JPH01501310A - カルボン酸薬物のプロドラッグ誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

［カルボン酸薬物のプロドラッグ誘導体〕［発明の背景］ 及胛Δ立訪 この発明は１以上のカルボン酸官能基を存する薬物の新規な非常に生体易変性プ ロドラッグ型、そのプロドラッグ型の製造法、プロドラッグ型含有の組成物、お よびプロドラッグ型の使用法に関する。 この明細書の目的のために、「プロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇ）　Ｊという語は 、公知の証明済のカルボン酸官能性薬物（例えばナプロキセン、Ｌ−ドーパ、サ リチル酸など）の誘導体を表わし、この誘導体は温血動物、例えば人に投与した 時には証明済の薬物に変換される。この発明の化合物の酵素的および／または化 学的な加水分解開裂は証明済の薬物型（親のカルボン酸薬物）を解離するように 起こり、解離した分子または複数の分子は無毒性で残存するか、無毒の代゛謝産 物が生成されるように代謝される。 これら新規のプロドラッグ型はある種のヒドロキシアミドのエステル類である。 これらのエステル類は生体内で酵素的加水分解を受け易い高度の感受性と水溶液 中での非常な安定性とを併せ持つ。この新規のエステルプロドラッグ型はさらに 好ましい酵素的／非酵素的加水分解率を保持すると共にプロドラッグ誘導体の親 油性並びに水溶解性を変化させる十分な可能性を備えていることにより特徴づけ られる。 友迂遺鉱Δ肢嶽 カルボン酸官能基を有する多種の化合物が生物学的に活性であることはよく知ら れている。例えば、このような構造はナプロキセン、イブプロフェン、インドメ タシンなどのような非ステロイド性抗炎症剤；アンピシリン、セフメタゾールな どのようなペニシリンおよびセファロスポリン抗生物質ならびに多くの生物学的 な性質と構造を有する他の化合物に特徴的なものである。 またこのような従来技術の化合物は固有の欠点、とりわ１す経口、直腸または局 所的ルートによる投与の際の生物学的利用率の問題に特性があることが知られて いる。薬物の非イオン化形は通常そのイオン化体よりも効率よく吸収され、カル ボン酸官能基は生理学的ｐＨでかなりイオン化されるので、その結果カルボン酸 剤は脂質−水膜障壁を通しての吸収が少ない。加えて、酸性薬物、とりわけ非ス テロイド性抗炎症剤（イブプロフェン、トルメチン、ナプロキセン、インドメタ シンなど）は生物学的利用率の減少の影響を受けて胃腸管の粘膜を刺激する。 このような問題を解決するための有望なアプローチとしては生物学的活性の親薬 物が活性の部位でプロドラッグ型から分離できることを条件に、カルボン酸官能 基をエステル化して親油性で無刺激性の前駆薬物型を生成さ仕ることであろう。 しかしながら、数種のカルボン酸薬物の脂肪族または芳香族エステル類は十分に 高い速度と程度でのプロドラッグ変換を保証する程、生体内で十分に不安定では ない。例えば、ペニシリンの簡単なアルキルおよびアリルエステル類は生体内で 活性でフリーのペニシリン酸に加水分解されず［ホリーズおよびスターヴリー（ ■ｏｌｙｓｚ　＆　５ｔａｖｅｌｙ）、１９５０年］、従ってそれは治療的ニ有 効テハない［フェμス（Ｆｅｒｒｅｓ）、１９８３年コ。同様に、ナプロキセン ［ハリソンら（Ｉｌａｒｒｉｓｏｎ　ｅｔ　ａｌ、）、１９７０年］、およびフ ェンブフェン［チャイルドら（Ｃｈｉｌｄ　ｅｔ　ａｌ、）、１９７７年］のメ チルまたはエチルエステル類についてそのフリー酸と比較して観察される抗炎活 性のかなりの減少は生体内でのエステルの加水分解耐性によるとみられる。アン ギオテンシン変換酵素抑制剤の分野では、経口投与での生物学的利用率を改善す るために親の活性カルボン酸薬物のプロドラッグとしてエチルエステル類が開発 された。 エナラプリル（ｅｎａｌａｐｒｉｌ）はこのような臨床的に用いられるエナラプ リル酸のエチルエステルである。血漿酵素はエステルを加水分解せず、エステル のフリー酸への必要な変換は優先的に肝臓内で起こる［トッコら［Ｔｏｃｃｏ　 ｅｔ　ａｌ、コ、１９８２年；ラームールら（Ｌａｒｍｏｕｒ　ｅｔ　ａｌ、） 、１９８５年コ。最近示唆されたように（ラームールら、１９８５年）、肝機能 はエナラプリルの生物学的活性化、従ってその治療効果についての非常に重要な 決定因子である。 エナラプリルの生体内で酵素的加水分解に対する乏しい感受性が、活性な親の酸 の利用性を不完全にする結果となる。［トッドおよびヒイールＣＴｏｄｄ　＆　 ｌ１ｅｅｌ）、１９８６年］。ベントプリル（Ｐｅｎｔｏｐｒｉ　ｌ）はヒト血 漿中で非常に安定なアンギオテンシン変換酵素抑制剤のエチルエステルプロドラ ッグの他の例である。 この場合には、プロドラッグエステルの経口投与ｍの５０％以下の量が、生体内 で活性な組成に脱エステル化される［ラギットおよびティプニス（Ｒａｋｈｉｔ 　＆　Ｔｉｐｎｉｓ）、１９８４年；ティプニスおよびラキット（Ｔｉｐｎｉｓ 　＆　Ｒａｋｈｉｔ）、１９８５年］。 ペニシリン類の場合に証明されたように、あるエステルプロドラッグのこれらの 欠点は一般に簡単なエステル類よりも酵素的に非常に不安定な二重エステル型、 即ちアシルオキシアルキルまたはアルコキシカルボニルオキシアルキル　エステ ルを合成することにより克服しうる［フェμス（Ｆｅｒｒｅｓ）、１９８３年］ 。しかしながら、プロドラッグ計画に関してこの二重エステル概念を一般的に利 用することは、薬物のエステルが水に難溶性であり、かつ試験管内で安定度が乏 しいことにより限定される。さ医薬製剤化上の問題がある。 前記の観点で、血漿または血液中で酵素の加水分解を非常に受け易く、さらに水 および脂質溶解性を変化またはコントロールさせる大きな可能性を有することに より特徴づけられる新規のエステルプロドラッグ型の明瞭な必要性があることは 全く明らかである。 この発明に従って、今回、下記式（１）のエステルが生体内で酵素的、例えば血 漿酵素により驚く程急速に開裂し、上記検討した望ましい特質を満たすことを見 出した。 ある種の式（１）の化合物に関連したいくつかの化合物が文献に報告されティる 。即ち、ボルフら（ＢｏｌＬｚ　ｅｔ　ａｌ、Ｘ１９８０年）−（ｐ−クロロベ ンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセチルオキシ］−ア セタミド誘導体を報告してＬする。同様に、フルフェナム酸のアセトアミド誘導 体力（ポル′ソオジよびクライスフェルト（ＢｏｌＬｚ　＆　Ｋｒｅｉｓｆｅｌ ｄ）（１９７７年）？こより報告されている。アセチルサリチル酸の２−　［２ −（アセチルオキシ）ペンゾイルオキシコーアセトアミドおよび他の関連するエ ステル誘導体がドイツ特許出願公開公報第２，３２０，９４５号１こＩｔ）１示 されている。 しかし記載の化合物がプロドラッグ活性を有するとｔｌう示唆はなく、この化合 物が親のカルボン酸薬物への酵素０勺なｊＪＩＩ水ｌ））解について明白にも暗 黙のうちにも記載さｈて（１なし１゜良胛Δ臣凰 この発明の目的は生体内での酵素的加水分解を生１″る高度な感受性を有するこ と、同時に誘導体の水才５よび脂質の溶角ダ度を変化させる大きな可能性を有す ることにより特徴づ

【すらＩする新規のエステルプロドラッグ型を提供するしの である。 この発明の他の目的は温血動物、例えばヒト１こ投与するＩＩ！ｔ。 誘導体から誘導される酸の生物的影響／薬理０り反応ｔｌ性を弓１き出し、しか も局所並びに胃または腸の粘膜（こ余りｉ１１激を与えない誘導体でカルボン酸 官能基を有する薬物また（よ生物学的ン占性剤の新規な生物学的可逆誘導体を提 供することである。 この発明の他の目的は、薬物が人体の胃腸管、直腸、皮膚または眼のような投与 部位からもつと多く生物学的に利用できるように生体膜移動を増大しうるカルボ ン酸剤のプロドラッグを提供することである。 この発明のさらなる目的はもとの親薬物が治療部位またはａ効な部位で開裂され ることが可能なやり方で、開裂が合成計画されたプロドラッグであり、開裂され た残りの分子は無毒性でありおよび／または無毒の方に代謝されるような通常の カルボン酸類の誘導体を提供することである。 この発明のらう一つの目的は加水分解酵素を利用してプロドラッグから親カルボ ン酸型薬物を生成するプロドラッグ化合物を提供することである。 この発明の他の目的は性質が「ソフト」である誘導体、即ち、所望の役目を果た した後、生体内で実質的に無毒の分子に破壊されることにより特徴づけられるカ ルボン酸剤の誘導体を提供することである（例えば、下記式（Ｕ）のステロイド 酸から誘導される化合物）。 この発明のその他の目的、特徴および利点は当業者にとって次の発明の詳細な説 明から明らかである。 上記目的、特徴および利点は、式（１）：［式中、Ｒ−Ｃｏｏ−はカルボン酸薬 物または薬剤のアシルオキシ残基を表わし、 ｎは１〜３の整数、および Ｒ８とＲ２は同一または異なり、かつアルキル基、アルケニル基、アリル基、ア ラルキル基、シクロアルキル基よりなる群から選択され、そのうち、アルキル、 アルケニル、アリル、アラルキルまたはシクロアルキル基は未置換または１以上 の次の基ニーハロゲン原子、 一ヒドロキシ基、 一カルボニル基、 一式：Ｒ５−０− （式中、Ｒ５は基が未置換または１以上のハロゲン原子またはヒドロキシ基で置 換されたアルキル基またはアリル基を表わす） で示される直鎖または分枝状のアルコキシ基、（式中、Ｒ４とＲｓは同一または 異なり、かつ水素原子、アルキル基または式ニーＣＨ，ＮＲ，Ｒ，（式中、Ｒｓ 　Ｉｔ　ｔは同一または異なり、水素原子、アルキル基、または窒素原子に加え て窒素、酸素および硫黄よりなる群から選択された１以上のへテロ原子を育して いてもよい、隣接する窒素原子と一緒に形成された４、５．６または７員の複素 環を表わず）で示される群から選択される） で示されるカルバモイル基、 一式：　ＮＲｓＲｓ （式中、Ｒ６とＲ８は同一または異なり、かつ水素原子、アルキル基または窒素 原子に加えて窒素、酸素、および硫黄よりなる群より選択された１以上のへテロ 原子を有していてらよい、隣接する窒素原子と一緒に形成された４、５．６また は７員の複素環を表わす） で示されるアミノ基、 一式：−ＣＯＯＲ，。 （式中％ＲＩ。はアルキル、アリルまたはアラキル基を表わす）で示されるアシ ルオキシ基、 一式：Ｒ５−０− （式中、Ｒｏは水素原子、アルキル基、アリル基、アラルキル基、シクロアルキ ル基で表わされ、そのうちアルキル、アリル、アラルキルまたはシクロアルキル 基は未置換または１以上のハロゲン原子、ヒドロキシ基、上記定義の式：Ｒｓ− ０−のアルコキシ基、上記定義の式：　−ＣＯＮＲ，Ｒ，のカルバモイル基また は上記定義の式：　”−ＮＲｅＲｔ　で表わされるアミノ基で置換される） で示されるオキシアシル基から選択された１以上の置換基で置換され、 またはＲ，とＲ８が結合して−Ｎ　Ｒ＋　Ｒｔが（窒素原子に加えて窒素、酸素 および硫黄よりなる群から選択される１以上のへテロ原子を有していてもよく、 かつ複素環はヒドロキシ基、カルボニル基、アルキル基またはＲＩｌが上記定義 の式：　Ｒｒ　＋　ＣＯＯ−で表わされるオキシアシル基、またはＲ１゜が上記 定義の式ニーＣ０ＯＲ＋。で表わされるアシルオキシ基で置換されていてもよい ）４，５．６または７員の複素環を形成する］で表わされる新規な化合物、およ びその無毒性の医薬的に受容な酸付加塩（ただし、Ｒ１がアルキルのときＲ８は アルキル、Ｒ８がＣＨ＊　ＣＨｔ　ＯＨ（Ｄとき、Ｒ２はＣＨｔ　ＣＨｔ　ＯＨ ”？’ある）により提供される。 この明細書において、「アルキル」という語は直鎖または分枝状でもよいＣ１− 、アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、３級ブ チル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルまたはオクチルを表わす。 「アルケニル」という語は直鎖または分枝状でもよいＣ３−。 モノ不飽和脂肪族炭化水素基、例えばプロペニル、ブテニルまたはペンテニルを 表わす。 「アリル」という語は例えばフェニルおよびナフチル基のようなアリル基、さら に同一または異なっていてもよいアルキルチオ、アルキル、ハロゲン、アルコキ シ、ニトロ、アルカノイル、カルボアルコキシ、ジアルキルアミノ、アルカノイ ルオキシまたはヒドロキシ基のような１以上の置換基を有する対応アリル基を包 含する。 「シクロアルキル」という語は４〜７個の炭素原子を含む括、例えばシクロヘキ シルを表わす。 「アラルキル」という語は一アルキレンーアリルタイプの基を指し、そのアリル が上記定義と同様であり、アルキレン分子が直鎖または分枝状の炭素原子１〜６ 個を含む、例えばメチレン、１．２−ブチレンなどである。 式（Ｉ　）１．：おけるＲ１とＲ２、式ニーＣ０ＮＲａＲ５ｌ：おけるＲ４とＲ １および式：　−ＮＲ＠Ｒ，におけるＲ８とＲ，が隣接する窒素原子と一緒にな って（窒素原子に加えて窒素、酸素および硫黄よりなる群から選択される１以上 のへテロ原子を有してもよい）４．５．６または７員の複素環を形成する時は例 えば１−ピペリジニル、ｌ−ピロリジニル、１−ピペラジニル、４−メチル−１ −ピペラジニル、ヘキサメチレンイミノ、モルホリニル、チオモルホリニル、ｌ −ピラゾリルおよびｌ−イミダゾリルとなる。 １以上の不斉炭素原子が上記定義のＲ，またはＲ１基にある時、この発明はすべ てのジアステレオマーまたはエナンティオマー、またはそれらの混合物を包含す る。異性体の例としては、Ｄ−１Ｌ−およびＤＬ一体が挙げられる。 ここで一般的に用いられる「無毒性の医薬的に受容な酸付加塩」という語は毒性 のない無機または有機酸で形成される、式（Ｉ）の化合物の無毒性酸付加塩であ る。例えばこの塩としては塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、リ ン酸などのような無機酸から誘導される塩：および酢酸、プロピオン酸、コハク 酸、フマール酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、グリコール酸、乳酸、ステア リン酸、リンゴ酸、パモ酸、アスコルビン酸、フェニル酢酸、安息香酸、グルタ ミン酸、サリチル酸、硫酸、スルファニル酸などの有機酸からの塩が挙げられ上 記の通り、式（１）におけるＲ−Ｃｏｏ−は１以上のカルボン酸官能基を有する 薬物、製剤または薬剤（Ｒ−ＣＯＯＨ）のアシルオキシ残基を表わす。カルボン 酸剤の化学的構造は重要ではない。この発明のプロドラッグが誘導される薬物ま たは薬剤の例を次に挙げるが、この範囲に限定されない。 （ａ）非ステロイド性抗炎症剤：　 １、アセチルサリチル酸（アスピリン）２、サリチル酸 １１、ジフルニサル １２、ドルメチン １３、フルルビプロフェン １４、ジクロフェナック １５、メツエナミン酸 １６、フルフェナミン酸 １７、メクロフェナミン酸 １８、フェンクロシン酸 １９、アルクロフェナック ２０、ブクロキンン酸 ２１、スプロフエン ２２、フルプロフェン ２３、シンコツエン ２４、ビルプロフェン ２５、オキソプロジン ２６、シンメタシン ２７、アセメタシン ２８、ケトロラック ２９、クロメタシン ３０、イブフェナック ３１、トルフェナミン酸 ３２、フェンクロフェナック ３３、プロトリン酸 ３４、クロメタシン ３５、フルチアジン ３６、フルフェニザル ３７、サリチルサリチル酸 ３８、０−　（カルバモイルフェノキシ）酢酸３９、ゾメピラック ４０、ニフルミニン酸 ４１、ロナゾラック ４２、フェンブフェン ４４、チアプロフェニン酸 ４５、ロクソプロフエン ４６、エトドラック ４７、アルミノプロフェン ４８、２−　（８−メチル−１０，１１−ジヒドロ−１１−オキ゛ノジベンズ［ ｂｊ］オキセピン−２−イル）−プロピオン酸４９．４−ビフェニル酢酸 （ｂ）セファロスポリン抗生物質類： １００、セファロチン １０１、セフアセドリル １０２、セファピリン １０３、セファロリジン １０４、セファゾリン １０５、セファズフルール １０８、セファゾリン １０９、セファノン １１Ｏ，セホチアム １１１、セファマンドール １１２、セホニシド １１３、セフロキシム １１４、セホペラゾン １１５、セフビラミド １１６、セファゾリン １１７、セファロチン １１８、セホキシチン １１９、セフメタゾール １２０、セホテタン １２１、セフビラミド １２２、セホタキシム １２３、セフメツキシム １２４、セフデシキシム １２５、セフピロム １２６、セフタジジム １２７、セフジジム １２８、セフトトリアキソン １２９、ラタモキセフ １３０、セファレキシン １３１、セフラジン １３２、セファクロル １３３、セファドロキシル １３４、セファトリジン １３５、セフロキサジン １３６、セファログリシン （ｃ）ペニシリン抗生物質類： ２００、ベンジルペニシリン ２０１．フェノキシメチルペニシリン ２０２、フェネチシリン ２０３、メチシリン ２０４、ナフシリン ２０５、オキサシリン ２０６、クロキサシリン ２０７、ジクロキサシリン ２０８、フルクロキサシリン ２０９、アジドシリン ２１Ｏ，アンピシリン ２１１、アモキシシリン ２１２、エピシリン ２１３、シクラシリン ２１４、カルベニシリン ２１５、チカルシリン ２１６、スルペニシリン ２１７、アジドシリン ２１８、メズロシリン ２１９、ピペラジリン ２２０、アジドシリン ２２１、テモシリン ２２２、カルベニシリン ２２３、カリンダシリン ２２４、ヘタシリン （ｄ）４−キノロン抗生物質類： ３００、シプロフロキサシン ３０１、ノルフロキサシン ３０２、アクロンキサシン ３０３、ピロミジン酸 ３０４、ナリジクス酸 ３０５、エノキサシン ３０６、オフロキサシン ３０７、オキソリニン酸 ３０８、フルメキン ３０９、ジノキサジン ３１０、ピロミジン酸 ３１１、ベタメタシン （ｅ）構造式（ＩＩ）を有するステロイド系モノカルボン酸類［式中、Ｒ１゜は 水素、フロロ、クロロまたはメチル：Ｒ１，は水素、フロロまたはクロロ；Ｒｔ ｔは水素、メチル、ヒドロキシまたは一０ＣＯＲ□Ｃ式中、Ｒ２４はｃ１〜ｃ７ の直鎖または分枝状アルキルまたはフェニル）；Ｒｔｓは水素、ヒドロキシまた は一０ＣＯＲ＊−（式中、Ｒｔ４は上記定義と同じ）但しＲ２２がヒドロキシま たは一〇〇ＯＲ＊ａで、Ｒ７３が水素以外のものである時、Ｉ（ｔｔとＲ１３は 同一である：またはＲ□とＲｏを結合し、次の型（式中、ＲｌｓとＲ２゜は同一 または異なり、夫々Ｃ１−７直鎖または分枝状アルキルまたはフェニル）の二価 の基を形成する；Ｚはカルボニルまたはβ−ヒドロキシメチル：１６位の波線は αまたはβ−配位を示す；およびＡ環の点線は、１．２結合が飽和または不飽和 であることを示す］。 式（ＩＩ）のカルボン酸類の特に好ましい群は［Ｒ２゜、に＋Ｒ＊＊、Ｒｔｓ、 Ｚで表わされた構造上の変化および点、波線は公知の抗炎症ステロイドと同じで 、そのステロイドは（ヒドロコーチシン、ベタメタシン、デキサメタシン、プレ ドニゾロン、トリアムシノロン、フルオコルトロン、コーチシン、フルドロコー チシン、クロロプレドニゾン、フルメタシン、フルプレドニゾロン、メプレドニ ゾン、メチルプレドニゾロン、パラメタシン、プレドニゾン、フルランドレノロ ン　アセトニド、アムシナファル、アムシナフィド、クロコートロン、デソニド 、デツキジメタシン、フィフルプレドネート、フルニソリド、フルオシロンアセ トニド、ドリアムシノロン　アセトニド、ベタメタシン、１７−ベンゾエートお よびベタメタシン　１７−バレリエート）の群から選択された化合物類よりなる 。 式（ＩＩ）化合物の他の好ましい群は、［Ｒｔ。＋　Ｒ１１Ｒｔｔ＊Ｚで示され る構造上の変化および点、波線は公知の抗炎症ステロイドと同じで、そのステロ イドは（ヒドロコーチシン、コーチシン、フルドロコーチシン、ベタメタシン、 クロロプレドニゾン、デキサメタシン、フルメタシン、フルプレドニゾロン、メ プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、バラメタシンおよびプレドニゾロン）よ りなる群から選択され、かつ、Ｒ１，は−０ＣＯＲ＊ａ（式中、Ｒ，、は上記と 同義、こと＋、：ｒ（２，はＣＨ３、Ｃｔ　Ｈｓ、Ｃｓ　Ｈｔまたはフェニル） 〕の式であられされる化合物類よりなる。 さらに式（ｎ）化合物の組成の他の好ましい群は、［Ｒｔ。。 Ｒ，、、ｚで示される構造上の変化および波線、点線がトリアムシノロンと同一 であり、かっＲ２ｔとＲｔｔは同一の一〇Ｃ０Ｒｔ＊基（式中、Ｒ，、は上記と 同義、ことＩ：Ｒ，、はＣＩ−１３，Ｃｔ　Ｈｓ　。 Ｃｓ　Ｈ７またはフェニル）］の式で表わされる化合物類よりなる。 式（ｎ）に包含される特に好ましい組成としては、６α−フルオロ−１１β−ヒ ドロキシ−１６α−メチル−３，２０−ジオキソプレグナ−１，４−ジエン−２ １＝カルボン酸；９α−フルオロ−１】β、１７α−ジヒドロキシー】６β−メ チル−３，２０−ジオキルプレグナ−１，４−ジエン−２１−カルボン酸：９α −フルオロ−１１β、　１７α−ジヒドロキシ−１６α−メチル−３，２０−ジ オキルプレグナ−１，４−ジエン−２Ｉ−カルボン酸：１１β、　１７α−ジヒ ドロキシ−３，２０−ジオキソプレグネ−４−エン−２１−カルボン酸： ９α−フルオロ−１１β、１６α、１７α−トリヒドロキシ−３，２〇−ジオキ ソプレグナ−１，４−ジエン−２１−酸；および１１β、１７α−ジグドロキシ −３，２０−ジオキソプレグナ−１，４−ジエン−２１−カルボン酸、 ならびにここに示された特定の１７−ヒドロキシ化合物の対応する１７−エステ ル、殊にそれの１７−プロピオネート、ブチレートおよびベンゾエートが含まれ る。 （ｆ）プロスタグランジン類： ５００、プロスタグランジンＥ。 ５０１、プロスタグランジンＦ。 ５０２、１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−１６−ビニルプロスタグランジン Ｅ！５０３、１１−デオキシ−１１α、　１２α−メタノプロスタグランジンＥ ｔ５０４、１１−デオキシ−１１α、１２α−ジフルオロメタノプロスタグラン ジンＥ。 ５０５、プロスタシフリン ５０６、エボプロステノール ５０７、ｄｉ−１６−ジオキシ−１６−ヒドロキシ−１６（ｑ／β）−ビニルプ ロスタグランジンＥ。 ５０８、プロスタグランジンＥ。 ５０９、）ロンホキサンＡ。 ５１０、１６．１６−シメチルブロスタグランジンＥ。 ５１１、　（１５Ｒ）−１５−メチルプロスタグランジンａＸ（アルノ（プロス テイル）５１２、メテネプロスト ５１３、ニレプロスト ５１４、シブロステン （ｇ）アンギオテンシンー変換酵素抑制剤：６００、　（２１１，４ｒ（）−２ −（２−ヒドロキシフェニル）−３−（３−メルカプトプロピオニル）−４−チ アゾリジンカルボン酸６０１、エナラピリン酸（Ｎ−［１−（ｓ）−カルボキシ −３−フェニルプロピル］−Ｌ−アラニル−し−プロリン） ６０２、カプトプリル ６０３、　Ｎ−ンクロベンチルーＮ−［３−［（２，２−ジメチル−１−オキソ プロビル）チオ］−２−メチルー１−オキソブロピル］グリシン６０４、１−　 ［４−カルボキシ−２−メチル−２１，４Ｒ−ペンタノイル］　−２，３−ジヒ ドロ−２Ｓ−インドール−２−カルボン酸６０５、アレカプリル（１−［（ｓ） −３−アセチルチオ−２−メチル−プロパノイル］−Ｌ−プロピル−Ｌ−フェニ ルアラニン）６０６、［３Ｓ−［２［ＲＸ（Ｒ＊）］］、３Ｒ町−２−［２−［ ［１−カルボキシ−３−フェニルプロピルコーアミノコー１−オキソプロビルコ −１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキノンカルボン酸 ６０７、［２Ｓ−［１［ＲＸ（Ｒリココ、２α、３ａβ、７ａβ］　−１−［２ −［［１−カルボキシ−３−フェニルプロピルツーアミノ］−１−オキソブロビ ルコオクタヒドロ−ＩＮ−インドール−２−カルボン酸６０１１、　（ｓ）−ベ ンズアミド−４−オキソ−６−フェニルヘキサノイル−２−カルボキシ−ピロリ ジン ６０９、リシノプリル ６１０、チオプロエン ６１１、ビボプリル ジヒドロ−２５−インドール−２−カルボン酸７４５．　フェニルアラニルアラ ニン ７４６、グラフエン酸 ７４７、フロフタフェン酸 ７４ｇ、　Ｎ−（ホスホノアセデル）−Ｌ−アスパラギン酸（ＰＡＬＡ）７４９ 、プロキシクロミル ７５０、システアミン ７５１、　Ｎ−アセチルシスティン ７５２、プログルミド ア５３、アズトレオナム ７５４、メシリナム ７５５、全一トランス−レチノイン酸 ７５６、１３−乞二−レチノイン酸 ７５７、イソニベコチン酸 ７５８、アントラセン−９−カルボン酸７５９、α−フルオロメヂルヒスチジン ７６０、６−アミノ−２−メルカプト−５−メチルピリミジン−４−カルボン酸 ７６１、ゲルタデオン ７６２．７シビシン ７６３、　Ｌ−α−グルタミル　ドーパミン７６４、６−アミノニコチン酸 ７６５、ロフラゼバテ ７６６、６−［［１（ｓ）　−［３（ｓ）、　４−ジヒドロ−８−ヒドロキシ− １−オキソ−１１−１−２−ベンゾピラン−３−イルツー３−メチルブチル］ア ミノ−４（ｓ）。 ５（ｓ）−ジヒドロキノー６−オキソ−３（ｓ）−アンモニオヘギサノエート７ ６７、　Ｚ−２−イソバレラミドブトー２−エン酸７６８、　Ｄ、　Ｌ−２，４ −ジヒドロキシフェニルアラニン７６９、　Ｌ−２−オキソチアゾリジン−４− カルボン酸７７０、イオバノ酸 ７７１、４−アミノメチル安息香酸 ７７２、４−ヒドロキシ安息香酸 ７７３、４−ヒドロキシ酪酸 ７７４、チクリナフェン ７７５、４−アミノ−３−フェニル酪酸７７６、４−　（ジメチルアミノ）安息 香酸７７７、カポベン酸 ７７８、パントテン酸 ７７９、ホリエン酸 ７８０、オロチン酸 ７８１、ビオチン ７８２、ミコフェノールカルボン酸 ７８３、チオクト酸 ７８４、ピログルタミン酸 ７８５、オレイン酸 ７８６、リルイン酸 ７８７、コール酸 ７８８、天然に生成されるアミノ酸類（例、グリシノ、ヒスチジン、フェニルア ラニンおよびグルタミン酸） ７８９、　Ｎ、　Ｎ−ジメチルグリシン７９０、サラゾスルファピリジン ７９１、アゾディサル ア９２、イツトレチノイン ７９３、エトレヂエン酸 上記化合物は全部酸または塩型として公知である。 式（１）に包含される全化合物はこの発明の目的を満足さひるが、より好ましい 化合物としては次の化合物から誘導されるものが挙げられる（化合物類Ａ）： １、アセチルサリチル酸 ２、サリチル酸 ３、スリンダク ４、インドメタシン ５、ナプロキセン ７、イブプロフェン ８、ケトプロフェン １１、ジフルニサル １２、トルメチン １３、フルルビプロフェン １５、メフェナム酸 １１９、セフメタゾール １０４、セファゾリン １３０、セファレキシン １３２、セファクロル １３３、セフロキシン １３４、セファマンドール １１８、セホキシチン ２００、ベンジルペニシリン ２０１、フェノキシメチルペニシリン ２１０、アンピシリン ２１１、アモキシシリン ２１４、カルベニシリン ２１７、アンピシリン ２１９、ピペラジリン ６α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−Ｉ６α−メチル−３，２０−ジオキソプ レグナ−１，４−ジエン−２１−カルボン酸９α−フルオロ−１１β、１７α− ジヒドロキシ−１６β−メヂルー３．２０−ジオキソプレグナ−１，４−ジエン −２１−カルボン酸９α−フルオロ−１１β、１７α−ジヒドロキシ−１６α− メチル−３，２０−ジオキソプレグナ−１，４−ジエン−２１−カルボン酸１１ β、１７α−ジヒドロキシ−３，２０−ジオキソプレダン−４−エン−２１−カ ルボン酸 ９α−フルオロ−１１β、１６α、！７α−トリヒドロキシー３．２０−１１β 、１７α−ジヒドロキシ−３，２ｏ−ジオキソプレグナ−１，４＝ジエン−２１ −カルボン酸 ５００、プロスタグランジンＥ。 ５０１、プロスタグランジンＦ□ ５０８、プロスタグランジンＥ１ ５０５、プロスタシタリン ５１１、　（１５Ｒ）−１５−メチルプロスタグランジンｇｔ（アルバプロスチ ル） ５１３、ニレプロスト ５１４、シブロステン ６０１、エナラプリル酸 ６０２、カプトグリル ６０３、Ｎ−シクロベンチルーＮ−［３−［２，２−ジメチル−１−オキソプロ ビル）チオ］−２−メチルー１−オキソプロピル］グリシン ５０４、１−Ｃ４−カルボキシ−２−メチルクー２Ｒ，４Ｒ−ペンタノイルコ− ２，３−ジヒドロ−２ｓ−インドール−２−カルボン酸 ６０７、　［２Ｓ−［１［Ｒ本（Ｒ本）］コ、２ａ、３ａβ、７ａβコ　−１− ［２−［［ｌ−カルボキシ−３−フェニル−プロピルコアミノ〕−１−オキソプ ロピル］オクタヒドロ−ＩＨ−インドール−２−カルボン酸 ７０５、５ヘアミノサリチル酸 ７０７、メチルドーパ ７０８、Ｌ−ドーパ ７１Ｏ，パルプロ酸 ７１４、）ラネキサム酸 ７１５、フロセミド ７２２、メトトレキセート ７２７、クロラムブシル ７１７、クロフィブリン酸 ７２０、アムホテリシンＢ ７３４、６−アミノカプロン酸 ７５４、メシリナム ７３２、トルチオイン ７７１、４−アミツメデル安息呑酸 ７８２、ミコフェノリン酸 ７６８、　Ｄ、Ｌ−２，４−ジヒドロキシフェニルアラニンこの発明の特に好ま しい化合物としてはＲ−Ｃｏｏ−が上記に挙げた生物学的に特異的に影響を及ぼ ず酸の１つから誘導され、ｎはｌで、Ｒ１とＲ２は一般式（１）に関して定義し たのと同じ式の化合物が挙げられる。 式（１）のさらに好ましい化合物では、Ｒ−Ｃｏｏ−は上記化合物類Ａの一つか ら誘導され、ｎ＝１．およびＲ，＝ＣＨ３またはＣｔＨｓ、かつ Ｒ２−−ＣＨ２Ｃ１（２０）！ −Ｃ）１２ＣＯＮＨ２ −Ｃ）１２ｃ８２ｃＯＮＨ２ −ＣＨ２Ｃ）１２００ｃｃＨ２Ｎ（ＣＨ３）２−ＣＨ２ＣＨ２００ＣＣＨ２Ｎ（ Ｃ２Ｈ５）２−ＣＨ２ＣＨ２００ＣＣＨ２Ｎ）ｌｚ　Ｈ−ＣＨ２ＣＨ２）ＩｃＨ ２Ｎ（ＣＨ３）２−０Ｉ２ＣＯＮ）ＩＣＨ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ （Ｃ１４３）２ −ＣＨ２ＣＯＮｌ（Ｃ１（２ＮＨ２ −ＣＨ２ＣＨ２Ｈ−ＣＨ３ または−ＮＲ，Ｒ，が すぐ上に定義された特に好ましい化合物類に４６いて、誘導基２０　−ＣＨ＊Ｃ ０ＮＲ＋ＲａのＲ８とＲ，の与えられた例の可能な組合わせは、いずれも皆上に 記載の化合物類Δから誘導されるＲＣＯＯ−の各基と組合わせることができ、か つ上記定義はＲＣＯＯ−１Ｒ１およびＲ３の記載例の各可能な組合わせのいずれ にも相当することが理解されるであろう。 さらにこの発明はＲ３とＲ２が共にアルキルまたは−ＣＨＩＧＨｔＯＩ−１であ り、かつＲＣＯＯ−が次の生物学的影響を及ぼすカルボン酸剤（化合物Ｂ）の一 つのアシルオキシ残基である上記定義の一般式（１）の化合物に関する。 生物学的影響を及ぼすカルボン酸剤（化合物類Ｂ）２、サリチル酸 １１、ジフルニサル １２、トルメチン １３、フルルビプロフェン １５、メフェナム酸 １１９、セフメタゾール １０４、セファゾリン １３０、セファレキシン １３２、セファクロル １３３、セフロキシン １３４、セファマンドール １１８６セホキシチン ２００．ベンジルペニシリン ２０１、フエノキシメチルベエンリン ２１Ｏ，アンピシリン ２１１、アモキシシリン ２１４、カルベニシリン ２１７、アンピシリン ２１９、ピペラジリン ６α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３，２０−ジオキソプ レグナ−１，４−ジエン−２１−カルボン酸９α−フルオロ−１１β、１７α− ジヒドロキシ−１６β−メチル−３，２０−ジオキソプレグナ−１，４−ジエン −２１−カルボン酸９α−フルオロ−１１β、１７α−ジヒドロキシ−１６α− メヂルー３．２０−ジオキソプレグナ−１，４−；エン−２１−カルボン酸１１ β、１７α−ジヒドロキシ−３，２ｏ−ジオキソブレダン−４−エン−２ニーカ ルボン酸 ９α−フルオロ−１１β、１６α、１７α−トリヒドロキシ−３，２０−ジオキ ソプレグナ−４−ジエン−２１−カルボン酸１１β、１７α−ジヒドロキシ−３ ，２０−ジオキソプレグナ−１，４＝ジエン−２１−カルボン酸 ５００、プロスタグランジンＥ２ ５０１、プロスタグランジンＦｔａ ５０８、プロスタグランジンＥ。 ５０５、プロスタシフリン ５１１、　（１５１’ｔ）−１５−メチルプロスタグランジンＥｔ（アルバプロ スチル） ５１３、ニレプロスト ５１４、シブロステン ６０１、エナラプル酸 ６０２、カプトグリル ６０３、　Ｎ−シクロベンチルーＮ−［３−［２，２−ジメチル−１−オキソプ ロピル）チオ］−２−メヂルーｌ−オキソプロピルコグリシン ６０４、１−　［４−カルボキシ−２−メチル−２ｒｔ　、４１Ｎ−ペンタノイ ルツー２．３−ジヒドロ−２８−インドール−２−カルボン酸 ６０７、［２Ｓ−［１［Ｒ”（Ｒ享）　１１．２ａ　、３ａβ、７ａβ］　−１ −［２−［［１−カルボキシ−３−フェニル−プロピル〕アミノ］−１−オキソ プロピル〕オクタヒドロ−１１−１−インドール−２−カルボン酸 ７０５、アミノサリヂル酸 ７０７、メチルドーパ ７０ｇ、Ｌ−ドーパ ７１Ｏ，パルプロ酸 ７１４、　）ラネキサム酸 ７１５、フロセミド ７２２、メトトレキセート ７２７、クロラムブシル ７１７、クロフィブリン酸 ７２０、アムホテリシンＢ ７３４、６−アミノカプロン酸 ７５４、メシリナム ７３２、）レチオイン ？７１．．４−アミノメチル安息香酸 ７８２、ミコフェノルカルボン酸 ７６ｇ、　Ｄ、Ｌ−２，４−ジヒドロキシフェニルアラニンＲ＋とＲ１が共にア ルキルである時、それらは同一または異なってよく、メチル、エチル、ｎ−プロ ピルまたはイソプロピルのような０１〜．アルキルが好ましい。さらに好ましく はｎ＝１である。このような好ましい化合物において誘導基−ＣＨｔ　ＣＯＮ　 Ｒ、ＲｔのＲ，とＲ１（例えば共に一〇　Ｈ＊　ＣＩ−１ｔ　ＯＨであるか、ま たはＲ１とＲ１が個々にメチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルから選択 される）の組合わせは皆、上に記載の化合物（Ｂ）から誘導される各Ｒ−ＣＯＯ Ｍと組合わせることができ、上記定義は（化合物（Ｂ）から）ｎ−ｃｏｏ、Ｒ１ およびＲ３の記載例の可能な各組合わせと同等であることが理解されるであろう 。 発明の詳細な説明 五里ム互更皿Ｉ この発明の式（Ｉ）のプロドラッグ化合物類は親のカルボン酸基含有の薬物、薬 剤または製剤が有用であるようないずれの状態でも治療に使用できる。例えばナ プロキセンが親薬物として選択されると、ナプロキセンが投与されるいずれの状 態または治療の場合でもエステルプロドラッグが使用される。 かくして、式（１）のプロドラッグ化合物類は通常の無毒の医薬的に受容な担体 、補助薬および賦形剤を含有する投与型または製剤で経口的、局所的、注射によ り、直腸的または吸入スプレーにより投与できる。主題のプロドラッグが配置さ れる広範な投与型の組成と製法は、製剤界での当業者には公知である。 しかし、特定の情報はｒ　Ｒｅ＋ａｉｎｇＬｏｎ’ｓ　ＰｈａｒｍａｃｅｕＬｉ ｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ、　（１６版、　１９８０年）」のテキストに見出され る。 を効成分を含有する医薬組成物は、経口的使用に適切な形としては、例えば錠剤 、トローチ、ロゼンジ（菱形口内錠）、水性もしくは油性懸濁剤、分散系製剤も しくは顆粒剤、乳剤、硬もしくは軟カプセル剤またはシロップ剤もしくはエリキ シル剤が挙げられる。経口使用を意図した組成物は公知の医薬組成物製造法のど の方法によって製造してもよく、かつ、この組成物は医薬的にニレガントで味の よい製剤を作るために甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤および保存薬からなる群から 選択された１以上の薬剤を含有してもよい。 経口に州いる製剤としては、有効成分に無毒の医薬的に受容な賦形剤を混合して 含む錠剤が挙げられる。これらの賦形剤は、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウ ム、塩化ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；顆粒お よび崩壊剤、例えばジャガイモ澱粉またはアルギン酸：結合剤、例えば澱粉、ゼ ラチンまたはアラビアゴム；および潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸またはタルクが挙げられる。 錠剤はコーティングされないか、または胃腸管内で崩壊と吸収を遅延させるため の公知法によりコーティングし、それにより長時間作用を持続させることができ る。例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンのよ うな時間遅延物質を用いうる。 経口に用いる製剤は有効成分に不活性固形の希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リ ン酸カルシウムまたはカオリンを混合した硬ゼラチンカプセル、または有効成分 に水または油性溶剤、例えば落花生油、液体パラフィンもしくはオリーブ油を混 合した軟ゼラチンカプセルとしてでもよい。 水性懸濁剤は通常有効成分に適切な賦形剤を混合して含有する。適切な賦形剤と しては懸濁剤、（例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム塩、メチルセル ロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビ ニルピロリドン、トラガントゴムおよびアラビアゴム）：分散または湿潤剤、（ 例えば天然の燐脂質、例えばレシチンでもよい）；アルキレンオキシドと脂肪酸 の縮合生成物、（例えばステアリン酸ポリオキシエチレン）：エチレンオキサイ ドに長鎖の脂肪族アルコールの縮合生成物、（例えばヘプタデカエチレンオキシ セタノール）：エチレンオキサイドに脂肪族とへキシトールから誘導された部分 エステルの縮合生成物、（例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビトール）： エチレンオキサイドに脂肪酸とへキシトール無水物から誘導された部分エステル の綜合生成物、（例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン））があ る。水性Ｆａｔ剤は１以上の防腐剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、エ チルまたはｎ−プロピル；１以上の着色剤；１以上の矯味矯臭剤：および１以上 の甘味剤、例えばショ糖またはサッカリンを含有してもよい。 油性懸濁剤は有効成分を植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ヤシ油または流 動パラフィンのような鉱物油中に懸濁させて製剤できる。油性懸濁剤は増粘剤、 例えば蜜ろう、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含有してしよい。上に 記載のような甘味剤および矯味矯臭剤は味のよい経口製剤を作るのに加えられる 。これらの組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤を付加して保存できる。 水の付加により水性懸濁剤を製造するのに適切な分散系製剤または顆粒剤は有効 成分に分散または湿潤剤、懸濁剤および１以上の保存薬を加えて提供される。適 切な分散または湿潤剤および懸濁剤は、すでに上に例示されている。付加的な賦 形剤、例えば甘味剤、矯味矯臭剤および着色剤を保存させてもよい。 この発明の医薬組成物は水中油型乳剤の形をとってもよい。 油相は植物油、例えばオリーブ油または落花生油または流動ｌくラフインもしく はそれらの混合物のような鉱物油である。適切な乳化剤としては、天然ゴム、例 えばアラビアゴムまたはトラガントゴム；天然燐脂質、例えば大豆レシチン：お よび脂肪酸および無水へキシトールから誘導される部分エステルを含むエステル 類、例えばモノオレイン酸ソルビタン、および上記部分エステルとエチレンオキ サイドとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンが ある。乳剤も甘味剤および矯味矯臭剤を含有してよい。 シロップ剤およびエリキシル剤は甘味剤、例えばグリセリン、ソルビットまたは ショ糖と共に製剤化できる。このような製剤は粘滑剤、保存、矯味矯臭および着 色剤を含有してもよい。医薬組成物は滅菌した注射用水性または油性懸濁剤の形 であってよい。この懸濁剤は、上に記載の適切な分散または顆粒剤および懸濁剤 を使用して、公知の方法により製剤化される。滅菌注射用製剤は、無毒の注射受 容の希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁剤である。受容な賦形剤お よび溶媒の中で、使用できるのは水、１．３−ブタンジオール、リンゲル氏液お よび等張食塩液である。さらに、滅菌した不揮発性油が通常溶媒または懸澗媒と して用いられる。この目的のために、温和な不揮発性油が合成のモノ−およびジ グリセリドを含めて使用される。オレイン酸のような脂肪酸も注射製剤に使用が 見出されている。 式（１）の化合物はさらに薬物の直腸投与用に坐剤の形で投与される。これらの 組成物は薬物に適切な無刺激性の賦形剤を混合して製造され、この賦形剤は常温 で固体であるが直腸の温度では液体であり、従って直腸内で溶融して薬物を放つ もので、例えばカカオ脂、または豚脂のポリエチレングリコールである。 局所使用にはプロドラッグを含むクリーム剤、軟膏、ゼリー、液剤、懸濁剤また はその他同様のものが公知の方法に従って用いられる。 当然、この発明の化合物の治療上の用量範囲は患者のサイズと必要度および治療 する病気の症状または著しい苦痛によって変化する。しかし、一般的にいえば、 次の用量指針で充分である。経口ではこの発明の化合物の必要な治療量は一般的 に分子的に母体のカルボン散薬のそれとよく似ている。局所的には、この発明の 化合物の０．０１〜５％（適切な局所用担体素材中）を作用場所に塗布すること で充分である。 上の説明から、当業者はこの発明の実質的な特性を容易に理解することができ、 その発明の精神および範囲を逸脱することなく、種々の用法、条件を用いて種々 のこの発明の変法および／または修正法を作ることができる。これらの変法およ び修正法は適切で公正であり、かつ次のクレームと同等の全範囲内にある。 単一投与型を作るための担体素材と組合せる有効成分のｍは処置される宿主およ び投与の特殊な様式により変化する。例えば、人の経口投与用の製剤は有効成分 ５ｏ〜５ｇに、全組成の約５〜９５％に変化することができる担体素材の適切で 簡便なｍ０．１〜５Ｈのように、有効成分をかなり少なく含存する。投与単位は 一般に有効成分を約０．１〜５００ｘｙ含有するであろう。 しかし、特別の患者に対する特定の用ｎ水阜は用いる特定化合物の有効度、年令 、体重、一般的な健康、性、食事、投与時間、投与法、排泄の速度、薬の組合せ および治療を受けている特別の病気の激しさによることが判明した。 式（１）のプロドラックの製造 この発明の化合物は、種々の合成法で製造される。一般に適応させる方法（１虞 ）は、式（Ａ）： Ｒ−ＣＯＯＨ（Ａ　） （式中、Ｒ−Ｃｏｏ−は式（１）に関して上記に定義したのと同じ） で表されるカルボン酸剤またはその塩（例、金属塩）に式［式中、ｎ、Ｒ＋およ びＲ１は上記定義と同じ、およびＸは適切な脱離基（例えば、ＣＣ，ｔまたはＢ ｒのようなハロゲン、またはメタンスルホニルオキシまたはトルエンスルホニル オキシ基）である］ で表される化合物を反応させる。この反応は溶媒（例えば、Ｎ、Ｎ−ジメチルホ ルムアミド、水、アセトニトリル、低級アルコール、酢酸エチル、トルエン類） 中で行うのが好ましい。一般にトルエチルアミン、テトラメチルグアニジン類の 有機塩凸を１当量加えるか、または、クラウンエーテル（ｃｒｏｗｎ　ｅｔｈｅ ｒｓ）を相転移触媒として用いる。式（Ｂ）におけるＸがＣＱであれば、ヨード 塩の触媒量を反応混合物に加える。反応は室温から溶媒の沸点までの温度で、０ ．５〜４８時間行われる。 この発明の化合物製造の他の方法（ｂ法）は、Ｘがヒドロキシである式（Ｂ）の 化合物に、式（Ａ）の酸または、式（Ｃ）：ＲＣＯＣ１２’　（Ｃ） で表される、対応する酸クロリドを反応さ仕ることからなる。 酸原料、即ち式（Ａ）の化合物が用いられる時、反応は適切な脱水剤、例えばＮ 、Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイミドの存在下で行われる。酸原料を用いる反 応は通常不活性溶媒、例えばジクロロメタン、ジオキサン、ピリジンまたはそれ と同様な６のの中で０〜６０℃の温度で、１〜４８時間行われる。触媒、例えば ｐ−トルエンスルホン酸または４−　（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンを加 えてもよい。反応に酸クロリド原料を使用する時、通常Ｘがヒドロキシである式 （Ｂ）の化合物に望ましい酸クロリドを不活性溶媒：例えばベンゼン、ジクロロ メタン、ジメチルホルムアミド、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル類の中 でアルカリ金属の炭酸塩のような酸スカベンジヤーまたは、トリエチルアミンも しくはピリジンのような有機塩基の存在下、室温で１〜２４時間還流して行われ る。 上記方法に用いられる式（Ｃ）の酸クロリドは公知の方法、例えば酸にチオニル クロリドまたは蓚酸クロリドを作用させる方法により対応する酸から製造される 。酸クロリドの代わりに、酸無水物または混合酸無水物を用いてもよい。 Ｘがハロゲンである式（Ｂ）の原料も公知の方法、例えば適切なアミンに適切に ハロゲン置換した酸クロリド、酸無水物またはエステルを作用させる方法により 、次の酸クロリドの化学方程式により示されるように製造される：ＲＪｔＮＨ＋ 　Ｘ−（Ｃ）Ｉｎ）ｎｃＯｃ１２　ｘ−（ＣＨｔ）ｎｃＯＮＲＩＲ＊Ｘがハロゲ ンである式（Ｂ）のいくつかの化合物、およびそれらの製造法は文献に記載され ているｃ例、ハンキンス（Ｂａｎｋｉｎｓ）　（１９６５年）、ウェーバ−およ びホフッリー（ｌｅａｖｅｒ　ａｎｄ　Ｉｈａｌｅｙ）　（１９４７年）、ロン ウィン（Ｒｏｎｖｉｎ）（１９３５年）、バーケルハンマーら（Ｂｅｒｋｅｌｈ ａａ＋ｍｅｒ　ｅｔ　ａｌ、）（１９５６年）参照］。 Ｘがヒドロキシである式（Ｂ）の原料も公知の方法、例えば２−（アセトキシメ チル）アセトアミドまたは２−（ベンゾイルオキシメチル）アセトアミドの加水 分解により製造される。特定の例を下記に示す。 Ｘがヒドロキシである式（Ｂ）のいくつかの化合物、およびそれ、ら製造法は文 献に記載されている（例、ドイツ公開特許第２．９０４，４９０号、ドイツ特許 第２，２０１，４３２号、および同第２．２１９，９２３号参照）。 この発明の化合物製造の第３の方法（三火）は式（Ｄ）二〇ＮＲＪ＊　（Ｄ　） （式中、Ｒ１とＲ７は式（１）に関して上記に定義したのと同じ）の化合物に式 （Ｅ）： Ｒ−Ｃｏｏ（Ｃｌｌｔ）ｎｃＯＯｔｌ　（Ｅ　）（式中、ＲＣＯＯ−とｎは式（ １）に関して上記に定義したのと同じ）の酸、または式（Ｆ）： Ｒ−Ｃ００（Ｃｌｌｔ）ｎｃＯｃ＋２　（Ｆ　）の対応する酸クロリド（または 酸クロリド）を反応させることよりなる。 式（Ｅ）の化合物が用いられる時、反応は適切な脱水剤、例えばＮ、Ｎ−ジシク ロへキシルカルボジイミドの存在下に行われる。反応は通常、不活性溶媒：例え ばジクロロメタン、ジオキサン、ピリジン類中、０〜６０℃の温度で、１〜４８ 時間行われる。反応に式（Ｆ）の酸クロリド原料を用いるとき、通常、式（Ｆ） の化合物に望ましいアミンまたはアミン塩を溶媒：例えばベンゼン、ジクロロメ タン、ジメチルホルムアミド、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、水また は同様のものの中で、アルカリ金属の炭酸塩のような酸スカベンジヤー、トリエ チルアミンのような有機塩基または過剰のアミンのび右下、０℃から還流温度ま での温度で、１７２〜２４時間行われる。 上記の方法に用いられる式（Ｆ）の酸クロリドは公知の方法、例えば酸にチオニ ルクロリドまたは蓚酸クロリドを作用さ什る方法により対応する酸から製造され る。 上記の方法に用いられる式（Ｅ）の酸は公知の方法、例えば、酸または酸の塩（ 例、金属またはトリメチルアンモニウム塩）に式（Ｇ）； Ｘ　−（Ｃｔｌｔ）ｎｃＯＯｃＨｔｃｓｌｌｓ（式中、Ｘとｎは上記と同義） の化合物または式（Ｈ）： Ｘ　−（ＣＩｌｔ）ｎｃＯＮＨｔ　（Ｈ）（式中、Ｘとｎは上記と同義） の化合物を反応させることにより、母体の酸（即ち、Ｒ−ＣＯＯ１１’１から製 造される。それから得られる中間体、例えば、ＲＣ００（Ｃ１ｌｚ）ｎｃＯＯｃ ｌｌｔｃｓｌｌｓおよびＲＣＯＯ（ＣＨｔ）ｎ　Ｃ０Ｎ１１ｔはついで、例えば 水素添加または酸加水分解により式（Ｅ）の化合物に変換される。式（Ｅ）のい くつかの化合物およびそれらの製造法は文献から公知である［参照、例えばボル フら（Ｂｏｌｔｚｅ　ｅＬａｌ、）　（１９８０年）およびコンシリオとボンギ ニＣＣｏｎｃｉｌｉｏ　＆Ｂｏｎｇｉｎｉ）　（１９６６年）〕。 上に記載の基本的方法がこの発明の化合物を製造するのに用いられるが、特定の 場合にはある条件および／またはその修正したものが作られる。かくして例えば フリーの脂肪族アミノ基、チオールまたはヒドロキシル基が酸原料に存在する時 は、それらの基を宵する所望の式（１）の生成物が、望ましくない副反応を受け るおよび／または上記の望ましいエステル生成を妨げる場合にこの基本的方法は 修正される。このような場合には式（Ｂ）または（Ｄ）の化合物に式（Ｊ）：Ｒ ’−ＣＯＯｔｌ　（Ｊ　） （式中、Ｒ’−ＣＯＯ−はアミノ、チオールまたはヒドロキシル基を有するカル ボン散剤（Ｒ−ＣＯＯ１１）の保護されたアミノ−、チオール−またはヒドロキ シル−アシルオキシ基である）で示される酸を反応さＵｏる。式＋Ｒ−ＣＯＯＩ Ｉの組成においてアミノ、ヒドロキシルまたはチオール官能基は公知の方法：例 えばペプタイド合成で公知法に上り式（Ｊ）の保護された対応基に変換される。 例えば、アミノ基は通常カルボベンゾキシカルボニルまたはｔ−ブチルオキシカ ルボニル基により保護される。 式（Ｊ）の化合物、その対応する酸クロリドまたは式（Ｅ）の保護された対応化 合物に上に記載の式（Ｂ）または（Ｄ）の化合物を反応させると、保護されたア シルオキシ基：即ち式（１）でＲ−Ｃｏｏ−の所にＲ’−Ｃｏｏ−基、を存する 式（＋）で表される化合物になる。ついでこの保護された化合物は公知の方法： 例えば接触還元または加水分解により保護基をはずされる。上記の保護基の付加 および最後に除去する７Ｒ法はフリーのアミノ、ヒドロキシおよび／またはヂオ ール基が保護が必要な時にのみ使用される。 上記の式（Ｉンの原料が式（ＩＩ）のステロイドカルボン酸である時、これは公 知の方法、例えば米国特許第４，１６４，５０４号［バルマ（Ｖａｒｍａ）　］ に記載された方法により製造される。ＣｈｅｓｉｃａＩＡｂｓｔｒａｃｔｓ　８ ３．１７９４０７及び８４．１２２１４６参照。次の反応図式は望ましいカルボ ン酸の一般的製造法である：（以下余白） （式中、Ｒｔｏ、　Ｒｔｔ、　Ｒｔｔ、　Ｒｔｓ、　Ｚおよび点線、波線は前記 と同義）。酢酸銅溶液では、水は補助溶媒として適切なアルコール；例えばメタ ノールまたは他の低級アルカノールと共に用いられ、および存在する水量を少な くし、反応時間を少なくすると使用するアルコールとのステロイドの２１−エス テルが生成し５くなる故に、反応は長時間（２４時間以上）行われるようにする 。さらに２１−アルデヒドよりむしろ２１−カルボン酸の生成を促進するために 、反応中、酸素または空気を反応混合物の中に泡立てる。第２工程では、２ｏ− 水酸基は式（ＸＸＩ）のステロイドに不活性ハロゲン化炭化水素溶媒：例えばク ロロホルムまたはジクロロメタン中、二酸化マンガンまたは二酸化鉛を反応させ ることにより２０−ケト官能基に酸化される。 ［図面の説明］ 第１図は８０％人血漿中３フ℃でエステルの加水分解中のナプロキセンＮ、Ｎ− ジメチルグルコルアミド　エステル（・）とナプロキセン（０）の時間推移を示 す。初期エステル濃度は１０１モルである。 第２図は種々のエステルの加水分解の！次ｋｉｎｅｔｉｃｓを示すグラフ図であ る（８０％人血漿中３ア℃：初期濃度は１Ｏ−４モル）。 ０ＷＬ−フェニルアラニンのＮ、Ｎ−ジエチルグリコールアミドエステル ・：ナプロキセンのＮ、Ｎ−ジエチルグリコールアミドエステル △：ケトプロフェンのＮ−メチル、Ｎ−カルバミルメチルグリコールアミドエス テル 第３図はサリチル酸のＮ、Ｎ−ジメチルグリコールアミドエステルの８０％人血 漿中、３７℃で加水分解速度のグラフ図である。 実施例１ ２−（ベンゾイルオキシ）−Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド安息香酸Ｃ２，４４ ９，０，０２モル）と２−クロロ−Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミドＣ２，４３９ ，０，０２モル）をＮ、Ｎ−ジメチルフォルムアミドの１０ｚ（に溶解した。ヨ ウ化ナトリウムＣＣ１５Ｑｔ、　２ミリモル）とトリエチルアミン（２，０２９ ，０，０２モル）を添加し、その混合物を室温（２０−２５℃）で−夜撹拌した 。水５０１１（ｌの添加後この反応混合物を酢酸エチルで２回抽出しγ二。抽出 物を合し、チオ硫酸ナトリウムの希釈溶液、２％重炭酸ナトリウム水溶液、さら に水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空蒸発した。この残渣をエタノ ール−水から再結晶して、題記化合物３．５９（８５％）を得た。融点８１−８ ２℃。 実施例２ 実施例１における化合物を次の手順によっても製造しｆこ。 ２−クロロ−Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド（１２，１６ｆ、　０．１モル）を 、水７５ｄ中安息香酸ナトリウム（１４，４ｇ、　０．１モル）とヨウ化ナトリ ウム（３，７５９，０，０２５モル）溶液に添加し几。この反応溶液を２時間還 流した。４℃で一夜静置すると、この主題化合物が沈澱した。これを濾別し、水 洗し、水性エタノールから再結０　晶した（１５．７９；７６％）。融点８１− ８２℃。 実施例３ （ベンゾイルオキシ）アセチルクロライド２−クロロアセトアミド（ＩＬ７９． ０．２モル）を、水１５０１中安息香酸ナトリウム（２８，８ｇ、　０．２モル ）とヨウ化ナトリウムＣ’／、５９．０．０５モル）の溶液に添加した。この混 合物を９０℃で１４時間撹拌した。４℃に冷却し、沈澱して２−（ベンゾイルオ キシ）アセトアミドを濾別した。エタノール−水から再結晶して、３２．２９（ ９０％）を得た。融点１２０．５−１２１℃。 ２−（ベンゾイルオキシ）アセトアミド（１９，７ｖ、　０．１１モル）を７． ８Ｍ塩酸の２００ｘｆ！に添加した。この混合物を７５℃で１０分間撹拌した。 冷却すると、２−（ベンゾイルオキシ）酢酸が沈澱した。これは濾別し、乾燥し 、次いでベンゼンから再結晶しｆコ（１５，８９，８０％）。融点は１１１−１ １２℃。 ２−（ベンゾイルオキシ）酢酸（１２，６ｇ）とチオニルクロライド（１５ｉ（ りの混合物を３時間還流しに０過剰のチオニルクロライドを減圧除去し、得られ んその粗（ベンゾイルオキシ）アセチルクロライドを減圧蒸留によって精製した 。この収率は８８％。 融点２５−２６℃。 実施例４ ベンゼンの４ｒ、（ｌ中（ベンゾイルオキシ）アセチルクロライド（ｏ、ｇ９． ４ミリモル）の溶液を、２Ｍ水酸化ナトリウムの６ｖａ中サルコシンエチルエス テル塩酸塩（０，８４１，１２ミリモル）の冷却（約５℃）された溶液に添加し た。この混合物を室温で２時間激しく撹拌しｆニ。層が分離し、水層を酢酸エチ ル（２０πＱ）で再抽出した。有機抽出液を合し、２Ｍ塩酸（１０ｚ□で洗浄し 、乾燥した。減圧中における蒸発により、油状の残渣を与え、これを−２０℃で 石油エーテルを用いたトリチュレーションにより結晶化させた。エーテル−石油 エーテルからの再結晶で、この主題化合物（ｏ、６ｇ９．６１％）を得た。融点 ３９−４０℃。 実施例５ １−メチル−４−（ベンゾイルオキシアセチル）ピペラジン塩の溶液を、ベンゼ ンの１ＯＪＩＩ＋２中（ベンゾイルオキシ）−アセチルクロライド（０，８ＯＬ 　４ミリモル）の溶液に撹拌しながら滴下した。この添加が完了（約１０分）し た後この反応混合物を室温で１時間撹拌した。エーテル（１０１ｆｆ）を添加し 、この混合物を濾過した。濾過器の上の白色結晶状化合物をエーテルで洗浄し、 最後にエタノールから再結晶して、主題化合物の０．７０９（５９％）を得た。 融点２２７−２２８℃。 実施例６ ベンゼンの８ｒ：（中（ベンゾイルオキシ）アセチルクロライド（１，５９，８ ミリモル）の溶液をＮ−メチルエタノールアミン（１，＆ｙ、　２４　ミリモル ）と混合した。この溶液を室温で３時間撹拌し、減圧濃縮した。この残渣を、酢 酸エチル（５０ｘｆｆ）と水（ＩＣｎ（）に溶解した。層が、分離され、有機層 を２Ｍ塩酸（５！１２）、次いで水（５ｘｆ２）で洗浄し、乾燥し、そして減圧 蒸発した。この残渣をエーテルを用いトリチュレーションで結晶化させ一２０℃ で一夜放置した。この化合物を濾別し、酢酸エチル−石油エーテルから再結晶す ると、主題化合物の１．１９（５０％）を与えた。融点７Ｂ−４０℃ 実施例７ ベンゼン（４譚ρ）中（ベンゾイルオキシ）アセチルクロライド（０，ｈ、４ミ リモル）の溶液を、水（５ｆｆＱ）中イミノジアセト・アミド塩酸塩（１，０６ ｇ、６ミリモル）と重炭酸ナトリウム（２，５２ｇ、　３０　ミリモル）の混合 物に室温で撹拌しながら添加した。この混合物を３時間撹拌した。形成した沈澱 物を濾別し、小量の水で洗浄し、水から再結晶して主題化合物の０．７０９（６ ０％）を得た。融点１９５−１．９６℃実施例８ Ｎ−（ベンゾイルオキシメチルカルボニル）ピロリドンアセトン（１０にＣ）中 （ベンゾイルオキシ）アセチルクロライド（１，９Ｂ９．０．０１モル）、ピロ リドン（０，８５Ｌ　Ｏ，０１モル）とピリジン（０，８９，０，０１モル）の 混合物を、３時間還流した。冷却した混合物を、濾過し、減圧蒸発し１ニ。この 残渣を酢酸エチル（５０ｚＱ）中に溶解し、この溶液を重炭酸ナトウリムの２％ 水溶液、２Ｍ塩酸そして水で洗浄した。無水硫酸塩で乾燥後、この有機層を減圧 濃縮し、残渣にエーテルを加えて結晶化させた。 エーテル−石油エーテルからの再結晶で、主題化合物の１．６９（６５％）を得 た。融点８３−８４℃。 実施例９−３３ 前記実施例の手順に従ってこの発明による数種以上の安息香酸エステルを作った 。これらエステル類の構造と融点を、第１表に示す。 実施例３４ ２−　［１−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール −３−アセチルオキシ］−ＬＸ−ジエチルアセドア旦 インドメタシン（１，４３ｓ＋、　４ミリモル）と２−クロロ−Ｎ、Ｎ−ジエチ ルアセトアミド（０，６１Ｌ　４．１ミリモル）とを、Ｎ、！１−ジメチルホル ムアミドの５ｖｆｌ中に溶解し、そしてトリエチルアミン（ｏ、５ａｘｃ、　４ ミリモル）とヨウ化ナトリウム（６０％ｇ）を添加した。この混合物を２０時間 室温で撹拌し、そして水の５０ｚｊｉ中へ注入した。この混合物を酢酸エチル（ ２ｘ５０：ｆｆ）で抽出した。 この抽出物を２％水性重炭酸塩溶液及び水で洗浄し几。無水硫酸ナトリウムで乾 燥後有機層を減圧下で蒸発した。この残渣を、酢酸エチル−石油エーテルから再 結晶し、主題化合物１．６９（９０％）を得た。融点１４８−１４９℃ （以下余白） ｍａｌ）ｉｌｒ”’；　ｒＩ　ＲＩ　Ｒ２Ｈ，ｐズ°Ｃ）９　１　ＣＭ３Ｃ２） １５　−２０ １０　１Ｃ２Ｈ５Ｃ２Ｈ５６２，５−６３，５１１１Ｃ３Ｈ７Ｃ３Ｈ７−２０ １２１１ｃ３Ｈ，１Ｃ３Ｈ７１０４，５−１０５，５１３１Ｃ）１２ｃＨ−Ｃ） １２　Ｃ）１２Ｃ）Ｉ−ＣＨ２４２−４３１４ｌｎＣ４Ｈｇ　ｎＣ４Ｈ９−２５ １５ｌｌＣ４Ｈｇ　ｉｃ４Ｈｇ　４４−４５１６　１　Ｃ）１３　ＣＨ２Ｃｌ４ ２０Ｈ７Ｂ−８０１７１ＣＨ２ＣＨ２０１（Ｃ）１２Ｃ）１２０）１　８０−８ ２１８　１　ＣＨ３ＣＨ２Ｃ０聞、２　１０１−１０２１９　１　ＣＨ３Ｃ６Ｈ １１１００−１０１２０１Ｃ６Ｈ１１Ｃ６Ｈ１１１６２−１６３２１２ＣＨ３Ｃ Ｈ３＜２０ ２２　３　Ｃ）１３　Ｇ）＋３　４０−４１２３　１Ｃ２１（５ＣＨ２ＣＨ２０ Ｈ７９−８０２３ａ　Ｉ　ＣＨ３Ｃ１（２Ｃ１（２Ｎ−１５８−１５９−（Ｃ） ＋３）２．ＭＣＩ ２３ｂ　ＩＣ）１２ｃ８２０ｃＨ３Ｃ）１２ｃ）！２０ＣＨ３５７−５８％１表 （続き） ％万ｈｓ？ｌ＠３　ｎ　Ｒ１ｈ、＋、ｘ”ｃ）３３　ｌ−０−Ｃ）１２ＣＨ２０ ）１．ＭＣＩ　２２Ｂ−２２９実施例３５ ナプロキセン（１，０７ｇ、　５ミリモル）と２−クロロ−Ｎ、Ｎ−ジエチル− アセトアミド（０，９Ｏｆ、　６ミリモル）を、Ｉｔ、Ｎ−ジメチルホルムアミ ドの７ｚｒｌ中に溶解し、トリエチルアミン（１，４ｚｉ２゜ｌＯミリモル）と ヨウ化ナトリウム（７６！ｙ）を添加した。この混合物を２時間還流し、冷却し 、そして水の３５ｔＱ中へ注入した。 ４℃で一夜放置した後、生成した沈澱物を濾取し、水洗、９５％のエタノールか ら再結晶して、主題化合物の１．５ｇ（９２％）を得た。融点８９−８９．５℃ 。 実施例３６ 酢酸エチルの４０ｚＱ中アセチルサリチル酸（５，４ｇ、　０．０３モル）と２ −クロロ−Ｎ、Ｎ−ジエチルアセトアミド（４，５９，０，０３モル）の混合物 に、トリエチルアミンＣ４，２ｘ（１，０，０３モル）とヨウ化ナトリウム（７ ６ｏ）を添加した。この混合物を４時間還流した。 冷却後、この混合物を濾過し、濾液は２Ｍ塩酸、５％重炭酸ナトリウム及び水で 洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で蒸発して油状液を残した。こ の液をエタノールを用いたトリチコレーションによって結晶化させＲ０８０％エ タノールからの再結晶で、主題化合物の６．２９（７０％）を得た。融点７５− ７６℃。 実施例３７ ２−［２−ヒドロキシベンゾイルオキシ〕−（λ−メチルー３−カルバモイルメ チル）−アセトアミド このエステルはサリチル酸とＮ−クロロアセチルサルコシンアミド（実施例８７ 中の記述と同様にして製造される）から実施例１に記述された手順によって製造 した。この粗製酸物は酢酸エチル−エーテルから再結晶した。融点１４２−１４ ３℃。 実施例３８ アセトニトリル（１５πＣ）中Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フェニルア ラニン（３，０ｇ、０．０１モル）、２−クロロ−Ｎ、Ｎ−ジエチルアセトアミ ド（１，５７９，０，０１１モル）及びトリエチルアミン（１，４ｘρ、　０． ０１モル）の溶液を６時間還流し、減圧下で蒸発乾個し、飽和重炭酸ナトリウム 水溶液で希釈し乙。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−フェニルアラニン　Ｎ 、Ｎ−ジエチルグリコールアミドエステルを濾取し、水洗し、エタノール−水か ら再結晶した。融点８５．５−８６．５℃。 この化合物（２，０９）を、酢酸中３３％臭化水素の１ｏｘｆｆを用いて室温で １時間処理しｆ二。エーテルを添加すると、主題化合物が沈澱し、これをエーテ ルで洗浄し、メタノール−エーテルから再結晶しＬ０融点９５−９７℃。 実施例３９ ２−［１−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール− の撹拌懸濁液（６０℃）へチオニルクロライド（１．１２ｚＬ　Ｏ．０１５モル ）を滴下した。この混合物を、６５−７０℃で１時間撹拌し、そして減圧下で約 ５Ｊｊまで濃縮した。温−石油エーテル（２５ｚｆｆ）を添加し、この混合物を 濾過して、１−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドー ル−３−アセチルクロライド（インドメタシンの酸塩化物）の３．２ｇ（８５％ ）を得た。融点において記述されたと同様にして得らメ−に２−（ベンゾイルオ キシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセ）・アミドのアルカリ加水分解によって製造しｆ 二。２−（ベンゾイルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０．７ｆ． 　０．１モル）を、エタノールの５０πｅ中に４０−４５℃に加熱することによ って溶解しに。水酸化カリウム（２Ｍ。 ７０１Ｑ）を添加し、この混合物を室温で１時間静置しに０この溶液のｐＨを、 ４λ４塩酸の添加によって８−９に調整し減圧下でエタノールを除去しｆニ。こ の混合物のｐＨは塩酸を用いて３．５−４に調整しｆ二。沈澱し乙安息香酸；土 濾別し、モして濾液は水酸化カリウムでアルカリ（ｐＨ８−９）にしに。この溶 液を減圧下で蒸発しｆ二。得られに半固形の残渣を酢酸エチル（１００：ｆｆ） 中でスラリー化し、この；混合物を約６０℃に加熱し几。濾過、硫酸ナトリウム で乾燥し、そして減圧下で蒸発して粗２ーヒドロキシーＮ，Ｎ−ジメチルアセト アミドを得た。この抽出工程を２回くり返した。エーテル−石油エーテルからの 再結晶後、化合物７．１９（　６９％）を得た。融点４９−５０℃。 Ｃ．インドメタシン酸クロライド（１．１４ｙ，　３ミリモル）を分けてアセト ニトリル（３＋２）とピリジン（３２０９．　４ミリモル）中２−ヒドロキシ− Ｎ．Ｎ−ジメチルアセトアミドの溶液に添加し、０−４℃に冷却した。この混合 物を室温で４時間撹拌し、減圧下で蒸発した。この残渣を水と酢酸エチルの混合 物に溶解した。 この有機塩基を分離し、Ｉ　Ｍ塩酸、５％重重炭酸ナトグリムび水で洗浄した。 乾燥溶液を蒸発すると固形残渣が得られ、これを酢酸エチルから再結晶して主題 化合物を得た。融点１４９−１５０℃。実施例４０ ２−（４−アミノベンゾイルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセト乙肋凡 ベンゼン（２Ｏｒ−ｆｆ）中４ーアミノ安息香酸（１．３７９，　０．０１モル ）、２−クロロ−ＬＮ−ジエチルアセトアミド（２．０π０．０．０１５モル） とＩＪ−ジアザビシクロ［５，４．０］−エンデカ−クーエン（１．５２９、　 ０．０１モル）の混合物を８０″℃で４時間撹拌し、次いで減圧下で蒸発し乙。 この残渣は酢酸エチル中に溶解され几。５％重炭酸す上ウリム及び水で洗浄後、 酢酸エチル抽出物を乾燥し、減圧濃縮すると粗製の主題化合物が得られ乙。これ をエタノール−水からの再結晶して１．５９（６０％）を得た。融点１３５　− 　１３６℃。 実施例４１ ２−［α−メチル−４−（２−メチルプロピル）ベンゼンアセチルオキシ〕−（ Ｎ−メチル−Ｎ−カルバモイルメチル）アセトＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ １０ｘｊ）中イブプロフェン（１．０３ｇ，５ミリモル）、２−クロロアセチル サルコシンアミド（０．８２９、５ミリモル）、トリエチルアミン（０．８村， ５．７ミリモル）及びヨウ化ナトリウム（１００１９）の混合物を室温で２０時 間撹拌しに。水（５０ｘＱ）を添加し、この混合物を４℃で５時間静置した。沈 澱した主題化合物を濾過によって単離し、水洗し、エタノール−水から再結晶し て、１．３５ｇ（８１％）を得た。融点１００−　１００．５℃。 実施例４２ ２　−　［２　−　［　（２．３−’，；メチルフェニル）アミノコ−ベンゾイ ルオキシ３−ｘ．ｘ−ジメチルアセトアミドＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ ０πＱ）中メフェナム酸（　２．４１？。 ０、０１モル）、２−クロロ−ＬＮ−ジメチルアセトアミド（１．６ｉｉ。 ０、０１３モル）、トリエチルアミン（　１．６ｘ（！．　０．０１１モル）及 びヨウ化ナトリウム（０．１５Ｌ　Ｏ．００１モリ）の混合物を、９０℃で２時 間撹拌され几。水（５ｈ：（：）を添加し、混合物を４℃で５時間放置した。主 題化合物を濾過によって単離し、水洗し、エタノール−水から再結晶した（３． ０９，　９２％）。融点８５−８６℃。 実施例４３ ２−［ｌ−メチル−５−（α−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−アセ チルオキシ２−ｓ，八−ジメチルアセトアミドＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ １（Ｌ４）中トルメチン（　１．２９ｇ。 ５ミリモル）、２−クロロ−Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド（０，７４２，６ミ リモル）、トリエチルアミン（０，８４ｘ（１，６ミリモル）及びヨウ化ナトリ ウム（５０π９）の混合物を９０℃で３時間撹拌した。水（５０ｆｆＣ）を添加 し、混合物を酢酸エチル（７５ｚ（＋）で抽出した。重炭酸ナトウリム水溶液及 び水で洗浄後抽出物を乾燥、減圧下で蒸発した。得られたこの残渣を一２０℃で 放置して結晶化さ仕、エタノール−エーテルから再結晶して主題化合物の１．３ ｇ（７６％）を得た。融点１０８−１０９℃。 実施例４４ 上記化合物を、ナプロキセンと２−クロロ−Ｎ、Ｎ−（ジ−β−ヒドロキシエチ ル）アセトアミドから実施例１において記述されｆ二手類によって製造した。こ の収率は６０％であっｆ二。酢酸エチルからの再結晶は分析的に純粋な生成物を 与えた。融点１１３−１１４℃。 実施例４５ ２−　［（＋）−６−メトキシ−α−メチル−２−ナフタレンアセチルオキシ］ −（Ｎ−メチル−Ｘ−β−ヒドロキシエチル）アセトアミド この化合物を１．ナプロキセンと２−クロロ−（Ｎ−メチル−Ｎ−β−ヒドロキ シエチル）アセトアミドから実施例１で記述された手順によって製造した。この 収率は６５％であった。酢酸エチルからの再結晶は分析的に純粋な生成物を与え ｒ二。融点１０９−１１１℃。 実施例４６ ２−（６−フェニルアセトアミドペニシラノイルオキシ）−Ｎ。 Ｎ−ジエチル−アセトアミド Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｚ（り中ベンジルベエンリンナトリウム（ １，７８ｇ、　５ミリモル）、２−クロロ−ＮＪ−ジエチルアセトアミド（１， ０５Ｌ　７ミリモル）及びヨウ化ナトリウム（７５にｇ）の混合物を、室温で１ ８時間撹拌した。水（６０ｄ）を添加し、混合物を酢酸エチル（２Ｘ５０にｇ） で抽出した。この抽出物を５％重炭酸ナトリウム水溶液及び水で洗浄しに。減圧 下で乾燥有機層を蒸発し、得られた残渣をエタノール−水から結晶化させた。融 点６０−６１℃。 実施例４７ ２−（ベンゾイルオキシ）−（Ｎ−メチル−〜−（Ｎ、Ｎ−ジメチルグリシロキ シエチル）アセトアミド（モノフマレート）ピリジン（１０ｚ□中２−（ベンゾ イルオキシ）　−（Ｎ−メチル−Ｘ−β−ヒドロキシエチル）−アセトアミド（ ０，９５９，４ミリモル）　、Ｎ、Ｎ−ジメチルグリシン（０，４１Ｌ　４ミリ モル）　、　Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド（０，８２ｇ、　４ミ リモル）及び４−トルエンスルホン酸（５０ｚｇ）の混合物を室温で２４時間撹 拌した。メチレンクロライド（２０ＩＣ）を添加した。この混合物を濾過し、濾 液は減圧下で蒸発させに。この残渣を沸騰酢酸エチルの２０ハて抽出し、この抽 出物を蒸発した。得られた油状の残渣を、エーテル（２００ｒｌ））中に溶解し 、２−プロパツール中フマル酸の溶液を添加した。４℃で一夜放置後、主題化合 物を濾過によって５９％の収率で単離した。メタノール−エーテルからの再結晶 は分析的に純粋な生成物を与えた。融点１２７−１２７．５℃。 実施例４８ ２−　（Ｌ−４−ヒドロキシフェニルアラニルオキシ）−Ｎ、Ｎ−ジエチルアセ トアミド塩酸塩 １ｉＪ−ジメチルホルムアミド（５ｚＣ）中Ｎ−Ｌ−ブトキシカルボニル　し− チロシン（Ｂｏａ　−Ｌ−チロシン）　Ｃ１，４１９，５ミリモル）、２−クロ ロ−Ｎ、Ｎ−ジエチルアセトアミド（０，６８ｔＱ、　５ミリモル）、トリエチ ルアミン（０，７！１１２．５ミリモル）及びヨウ化ナトリウム（７５ｚ９．０ ．５ミリモル）の混合物を室温で一夜撹拌した。水（５０ｘｆｆ）を添加し、混 合物を酢酸エチル（２Ｘ５０ｘ１２）で抽出した。重炭酸ナトリウム水溶液及び 水で洗浄後、乾燥、減圧下で蒸発した。この固形残渣を酢酸エチルから再結晶し 、融点１３０−１３１’Ｃの２−ヒドロキシ−ＮＪ−ジエチルアセトアミドのＢ ６ｃｍＬ−チロシンエステルの１．３ｇを得に。 このエステルは２．５Ｍメタノール性塩酸の３ｚｒｌ中０．５９を撹拌すること によって脱保護された。１時間後透明な溶液が得ら些た。この溶液は減圧下で蒸 発され、油状の残渣はエタノール−エーテルから再結晶された。融点１６４−１ ６６℃。 実施例４９ ２−（４−ヒドロキシベンゾイルオキシ）−Ｎ、Ｎ−ジエチルアセトアミド Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（６１）中４−ヒドロキシ安息香酸（１，３８９ ，０，０１モル）、２−クロロ−ＮＪ−ジエチルアセトアミド（１，４Ｌ　Ｏ， ０１モル）トリエチルアミン（１，４４ｚｆｆ、　０．０１モル）及びヨウ化ナ トリウム（１５０ｚｇ、ｏ、００１モル）の混合物を室温で１８時間撹拌した。 水（１００！ｆｆ）を添加し、混合物は４℃で５時間放置した。この主題化合物 は濾過によって単離し、水洗、エタノール−水から再結晶して、１．８ｇを得た 。融点１４ｇ−１４９℃。 実施例５０ トラネキサム酸（３，０９，０１０１９モル）をチオニルクロライド１２ｚＩ２ に溶解した。この溶液を室温で３０分間保持した。エーテルを添加すると、トラ ネキサム酸の酸塩化物が塩酸塩として沈殿した。それは濾取し、減圧下Ｐｒｏｓ で乾燥した。融点１３８−１３９℃であった。 この酸塩化物（２，１ＯＬ　０．０１モル）を、ジオキサンのＩＬｄ’中２−ヒ ドロキシ−ＬＸ−ジメチルアセトアミド（１，２４Ｌ　Ｏ，０１２モル）の溶液 へ一部づつ撹拌しながら添加し几。この溶液を６０℃で１時間撹拌し、次いで０ −４℃に冷却した。生成した沈殿を濾別し、エタノールから再結晶して融点１８ ３−１８４℃の主題化合物を得た。 実施例５１ チルオキシ：１−（Ｎ−メチル−λ−（１１′−モルホリノメチルカル実施例４ ９において記述したと同様に製造されｆ；、２−［α−メチル−４−（２−メチ ルプロピル）ベンゼンアセチルオキシコ−（Ｎ−メチル−Ｎ−カルバモイルメチ ル）アセトアミド（０，６７９，２ミリモル）をメタノールの２．５ｘｇに溶解 した。モルホリン（０，１８ｇ、　２ミリモル）と３７％ホルムアルデヒド水溶 液の０．１７１（！を添加した。この溶液は蒸気浴上で１５分間加熱し、減圧下 で蒸発した。油状の残渣をエーテル（ＩＯ汀）中に溶解し、２．５Ｍ塩酸のメタ ノール溶液を添加し、石油エーテルを加えた。 この混合物；よ−２０℃で一夜、放置して沈殿を得、二２−を単離し融点１５４ −１５５℃の主題化合物を得た。 実施例５２−８６ 前記実施例の手順に従ってこの発明の数種の新しいエステルが製造された。これ ろエステル類の構造ｊよそれみ融点と共に第２表に示す。（以下余白） 第２表 式Ｉにおいてｎ−１としたときの化合物実＊ｉ　Ｒ−Ｃｏｏ−Ｒ，Ｒ，融点・（ ℃）番号　アシル第４９！！ ５２　ナラＣ１社ン　ＣＨｓ　ＣＨ−１５０−１５１５３ナラ０今七ン　ＣＨ８ Ｃ）Ｉ、Ｃ０ＮＨ！　１７９−１８０５４　イブプロフェン　Ｃ）Ｉ、　Ｃ）Ｉ 、　油状５５　ｌトブロフェン　ＣＨ３ＣＨ，油状５６　ケトプロ７エン　Ｃ２ Ｈ５Ｃ２Ｈ５油状５７　４−ビニフェル、ａｔ　ＣＨ３ＣＨ２Ｃ０λＨ２１７４ −１７５５８フルルビプロ７エン　ＣＨ３ＣＨ８７４−７：１５９　フルルビブ ａフｘン　ｃ２ｒｉ５　Ｃ２Ｈ５６０−６１６０７エンブフエン　Ｃ）Ｈ３Ｃ） ｌ、　１２０−１２１６１　フェンブフェン　Ｃ２Ｈ５Ｃ２Ｈ５９４−９５６２ インドメタシン　ＣＪｓ　ＣＩ）１５　１０４−１（１５６３インドメタシン　 ＣＨ，ＣＢ、ＣＨ，Ｏ）ｌ　１３ｇ−１３９６４インドメタシン　ＣＨ，Ｃ）１ ．ＯＨＣＨ，Ｃ）１，０）１　１４４−１４６６５　トルツェナＬ討　ＣＩ（、 ＣＨｓ　１０６−１０７６６　トルフエナムｉｉ　ＣＪｓ　ＣｔＨｓ　１１４− １１５６７　トル７エナム酸　ＣＪｓ　ＣＨｔＣＨｔＯＨ８５−８６６８トル７ エナム酸　Ｃ）ｌ、Ｃ）１．ＯＨＣ）Ｉ、Ｃ）１．ＯＨ１７６−１８０６９ジフ ルニサール　Ｃ）１３　Ｃ）ｌａ　９６．Ｄ−９７７０２フニルサール　ＣＪｓ 　ＣｑＬ　７５−７６７１　メフェナム酸　ＣＨ３ＣＢ、Ｃ１ｌ、ＯＨ１７６− １８０第２表（続き） ｉｉＫ　Ｒ−ＣＯＯ−ＲＩ　Ｒ２融点（’Ｃ）番号　アシルオ今シ残基 ７２　Ｌ−メチルドーＩｆ　ＣｔＨｓ　ＣｔＨｓ　１２２−１２４７３　サリシ ダ１り　Ｃ，Ｈ３ＣＪｓ　１０Ｇ−１０１７４ベンジルペニシリン　ＣＨｓ　Ｃ Ｈｓ　７１−７２７５　フロセミド　ＣＩ’ｌｓ　ＣＨ３１９３−１９４７６メ ノリナム　ＣｔＨｓ　Ｃ，Ｈｓ　１２０−１２２７７　バルブｏｉ　ＣＨｓ　Ｃ Ｈ３油状７８　パルプｐｉ　ＣＨｓ　ＣＨｙＣＯＮＨｔ　５７−５８７９　サリ チ１１　ＣＨｓ　ＣＨｓ　６７、Ｄ−６８８０サリチルＩ　ＣＪｓ　ＣＪｓ　７ ３−７４．５８１　１七チルサリチ＆ｉ　Ｃ５Ｈ−ｒ　Ｃ５Ｈ７４９，５−５０ ，５８２１セチルサリチル１　１ｃｓＨｔ　１ｃａＬ　１０ｇ−１０９８３７セ チルサリチル監　ＣＨ，ＣＨｆｆｉＣＯＯＣｌＨ，４７−４８８４アセチルサリ チル酸　ＣＨｓ　ＣＨ２Ｃ０Ｎ）Ｉｆｆｉ　１２３−１２４８５　７セチルサリ チに七　ＣＪ、、　Ｃ６）！、、　１３３−１３４８６　アセチルサリチル酸　 モリネリン　９７−９９実施例８７ α−クロロアセチルサルコシンアミドの製造サルコシンアミド塩酸塩をマーベル らの記述の方法に従って２−クロロアセトアミドとメチルアミンを反応させるこ とによって製造した。この化合物はエタノールから再結晶した。融点１６０−１ ６１℃。 ベンゼン中クロロアセチルクロライド（０，１モル、ｕ、３ｇ）の溶液を水４０ ％ｇ中サルコシンアミド塩酸塩（０，１モル、１２．４５ｇ）と重炭酸ナトリウ ム（０，２５モル、２０．０９）の混合物へ３０分間かけて添加した。この混合 物を室温で３時間激しく撹拌した。この水層は５Ｍ塩酸を用いてｐＨ５へ酸性化 し、酢酸エチル（３ｘ４００ｉ（りで抽出した。抽出物を合し、無水硫酸ナトリ ウムで乾燥、減圧下で蒸発した。得られた固形状残渣をエタノール−エーテルか ら再結晶し、主題化合物の８．５９（５２％）を得ｒ二。融点８５−８６℃。 実施例８８ ２−（アセチルオキシ）−Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミドトルエン（７０％ｇ） 中無水酢酸ナトリウム（１６，４１，０，２モル）と２−クロロ−ＮＪ−ジメチ ルアセトアミドＣ２４，３９，０，２モル）の懸濁液を４時間還流した。室温に 冷却後、混合物を濾過し、そしてこの濾液を水（２ｘｌＯｉ１２）で洗浄し、乾 燥、次いで減圧下で蒸発しに。得らオーた固形残渣をエーテルから再結晶して、 ２２．０ｙ（７６％）を得１：。融点５２−５３℃。 反応条件 の種々の誘導体の溶液を３７℃に保った。この誘導体の初期濃度は３　ｘ　１０ −’−１０−’Ｍの範囲にあった。種々の時間においてこの溶液の一部を採取し 、親の酸と同様に残存している誘導体についてＨＰＬＣによって分析した。この 血漿溶液に関しては採取した一部をメタノール、エタノール又はアセトニトリル で脱蛋白をし、そして遠心分離後、この透明な上層をＨＰＬＣにＨＰＬＣ法を、 このエステル誘導体とそれるの組成の測定のために用いた。この方法において逆 相Ｌｉクロソルブ（ＬｉＣｈｒｏｓｏｒｂ）　ＲＰ　−８カラム（２５０ｘ　４ 　ｚｔ）を、室温でメタノールと０．０１Ｍ酢酸塩緩衝液の混合物ｐＨ５，０、 メタノールと０．０１Ｍリン酸塩緩衝液の混合物ｐＨ４，５又はメタノールと０ ．０２Ｍリン酸塩緩衝液の混合物ｐＨ３，５て溶離した。なお、溶離液の組成は 適当な滞留時間及びエステルとその対応する酸の９雌を提供するよう各化合物用 にｊ整しに。流ｉ！：よ０．６−１．６πＣ／分でゐりこのカラム流出液は適当 な波長において分光光度的にモニターした。化合物の定量は同じ条件下における 標準クロマトグラフのピークに関して、そのピーク高さの測定によってなされＬ ｏこの種々のプロドラッグのエステルはヒト血漿溶液中で組成に定量的に分解す ることがわかっｆ二。実施例が第１図に示される。この発明のこれらエステルは ヒト血漿中でおどろく程早く加水分解さ２−るか、しかしこの加水分解速度は式 Ｉにおける置　（換基Ｒ３とＲ７に大きく依存する。５０％ヒト血漿溶液（ｐＨ ７，４：３７℃）における種々誘導体の加水分解の半減期は第３表に示す。 このデータかられかるように、このＬＮ−ジ置換２−（アシルオキシ）アセトア ミドエステル類は特に急速に加水分解される。 このように、２−（ベンゾイルオキシ）−ＬＮ−ジエチルアセトアミドの加水分 解のための半減期は３秒より少ない。この同じｐＨ（７，４）の純粋な緩衝溶液 において３７℃においてこの化合物と、第３表に一覧表にされた関連エステルの 加水分解の半減期は１０００時間より大であることが分かり、生体内において、 普及するのと同様な条件において容易な酵素による加水分解を証拠づけることが わかった。 約１０１Ｍの初期轟度において、いくつかのエステルの加水分解の進行は厳密な 一次反応速度論（例は第２図に示さメ−る）に従い、これに対して他のケースに おいては混合された反応速度論が認められた。後者の例を第３図に示す。第３図 かられかるように加水分解の速度は最初０次反応速度論に従いそして基質が涸渇 するにつシーでそれは−グ反応速丈論に従うように変化した。この挙動はこの初 期基質濃度がマイケリス定数Ｋｍより高い酵素触媒反応の典型的ならのである。 低基質：ａ度において、すなわちプロドラッグ加水分解のために生体内において 普及するのと同様の濃度、この酵素反応：よ第３表中に引用される半減期と共に 一次である。 第４表はこの発明による種々のカルボン酸のエステルに関する加水分解データを 示す。このアシル部分の構造はこの酵素の反応性に影響を有するがすべての場合 において血漿中における全く急速な加水分解が認められた。この発明のエステル 類の加水分解をそれと相当する簡単なメチル又はエチルエステル類（第５表）と 比較すれば、ここで開示されたエステルがよりいっそう容易な酵素加水分解され ることは明白である。この発明のエステル類は酸性媒体中で高度に安定であるこ とがわかった。例えば、２−（ベンゾイルオキシ）−Ｎ、Ｎ−ジエチルアセトア ミドの加水分解は０．ＯＩＭ　ＢＣｆｆ溶液中３７℃において３時間で起こらず 、すなわち（く１％）であることがわかった。 これらの結果はこの発明のエステル類が水溶液中例えば胃液のような酸性媒体中 において高い安定性と血漿中において酵素による加水分解を受ける高い感受性と を併有することを示す。 結果として、例えば、このエステル類は経口投薬の際消化管系でそのまま残存し 、そのフリーカルボン酸の放出はその吸収過程の間又は吸収後の血液中で起こる 。 このエステルプロドラッグの水溶液と親油性この発明のいくつかのエステルにつ いての分配係数を広い範囲に使用したオクタノ−ルー水系を用いて２２℃で測定 した。 同様に１．水又は水系緩衝溶液中でこの誘導体の溶解性を決定した。ｌｏｇ　Ｐ でめた値と水可溶性を第３表に含める。この得られた結果から、式Ｉにおける置 換基Ｒ８とＲ，及びｎを変化さすことによって、酵素加水分解に対する高い不安 定を保持し、種々の望ましい親油性又は水溶性を有するエステルプロドラッグ誘 導体を得ることが容易に可能であることが示される。このように、第３表かられ かるように、２−（ベンゾイルオキシ）−Ｎ、Ｎ−（ジ−β−ヒドロキシエチル ）アセトアミド誘導体は７０％Ｗ／Ｖ以上の程度に水に可溶であるがしかし正の １ｏｇＰ値を有する中性の化合物である。さらに例をあげると、ナプロキセンの 対応エステル誘導体（実施例４４）は親のナプロキセンよりも２０倍以上０．Ｏ ＩＭ　ＨＣＱに可溶であることがわかった。 生体利用性の研究 実施例４４で記述したナプロキセンプロドラッグ誘導体をうさぎに経口投薬した 。同様にナプロキセンそれ自身は等価の服用量（４，８ｍｆＩ１ｋｇナプロキセ ン）だけうさぎに経口投与した。 薬剤投与後種々の時間で血液サンプルを採取し、この血漿区分における、ナプロ キセンとプロドラッグを次の条件におけるＨＰＬＣ法を用いて分析した。カラム ：ＬｉクロソルブＲＰ−８；溶離液：メタノール−０，０２ＭＫＨｔＰ　Ｏ−（ Ｐ　Ｈ３，５）　６５：３５：検出：　２３０ｎｍにおけるＵＶ０第０表かられ かるようにナプロキセンプロドラッグ誘導体は経口投薬によって効率的に吸収さ れる。そのままのナプロキセンプロドラッグの測定可能な濃度（＜０．１μ９／ 吋）で認められず、このようにこのプロドラッグはこの出願の最初に規定した“ プロドラッグの定義に従って生体内において、ナプロキセンに急速に変換するこ とが例証される。 （以下余白） 第３表 下記式の種々化合物ｊ二関する＃素による加水分解ｉ！度、水溶性及び分配係数 （＋ｎｇ／ｃｌ）　ｌｏｇ　Ｐ”　（分）ＣＨｓ　ＣＪｉ　ｌ　−１，２７０， １０ＣＪｓ　ＣＪａ　Ｉ　２．０　２．０６　０．Ｄ４ｎＣａＨ−＋　ｎｃｓＨ ｔ　ｌ　１．１　２．６５　０．１４ｉｃａＨｔ　１ｃｓＨｔ　ｌ　Ｏ，１２２ ，５６０，０！１ＣＬＣＨ”ＣＬ　ＣＬＣＨ”ＣＬ　Ｉ　０．７＋　２．３４　 ０．０８ｎＣ−Ｂ＊　ｎｃｓＨｓ　、　Ｉ　Ｏ，０８０３，９１３，１＋ＣＪｅ 　ＩＣＡＬ　Ｉ　Ｄ、ＤＢｌ　３．８０　＜１．５ＣＨｓ　Ｃ，Ｈ，、Ｉ　Ｏ， １４２，９９０，５４Ｃ，Ｈ，、Ｃ，Ｈ，、Ｉ　Ｏ，００３４−４０７ＣＭ、　 ＣＨ，ＣＩｌ、ＯＲＩ　１！１．３　０．．１８　０．２０ＣＪｓ　ＣＨｔＣＨ ｔＯＨＩ　１０．８　０．９３　０．１６Ｃ）ｉ、ｃｌ！、ＯＨＣ）ｌ、Ｃ）１ ．ＯＨｌ　７２０　０，１７　０．＜２ＣＬ　ＣＨｓＣＨ，０ＯＣ− −ＣＨＪ（Ｃ１ｉｓ）ｔ’　！　＞２００　０．０８ＣｌｓＣＨ，Ｃ０ｋＨ，ｌ 　３０．２　０．０８　０．１３ＣＬ　ＣＨ，ＣＱＯＣｒＨｓ　Ｉ　６．０　１ ．５Ｂ　０．２２ＣＨｓ　ＣＨｓ　２　１７．６　１．２８　５．６ＣＨｓ　Ｃ Ｈｓ　３　１３．９　１．１６　１４．ＩＣ１１，ＣＨ２ＣＨｆＯＨ（ＣＨ３） ｔ’　Ｉ　＞１００　０．ｌ２ＣＨ＊ＣＨ’＋０Ｃ）Ｉｓ　ＣＨｔＣＨｔＯＣＨ ｓ　Ｉ　−０，２５第３表（続き） （Ｉｎｇｈυ　ＩｏｇＰ″（分） 第３表（続き） （ａｇ／閣１）　ＩｏｇＰ”　（分） ユ、２２℃における水中溶解室。 ｂ、Ｐは２２℃におけるオクタツールと水との間の分配数。 ｃ、３７℃における５０％ヒト血漿中での加水分解の半減値。 ｄ、塩酸塩。 第４表 ３７℃における８０％ヒト血漿（ＰＨ７，４）中での下記式の種々化合物の加水 分解半減値（１＋１１） Ｒ２ ＣＪｓ　ＣｔＨｓ　Ｏ，６ ＣＨｓＣＨｔＯＨＣＨ２ＣＨｆＯＨ１、３ＣＨｓ　ＣＨ，Ｃ０ＮＨ，２，５ イブプＱｈン　ＣＨｓ　Ｃ）１３　１１．６ケトブロフエン　ＣＨ３ＣＨｓ　１ ．ＩＣ，Ｈ，Ｃ，Ｈ，０，５ ＣＨ３ＧＨｚＣＯＮＨｚ　２．３ フルルＥブ［＋７Ｘン　ＣＨｓ　ＣＨ３１０，８ＣｙＨｓ　ＣＪ５　１．７ ７ユンブ７ｚン　ＣＨｓ　ＣＨ３９，２ＣｚＨｓ　ＣｔＨｓ　３．８ インドメタシンＣＥＩｓ　ＣＨｓ　１３０ＣｔＨｓ　Ｃ，ＨＳ　２５ ＣＬ　ＣＨｔＣＨｔＯＨ１４０ ＣＨｆＣＨ，Ｏ）Ｉ　ＣＨ２ＣＨｆＯＨ８Ｂサリンダプク　Ｃ，Ｌ　Ｃ，Ｈ６２ ６ 第４表　（続き） トル７エナＬ資　ＣＨ３ＣＨ３２，８ ＣＪｓ　Ｃｔｌｌｓ　５．０ ＣｚＨｓ　ＣＨ３ＣＨｔＯＨ３，０ ４−７ミノ安ご呑蚊　ＣＪｓ　ＣＪｓ　Ｏ，６トラネ今サム監　ＣＨ３ＣＨ，１ ，２ Ｌ−フェニルアラニン　ＣＪ、　Ｃ２Ｈ５０，２Ｌ−チＵ’Ｊ７　ＣｔＨｓ　、 　Ｃ２Ｈ５Ｏ，：＋４−ヒドロ史Ｅ番飄　ＣＪｓ　Ｃ：Ｈｓ　１．８サリチル酸 　ＣＨ，Ｃ）Ｉ３　０．０８ＣＪ、　Ｃ，Ｈ５０，０８ Ｃ）１．　ＣＨ，Ｃ０ＮＨ，０，３３ メ７ＩすＬ酸　ＣＨｉ　ＣＨ３２，４ テイフルニサール　ＣＪ５　Ｃ３Ｈ５７９４−ビフェニル吐　ＣＨｓ　ＣＨ２Ｃ ０ＮＨｔ　２．１第５表 ８０％ヒト血漿６中におけるカルボッ酸官能基を有する種々薬剤のエステルの加 水分解半減期（ｔ　１７ｚ）ｔ　Ｉ／！ 酸　メチルエステル　ＮＪ−９エチルグリコール−サリチル酸　１７．６時間　 ０，０８分安息香酸　２．０時間　０．０４分 ナプロキセン　２０．１時間ｂ　０．６分ケトプロ７エン　〉２０　時間　０． ５　分フェンブフ１７　４．７時間　３．８　分トルメチン　１９　時間　１３ ．４分 トルフェナム酸　１００　時間　５．０　分インドメタシン　１５０　時間　２ ５　分し−フ１ニルアラニア　２９　分　０．２　分４−ヒト［Ｉ！ＴガＬ社　 〉５０　時間　１．８分４−アミノ安息香酸　〉１００　時間ｂ　０１６分トラ ネキサム酸　〉３　時間　１．２分６Ｌ−チロシン　５９　分ｂ　０．５分 ａ、ｐＨ７，４及び３７℃において す、エチルエステルの値 ｃ、ＮＪ−ジエチルグリコールアミドエステルに関する優男６表 うさぎに対してナプロキセン（４，８ｍｇ／に９）又はその等偏量のナプロキセ ンのＮ、Ｎ−（β−ヒドロキシエチル）グリコールアミドエステルの経口投薬に よるナプロキセンの血漿濃度５０　６．４　Ｌａ ２Ｏ２５，４４，０ ３００３，６３，６ ４５０２，４３，２ 国際調査報告　ＰＣＴ７ＤＫ８７１００１０４ｍｌｊ＋１ｌＩ１４醪＾ａＤｌシ ｊ１．６’　Ｎａ、　ＰＣτ、：ｘ＝＝／ｃｃ：○４＋１１１−ａｌｌａＭｌ＾ ”１１ｃ”’　”’　ＰＣＴ／ＤＫ８７１００１０４

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、ＲＣＯＯはカルボン酸薬物ま たは薬剤のアシルオキシ残基、ｎは１から３までの整数、およびＲ１とＲ２は同 一または異なり、かつアルキル基、アルケニル基、アリル基、アラルキル基、シ クロアルキル基なる群から選択され、そこで、アルキル、アルケニル、アリル、 アラルキルまだはシクロアルキル基は未置換または１以上の次の基： −ハロゲン原子、 −ヒドロキシ基 −カルボニル基 −式：Ｒ３−Ｏ− （式中、Ｒ３は未置換または１以上のハロゲン原子またはヒドロキシ基で置換さ れたアルキル基またはアリル基を表す）で示される直鎖または分枝状アルコキシ 基、−式：▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ４とＲ５は同一または 異なり、かつ水素原子、アルキル基または式：−ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ８ とＲ７は同一または異なり、水素原子、アルキル基または、窒素原子に加えて窒 素、酸素および硫黄の群から選択された１以上のヘテロ原子を有していてもよい 、隣接する窒素原子と共に形成された４，５，６または７員複素環基）の群から 選択される基）で示されるカルバモイル基、 −式：−ＮＲ８Ｒ９ （式中、Ｒ８とＲ９は同一または異なり、かつ水素原子、アルキル基または窒素 原子に加えて窒素、酸素および硫黄の群から選択された１以上のヘテロ原子を有 していてもよい、隣接する窒素原子と共に形成された４，５，６または７員の複 素環基）で示されるアミノ基、 −式：Ｒ１０ＣＯＯ− （式中、Ｒ１０はアルキル、アリルまたはアラルキル基）で示されるアシルオキ シ基、 −式：Ｒ１１ＣＯＯ− （式中、Ｒ１１は水素原子、アルキル基、アリル基、アラルキル基またはシクロ アルキル基；そこでアルキル、アリル、アラルキルまたはシクロアルキル基は、 未置換もしくは１以上のハロゲン原子、ヒドロキシ基、上記定義の式：Ｒ３Ｏ− のアルコキシ基、上記定義の式：−ＣＯＮＲ４Ｒ５のカルバモイル基または上記 定義の式：−ＮＲ８Ｒ９で表されるアミノ基で置換されていてもよい） で示されるオキシアシル基；または Ｒ１とＲ２は一緒になり−ＮＲ１Ｒ２が窒素原子に加えて窒素、酸素および硫黄 の群により選択された１以上のヘテロ原子を含有してもよい、ヒドロキシ基、カ ルボニル基、アルキル基または、式：Ｒ１１ＣＯＯ−（Ｒ１１は上記定義）のオ キシアシル基、または、式：−ＣＯＯＲ１０（Ｒ１０は上記定義）のアシルオキ シ基で置換されてもよい、４，５，６または７員複素環を形成する、 より選択された置換基で置換されてもよい、ただし、Ｒ１がアルキルであればＲ ２はアルキルであり、Ｒ１がＣＨ２ＣＨ２ＯＨであればＲ２はＣＨ２ＣＨ２ＯＨ である。］で示される化合物およびそれらの無毒性の医薬的に受容な酸付加塩。 ２．ＲＣＯＯ−が アセチルサリチル酸 サリチル酸 スリンダク インドメタシン ナプロキセン イブプロフェン ケトプロフェン ジフルニサル トルメチン フルルビプロフェン メフェナム酸 トルフェナム酸 セフメクゾール セファゾリン セファレキシン セファクロル セフロキシム セファマンドール セホキシチン ベンジルペニシリン フェノキシメチルペニシリン アンビシリン アモキシシリン カルベニシリン アズロシリン ピペラシリン ６α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３，２０−ジオキソプ レグナ−１，４−ジエン−２１−カルボン酸９α−フルオロ−１１β，１７α− ジヒドロキシ−１６β−メチル−３，２０−ジオキシプレグナ−１，４−ジエン −２１−カルボン酸９α−フルオロ−１１β，１７α−ジヒドロキシ−１６α− メチル−３，２０−ジオキソプレグナ−１，４−ジエチン−２１−カルボン酸 １１β，１７α，−ジヒドロキシ−３，２０−ジオキソプレグン−４−エン−２ １−カルボン酸 ９α−フルオロ−Ｈβ，１６α，１７α−トリヒドロキシ−３，２０−ジオキソ プレグナ−４−ジエン−２１−カル−ボン酸１１β，１７α−ジヒドロキシ−３ ，２０−ジオキレプレグナ−１，４−ジエン−２１−カルボン酸 プロスタグランジンＥ２ プロスタグランジンＦ２■ プロスタグランジンＥ１ プロスタシクリン （１５Ｒ）−１５−メチルプロスタグランジンＥ２（アルバプロスチル） ニレプロスト シプロステン エナラプリル酸 カプトプリル Ｎ−シクロペンチル−Ｎ−［３−［（２，２−ジメチル−１−オキソプロピル） チオ］−２−メチル−１−オキソプロピル］グリシン １−［４−カルボキシ−２−メチル−２Ｒ，４Ｒ−ベンタノイル］−２，３−ジ ヒドロ−２Ｓ−インドール−２−カルボン酸［２Ｓ−［１［Ｒ＊（Ｒ＊）］］， ２α，３ａβ，７ａβ］−１−［２−［［１−カルボキシ−３−フェニル−プロ ピル］アミノ］−１−オキソプロピル］オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２− カルボン酸 ５−アミノ安息香酸 メチルドーパ Ｌ−ドーパ バルプロ酸 トラネキサム酸 フロセミド メトトレキセート クロラムブシル クロフィブリン酸 アムホテリシンＢ ６−アミノカプロン酸 メシリナム トレチノイン ４−アミノメチル安息香酸 ミコフェノールカルボン酸 Ｄ，Ｌ−２，４−ジヒドロキシフェニルアラニンから選択された化合物から誘導 される請求の範囲第１項記載の化合物。 ３．ｎが１である請求の範囲第１または第２項記載の化合物。 ４．ｎが１、Ｒ１がメチルまたはエチル、およびＲ２が−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ −ＣＨ２ＣＯＮＨ２ −ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２ −ＣＨ２ＣＨ２ＯＯＣＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２−ＣＨ２ＣＨ２ＯＯＣＣＨ２Ｎ（Ｃ ２Ｈ５）２−ＣＨ２ＣＨ２ＯＯＣＨ２ＮＨ２ ▲数式、化学式、表等があります▼ −ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２−ＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ２Ｎ（Ｃ２Ｈ５） ２医薬的に有効な量および医薬的に受容な賦形剤よりなる医薬組成物。 ７．ａ）式（Ａ）： Ｒ−ＣＯＯＨ（Ａ） （式中、ＲＣＯＯ−は式（Ｉ）と関連して、上記に定義）で示されるカルボン酸 剤またはその塩に、式Ｂ：▲数式、化学式、表等があります▼（Ｂ）（式中、ｎ ，Ｒ１およびＲ２は上記定義およびＸは適切な離脱基）で示される化合物を反応 させるか：またはｂ）式（Ｂ）（Ｘがヒドロキシ）の化合物に式（Ａ）の酸また は式（Ｃ）： ＲＣＯＯＣｌ（Ｃ） で示される対応する酸クロリドを反応させるか、式（Ｄ）：ＨＮＲ１Ｒ２（Ｄ） （式中、Ｒ１とＲ２は式（Ｉ）と関連して上記に定義）で示される化合物に式（ Ｅ）： Ｒ−ＣＯＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ（Ｅ）（式中、ＲＣＯＯ−およびｎは式（Ｉ） に関連して上記に定義）で示される酸、または式（Ｆ）： Ｒ−ＣＯＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＣｌ（Ｆ）の対応する酸クロリド（または酸無水物 ）を反応させることよりなる請求の範囲第１〜５項記載の式（Ｉ）の化合物の製 造法。 ８．治療に使用される医薬組成物の製造に請求の範囲第１〜５項のいずれか１つ に記載の化合物の使用。