JPH01501549A - α―ハロゲン化ジカルボン酸誘体、その製法及び該化合物を含有する脂肪症、高脂質血症又は糖尿病薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

α−ハロｒン化ジカルボン駿を含有する医薬本発明の目的は、一般式■： 〔式中Ｈａｄは弗素、塩素及び臭素を我わし、Ｒは水素及びＨａｌを狭わし、か つ ｍは数値４〜１６ｔ−衷わす〕のα−ハロゲン化ジカルボン駿を含有する医薬で ある。 更に、本発明は生体内で加水分解可能なこれらのカルメン駿の誘導体並びに一般 式■化合物を脂肪症、高脂質血症又は糖尿病の治療で医薬として使用することに 関する。 いくつかのα、ａ′−ジハロｒンーシカルボｙ敗及びα、α、　ａＩ、　ａＩ− テトラハロｒンーゾカルメン阪並びに一般式ＩＫ包含されるこれらの誘導体、％ Ｋｍ　＜　８の短鎖状誘導体は既に長い間文献公知であるが、これらの化合物に 関して薬理作用が記載されていない。 ところで、一般式ＩＯ化合物並ひく生体内で加水分解可能なその誘導体が優れた 脂質低下及び抗職尿病作用を有することが判明して嵩異的であった。これらはト リグリセリド濃度も血清コレステリン濃度も低下させることができかつ動脈硬化 性疾患の予防もしくは治療用の剤として好適である。これらは超過体重者の体重 を減少させかつ夏型糖尿病患者の場合にはグルコースの物質代謝の改良をもたら す。 更に、本発明の目的は一般式Ｉ′： 〔式中Ｍａｌは弗素、塩素及び臭素を懺わし、Ｒは水素及びＨａｌｔ−我わし、 かつ ｎは数値８〜１６を我わす〕の新規の直鎖状α−ハロゲン化ジカルボン酸並びに 生体内で加水分解可能なカルボン撒誘導体であるが、但し化合物２．１１−ジク ロル−ドデカン−１，１２−ジ酸、２，１１−ジデロムーＦデカノー１，１２− ジ酸−ジエチルエステル、２，２，１５．１５−テトラブロム−へキサデカン− １，１６−ジ酸−ジエチルエステル及びＮ、Ｎ’−ゾメテルー２．２．１５．１ ５−テトラゾロム−へ中サブカンジアミドを除く。 本発明の範囲から除いた前記の化合物は既に公知であるが、これらの場合も県境 作用について記載されていない。 ２．１１−ジク■ルードデカンー１．１２−ジ酸はＪ、Ｏｒｇ、Ｃｈｉｎ、　” 、２３巻、１３２２〜６　（１９５８年）に、 ２．１１−ジブロム−ドデカン−１，１２−ゾ酸−ゾエチルエステルｔｌ；ｔ　 −Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　”、３１巻、３８９０〜７（１９６６年）に、 ２．２，１５．１５−テトラブロム−ヘキサデカン−１，１６−ジ酸−ジメチル エステル及びＮ、Ｎ’−ジメチル−２，２，１５，１５−テトラブロム−ヘキサ デカンジアミドは′″Ｃｈｉｎ、　Ｅａｒ、　”、９３巻、２１９８〜２０８（ １９６０年）に記載されている。 生体内で加水分解可能な式ｌもしくは１′の化合物の誘導体は、例えば薬理的に 認容性のアルカリ／、アルカリ土類又はアンそニクム塩基との塩、エステル、特 に例えばメチル−、エテル−及びイソゾロビルエステルのようなＣ原子１〜６個 を官有する低級アル中ルエステル、場合によシ窒素原子がＣ原子１〜６個を有す るアルキル基１又は２個によ多置換されていてよいアミド、例えばＮ−メチルア ミド及びＮ、Ｎ−ジメチルアミドである。 １式の化合物の製造は公知方法で、 ａ）　Ｒが水素原子を表わす場合には、一般式１：％式％（） 〔式中ｍは数値４〜１６を巽わす〕のジカルボン讃又はそのようなジカルボン酸 の誘導体を好適なハロゲン化剤と反応させて相応するα、ａ′−ジハロゲンージ カルボン酸に変換するか、又は ｂ）Ｒがハロゲンを表わす場合には、 ｂｌ）　Ｒが水素を表わしかつｍが数値４〜１６を狭わす一般式Ｉのα、ω−ジ カルざン醗を塩基と反応させ、引続いてハロゲン化剤によ＃）Ｒがハロゲンであ る一般式ｉｏ化合物に変換するか、又はｂ２）　一般式Ｉ： Ｈａ１２ＣＨ−ＣＯＯＨ（１） 〔式中Ｈａｌは前記のものを六わす〕の化合物又はその誘導体を塩基性条件下に 一般式Ｉｖ： Ｙ−（ＣＨ，）ニーＹ　（ＩＶ） 〔式中ｎは前記のものを表わしかつＹは簡単に脱離し得る基を表わす〕の化合物 と反応させ、かつ場合によシ引続いてこのようにして得られた一般式ｌの化合物 を１式の他の化合物に変換し、かつ得られたエステル、アミド又は塩を遊離酸に もしくは遊離酸を塩、エステル又はアミドに変換することによシ行なう。 一般式ｌもしくはＩ’、ｌ及びｌの化合物に＆いて以下に使用する用語１１は相 応する酸ハロゲン化物、エステル及びアミドも一緒に包宣する。 ハロゲン化剤としては文献にに載の常用の化合物、特に場合によシ例えば沃素又 は鉄のような好適な触媒の存在下に、正に分極するハロゲン原子を有するような もの、例えばＮ−クロルスクシンイミド、Ｎ−り四ルー４−トルエンスルホン醗 アミ）”−＋）！７９ム、Ｎ−プロムスクシンイミＦ、Ｎ−ブロムアセタミド、 ジブロムジメチルヒダントイン、キセノンフルオリド、弗化水素／ピリジン−混 合物、フルオルオキシトリフルオルメタン等が好適である。 反応を不活性溶剤又はｆ＃剤混合物の存在において実施することができる。例え ば、好適な溶剤はへブタン、メチルシクロベキサン又はベンゼンのような炭化水 素、塩化メチレン、クロロホルム又は四塩化炭素のような塩素化−又は弗素化炭 化水素である。可能な場合には、反応を溶剤を使わずに実施すると有利である。 一般式ＩＯ化合物の相応する駿ハロゲン化物を使用する場合、遊離酸を酸ハロゲ ン化物に変換する際に過剰量で使われるハロゲン化剤′ｆ：浴剤としても使用す ることができる。 ａ）法によれば、一般式１（Ｄα、ｄ−ジハロゲン酸は例えばＮ−ブロムスクシ ンイミド、Ｎ−りａルスクシンイミド味のよりなハロゲン化剤との反応によシ得 られる。この反応は０℃乃至室温で、場合によシ浴剤の沸点までの温度でも行な われる。 ｂ）法によシ、一般式ｌのα、α、ｄ、Ｃ１−テトラハロゲンージカルざン酸が 製造される。ｂｌ）法では、α、ａ′−ジハロゲンージカルボン酸から出発し、 これは塩基性条件下に相応するカルバニオン誘導体に変換される。これを好適な ハロゲン化剤と反応させてテトラハロゲン化合物に変換する。特に、この方法は 混合テトラハロゲンージカルざン酸、例えばα、ｄ−ジデｐムーα、ｄ−ジフル オルージカルボン酸、α、（！’−ジブ四ムーα、ｄ−ジクロルージカルざン黴 及びα。 ｄ−ジクロル−α、ａ′−ジフルオルージカル？ン酸を製造するのに好適である 。例えは塩基としてはりチタムジイノゾロビルアミド又はｎ−プチルリチクムが 好適である。溶剤としては不活性有機溶剤が該当する。 反応を温度０〜−８０℃で好適なハロゲンキャリア、例えは四塩化炭素、四臭化 炭素等の存在において実施する。ｂ２）法によシ、ジハロゲン酢酸又はその誘導 体を強塩基、例えばリチクムジイソ！ロビルアミド、プチルリチクム等によシ好 適な不活性有機溶剤中で相応するカルバニオン誘導体に変換する。ジクロル酢酸 クロリドを使用すると優れている。次の一般式ＩＯ化合物と一般式■の化合物と の反応をモル比２：１で行なうと有利である。例えばＪ化合物■中の簡単に脱離 可能な基Ｙとしては、臭素、塩素及びスルホニルオキシ基、例えはトリフルオル メチルスルホニルオ中シー、メチルスルホニルオ中シー又に４−りａルフェニル スルホニルオ中シ基が該当する。反応は不活性有機溶剤、殊にＴＨＦ及びへ中サ メチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＴ）中、温度−８０℃乃至室温で行なわれる。 殊に、式Ｉもしくは１′の化合物の後からの変換は弗素化化合物の製造にも関し 、該化合物は相応するブロム化合物又はクロル化合物を好適な弗素化剤、例えば テトラプテルアンモニウムフルオリド又はニトロシルフルオリドを用いて生成す ることができる。 得られたエステルの相応する遊離酸への変換は強酸性条件下に行なう。エステル の遊離酸への変換は、Ｒが水素原子を我わすジカルボン酸Ｉもしくは１′の場合 には常法で注意深いアルカリ性けん化によシ行なう。 この方法は、ＲがハロＰ　ｙ　ｌＸ子を表わすエステルにはから出発すると有利 であり、このエステルを濃硫駿十油を用いて遊離酸に変換することができる。酸 ハロゲン化物の遊離機への変換は加水分解によシ行なう。塩は常法で、例えば１ 式の化合物を相応するアルカリ液で中和することによシ得られる。 一般式１′の化合物の製造及び後からの変換については、一般式ＩＯ化合物に胸 して既に記載した方法が同様に該轟する。 医薬の製造に歯っては、一般式ＩもしくはＩ′の化合物を公知方法で好適な製薬 学的賦形剤、芳香剤、矯味剤及び色素と混合し、かつ例えは錠剤又は楯衣剤に成 形するか又は相応する助剤の添加下に水又は油、例えはオリーブ油中に＆濁させ るか又は溶解する。 特表千１−５０１５４９　（４） 一般式！もしくは１′の物質は液状形又は固体形で経口的に及び腸管外に適用す ることができる。注射媒体としては水を使用すると有利であり、これは注射溶液 で常用の安定剤、溶解助剤及び／又は緩衡剤を含有する。このような添加物は例 えば酒石酸塩−又は硼酸塩ＩＩｋＷＪ剤、エタノール、ジメチルスルホキシド、 錯体ビルダー（例えばエチレンジアミンテトラ酢酸）、粘度調節に高分子１合体 （例えば液体ポリエチレンオキシド）又はソルビタンヒドリドのポリエチレン誘 導体である。 固体の賦形剤は、例えばデンプン、ラクトース、マンニット、メチルセルロース 、メルク、高分散性珪酸、高分子重合体（例えばポリエチレングリコール〕であ る。所望の場合、経口投与に好適な調剤に関しては矯味剤及び甘味剤を含有して よい。 投与量は受容者の年令、健康及び体１、病気の程罠、場合によっては同時に行な われている他の治療の８ｉ類、治療の頻度及び望ましい作用のＳ類に左右される 。一般に、活性化合物の一日用量は体重１時轟シ０．１〜ｓｏｗｇである。一般 に、０．５〜４０■／時７日、殊に１．０〜２０１＃ｇ／に９／日が１日商シ１ 回又は数回で、所望の結果を得るのに有効である。 実施例に記載の化合物以外に本発明では次の化合物並びにそれらのメチル−、エ チル−又はイノゾロｔルエステル及びアミドが優れている： １）２．７−ジクロル−オクタン−１，８−ジ酸、２）２．７−ジフルオルーオ クタンー１，８−ジ酸、３）２．７−ジブロム−オクタンー１，８−ジ酸、４） ２．２，７．７−テトラクロルーオクタンー１゜８−ジ酸 ５）２．２，７．７−チトラゾロムーオクタンー１゜８−ジ酸、 ６）２．８−ジクロル−ノナン−１，９−ジ酸、７）２．２，８，８−テトラブ ロム−ノナン−１゜９−ジ酸、 ８）２．１１−ジクロル−ドデカン−１，１２−ジ酸、 ９）２，２．１１，１１−テトラプロムードデカン−１，１２−ジ酸、 １０）　２　、１２−ジフルオルートリデカン−１，１３−シ駿、 １１）　２　、１３−ジクロル−テトラデカン−１，１４−ジ酸、 １２）　２　、２　、１３　、１３−テトラクロル−テトラデカン−１，１４− ジ酸、融点９４〜９７℃、１３）　２　、１５−ジフルオルーへキサデカン−１ ゜１６−ゾ駿、 １４）　２　、１５−ジブロム−へキサデカンー１．ｊ６−ジ酸、 １５）　２　、１５−ジクロル−へ中サブカン−１，１６−ジ酸、 １６）　２　、１５−ジク四ルー２，１５−ジフルオルヘキサデカン １７）　２　、１５−ジブロム−２，１５−ジフルオルーヘキサデカンー１，１ ６−ジ諏、 １８）　２　、１５−ジブロム−２，１５−ジクロル−へキサデカン−１，１６ −ジ酸、 １９）　２　、２　、１５　、１５−テトラブロム−へキサデカン−１，１６− ジ酸、 ２０）　２　、１７−ジク冒ルーオクタデカ／−１，１８−ジ酸、 ２１）　２　、１７−シブロム−オクタデカンー１．１８−ジ酸、 ２２）　２　、２　、１７　、１７−テトラクロルーオクタデカンー１．１８− ジ酸、 ２３）　２　、２　、１７　、１７−チトラプロムーオクタデカンー１，１８− ジ酸、 ２４）２．１７−ジフルオルーオクタデカンー１゜１８−ジ酸、 ２５）　２　、１９−ジクロル−エイコサン−１，２０−ジ酸、 ２６）　２　、１９−ジフルオルーエイコサン−１，２〇−ジ酸、 ２７）　２　、２　、１９　、１９−テトラクロル−エイコサン−１，２０−ジ 酸、 ２８）　２　、２　、１９　、１９−テトラブロム−エイコサン−１，２０−ジ 酸。 次の実施例で若干の本発明による化合物の製造について詳説する。 例１ ２．２，１５．１５−テトラクロルヘキサデカン−１゜１６−ジ酸 ａ）２．２−ジクロル酢酸−イソプロビルエステルジクロルアセチルクロリド（ ９１６０ミリモル）を３℃に冷却されているイソプロパツール（２０Ｊｉｌ）中 に温顔する（氷／水−浴）。反応溶液ｔ３０分間室温で攪拌する。過剰分のアル コールをＸ空中型温で除去する。引続いて残渣に氷水とジクロルメタンとからの 混合物を加える。相分離後、有機相を順次水、炭酸水素ナトリウム水に液及び水 で洗い、かつ硫酸ナトリクム上で乾燥させる。溶剤の除去後、ジクロル酢酸ジイ ソゾロビルエステル（７，５１７３％）が残留し、これは蒸留（６７〜６８℃、 ２４ｈＰａ）後に無色の液体として生じる。 ｂ）１２，１５．１５−テトラクロルへキサデカン−１，１６−ジ酸−ジイソプ ロピルエステル３首フラスコ中に乾燥窒素雰囲気下に無水ＴＨＦ　２０ｍ中の乾 燥ジイソゾロビルアミン（２，０２ｇ、２（１℃モル）の浴液を予め装入する。 この溶液を氷水浴中で３℃に冷却しかつヘキサン中のｎ−プチルリテクムの溶液 （１，４２モル溶液１４ＩＬｔ、２０ミリモル）を攪拌下に噴霧添加する。浴液 を３℃で３０分間攪拌し、−７８℃に冷却しかりへキサメチルリン酸トリアミド （Ｈ＋ＪＰＴ　）　２０　ＩＬＬを添加する。反応混合物は黄色で粘稠になる。 −７８℃で更に３０分後に、攪拌下に無水ＴＨＦ　２０１＋４中のジクロル酢酸 ジイソゾロビルエステル（３，４２１２０ミリモル）の溶液を添加する。−７８ ℃で２０分後、無水ＴＨＦ　２０紅中の１，１２−ジブロム−ドデカン（３，２ ８１１０ミリモル）の溶液を一７８℃で温顔しかつこの溶液を更に３５分間攪拌 する。温度を２時間で一２０℃に高め、この溶液を３０分間−２０℃で更に攪拌 し、その後で溶液を氷／像醗（濃）上に注ぐ。石油エーテル（４０〜６０°）で 抽出しかつ常用の後処理後に油状残渣が得られる。シリカゲル上のクロマトグラ フィー及び直線傾斜のジクロルメタンと石油エーテル（４０〜６０°）とによる 溶離後２．２，１５．１５−テトラクロルへキサデカン−１゜１６−ジ酸−ジイ ソゾロビルエステルが無色の固体（３，５、ｆ　、収″４６８％）として得られ る。 ｃ）　３℃に冷却した、９６〜９８％−硫酸と油（１：　１ｗ／ｗ　）との混合 物３ｇを乾燥２，２．１５，１５−テトラクロルへ中サブカン−１，１６−ジ酸 −シイソゾロビルエステルに温顔する。混合物を３℃で１０分間攪拌すると、橙 色への変色が起る。爽に酸混合物２９をエステルが完全に溶解するまで滴加しか つ３℃で１５分間攪拌する。この溶液を一７８℃に冷却しかつ氷／ジクロルメタ ンの混合物を添加する。凍結混合物を室温に徐々に加温しながら磁器製スパーチ ルで攪拌することにより溶解する。その際に溶液は無色になる。相分離後、水相 をジクロルメタンで抽出しかつ合した有機抽出物を硫酸ナトリクム上で乾燥させ る。溶剤の除去後、融点１１３．５〜１１４．５℃（シクロヘキサンから）を有 する無色の固体（１５０１Ｎｇ、収率９０％）が残留する。 例２ ２．１５−ジクロル−へキサデカン−１，１６−ジ酸１．１６−ヘキサゾカンー ジ酸

【５７２■、２ミリモル】を塩化チオニル２０Ｉｌｔ中に溶かしかつ３０分 間還流加熱する。アシルクロリドの形成をＩＲ分分会分析よシ追跡する［　１７ ９０　ｃｍ−”　（Ｃｏ（Ｊ）でｔ−りの増加及び１６９５ｃｍ−”　（ＣＯＯ Ｈ）でｔ−りの低下〕。反応混合物を室温に冷却し、塩化チオニル２０Ｊ１ｊ中 ＯＮ−クロルスクシンイミド（１，０６８Ｊ９，８ミリモル）を添加しかつ更に ４．２時間ｉｔ流加熱する。過剰分の塩化チオニルを真空中室温で除去し、その 後若干量のテトラクロルメタ９ノを添加しかつ溶液を蒸発乾固させる。 残渣にテトラクロルメタンを加えかつ固体のスクシンイミドを部側し、テトラク ロルメタンで洗いかつ合した濾液を０〜５℃に冷却しかつ氷を加える。氷水浴を 除き、ＴＨＦ少量ミー添加し、かつ？ｉｊＨ［を−晩呈温で激しく攪拌する。有 機相の分離後、これを蒸発濃縮すると得られた油状物がしばらくの後に晶出する （７００〜、定量的収率）。シクロヘキサンからの再結晶によシ所望の生成物５ ４５■が得られる（融点７１〜７２℃）。 同様にして次のものが得られる。 ａ）２．１５−ジクロルへキサデカン−１，１６−ジ酸−ジイソゾロビルエステ ル、無色の油状物洞３ ２．１５−ジブロム−２，１５−ジクロルへキサデカン−１，１６−ジ酸 ２．１５−ジクロルヘキサデカン−１，１６−ジ酸ジイソゾロビルエステルをＣ Ｂｒ４でＡ素化することによシ２，１５−ジブロムー２，１５−ジクロル−へキ サデカン−１，１６−ジ販ジインゾロビルエステル（無色の油状物）が得られる 。硫酸／油でけん化することにより＊ｉｉｉ化合物（＠点５９〜６１℃）が得ら れる。 実験報告 新規化合物のうち代我として次の化合物Ａ＝２　、１５−ジクロル−ヘキサノ− １，１６−ジ酸 Ｂ＝２　、２　、１３　、１３−テトラクロル−テトラデカン−１，１４−ジ酸 について脂質低下作用を測定した、 それぞれ１０匹の雄のスジライニー・ドーリ−（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ 　）　ラットに１４日間試験物質を用１２５Ｍ９／＃／日及び２００ダ／ゆ７日 でメチルセルロース懸濁液で投与した。実験の終結時に〔最後のゾンデ処理前３ 時間〕、血清中のコレステリン−及びトリグリセリド値を測定した。 次の衣に淘定値を掲載する。 化合物　コレステリン値　トリグリセリド値−り４史／日　■／ｄｉ　Ｍ９／（ １１０１０日目　１４日目　Ｄ日日　１４日０対照　９３土５・１９８±５．８ 　１２９±１１　１０８±１１．７２５９０±２・４８２±３．５　１３１±１ １　５８±　５．８人 ２００　９４±６・６５６±３．２　９６±１６　３４±　３．０試験化合物は 対照及び物質投与前の数値に比べて血清中の明瞭なコレステリン−及びトリグリ セリド低下を示す。 国際調査報告 −１−−ムーーー１鴎ＰＣＴ／ＣＭ　８７１００１３３ｍｅｎｖ＋＋ｍｍａｅｅ ｗ−齢ｍ、ＰＣ？／ＣＭ　８７１００１３３

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. １．一般式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中 Ｈａ１は塩素、臭素及び弗素を表わし、Ｒは水素及びＨａｌを表わし、かつ ｍは数値４〜１６を表わす〕のα−ハロゲン化ジカルボン酸並びにそり薬理的に 認容性り塩、エステル及びアミドを含有する医薬。
2. ２．脂肪症、高脂質血症又は糖尿病の治療に請求の範囲第１項記載の化合物の使 用。
3. ３．脂肪症、高脂質血症又は糖尿病の治療薬を製造するために請求の範囲第１項 記載の化合物の使用。
4. ４．化合物２，１１−ジクロル−ドデカン−１，１２−ジ酸、２，１１−ジブロ ム−ドデカン−１，１２−ジ酸−ジエチルエステル、２，２，１５，１５−テト ラブロム−ヘキサデカン−１，１６−ジ酸−ジメチルエステル及びＮ，Ｎ′−ジ メチル−２，２，１５，１５−テトラブロム−ヘキサデカンジアミドを除いて、 一般式Ｉ′： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ′）〔式中 Ｈａｌは塩素、臭素及び弗素を表わし、Ｒは水素及びＨａｌを表わし、かつ ｎは数値８〜１６を表わす〕のα−ハロゲン化ジカルボン酸並びにそり塩、エス テル及びアミド。
5. ５．化合物２，１１−ジクロル−ドデカン−１，１２−ジ酸、２，１１−ジブロ ム−ドデカン−１，１２−ジ酸−ジエチルエステル、２，２，１５，１５−テト ラブロム−ヘキサデカン−１，１６−ジ酸−ジメチルエステル２及びＮ，Ｎ′− ジメチル−２，２，１５，１５−テトラブロム−ヘキサデカンジアミドを除いて 、一般式Ｉ′： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ′）〔式中 Ｈａ１は塩素、臭素及び弗素を表わし、Ｒは水素及びＨａ１を表わし、かつ ｎは数値８〜１６を表わす〕のα−ハロゲン化ジカルボン酸並びにその塩、エス テル及びアミドを製造する方法において、公知方法で ａ）Ｒが水素を表わす場合には、一般式ＩＩ：ＨＯＯＣ−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ −ＣＨ２−ＣＯＯＨ　（ＩＩ）〔式中ｎは数値８〜１６を表わす〕のジカルボン 酸又はそのようなジカルボン酸の誘導体を好適なハロゲン化剤と反応させて相応 するα，α′−ジハロゲン−ジカルボン酸に変換するか、あるいは ｂ）　Ｒがハロゲンを表わす場合には ｂ１）　Ｒが水素を表わしかつｎが数値８〜１６を表わす一般Ｉ′のα，ω−ジ カルボン酸を塩基と反応させ、かつ引続いてハロゲン化剤でＲがハロゲンである 一般式Ｉ′の化合物に変換するか、又はｂ２）　一般式ＩＩＩ： Ｈａ１２−ＣＨ−ＣＯＯＨ　（ＩＩＩ）〔式中Ｈａ１は前記のもりを表わす〕の 化合物又はその誘導体を塩基性条件下に一般式ＩＶ： Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−Ｙ　（ＩＶ） 〔式中ｎは前記のもりを表わしかつＹは簡単に脱離し得る基を表わす〕の化合物 と反応させ、かつ場合により引続いてこのようにして得られた一般式Ｉ′の化合 物を一般式Ｉ′の他の化合物に変換し、並びに得られたエステル、アミド又は塩 を遊離酸に又は遊離酸を薬理的に認容な塩、エステル及びアミドに変換すること を特徴とするα−ハロゲン化ジカルボン酸の製法。
6. ６．２，２，１３，１３−テトラクロル−テトラデカン−１，１４−ジ酸。