JPH01501861A - 粘度安定制酸性組成物の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 粘度安定制酸性組成物の製造方法 発明の分野 本発明は食道および胃腸の刺激の治療に有用な薬剤組成物の製造に関する。

通常胸やけとして経験される食道癌は胃逆流の症状である。胃逆流は少量の胃液 および（または）胆汁酸が食道の下部中へ移行し、食道刺激を生ずるときに起る 。典型的には食事後、殊に多量の食事後に起る胃逆流はかがみ込みまたは横にな ることにより悪化され、４孔ヘルニアまたは食道括約筋の弱化を有する愚者にお いて普通に生ずることである。胃逆流の重大なエピトープは食道粘膜の炎症を起 し、食道の下部の扁平上皮の重大な損傷または喪失を起すことができる逆流性食 道炎の一層重い状態を生ずることができる０食道炎が持続性または重大であれば 、食道の炎症性閉塞を生ずることができる。

持続性胃逆流は胃の容積、胃内容物の酸度の低下を計り、胃の排出を促進するこ とにより治療された。胃酸の低下は通常制酸性製剤例えば水酸化アルミニウムゲ ルまたは水酸化マグふシウムなどのしばしばの例えば１時間間隔の摂取により行 なわれる。胃逆流を治療する他の方法には薬剤例えばベタネコール〔ウレコリン （Ｕｒｅｃｈｏｌ　１ｎｅ）　）およびメタクロプラミド〔レグラン（Ｒｅｇｌ ａｎ）　）の投与が含まれ、それらは下部食道括約筋の緊張を増し、胃排出を促 進する。これらの方法が炎症過程を反転しなければ、しばしば外科療法が推奨さ れる。

胃逆流の問題に対する他の方法には胃の内容物上に浮動するゼラチン状の泡また はシフトを形成する製剤の投与が含まれる。泡含有制酸薬は逆流が起ると胃内容 物より先に食道中へ入り、以後の刺激から粘膜を保護するのに役立つ、ゼラチン 成泡はＣＯ□ガスを閉じ込める酸不溶性ゼラチン状物質の組合せにより形成され る。

本発明はそのような泡を形成できる製剤の配合における改良に関する。

報告された開発 前記型の泡の生成に使用されたこれまで知られた製剤には炭酸水素ナトリウムお よびアルギン酸またはそのナトリウム塩の固体組成物または液体懸濁液が含まれ る。典型的なそのような従来技術の製剤には製品ガビスコン（Ｇａｖｉｓｃｏｎ ）　（マリオン・ラボラトリーズ（Ｍａｒｉｏｎ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒ４ｅｓ） 製〕および米国特許第４．１４０，７６０号に記載された組成物が含まれる。そ のような公知組成物は比較的少量の制酸性物質および比較的多量のナトリウムを 含む、従って、それらは胃のｐＨの実質的な調整を必要とする患者により使用さ れたときに格別に有効ではなく、また（あるいは）それらの過剰量のナトリウム を受けるべきでない患者により使用されるときに問題に遭遇することができる。

本出願と同一譲受人に譲渡された同時係属米国特許出願第６０１゜７９６号にお いて、アルギン酸マグネシウムを含み、胃逆流の抑制に有用な制酸性組成物が開 示されている。そのようなアルギン酸マグネシウム含有組成物の好ましいＢ様は 低ナトリウム含量を有し、比較的多量のアルミニウム含有制酸性物質を含む、特 許出願、第６０１．７９６号はさらにそのような組成物を便宜かつ喀好性剤形の 水性！！濁液に配合できることを開示している。制酸性物質およびアルギン酸の 塩を含むそのような水性懸濁液で遭遇する問題はそれらが粘度に予想できない変 動を生じ、ゲル化し、塊を形成する傾向を示すことである。

本発明は逆流性食道炎の治療に有用な粘度安定制酸性組成物を調製する方法に関 する。

発明の概要 本発明によれば、次の連続段階： （Ａ）　アルギン酸塩と制酸性物質との水性混合物を形成する段階、（Ｂ）　前 記混合物を高温に加熱することを含む条件下に反応生成物を形成する段階、およ び （Ｃ）　反応生成物を粘度安定水性制酸性組成物として使用できる安定化された 形態で回収する段階、 を含むアルギン酸塩含有粘度安定水性制酸薬懸濁液を調製する方法が提供される 。

好ましい形態において、水性混合物は約６０〜約９０℃の範囲内の温度に、反応 生成物を形成する十分な時間加熱され、前記生成物が比較的短時間で、例えば数 分以内に室温に冷却される。

本発明にはまたアルギン酸の塩を含む粘度安定水性制酸性組成物が包含される。

そのような懸濁液の利点は比較的長期間、例えば少くとも約１年間安定であるこ とである。

本発明の他の利点は組成物の水性懸濁液中に使用される制酸性物質の性質から生 ずる。背景として、公知の浮動性制酸性組成物中にこれまで有効に混合すること ができた制酸性物質の量が比較的少なく、従ってそのような組成物は限定量の酸 を中和することができ、胃のｐ）！を実質的に変化させなかったことが注意され る。

本発明は胃中に存在する過剰の胃酸の中和に有効であ゛る比較的多量の制酸性物 質を組成物中に含ませることを可能にする。

本発明の他の観点が次に論議される。

詳細な説明 「粘度安定」という語は配合のときから出発して、室温または約４０〜約５０℃ の多少高い温度で敗退、数月および（または数年の期間の間継続する比較的安定 な粘度を維持するこの水性制酸性組成物の能力を表わす、粘度価は約１２週の期 間にわたって粘度変化が室温〜４０℃で約５０％、または約５０℃で約１３０％ 越えなければ安定であると考えられる。

制酸性物質は薬学的に許容でき、水性酸殊に胃酸を中和できる任意の物質である 。制酸性物質はケイ酸−、ヒドロキシル−２炭ａ−２炭酸水素−含有物質例えば 水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、炭酸または 炭酸水素マグネシウム、炭酸または炭酸水素ナトリウム、炭酸または炭酸水素カ リウム、炭酸または炭酸水素カルシウムあるいはそれらの複合体であることがで きる。複合制酸薬には天然存在および合成物質例えばヒドロタルシト、マガルド ラートまたは炭酸、ヒドロキシル、硫酸、リン酸、ケイ酸、アルミニウムおよび マグネシウムイオンの非化学量混合物を含む複合体が含まれる。

好ましい制酸性Ｐ！ｌ質は炭酸マグネシウムおよび水酸化アルミニウムを、個々 の成分としておよび（または）結合形態で含む、これには炭酸マグネシウムおよ び水酸化アルミニウムの共乾燥または共沈粉末、並びに式、（ＡＩり、　（Ｍｇ ）、　（ＯＨ）、　（ＣＯｓ）、を有するヒドロタルシト類のような、ここに参 照する米国特許第４，３５１，８１４号に記載された化合物が含まれる。好まし い結合形態の物質はＡＪ（ＯＲ）ｓを約３０〜約４０重量％（ａ＊、Ｏ，として ）の量で、および？１ｇＣ０，を約５〜約２０％（ＭｇＯとして）の量で含む、 好ましい組成物はソシエテ・デ・プロディシト・シミク・アルミヌー（Ｓｏｃｉ ｅｔｅ　Ｄｅｓ　Ｐｒｏｄｕｃｔｓ　Ｃｈｅｍｉｑｕｅｓ　Ａｌｕｓｉｎｅｕｘ 　（Ｓ　Ｐ　ＣＡ　）　）により販売され、約３５％のＡ　Ｊ　、０．および約 １２％のｒｌｇｏを含有する。

本発明の実施に使用する殊に好ましい制酸性物質は活性および複合アルミニウム を含むアルミニウム含有成分、並びに炭酸マグネシウム成分を約１：１〜約１： ２の副台で含む、「活性アルミニウム」という語はカルボン酸アニオン例えばア ルギン酸アニオンと反応できるを効反応性部位を有するアルミニウムイオンを意 味する。活性アルミニウムはヒドロキシル、炭酸または他の弱結合配位子を含む アルミニウム化合物中に存在する。「複合アルミニウム」という語は有効活性部 位を有さす、室温および大気圧条件下にカルボンはアニオン例えばアルギン酸ア ニオンと反応生成物を形成できないアルミニウムを意味する。アルミニウムーマ グネシウム複合体は複合および活性アルミニウムを含む制酸性物質の例である。

組成物中に存在する制酸性物質の全量は、過剰の胃酸を治療する方法に用いたと きに少くとも背中に存在する過剰の胃酸を中和するのに十分な量を含む０本発明 の好ましい水性悲濁液は約１〜約３ｍＥｑ／ｍｆｆの懸濁液の酸中和容量を与え る量の制酸性物質を含む、制酸性物質は本発明の組成物中に約２０〜約１２０　 ｇ／ｌの量で存在することができる。

本発明の実施に用いるアルギン酸塩は、例えばα−Ｄ−マンヌロン酸およびβ− Ｌ−グルロン酸の１．４′結合残基からなる高分子物質であるアルギン酸から製 造することができる。マンヌロン酸とグルロン酸との残基の比率は変動し、アル ギン酸塩を抽出する褐藻源に依存する。表１は種々の型の商業的に重要な褐藻か ら得られるアルギン酸の組成を示す。

表１ 〔葉柄（ａｔｉ声）〕 アルギン酸および多くのその市販塩の構造および性質の完全な論議は「科学的水 制御のためのアルギン酸のアルギン／親水性ｔｉＲＨＬ体（Ａｌｇｉｎ　／ｈｙ ｄｒｏｐｈｉｌｉｃ　Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ　ｏｆ　Ａｌｇｉｎｉｃ　Ａｃ１ ｄ　ｆｏｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ　Ｉ＋１ａｔｅｒ　Ｃｏｎｔｒｏｌ）　Ｊ　（ ２版）、と題するケルコ（）ｔｅｌｃｏ）、メルクのデビイジッン（Ｄｉｖｉｓ ｉｏｎ　ｏｆ　Ｍｅｒｃｋ　ａｎｄ　Ｃｏ、　Ｉｎｃ、）　％の商業出版物中に 見出される。

アルギン酸およびその誘導体の組成の変動は粘度を含めてその物理的性質の一定 の変動に反映される。ブルックフィールド・モデルＬＶＦ粘度計を適当なスピン ドルで６０ｒｐ−で用いて１〜２％溶液の２５℃において市販アルギン酸塩の粘 度を測定すると約１０〜約１７，０００　ｃｐの範囲内にある。

本組成物中に存在するアルギン酸塩の量は酸性媒質の実質部分全体に硬質または 半硬質ゲルマトリックスを形成するのに十分な量である。好ましくはアルギン酸 塩と制酸性物質との重量比は約１：１〜約１：２の範囲内にある。

本発明に用いる好ましいアルギン酸塩はアルギン酸のマグネシウム塩であるが、 しかしナトリウム塩およびカルシウム塩を含めて他の塩を用いることができる。

最も好ましいアルギン酸マグネシウムは、ブルックフィールド・モデルＬＶＴ粘 度計により隘２スピンドルを用いて１２ｒｐ＋ｅで２５℃で測定して、７．５重 量％の溶液において約１０〜約２，０００　ｃｐ　、好ましくは約１　、０００ 〜約１．７００　ｃｐの粘度を示す。

好ましいアルギン酸マグネシウム成分はプロタン・スコチア・マリン社（Ｐｒｏ ｔａｎ　５ｃｏｔｉａ　６ａｒｉｎｅ　Ｉｎｃ、）から商業的に入手でき、また は同時係属出願第６０１，７９６号に開示された方法を含めて多くの方法により 製造することができる。

上記のように、必須成分として制酸性物質およびアルギン酸塩を含み、下記のよ うに本発明により製造される組成物は制酸性組成物として使用することができる 。しかし、より広く使用される組成物はまた水性酸例えば胃酸に接触したときに 非毒性ガスを生ずる物質を含む、ガス生成物質もまた制酸性物質として作用する ことができ、あるいはそれが制酸性を有さないガス生成物質であることができる 。好ましいガス生成物質は炭酸水素カリウムであり、それは前記のように制酸性 を有する。

ガス生成物質を含む組成物は摂取後胃中で胃酸と反応する結果ガスを形成する。

ガスは組成物により形成されたアルギン酸ゲル中に捕捉され、胃内容物より低い かさ密度のゼラチン状発泡塊の性成に関与する。ゼラチン状塊は胃内容物の表面 へ浮動し、胃逆流に対する物理的障壁を形成し、食道中へ胃内容物に優先する。

ガス生成物質はアルギン酸ゲルを胃内容物の表面へ浮動させる十分な容積のガス を与える量で存在する。このためにガス生成物質の好ましい量はアルギン酸塩の 重量の約１／８〜約１／３に等しい。胃酸との接触により形成される発泡塊の硬 さ、強さおよび厚さはガス生成物質とアルギン酸との比、アルギン酸塩の粘度、 および橋かけ剤として作用する二価陽イオンの存在に依存する。

本発明の一定の適用において、組成物中に有効量かけ量の二価陽イオン例えばカ ルシウムを塩例えば炭酸カルシウムの形態で含むことが有利であると思われる。

懸濁液の形態における本発明の組成物は比較的長期間、例えば１〜２年間安定で あるべきであり、または少くとも分離後のかくはんにより戻すことができねばな らない、懸濁液において、濃縮組成物中の「悲濁物」の沈降が主要な問題である ことができる。

前記問題は懸濁安定剤の使用および前記のように結合形態の炭酸マグネシウムお よび水酸化アルミニウムの使用により抑制または防止することができる。懸濁安 定剤は制酸性物質を９．５に維持する有効な量で含まれる。安定剤の選択は組成 物中に用いるアルギン酸塩の量および粘度等級、並びに制酸性物質の量、密度お よび粒度を含む種々の因子に依存する。好ましくは水性５濁液には、好ましくは ナトリウムを含まない薬学的に許容できる安定剤が０．１〜１．５％重量／容積 含まれる。典型的な懸濁安定剤にはトラガカント、グアーガム、ツルカーフロッ ク（ｓｏｌｋａ−ｆｌｏｃ）　、カラジーナン、ペクチン、前ゼラチン化バレイ シッデンプン、クエン酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびキサンタ ンガムが含まれる。

本発明の範囲内の組成物が長い貯蔵寿命および微生物による劣化耐性を有するこ とが好ましい、従って、組成物は保存薬を含むヘキである。β−ヒドロキシ安息 香酸メチルおよびプロピル（メチルおよびプロピルパラベン）の組合せを、例え ばそれぞれ約０．２５％および約０．１％重量／容積の量で用いることができる 。

懸濁液は期間中の変色を防ぐ酸化防止側を含むことができ、また着色、甘味また は看香剤の１種またはそれ以上を含むことができる。

好ましい形態において、本発明により製造された組成物は実質的にナトリウムを 含まず、すなわち、ナトリウムの量は組成物の水性懸濁液１０ｍＡ当り約１０■ にすぎない。

好ましい水性！！！濁液は前記のように有効量の懸濁安定剤を含み、約１〜約３ 　ｓＥｑ／　ｍｌの酸中和容量および約１００〜約１　、０００センチポアズの 粘度を示す。

本発明により製造された殊に好ましい懸濁液はアルギン酸マグネシウム約３０〜 約９０■／ｖｎｌ、炭酸マグネシウム約１０〜約５０■１ｗｈｌ、結合形態の水 酸化アルミニウム゛および炭酸マグネシウム約１０〜約５０■／ｍＡ、並びに炭 酸水素カリウム約２〜約２０■／謡ｌを含む。

次に粘度安定水性制酸藁懸濁液を製造する本発明の方法について説明すると、こ の方法にはアルギン酸塩と制酸性物質との水性混合物の加熱を含む条件下に反応 生成物を形成する段階が含まれる。

前記の一定制酸性物質が、この方法の特定態様により加熱されると、例えばＣｏ １の喪失により分解することができること、しがし本発明の組成物はしかしその ような制酸性物質を加熱段階後に組成物中へ導入すればそれを含むことができる ことを理解すべきである。

この方法の実施において、制酸性物質およびアルギン酸塩の水性混合物を高温に 、反応生成物が形成される十分な時間加熱する。

例えば、約６０〜約９０℃の約１０〜約８０秒間の低温殺菌法の使用を含むフラ ッシュ加熱法、または水性混合物を約６０〜約９０℃の高温に約２０〜約４０分 間加熱することを含む緩慢法、あるいは両方法の組合せを用いることができる。

反応生成物は熱反応生成物の温度を室温に低下させることにより回収することが できる。これは、例えば周囲環境に対する熱の自然喪失により行なうことができ る。しかし、好ましい形態において、安定化された反応生成物は自然冷却により 生ずるよりも早い速度でそれから熱を抜取る方法を用いることにより回収される 。

温度低下は例えば加熱／冷却ループの一部であることができる冷凍により、また は熱反応生成物を冷水性組成物と混合することにより行なうことができる０反応 生成物の温度は、典型的には約２０〜約４５℃、好ましくは約３０〜約４０℃の 安定化温度に低下させる。

反応生成物の温度を低下させる好ましい方法には温度低下量の水性組成物、すな わち反応生成物の温度より低い温度ををし反応生成物を混合させる組成物の使用 が含まれる。従って、反応生成物は、それを冷水性組成物中ヘボンブ送込み、流 入、注入または噴射することにより冷却させることができる０反応生成物中に存 在する熱は脱熱剤として作用する水性組成物中へ消散する。前記冷水性組成物は 反応生成物と混合する前に約０〜約３０’Ｃの温度を有することができ、好まし くは約１５〜約２５℃の温度を有する。

本発明の好ましいＢ様には熱反応生成物の温度急冷が含まれ、すなわち、熱反応 混合物の温度を約１／８〜約２分で速やかに低い安定化温度に低下させる０反応 混合物を急冷する１つの方法は熱反応生成物の温度の十分な急冷低下を行なう十 分な量の水性組成物を与えることによる。このため、約１対約３〜２０の反応生 成物と水性組成物との好ましい容積比を用いることが推奨される。

好ましい温度低下水性組成物は水性炭酸塩含有組成物、最も好ましくは炭酸マグ ネシウムの水性懸濁液である。水性炭酸塩含有組成物の濃度は約５〜約１００ｇ ／ｌ、好ましくは約６０〜約９０ｇ／ｊ！の範囲内にあることができる。

本発明による好ましい方法には： （Ｄ）　反応生成物の形成における制酸性物質として複合および活性アルミニウ ムを含む制酸性物質の使用、および前記アルギン酸塩と反応するまで水性反応混 合物を加熱すること、および、 （Ｅ）　生じた熱反応生成物を低温の炭酸塩含有物質の水性懸濁液と混合するこ とによりそれを冷却すること、が含まれる。

「活性アルミニウム」制酸性物質を用いるとき、その実質的にすべてを上記段階 （Ｄ）の水性混合物中に含ませることが好ましい。

本発明の他の好ましいａ様には、 （Ｆ）　活性および複合アルミニウムを含む共沈水酸化アルミニウム／炭酸マグ ネシウムゲルおよびアルギン酸マグネシウムの第１部分の水性混合物を形成する 段階、ＣＧ）　前記水性混合物を、前記活性アルミニウムの実質的すべてがアル ギン酸マグネシウムの前記第１部分と反応する十分な時間反応温度に加熱する段 階、 （Ｈ）　前記の加熱した混合物を低温の炭酸マグネシウムの水性懸濁液と混合す ることによりそれを冷却する段階、および（１）　冷却した反応生成物をアルギ ン酸マグネシウムの第２部分と混合する段階、 が含まれる。

本発明の非常に好ましい態様において、上記段階（Ｆ）の水性混合物中に粘度安 定制酸薬懸濁液中に含まれるアルギン酸塩の全量の比較的小部分が使用される。

水性混合物中のアルギン酸塩の好ましい量はアルギン酸塩全量の約３〜約１５重 量％、最も好ましくは約５〜約１０重量％である。

本発明の方法の使用が、制酸性物質の粘度安定水性懸、濁液の形成およびこれま で知られた粘度に予想できない変動を生ずる傾向がある型の懸濁液とは著しく異 なる物質を生ずる理由について考察した。後者の型の懸濁液が保管または貯蔵条 件下に長期間にわたり反応する反応混合物質を含み、それが直接または間接に懸 濁液の粘度に影響を有する生成物の形成を生ずると思われる０本発明によるアル ギン酸塩と制酸性物質との混合物の加熱は反応混合物質の消耗または実質的な消 耗、あるいはその後反応する傾向がわずかまたは傾向のない物質の形成を生ずる と思われる。その結果、反応の生成物は懸濁液の粘度に直接または間接に有意な 変化を生ずる傾向がある物質を含まないか実質的に含まないと思われる。

本発明は次の実施例により例示さる。

実施例１ アルギン酸マグネシウム（２，５ｇ）および共沈水酸化アルミニウム／炭酸マグ ネシウム乾燥ゲル［（２８ｇ）　、５ＰＣＡ−３５％Ａｆｆ２０コ、１２％ガｇ ｏ）の精製水（ＵＳＰ）（約７５翔ｌ）中の混合物を約７０〜約８０℃で約３０ 分間かくはんする。加熱した反応混合物を、約２５℃の温度を有する炭酸マグネ シウム（３５ｇ）の水性悲湧液約４００ｍ１中へ撹拌下に速やかに流し込む。

生じた混合物の温度は組成物の初期混合後約３０秒以内に約３５℃になる。アル ギン酸マグネシウムの第２部分（４７，５ｇ）をかくはん混合物に加える。次に これに次に示す量の次の添加剤を添キサンタンガム　１ 炭酸カルシウム　１５ 炭酸水素カリウム、ＵＳＰ　１０ メチルパラベン、　Ｕ　Ｓ　Ｐ　２．５プロピルパラベン　ＵＳＰ　１ サツカリンカルシウム　０．３ ソルビトール、ＵＳＰ　２０ 着香剤　− 精製水を約１１の容積に達するまで加え、最終！！ｌ！澗液をコロイドミルを用 いて粉砕する。生じた生成物は滑らかなフンシスチンシーを有し、流動性であり 、室温で約６ケ月の期間にわたり物理的および化学的に安定である。懸濁液は約 ８．２　＋ｅＥｑ／　５　ｍｌ　（約１．６　ｍＥｑ／　＋ａ＃）の酸中和容量 および４■未満のナトリウム毎５ｔａｇを有する。

表２に本発明により製造された制酸薬恕湧液および単に同一出発物質を最終懸濁 液に混合することにより調製した懸濁液の粘度の比較研究の結果が示される。１ ２週の期間にわたり行なった粘度の測定が組成物を維持した温度および配合後に 測定を行なった時間を示す欄の下に示される。＠の下の空白空間は特定組成物に 対する粘度測定を特定の時間および温度で行なわなかったことを示す８本発明に より製造された組成物の粘度は実施例２〜４として確認される。比較組成物の粘 度は実施例Ｃ−１−Ｃ−９として確認される。

表２ 初期　４　８　週　１２週 ＲＴ　４０℃　団ｔＲＴ４０℃　（資）’ＣＩ？７４０℃　５０℃４　５５３　 ７１５　５３５　６００　＆ｉ０　６２５　８１０　７７５　５９０　７６０Ｃ −１３２５４９０４３０１２６０６６０５６５１３２５６閣　卿　１４頒Ｃ−２ ３１９４５０５１０１９５０５４０６１５２０８０６０５１３５０２２４０Ｃ− ３３４２，５４２０２５０９２５５３０２２５１０８０６２５４２５１４１５Ｃ −４６８１１０２５１５７５＞２．５００　１７１ｉ　＞２５００　１３２５　 ２２９０Ｃ−５６９６１０６０１１２５１７５０１０３０１３１０２０１０１１ ８０１９９５Ｃ−６６９４１１６０１５２５１９２５１１４０１７０５１３５０ １９９０Ｃ−７７６５９２５７６０＞２５００　１２２５　７２０　＞２５００ 　１４１０　９４０　＞２５００Ｃ−８８８７９６０１４２５１９１５１４１０ １７２５＞２５００　１５４０２３７５　＞２５００Ｃ−９４５１５９０９００ １４１０９５０９６０１９７０１１９０１４１０１９８０国際調査報告

Claims (22)

【特許請求の範囲】
1. １．アルギン酸塩を含む粘度安定水性制酸性組成物の製造方法であって、 （Ａ）アルギン酸塩および制酸性物質の水性混合物を形成すること、 （Ｂ）前記混合物を高温に加熱することを含む条件下に反応生成物を形放するこ と、および （Ｃ）反応生成物を粘度安定水性制酸性組成物として使用できる安定化した形態 で回収すること、 を含む方法。
2. ２．混合物を約６０〜約９０℃の温度に加熱する、請求の範囲第１項記載の方法 。
3. ３．混合物を約６０〜約９０℃の温度で約１０〜約８０秒間殺菌する、請求の範 囲第２項記載の方法。
4. ４．混合物を約６０〜約９０℃の温度で約２０〜約４０分間加熱する、請求の範 囲第２項記載の方法。
5. ５．反応生成物の温度を約２分またはそれ未満内に約４５℃以下に低下させる、 請求の範囲第１項記載の方法。
6. ６．温度を約３０℃以下に低下させる、請求の範囲第５項記載の方法。
7. ７．反応生成物の温度を、約５〜約１００ｇ／ｌの炭酸マグネシウムを含む低温 水性組成物と混合することにより低下させる、請求の範囲第１項記載の方法。
8. ８．（Ｄ）制酸性物質が複合および活性アルミニウムを含み、混合物を前記活性 アルミニウムの実質的にすべてが前記塩と反応するまで加熱すること、および （Ｅ）前記生成物を低温の炭酸塩含有物質の水性懸濁液と混合することにより冷 却すること、 を含む、請求の範囲第１項記載の方法。
9. ９．（Ｆ）活性および複合アルミニウムを含む共沈水酸化アルミニウム／炭酸マ グネシウムゲルとアルギン酸マグネシウムの第１部分との水性混合物を形成する こと、（Ｇ）前記混合物を前記活性アルミニウムの実質的にすべてがアルギン酸 マグネシウムの前記第１部分と反応する十分な時間反応温度に加熱すること、 （Ｈ）前記加熱した混合物を低温の炭酸マグネシウムの水性懸濁液と混合するこ とにより冷却すること、および（Ｉ）冷却した反応生成物をアルギン酸マグネシ ウムの第２部分と混合すること、 を含む、請求の範囲第１項記載の方法。
10. １０．アルギン酸マグネシウムの第１部分がアルギン酸マグネシウムの第１およ び第２部分の約１０重量％未満を構成する、請求の範囲第９項記載の方法。
11. １１．水性混合物が水性制酸薬懸濁液中に含まれるアルミニウムの実質的にすべ てを含む、請求の範囲第１０項記載の方法。
12. １２．水性混合物が制酸薬懸濁液中に含まれる水の約５〜約２０重量％を含む、 請求の範囲第１１項記載の方法。
13. １３．加熱した混合物の温度が約６０〜約９０℃で約２０〜約４０分間維持され る、請求の範囲第１２項記載の方法。
14. １４．反応生成物が加熱した混合物１容積単位を炭酸塩含有水性懸濁液約３〜約 ２０容積単位中へ導入することにより安定化形態で回収される、請求の範囲第１ ３項記載の方法。
15. １５．請求の範囲第１項記載の方法により製造されたアルギン酸の塩を含む粘度 安定水性制酸薬懸濁液。
16. １６．制酸性物質とアルギン酸塩とを混合してその混合物を形成することにより 水性制酸性組成物を製造する方法であって、前記混合物が貯蔵条件下に長時間に わたって反応して組成物の粘度に影響を有する生成物の形成を生ずる反応性物質 を含む方法において、前記物質および前記アルギン酸塩を、後に反応する傾向を 実質的に有しない反応生成物が形成される条件下にさらに反応させ、粘度安定水 性制酸性組成物を回収することを含む方法。
17. １７．制酸性物質およびアルギン酸塩から実質的になる粘度安定水性制酸性組成 物。
18. １８．共沈水酸化アルミニウム／炭酸マグネシウムゲルおよびアルギン酸マグネ シウムから実質的になる、請求の範囲第１７項記載の組成物。
19. １９．水性懸濁液の形態で、制酸性物質が約１〜約３ｍＥｑ／ｍｌ−懸濁液の酸 中和容量を与える十分な量存在し、前記制酸性物質と前記塩との重量比が約１： １〜約２：１である、請求の範囲第１７項記載の組成物。
20. ２０．胃酸に接触したときに非毒性ガスを生ずる物質もまた含む、請求の範囲第 １７項記載の組成物。
21. ２１．水性懸濁液の形態で、結合形態の水酸化アルミニウムおよび炭酸マグネシ ウム約１０〜約５０ｍｇ／ｍｌ；アルギン酸マグネシウム約３０〜約９０ｍｇ／ ｍｌ、炭酸マグネシウム約１０〜約５０ｍｇ／ｍｌおよび炭酸カリウム約２〜約 ２０ｍｇ／ｍｌから実質的になる、請求の範囲第１７項記載の方法。
22. ２２．ナトリウムを含まないかまたは実質的に含まず、約４００〜約８００ｃｐ の粘度を有する、請求の範囲第１７項記載の組成物。