JPH0899885A - 粘度安定制酸性組成物 - Google Patents
粘度安定制酸性組成物Info
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 制酸性物質およびアルギン酸塩から実質的に
なる粘度安定水性制酸性組成物。 【効果】 室温または４０〜５０℃の多少高い温度で長
時間、粘度を安定に維持することができる。
なる粘度安定水性制酸性組成物。 【効果】 室温または４０〜５０℃の多少高い温度で長
時間、粘度を安定に維持することができる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は食道および胃腸の刺激の
治療に有用な薬剤組成物に関する。
治療に有用な薬剤組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】通常胸やけとして経験される食道痛は胃
逆流の症状である。胃逆流は少量の胃液および（また
は）胆汁酸が食道の下部中へ移行し、食道刺激を生ずる
ときに起る。典型的には食事後、殊に多量の食事後に起
る胃逆流はかがみ込みまたは横になることにより悪化さ
れ、裂孔ヘルニアまたは食道括約筋の弱化を有する患者
において普通に生ずることである。胃逆流の重大なエピ
トープは食道粘膜の炎症を起し、食道の下部の扁平上皮
の重大な損傷または喪失を起すことがある逆流性食道炎
の一層重い状態を生ずることができる。食道炎が持続性
または重大であれば、食道の炎症性閉塞を生ずることが
ある。
逆流の症状である。胃逆流は少量の胃液および（また
は）胆汁酸が食道の下部中へ移行し、食道刺激を生ずる
ときに起る。典型的には食事後、殊に多量の食事後に起
る胃逆流はかがみ込みまたは横になることにより悪化さ
れ、裂孔ヘルニアまたは食道括約筋の弱化を有する患者
において普通に生ずることである。胃逆流の重大なエピ
トープは食道粘膜の炎症を起し、食道の下部の扁平上皮
の重大な損傷または喪失を起すことがある逆流性食道炎
の一層重い状態を生ずることができる。食道炎が持続性
または重大であれば、食道の炎症性閉塞を生ずることが
ある。
【０００３】持続性胃逆流は胃の容積、胃内容物の酸度
の低下を計り、胃の排出を促進することにより治療され
た。胃酸の低下は通常制酸性製剤例えば水酸化アルミニ
ウムゲルまたは水酸化マグネシウムなどのしばしばの例
えば１時間間隔の摂取により行なわれる。胃逆流を治療
する他の方法には薬剤例えばベタネコール〔ウレコリン
(Urecholine) 〕およびメタクロプラミド〔レグラン
(Reglan) 〕の投与が含まれ、それらは下部食道括約筋
の緊張を増し、胃排出を促進する。これらの方法が炎症
過程を反転しなければ、しばしば外科療法が推奨され
る。胃逆流の問題に対する他の方法には胃の内容物上に
浮動するゼラチン状の泡またはラフトを形成する製剤の
投与が含まれる。泡含有制酸薬は逆流が起ると胃内容物
より先に食道中へ入り、以後の刺激から粘膜を保護する
のに役立つ。ゼラチン状泡はＣＯ2 ガスを閉じ込める酸
不溶性ゼラチン状物質の組合せにより形成される。本発
明はそのような泡を形成できる製剤の配合における改良
に関する。
の低下を計り、胃の排出を促進することにより治療され
た。胃酸の低下は通常制酸性製剤例えば水酸化アルミニ
ウムゲルまたは水酸化マグネシウムなどのしばしばの例
えば１時間間隔の摂取により行なわれる。胃逆流を治療
する他の方法には薬剤例えばベタネコール〔ウレコリン
(Urecholine) 〕およびメタクロプラミド〔レグラン
(Reglan) 〕の投与が含まれ、それらは下部食道括約筋
の緊張を増し、胃排出を促進する。これらの方法が炎症
過程を反転しなければ、しばしば外科療法が推奨され
る。胃逆流の問題に対する他の方法には胃の内容物上に
浮動するゼラチン状の泡またはラフトを形成する製剤の
投与が含まれる。泡含有制酸薬は逆流が起ると胃内容物
より先に食道中へ入り、以後の刺激から粘膜を保護する
のに役立つ。ゼラチン状泡はＣＯ2 ガスを閉じ込める酸
不溶性ゼラチン状物質の組合せにより形成される。本発
明はそのような泡を形成できる製剤の配合における改良
に関する。
【０００４】前記型の泡の生成に使用されたこれまで知
られた製剤には炭酸水素ナトリウムおよびアルギン酸ま
たはそのナトリウム塩の固体組成物または液体懸濁液が
含まれる。典型的なそのような従来技術の製剤には製品
ガビスコン (Gaviscon) 〔マリオン・ラボラトリーズ
(Marion Laboratories)製〕および米国特許第4,140,760
号に記載された組成物が含まれる。そのような公知組
成物は比較的少量の制酸性物質および比較的多量のナト
リウムを含む。従って、それらは胃の pＨの実質的な調
整を必要とする患者により使用されたときに格別に有効
ではなく、また(あるいは）それらの過剰量のナトリウ
ムを受けるべきでない患者により使用されるときに問題
に遭遇することがある。本出願と同一譲受人に譲渡され
た同時係属米国特許出願第601,796 号において、アルギ
ン酸マグネシウムを含み、胃逆流の抑制に有用な制酸性
組成物が開示されている。そのようなアルギン酸マグネ
シウム含有組成物の好ましい態様は低ナトリウム含量を
有し、比較的多量のアルミニウム含有制酸性物質を含
む。特許出願第601,796 号はさらにそのような組成物を
便宜かつ嗜好性剤形の水性懸濁液に配合できることを開
示している。制酸性物質およびアルギン酸の塩を含むそ
のような水性懸濁液で遭遇する問題はそれらが粘度に予
想できない変動を生じ、ゲル化し、塊を形成する傾向を
示すことである。
られた製剤には炭酸水素ナトリウムおよびアルギン酸ま
たはそのナトリウム塩の固体組成物または液体懸濁液が
含まれる。典型的なそのような従来技術の製剤には製品
ガビスコン (Gaviscon) 〔マリオン・ラボラトリーズ
(Marion Laboratories)製〕および米国特許第4,140,760
号に記載された組成物が含まれる。そのような公知組
成物は比較的少量の制酸性物質および比較的多量のナト
リウムを含む。従って、それらは胃の pＨの実質的な調
整を必要とする患者により使用されたときに格別に有効
ではなく、また(あるいは）それらの過剰量のナトリウ
ムを受けるべきでない患者により使用されるときに問題
に遭遇することがある。本出願と同一譲受人に譲渡され
た同時係属米国特許出願第601,796 号において、アルギ
ン酸マグネシウムを含み、胃逆流の抑制に有用な制酸性
組成物が開示されている。そのようなアルギン酸マグネ
シウム含有組成物の好ましい態様は低ナトリウム含量を
有し、比較的多量のアルミニウム含有制酸性物質を含
む。特許出願第601,796 号はさらにそのような組成物を
便宜かつ嗜好性剤形の水性懸濁液に配合できることを開
示している。制酸性物質およびアルギン酸の塩を含むそ
のような水性懸濁液で遭遇する問題はそれらが粘度に予
想できない変動を生じ、ゲル化し、塊を形成する傾向を
示すことである。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明は逆流性食道炎
の治療に有用な粘度安定制酸性組成物に関する。
の治療に有用な粘度安定制酸性組成物に関する。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、次の連
続段階： (A) アルギン酸塩と制酸性物質との水性混合物を形成す
る段階、(B) 前記混合物を高温に加熱することを含む条
件下に反応生成物を形成する段階、および(C) 反応生成
物を粘度安定水性制酸性組成物として使用できる安定化
された形態で回収する段階、を含むアルギン酸塩含有粘
度安定水性制酸薬懸濁液を調製する方法が提供される。
好ましい形態において、水性混合物は約６０〜約９０℃
の範囲内の温度に、反応生成物を形成する十分な時間加
熱され、前記生成物が比較的短時間で、例えば数分以内
に室温に冷却される。
続段階： (A) アルギン酸塩と制酸性物質との水性混合物を形成す
る段階、(B) 前記混合物を高温に加熱することを含む条
件下に反応生成物を形成する段階、および(C) 反応生成
物を粘度安定水性制酸性組成物として使用できる安定化
された形態で回収する段階、を含むアルギン酸塩含有粘
度安定水性制酸薬懸濁液を調製する方法が提供される。
好ましい形態において、水性混合物は約６０〜約９０℃
の範囲内の温度に、反応生成物を形成する十分な時間加
熱され、前記生成物が比較的短時間で、例えば数分以内
に室温に冷却される。
【０００７】本発明はまた、アルギン酸の塩を含む粘度
安定水性制酸薬懸濁液を提供する。そのような懸濁液の
利点は比較的長期間、例えば少くとも約１年間安定であ
ることである。本発明の他の利点は組成物の水性懸濁液
中に使用される制酸性物質の性質から生ずる。背景とし
て、公知の浮動性制酸性組成物中にこれまで有効に混合
することができた制酸性物質の量が比較的少なく、従っ
てそのような組成物は限定量の酸を中和することがで
き、胃の pＨを実質的に変化させなかったことが注意さ
れる。本発明は胃中に存在する過剰の胃酸の中和に有効
である比較的多量の制酸性物質を組成物中に含ませるこ
とを可能にする。本発明の他の観点が次に論議される。
安定水性制酸薬懸濁液を提供する。そのような懸濁液の
利点は比較的長期間、例えば少くとも約１年間安定であ
ることである。本発明の他の利点は組成物の水性懸濁液
中に使用される制酸性物質の性質から生ずる。背景とし
て、公知の浮動性制酸性組成物中にこれまで有効に混合
することができた制酸性物質の量が比較的少なく、従っ
てそのような組成物は限定量の酸を中和することがで
き、胃の pＨを実質的に変化させなかったことが注意さ
れる。本発明は胃中に存在する過剰の胃酸の中和に有効
である比較的多量の制酸性物質を組成物中に含ませるこ
とを可能にする。本発明の他の観点が次に論議される。
【０００８】「粘度安定」という語は配合のときから出
発して、室温または約４０〜約５０℃の多少高い温度で
数週、数月および／または数年の期間の間継続する比較
的安定な粘度を維持するこの水性制酸性組成物の能力を
表わす。粘度値は約１２週の期間にわたって粘度変化が
室温〜４０℃で約５０％、または約５０℃で約１３０％
越えなければ安定であると考えられる。制酸性物質は薬
学的に許容でき、水性酸殊に胃酸を中和できる任意の物
質である。制酸性物質はケイ酸−、ヒドロキシル−、炭
酸−、炭酸水素−含有物質例えば水酸化アルミニウム、
水酸化マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、炭酸また
は炭酸水素マグネシウム、炭酸または炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸または炭酸水素カリウム、炭酸または炭酸水素
カルシウムあるいはそれらの複合体であることができ
る。複合制酸薬には天然存在および合成物質例えばヒド
ロタルシト、マガルドラートまたは炭酸、ヒドロキシ
ル、硫酸、リン酸、ケイ酸、アルミニウムおよびマグネ
シウムイオンの非化学量混合物を含む複合体が含まれ
る。
発して、室温または約４０〜約５０℃の多少高い温度で
数週、数月および／または数年の期間の間継続する比較
的安定な粘度を維持するこの水性制酸性組成物の能力を
表わす。粘度値は約１２週の期間にわたって粘度変化が
室温〜４０℃で約５０％、または約５０℃で約１３０％
越えなければ安定であると考えられる。制酸性物質は薬
学的に許容でき、水性酸殊に胃酸を中和できる任意の物
質である。制酸性物質はケイ酸−、ヒドロキシル−、炭
酸−、炭酸水素−含有物質例えば水酸化アルミニウム、
水酸化マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、炭酸また
は炭酸水素マグネシウム、炭酸または炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸または炭酸水素カリウム、炭酸または炭酸水素
カルシウムあるいはそれらの複合体であることができ
る。複合制酸薬には天然存在および合成物質例えばヒド
ロタルシト、マガルドラートまたは炭酸、ヒドロキシ
ル、硫酸、リン酸、ケイ酸、アルミニウムおよびマグネ
シウムイオンの非化学量混合物を含む複合体が含まれ
る。
【０００９】好ましい制酸性物質は炭酸マグネシウムお
よび水酸化アルミニウムを、個々の成分としておよび
（または）結合形態で含む。これには炭酸マグネシウム
および水酸化アルミニウムの共乾燥または共沈粉末、並
びに式、(Al)w (Mg)x (OH)y (CO3) z を有するヒドロタ
ルシト類のような、ここに参照する米国特許第4,351,81
4 号に記載された化合物が含まれる。好ましい結合形態
の物質は Al(OH)3を約３０〜約４０重量％ (Al2O3 とし
て) の量で、およびMgCO3 を約５〜約２０％（MgO とし
て) の量で含む。好ましい組成物はソシエテ・デ・プロ
ディクト・シミク・アルミヌー〔Societe Des Products
Chemiques Alumineux（ＳＰＣＡ）〕により販売され、
約３５％のAl2O3 および約１２％のMgO を含有する。
よび水酸化アルミニウムを、個々の成分としておよび
（または）結合形態で含む。これには炭酸マグネシウム
および水酸化アルミニウムの共乾燥または共沈粉末、並
びに式、(Al)w (Mg)x (OH)y (CO3) z を有するヒドロタ
ルシト類のような、ここに参照する米国特許第4,351,81
4 号に記載された化合物が含まれる。好ましい結合形態
の物質は Al(OH)3を約３０〜約４０重量％ (Al2O3 とし
て) の量で、およびMgCO3 を約５〜約２０％（MgO とし
て) の量で含む。好ましい組成物はソシエテ・デ・プロ
ディクト・シミク・アルミヌー〔Societe Des Products
Chemiques Alumineux（ＳＰＣＡ）〕により販売され、
約３５％のAl2O3 および約１２％のMgO を含有する。
【００１０】本発明の実施に使用する殊に好ましい制酸
性物質は活性および複合アルミニウムを含むアルミニウ
ム含有成分、並びに炭酸マグネシウム成分を約１：１〜
約１：２の割合で含む。「活性アルミニウム」という語
はカルボン酸アニオン例えばアルギン酸アニオンと反応
できる有効反応性部位を有するアルミニウムイオンを意
味する。活性アルミニウムはヒドロキシル、炭酸または
他の弱結合配位子を含むアルミニウム化合物中に存在す
る。「複合アルミニウム」という語は有効活性部位を有
さず、室温および大気圧条件下にカルボン酸アニオン例
えばアルギン酸アニオンと反応生成物を形成できないア
ルミニウムを意味する。アルミニウム−マグネシウム複
合体は複合および活性アルミニウムを含む制酸性物質の
例である。組成物中に存在する制酸性物質の全量は、過
剰の胃酸を治療する方法に用いたときに少くとも胃中に
存在する過剰の胃酸を中和するのに十分な量を含む。本
発明の好ましい水性懸濁液は約１〜約３ mＥq ／ｍl の
懸濁液の酸中和容量を与える量の制酸性物質を含む。制
酸性物質は本発明の組成物中に約２０〜約１２０ｇ／ｌ
の量で存在することができる。
性物質は活性および複合アルミニウムを含むアルミニウ
ム含有成分、並びに炭酸マグネシウム成分を約１：１〜
約１：２の割合で含む。「活性アルミニウム」という語
はカルボン酸アニオン例えばアルギン酸アニオンと反応
できる有効反応性部位を有するアルミニウムイオンを意
味する。活性アルミニウムはヒドロキシル、炭酸または
他の弱結合配位子を含むアルミニウム化合物中に存在す
る。「複合アルミニウム」という語は有効活性部位を有
さず、室温および大気圧条件下にカルボン酸アニオン例
えばアルギン酸アニオンと反応生成物を形成できないア
ルミニウムを意味する。アルミニウム−マグネシウム複
合体は複合および活性アルミニウムを含む制酸性物質の
例である。組成物中に存在する制酸性物質の全量は、過
剰の胃酸を治療する方法に用いたときに少くとも胃中に
存在する過剰の胃酸を中和するのに十分な量を含む。本
発明の好ましい水性懸濁液は約１〜約３ mＥq ／ｍl の
懸濁液の酸中和容量を与える量の制酸性物質を含む。制
酸性物質は本発明の組成物中に約２０〜約１２０ｇ／ｌ
の量で存在することができる。
【００１１】本発明の実施に用いるアルギン酸塩は、例
えばα−Ｄ−マンヌロン酸およびβ−Ｌ−グルロン酸の
１，４′結合残基からなる高分子物質であるアルギン酸
から製造することができる。マンヌロン酸とグルロン酸
との残基の比率は変動し、アルギン酸塩を抽出する褐藻
源に依存する。表１は種々の型の商業的に重要な褐藻か
ら得られるアルギン酸の組成を示す。
えばα−Ｄ−マンヌロン酸およびβ−Ｌ−グルロン酸の
１，４′結合残基からなる高分子物質であるアルギン酸
から製造することができる。マンヌロン酸とグルロン酸
との残基の比率は変動し、アルギン酸塩を抽出する褐藻
源に依存する。表１は種々の型の商業的に重要な褐藻か
ら得られるアルギン酸の組成を示す。
【００１２】
【表１】 表 １ 商業褐藻から得たアルギン酸のマンヌロン酸 （Ｍ）およびグルロン酸（Ｇ）組成 ──────────────────────────────────── Ｍ含量 Ｇ含量 Ｍ／Ｇ比 Ｍ／Ｇ比 種 （％） （％） 範囲 ──────────────────────────────────── マクロシスチス・ピリフエラ 61 39 1.56 − (Macrocystis pyrifera) アスコフイリウム・ノドスム 65 35 1.85(1.1) 1.40-1.95 (Ascophyllyum nodosum) ラミナリア・ジギタタ 59 41 1.45 1.40-1.60 (Laminaria digitata) ラミナリア・ヒペルボレア 31 69 0.45 0.40-1.00 (Laminaria hyperborea) [葉柄 (stipes)] エクロニア・カバ (Ecklonia cava) および 62 38 1.60 − エイセニア・ビシクリス (Eisenia bicyclis) ────────────────────────────────────
【００１３】アルギン酸および多くのその市販塩の構造
および性質の完全な議論は「科学的水制御のためのアル
ギン酸のアルギン／親水性誘導体 (Algin / hydrophili
c Derivatives of Alginic Acid for Scientific Water
Control) 」（２版）、と題するケルコ (Kelco)、メル
クのデビイジョン (Division of Merck and Co. Inc.)
、の商業出版物中に見出される。アルギン酸およびそ
の誘導体の組成の変動は粘度を含めてその物理的性質の
一定の変動に反映される。ブルックフィールド・モデル
ＬＶＦ粘度計を適当なスピンドルで６０rpm で用いて１
〜２％溶液の２５℃において市販アルギン酸塩の粘度を
測定すると約１０〜約１7,０００cpの範囲内にある。
および性質の完全な議論は「科学的水制御のためのアル
ギン酸のアルギン／親水性誘導体 (Algin / hydrophili
c Derivatives of Alginic Acid for Scientific Water
Control) 」（２版）、と題するケルコ (Kelco)、メル
クのデビイジョン (Division of Merck and Co. Inc.)
、の商業出版物中に見出される。アルギン酸およびそ
の誘導体の組成の変動は粘度を含めてその物理的性質の
一定の変動に反映される。ブルックフィールド・モデル
ＬＶＦ粘度計を適当なスピンドルで６０rpm で用いて１
〜２％溶液の２５℃において市販アルギン酸塩の粘度を
測定すると約１０〜約１7,０００cpの範囲内にある。
【００１４】本組成物中に存在するアルギン酸塩の量は
酸性媒質の実質部分全体に硬質または半硬質ゲルマトリ
ックスを形成するのに十分な量である。好ましくはアル
ギン酸塩と制酸性物質との重量比は約１：１〜約１：２
の範囲内にある。本発明に用いる好ましいアルギン酸塩
はアルギン酸のマグネシウム塩であるが、しかしナトリ
ウム塩およびカルシウム塩を含めて他の塩を用いること
ができる。最も好ましいアルギン酸マグネシウムは、ブ
ルックフィールド・モデルＬＶＴ粘度計によりNo. ２ス
ピンドルを用いて１２rpm で２５℃で測定して、7.５重
量％の溶液において約１０〜約2,０００cp、好ましくは
約1,０００〜約1,７００cpの粘度を示す。好ましいアル
ギン酸マグネシウム成分はプロタン・スコチア・マリン
社 (Protan Scotia Marine Inc.)から商業的に入手で
き、または同時係属出願第601,796号に開示された方法
を含めて多くの方法により製造することができる。
酸性媒質の実質部分全体に硬質または半硬質ゲルマトリ
ックスを形成するのに十分な量である。好ましくはアル
ギン酸塩と制酸性物質との重量比は約１：１〜約１：２
の範囲内にある。本発明に用いる好ましいアルギン酸塩
はアルギン酸のマグネシウム塩であるが、しかしナトリ
ウム塩およびカルシウム塩を含めて他の塩を用いること
ができる。最も好ましいアルギン酸マグネシウムは、ブ
ルックフィールド・モデルＬＶＴ粘度計によりNo. ２ス
ピンドルを用いて１２rpm で２５℃で測定して、7.５重
量％の溶液において約１０〜約2,０００cp、好ましくは
約1,０００〜約1,７００cpの粘度を示す。好ましいアル
ギン酸マグネシウム成分はプロタン・スコチア・マリン
社 (Protan Scotia Marine Inc.)から商業的に入手で
き、または同時係属出願第601,796号に開示された方法
を含めて多くの方法により製造することができる。
【００１５】上記のように、必須成分として制酸性物質
およびアルギン酸塩を含み、下記のように本発明により
製造される組成物は制酸性組成物として使用することが
できる。しかし、より広く使用される組成物はまた水性
酸例えば胃酸に接触したときに非毒性ガスを生ずる物質
を含む。ガス生成物質もまた制酸性物質として作用する
ことができ、あるいはそれが制酸性を有さないガス生成
物質であることができる。好ましいガス生成物質は炭酸
水素カリウムであり、それは前記のように制酸性を有す
る。ガス生成物質を含む組成物は摂取後胃中で胃酸と反
応する結果ガスを形成する。ガスは組成物により形成さ
れたアルギン酸ゲル中に捕捉され、胃内容物より低いか
さ密度のゼラチン状発泡塊の生成に関与する。ゼラチン
状塊は胃内容物の表面へ浮動し、胃逆流に対する物理的
障壁を形成し、食道中へ胃内容物に優先する。ガス生成
物質はアルギン酸ゲルを胃内容物の表面へ浮動させる十
分な容積のガスを与える量で存在する。このためにガス
生成物質の好ましい量はアルギン酸塩の重量の約１／８
〜約１／３に等しい。胃酸との接触により形成される発
泡塊の硬さ、強さおよび厚さはガス生成物質とアルギン
酸との比、アルギン酸塩の粘度、および橋かけ剤として
作用する二価陽イオンの存在に依存する。本発明の一定
の適用において、組成物中に有効橋かけ量の二価陽イオ
ン例えばカルシウムを塩例えば炭酸カルシウムの形態で
含むことが有利であると思われる。
およびアルギン酸塩を含み、下記のように本発明により
製造される組成物は制酸性組成物として使用することが
できる。しかし、より広く使用される組成物はまた水性
酸例えば胃酸に接触したときに非毒性ガスを生ずる物質
を含む。ガス生成物質もまた制酸性物質として作用する
ことができ、あるいはそれが制酸性を有さないガス生成
物質であることができる。好ましいガス生成物質は炭酸
水素カリウムであり、それは前記のように制酸性を有す
る。ガス生成物質を含む組成物は摂取後胃中で胃酸と反
応する結果ガスを形成する。ガスは組成物により形成さ
れたアルギン酸ゲル中に捕捉され、胃内容物より低いか
さ密度のゼラチン状発泡塊の生成に関与する。ゼラチン
状塊は胃内容物の表面へ浮動し、胃逆流に対する物理的
障壁を形成し、食道中へ胃内容物に優先する。ガス生成
物質はアルギン酸ゲルを胃内容物の表面へ浮動させる十
分な容積のガスを与える量で存在する。このためにガス
生成物質の好ましい量はアルギン酸塩の重量の約１／８
〜約１／３に等しい。胃酸との接触により形成される発
泡塊の硬さ、強さおよび厚さはガス生成物質とアルギン
酸との比、アルギン酸塩の粘度、および橋かけ剤として
作用する二価陽イオンの存在に依存する。本発明の一定
の適用において、組成物中に有効橋かけ量の二価陽イオ
ン例えばカルシウムを塩例えば炭酸カルシウムの形態で
含むことが有利であると思われる。
【００１６】懸濁液の形態における本発明の組成物は比
較的長期間、例えば１〜２年間安定であるべきであり、
または少くとも分離後のかくはんにより戻すことができ
ねばならない。懸濁液において、濃縮組成物中の「懸濁
物」の沈降が主要な問題であることができる。前記問題
は懸濁安定剤の使用および前記のように結合形態の炭酸
マグネシウムおよび水酸化アルミニウムの使用により抑
制または防止することができる。懸濁安定剤は制酸性物
質を懸濁に維持する有効な量で含まれる。安定剤の選択
は組成物中に用いるアルギン酸塩の量および粘度等級、
並びに制酸性物質の量、密度および粘度を含む種々の因
子に依存する。好ましくは水性懸濁液には、好ましくは
ナトリウムを含まない薬学的に許容できる安定剤が0.１
〜1.５％重量／容積含まれる。典型的な懸濁安定剤には
トラガカント、グアーガム、ソルカ−フロック (solka-
floc) 、カラジーナン、ペクチン、前ゼラチン化バレイ
ショデンプン、クエン酸、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースおよびキサンタンガムが含まれる。
較的長期間、例えば１〜２年間安定であるべきであり、
または少くとも分離後のかくはんにより戻すことができ
ねばならない。懸濁液において、濃縮組成物中の「懸濁
物」の沈降が主要な問題であることができる。前記問題
は懸濁安定剤の使用および前記のように結合形態の炭酸
マグネシウムおよび水酸化アルミニウムの使用により抑
制または防止することができる。懸濁安定剤は制酸性物
質を懸濁に維持する有効な量で含まれる。安定剤の選択
は組成物中に用いるアルギン酸塩の量および粘度等級、
並びに制酸性物質の量、密度および粘度を含む種々の因
子に依存する。好ましくは水性懸濁液には、好ましくは
ナトリウムを含まない薬学的に許容できる安定剤が0.１
〜1.５％重量／容積含まれる。典型的な懸濁安定剤には
トラガカント、グアーガム、ソルカ−フロック (solka-
floc) 、カラジーナン、ペクチン、前ゼラチン化バレイ
ショデンプン、クエン酸、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースおよびキサンタンガムが含まれる。
【００１７】本発明の範囲内の組成物が長い貯蔵寿命お
よび微生物による劣化耐性を有することが好ましい。従
って、組成物は保存薬を含むべきである。β−ヒドロキ
シ安息香酸メチルおよびプロピル（メチルおよびプロピ
ルパラベン）の組合せを、例えばそれぞれ約0.２５％お
よび約0.１％重量／容積の量で用いることができる。懸
濁液は期間中の変色を防ぐ酸化防止剤を含むことがで
き、また着色、甘味または着香剤の１種またはそれ以上
を含むことができる。好ましい形態において、本発明に
より製造された組成物は実質的にナトリウムを含まず、
すなわち、ナトリウムの量は組成物の水性懸濁液１０ｍ
l 当り約１０mgにすぎない。好ましい水性懸濁液は前記
のように有効量の懸濁安定剤を含み、約１〜約３ mＥq
／ｍl の酸中和容量および約１００〜約1,０００センチ
ポアズの粘度を示す。本発明により製造された殊に好ま
しい懸濁液はアルギン酸マグネシウム約３０〜約９０mg
／ml、炭酸マグネシウム約１０〜約５０mg／ml、結合形
態の水酸化アルミニウムおよび炭酸マグネシウム約１０
〜約５０mg／ml、並びに炭酸水素カリウム約２〜約２０
mg／mlを含む。
よび微生物による劣化耐性を有することが好ましい。従
って、組成物は保存薬を含むべきである。β−ヒドロキ
シ安息香酸メチルおよびプロピル（メチルおよびプロピ
ルパラベン）の組合せを、例えばそれぞれ約0.２５％お
よび約0.１％重量／容積の量で用いることができる。懸
濁液は期間中の変色を防ぐ酸化防止剤を含むことがで
き、また着色、甘味または着香剤の１種またはそれ以上
を含むことができる。好ましい形態において、本発明に
より製造された組成物は実質的にナトリウムを含まず、
すなわち、ナトリウムの量は組成物の水性懸濁液１０ｍ
l 当り約１０mgにすぎない。好ましい水性懸濁液は前記
のように有効量の懸濁安定剤を含み、約１〜約３ mＥq
／ｍl の酸中和容量および約１００〜約1,０００センチ
ポアズの粘度を示す。本発明により製造された殊に好ま
しい懸濁液はアルギン酸マグネシウム約３０〜約９０mg
／ml、炭酸マグネシウム約１０〜約５０mg／ml、結合形
態の水酸化アルミニウムおよび炭酸マグネシウム約１０
〜約５０mg／ml、並びに炭酸水素カリウム約２〜約２０
mg／mlを含む。
【００１８】次に粘度安定水性制酸薬懸濁液を製造する
本発明の方法について説明すると、この方法にはアルギ
ン酸塩と制酸性物質との水性混合物の加熱を含む条件下
に反応生成物を形成する段階が含まれる。前記の一定制
酸性物質が、この方法の特定態様により加熱されると、
例えばＣＯ2 の喪失により分解することができること、
しかし本発明の組成物はしかしそのような制酸性物質を
加熱段階後に組成物中へ導入すればそれを含むことがで
きることを理解すべきである。この方法の実施におい
て、制酸性物質およびアルギン酸塩の水性混合物を高温
に、反応生成物が形成される十分な時間加熱する。例え
ば、約６０〜約９０℃の約１０〜約８０秒間の低温殺菌
法の使用を含むフラッシュ加熱法、または水性混合物を
約６０〜約９０℃の高温に約２０〜約４０分間加熱する
ことを含む緩慢法、あるいは両方法の組合せを用いるこ
とができる。
本発明の方法について説明すると、この方法にはアルギ
ン酸塩と制酸性物質との水性混合物の加熱を含む条件下
に反応生成物を形成する段階が含まれる。前記の一定制
酸性物質が、この方法の特定態様により加熱されると、
例えばＣＯ2 の喪失により分解することができること、
しかし本発明の組成物はしかしそのような制酸性物質を
加熱段階後に組成物中へ導入すればそれを含むことがで
きることを理解すべきである。この方法の実施におい
て、制酸性物質およびアルギン酸塩の水性混合物を高温
に、反応生成物が形成される十分な時間加熱する。例え
ば、約６０〜約９０℃の約１０〜約８０秒間の低温殺菌
法の使用を含むフラッシュ加熱法、または水性混合物を
約６０〜約９０℃の高温に約２０〜約４０分間加熱する
ことを含む緩慢法、あるいは両方法の組合せを用いるこ
とができる。
【００１９】反応生成物は熱反応生成物の温度を室温に
低下させることにより回収することができる。これは、
例えば周囲環境に対する熱の自然喪失により行なうこと
ができる。しかし、好ましい形態において、安定化され
た反応生成物は自然冷却により生ずるよりも早い速度で
それから熱を抜取る方法を用いることにより回収され
る。温度低下は例えば加熱／冷却ループの一部であるこ
とができる冷凍により、または熱反応生成物を冷水性組
成物と混合することにより行なうことができる。反応生
成物の温度は、典型的には約２０〜約４５℃、好ましく
は約３０〜約４０℃の安定化温度に低下させる。反応生
成物の温度を低下させる好ましい方法には温度低下量の
水性組成物、すなわち反応生成物の温度より低い温度を
有し反応生成物を混合させる組成物の使用が含まれる。
従って、反応生成物は、それを冷水性組成物中へポンプ
送込み、流入、注入または噴射することにより冷却させ
ることができる。反応生成物中に存在する熱は脱熱剤と
して作用する水性組成物中へ消散する。前記冷水性組成
物は反応生成物と混合する前に約０〜約３０℃の温度を
有することができ、好ましくは約１５〜約２５℃の温度
を有する。本発明の好ましい態様には熱反応生成物の温
度急冷が含まれ、すなわち、熱反応混合物の温度を約１
０秒〜約２分で速やかに低い安定化温度に低下させる。
反応混合物を急冷する１つの方法は熱反応生成物の温度
の十分な急冷低下を行なう十分な量の水性組成物を与え
ることによる。このため、約１対約３〜２０の反応生成
物と水性組成物との好ましい容積比を用いることが推奨
される。好ましい温度低下水性組成物は水性炭酸塩含有
組成物、最も好ましくは炭酸マグネシウムの水性懸濁液
である。水性炭酸塩含有組成物の濃度は約５〜約１００
ｇ／ｌ、好ましくは約６０〜約９０ｇ／ｌの範囲内にあ
ることができる。
低下させることにより回収することができる。これは、
例えば周囲環境に対する熱の自然喪失により行なうこと
ができる。しかし、好ましい形態において、安定化され
た反応生成物は自然冷却により生ずるよりも早い速度で
それから熱を抜取る方法を用いることにより回収され
る。温度低下は例えば加熱／冷却ループの一部であるこ
とができる冷凍により、または熱反応生成物を冷水性組
成物と混合することにより行なうことができる。反応生
成物の温度は、典型的には約２０〜約４５℃、好ましく
は約３０〜約４０℃の安定化温度に低下させる。反応生
成物の温度を低下させる好ましい方法には温度低下量の
水性組成物、すなわち反応生成物の温度より低い温度を
有し反応生成物を混合させる組成物の使用が含まれる。
従って、反応生成物は、それを冷水性組成物中へポンプ
送込み、流入、注入または噴射することにより冷却させ
ることができる。反応生成物中に存在する熱は脱熱剤と
して作用する水性組成物中へ消散する。前記冷水性組成
物は反応生成物と混合する前に約０〜約３０℃の温度を
有することができ、好ましくは約１５〜約２５℃の温度
を有する。本発明の好ましい態様には熱反応生成物の温
度急冷が含まれ、すなわち、熱反応混合物の温度を約１
０秒〜約２分で速やかに低い安定化温度に低下させる。
反応混合物を急冷する１つの方法は熱反応生成物の温度
の十分な急冷低下を行なう十分な量の水性組成物を与え
ることによる。このため、約１対約３〜２０の反応生成
物と水性組成物との好ましい容積比を用いることが推奨
される。好ましい温度低下水性組成物は水性炭酸塩含有
組成物、最も好ましくは炭酸マグネシウムの水性懸濁液
である。水性炭酸塩含有組成物の濃度は約５〜約１００
ｇ／ｌ、好ましくは約６０〜約９０ｇ／ｌの範囲内にあ
ることができる。
【００２０】本発明による好ましい方法には： (D) 反応生成物の形成における制酸性物質として複合お
よび活性アルミニウムを含む制酸性物質の使用、および
前記アルギン酸塩と反応するまで水性反応混合物を加熱
すること、および(E) 生じた熱反応生成物を低温の炭酸
塩含有物質の水性懸濁液と混合することによりそれを冷
却すること、が含まれる。「活性アルミニウム」制酸性
物質を用いるとき、その実質的にすべてを上記段階
（Ｄ）の水性混合物中に含ませることが好ましい。本発
明の他の好ましい態様には、(F) 活性および複合アルミ
ニウムを含む共沈水酸化アルミニウム／炭酸マグネシウ
ムゲルおよびアルギン酸マグネシウムの第１部分の水性
混合物を形成する段階、(G) 前記水性混合物を、前記活
性アルミニウムの実質的すべてがアルギン酸マグネシウ
ムの前記第１部分と反応する十分な時間反応温度に加熱
する段階、(H) 前記の加熱した混合物を低温の炭酸マグ
ネシウムの水性懸濁液と混合することによりそれを冷却
する段階、および(I) 冷却した反応生成物をアルギン酸
マグネシウムの第２部分と混合する段階、が含まれる。
本発明の非常に好ましい態様において、上記段階（Ｆ）
の水性混合物中に粘度安定制酸薬懸濁液中に含まれるア
ルギン酸塩の全量の比較的小部分が使用される。水性混
合物中のアルギン酸塩の好ましい量はアルギン酸塩全量
の約３〜約１５重量％、最も好ましくは約５〜１０重量
％である。
よび活性アルミニウムを含む制酸性物質の使用、および
前記アルギン酸塩と反応するまで水性反応混合物を加熱
すること、および(E) 生じた熱反応生成物を低温の炭酸
塩含有物質の水性懸濁液と混合することによりそれを冷
却すること、が含まれる。「活性アルミニウム」制酸性
物質を用いるとき、その実質的にすべてを上記段階
（Ｄ）の水性混合物中に含ませることが好ましい。本発
明の他の好ましい態様には、(F) 活性および複合アルミ
ニウムを含む共沈水酸化アルミニウム／炭酸マグネシウ
ムゲルおよびアルギン酸マグネシウムの第１部分の水性
混合物を形成する段階、(G) 前記水性混合物を、前記活
性アルミニウムの実質的すべてがアルギン酸マグネシウ
ムの前記第１部分と反応する十分な時間反応温度に加熱
する段階、(H) 前記の加熱した混合物を低温の炭酸マグ
ネシウムの水性懸濁液と混合することによりそれを冷却
する段階、および(I) 冷却した反応生成物をアルギン酸
マグネシウムの第２部分と混合する段階、が含まれる。
本発明の非常に好ましい態様において、上記段階（Ｆ）
の水性混合物中に粘度安定制酸薬懸濁液中に含まれるア
ルギン酸塩の全量の比較的小部分が使用される。水性混
合物中のアルギン酸塩の好ましい量はアルギン酸塩全量
の約３〜約１５重量％、最も好ましくは約５〜１０重量
％である。
【００２１】本発明の方法の使用が、制酸性物質の粘度
安定水性懸濁液の形成およびこれまで知られた粘度に予
想できない変動を生ずる傾向がある型の懸濁液とは著し
く異なる物質を生ずる理由について考察した。後者の型
の懸濁液が保管または貯蔵条件下に長期間にわたり反応
する反応混合物質を含み、それが直接または間接に懸濁
液の粘度に影響を有する生成物の形成を生ずると思われ
る。本発明によるアルギン酸塩と制酸性物質との混合物
の加熱は反応混合物質の消耗または実質的な消耗、ある
いはその後反応する傾向がわずかまたは傾向のない物質
の形成を生ずると思われる。その結果、反応の生成物は
懸濁液の粘度に直接または間接に有意な変化を生ずる傾
向がある物質を含まないか実質的に含まないと思われ
る。
安定水性懸濁液の形成およびこれまで知られた粘度に予
想できない変動を生ずる傾向がある型の懸濁液とは著し
く異なる物質を生ずる理由について考察した。後者の型
の懸濁液が保管または貯蔵条件下に長期間にわたり反応
する反応混合物質を含み、それが直接または間接に懸濁
液の粘度に影響を有する生成物の形成を生ずると思われ
る。本発明によるアルギン酸塩と制酸性物質との混合物
の加熱は反応混合物質の消耗または実質的な消耗、ある
いはその後反応する傾向がわずかまたは傾向のない物質
の形成を生ずると思われる。その結果、反応の生成物は
懸濁液の粘度に直接または間接に有意な変化を生ずる傾
向がある物質を含まないか実質的に含まないと思われ
る。
【００２２】本発明は次の実施例により例示される。 実施例１ アルギン酸マグネシウム（2.５ｇ）および共沈水酸化ア
ルミニウム／炭酸マグネシウム乾燥ゲル〔（２８ｇ）、
ＳＰＣＡ−３５％ Al2O3、１２％ MgO〕の精製水（ＵＳ
Ｐ）（約７５ｍl ）中の混合物を約７０〜約８０℃で約
３０分間かくはんする。加熱した反応混合物を、約２５
℃の温度を有する炭酸マグネシウム（３５ｇ）の水性懸
濁液約４００ｍl 中へ攪拌下に速やかに流し込む。生じ
た混合物の温度は組成物の初期混合後約３０秒以内に約
３５℃になる。アルギン酸マグネシウムの第２部分（４
7.５ｇ）をかくはん混合物に加える。次いでこれに下記
に示す量の添加剤を添加する。
ルミニウム／炭酸マグネシウム乾燥ゲル〔（２８ｇ）、
ＳＰＣＡ−３５％ Al2O3、１２％ MgO〕の精製水（ＵＳ
Ｐ）（約７５ｍl ）中の混合物を約７０〜約８０℃で約
３０分間かくはんする。加熱した反応混合物を、約２５
℃の温度を有する炭酸マグネシウム（３５ｇ）の水性懸
濁液約４００ｍl 中へ攪拌下に速やかに流し込む。生じ
た混合物の温度は組成物の初期混合後約３０秒以内に約
３５℃になる。アルギン酸マグネシウムの第２部分（４
7.５ｇ）をかくはん混合物に加える。次いでこれに下記
に示す量の添加剤を添加する。
【００２３】
【００２４】精製水を約１リットルの容積に達するまで
加え、最終懸濁液をコロイドミルを用いて粉砕する。生
じた生成物は滑らかなコンシステンシーを有し、流動性
であり、室温で約６ケ月の期間にわたり物理的および化
学的に安定である。懸濁液は約8.２ mＥq ／５ｍl （約
1.６ mＥq ／ｍl ）の酸中和容量および４mg未満のナト
リウム毎５ｍl を有する。表２に本発明により製造され
た制酸薬懸濁液および単に同一出発物質を最終懸濁液に
混合することにより調製した懸濁液の粘度の比較研究の
結果が示される。１２週の期間にわたり行なった粘度の
測定が組成物を維持した温度および配合後に測定を行な
った時間を示す欄の下に示される。欄の下の空白空間は
特定組成物に対する粘度測定を特定の時間および温度で
行なわなかったことを示す。本発明により製造された組
成物の粘度は実施例２〜４として確認される。比較組成
物の粘度は実施例Ｃ−１〜Ｃ−９として確認される。
加え、最終懸濁液をコロイドミルを用いて粉砕する。生
じた生成物は滑らかなコンシステンシーを有し、流動性
であり、室温で約６ケ月の期間にわたり物理的および化
学的に安定である。懸濁液は約8.２ mＥq ／５ｍl （約
1.６ mＥq ／ｍl ）の酸中和容量および４mg未満のナト
リウム毎５ｍl を有する。表２に本発明により製造され
た制酸薬懸濁液および単に同一出発物質を最終懸濁液に
混合することにより調製した懸濁液の粘度の比較研究の
結果が示される。１２週の期間にわたり行なった粘度の
測定が組成物を維持した温度および配合後に測定を行な
った時間を示す欄の下に示される。欄の下の空白空間は
特定組成物に対する粘度測定を特定の時間および温度で
行なわなかったことを示す。本発明により製造された組
成物の粘度は実施例２〜４として確認される。比較組成
物の粘度は実施例Ｃ−１〜Ｃ−９として確認される。
【００２５】
【表２】 表 ２実施例 粘 度 （cp） 初期 ４ 週 ８ 週 １２週 RT 40℃ 50℃ RT 40℃ 50℃ RT 40℃ 50℃ 2 377 480 440 680 440 560 805 560 540 865 3 440 575 475 460 665 515 640 675 565 840 4 553 715 535 600 850 625 810 775 590 760 C-1 325 490 430 1260 660 565 1325 690 900 1490 C-2 319 450 510 1950 540 615 2080 605 1350 2240 C-3 342.5 420 250 925 530 225 1080 625 425 1475 C-4 681 1025 1575 >2500 1725 >2500 1325 2290 C-5 696 1060 1125 1750 1030 1310 2010 1180 1995 C-6 694 1160 1525 1925 1140 1705 1350 1990 C-7 765 925 760 >2500 1225 720 >2500 1410 940 >2500 C-8 887 960 1425 1915 1410 1725 >2500 1540 2375 >2500 C-9 451 590 900 1410 950 960 1970 1190 1410 1980
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成７年５月９日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 //(Ａ６１Ｋ 33/08 33:10） (72)発明者 フェルド ケニス マーシャル アメリカ合衆国 ペンシルバニア州 18914チャルフォント スカイライン ド ライヴ 21 (72)発明者 ハーウッド リチャード ジェイムズ アメリカ合衆国 ペンシルバニア州 19020ベンサレム アダムス ドライヴ 3219 (72)発明者 グリム ウェイン マーティン アメリカ合衆国 ペンシルバニア州 18901ドイルズタウン ヨークシャー ド ライヴ 2990
Claims (6)
- 【請求項１】 制酸性物質およびアルギン酸塩から実質
的になる粘度安定水性制酸性組成物。 - 【請求項２】 共沈水酸化アルミニウム／炭酸マグネシ
ウムゲルおよびアルギン酸マグネシウムから実質的にな
る、請求項１記載の組成物。 - 【請求項３】 水性懸濁液の形態で、制酸性物質が約１
〜約３ mＥq ／ｍl−懸濁液の酸中和容量を与える十分
な量存在し、前記制酸性物質と前記塩との重量比が約
１：１〜約２：１である、請求項１記載の組成物。 - 【請求項４】 胃酸に接触したときに非毒性ガスを生ず
る物質もまた含む、請求項１記載の組成物。 - 【請求項５】 水性懸濁液の形態で、結合形態の水酸化
アルミニウムおよび炭酸マグネシウム約１０〜約５０mg
／ml；アルギン酸マグネシウム約３０〜約９０mg／ml、
炭酸マグネシウム約１０〜約５０mg／mlおよび炭酸カリ
ウム約２〜約２０mg／mlから実質的になる、請求項１記
載の方法。 - 【請求項６】 ナトリウムを含まないかまたは実質的に
含まず、約４００〜約８００cpの粘度を有する、請求項
１記載の組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/837,527 US4744986A (en) | 1986-03-07 | 1986-03-07 | Process for the preparation of a viscosity-stable antacid composition |
| US837527 | 1986-03-07 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62501927A Division JPH07103039B2 (ja) | 1986-03-07 | 1987-03-05 | 粘度安定制酸性組成物の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0899885A true JPH0899885A (ja) | 1996-04-16 |
| JP2533754B2 JP2533754B2 (ja) | 1996-09-11 |
Family
ID=25274720
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62501927A Expired - Lifetime JPH07103039B2 (ja) | 1986-03-07 | 1987-03-05 | 粘度安定制酸性組成物の製造方法 |
| JP7090454A Expired - Lifetime JP2533754B2 (ja) | 1986-03-07 | 1995-04-17 | 粘度安定制酸性組成物 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62501927A Expired - Lifetime JPH07103039B2 (ja) | 1986-03-07 | 1987-03-05 | 粘度安定制酸性組成物の製造方法 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4744986A (ja) |
| EP (1) | EP0297109B1 (ja) |
| JP (2) | JPH07103039B2 (ja) |
| AT (1) | ATE126697T1 (ja) |
| AU (1) | AU607132B2 (ja) |
| CA (1) | CA1283360C (ja) |
| DE (1) | DE3751478T2 (ja) |
| WO (1) | WO1987005217A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2012012328A (ja) * | 2010-06-30 | 2012-01-19 | Dsp Gokyo Food & Chemical Co Ltd | キシログルカン−カチオン複合体及びそれを含有する安定化組成物 |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ234143A (en) * | 1989-06-28 | 1991-10-25 | Mcneil Ppc Inc | Aqueous pharmaceutical suspension formulation for administering substantially insoluble pharmaceutical agents |
| FR2674437B1 (fr) * | 1991-03-29 | 1993-07-09 | Pf Medicament | Composition pharmaceutique, utile notamment dans le traitement d'affections gastro-óoesophagiennes. |
| US5360793A (en) * | 1993-05-24 | 1994-11-01 | Sterling Winthrop Inc. | Rafting antacid formulation |
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