JPH0150449B2 - - Google Patents

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JPH0150449B2
JPH0150449B2 JP58025447A JP2544783A JPH0150449B2 JP H0150449 B2 JPH0150449 B2 JP H0150449B2 JP 58025447 A JP58025447 A JP 58025447A JP 2544783 A JP2544783 A JP 2544783A JP H0150449 B2 JPH0150449 B2 JP H0150449B2
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hydrophobic
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solvent
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Redojiniatsuku Jeraaru
Meibetsuku Aran
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Parfums Christian Dior SA
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Publication date
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Publication of JPH0150449B2 publication Critical patent/JPH0150449B2/ja
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般的には水和脂質層板状相及びその
製造方法に関するものであり、また医薬用、化粧
用などを特に意図しかつ上記脂質層板状相から成
る組成物に関するものである。 本発明はさらに特定的には一つの主題として、
両親媒性脂質成分と疎水性成分との微粉状混合物
を得る方法に関する。この混合物は水和脂質層板
状相を製造するのに特に使用されるものである。 水和脂質層板状相は科学刊行物に於て詳細に、
特にR.ペロンにより（“Revue Francaise du
Corps Gras”，1980，27(4)173−183）記述されて
いる。それらの形成は水性媒体の存在下に於いて
ある種の両親媒性脂質に代表的である一つの性質
から生ずる。両親媒性脂質分子は極性または非極
性親水性部分と疎水性部分とから構成される。
M.M.リーガー（“美顔料と化粧品類”1981，96，
35−38）によれば、両親媒性脂質が単なるミセル
状のクラスターではなく層板状相を形成し得る条
件の一つはその疎水性部分の寸法が少くともその
親水性部分の寸法と同じ程度にかなりのものであ
るということである。 この種の脂質は多くのまたは少量のかなりの量
の水または水性溶液によつて相互に離された２分
子的脂質層（層構造物または二重層体）を形成す
ることができ、この水または水性溶液は一つの単
なる介在フイルムとなされてよい。この脂質層を
形成する上記脂質の分子は並んで位置しており、
そしてそれらの疎水性部分がこの層の内側に位置
するように配位している。この脂質層と介在水性
媒体とは全体として水和脂質層板状相とよぶ。 リポソームは水性仕切りと交互にある一つまた
はいくつかの同心的二重層体から構成される小球
体の形で現われる一つの層状相の一つの具体的形
態である。リポソームは水性媒体中に分散してい
て高度に水和した層状相を形成している。非極性
の両親媒性脂質がリポソームまたは「ニオソーム
（niosome）」を形成し得る条件はG.バンデルベル
ゲら（“Colloques Natisnaux du CNRS”No.
938，ボルドー1978，CNRS Publications，
1979，303−311頁）により示されている。 リポソームが層板状相を水性媒体中で各種の方
法により、特に超音波によつて、分散させること
によつて得られることも知られている。 リポソームはきわめて多数の刊行物に於て扱わ
れており、例えば既に上述したもの、及び以下の
論文がある：セサG.らの“J.Lipid Res.”1968，
９，310−318；バンガムA.D.らの“Meth.
Membr.Biol.”1974，１−68；D.A.チレルらの
“Biochem.Bisphys.Acta”1976，457，259−
302；ストリアンスS.J.の“Cosmetics and
Toiletries”1978，93，37−41；プイシオ−F.の
“Labo−Pharma”1978，281，899−904；ニコ
ラウC.らの“La Recherche”1981，123，748−
749。 リポソームまたは水和層板状相についての商業
的興味は、興味ある性質を保有する物質を部分的
または全面的疎水性物質の場合に脂質二重層体の
中に組入れるか、あるいは水溶性物質の場合には
二つの二重層体の間に位置しあるいはリポソーム
中に内包されている水性媒体の中の溶液として組
入れることができることにある。 これらの製品はきわめて多数の応用を見出し、
特に食品、化粧品または医薬製品に於て応用を見
出している。 広汎な異なる物質をリポソームの層板状相中に
組入れてよく、特に外的薬剤から損傷を受け易い
物質を保護し、あるいはある種の物質の生物学的
組織中への浸透を改善するために組入れてよい。
また特に、脂質二重層体の滲透性及び安定性を調
節するためにステロール例えばコレステロール
（上述バンダーベルゲら；G.グレゴリアデイスの
“Biochem.J”，19，196，591）のようなある種の
化合物を脂質二重層体の中に組み入れることによ
つて、層板状相またはリポソーム自体の物理化学
的性質を変性することも可能である。 ステロールのような疎水性化合物の添加は疎水
性基対親水性基比を増し、これはM.M.リーガー
（上述）によつて示される層板状相の安定性の条
件に応えるものである。このように、この種の疎
水性化合物添加は単独使用の場合には形成し得な
い層板状相の両親媒性脂質による形成を可能とす
る。また、親水性部分が正または負に荷電してい
る両親媒性化合物を層板状相中に組入れることも
可能であり（フランス特許願No.78−22985及びNo.
78−13632）；例えばジセチルホスフエートはリポ
ソームに対して負電荷を与え、ステアリルアミン
は正電荷を与える。 このような層板状相及びリポソームの製造方法
はいくつか既に知られている。現在最も使用され
ている方法の一つは、第一段階に於て、両親媒性
脂質または脂質類と恐らくは疎水性物質または物
質類とを適切な揮発性溶剤中に溶解することから
成る。得られる溶液を回転式蒸発器のフラスコ中
に入れる。溶剤蒸発後、フラスコ壁に付着してい
るフイルムが得られる。水または、もし適当であ
るならば、内包されるべき水性溶液をフラスコ中
に導入しその内容物全体を激しく撹拌する。この
ようにして、リポソームの懸濁液が得られ、これ
はもし適切であれば超音波均質化操作にかけてよ
い。この方法の欠点の一つは商業的規模に於ては
非常な困難で以てしか得ることができないこのフ
イルムの取得にある。 フランス特許願No.78−22985号に於て特に記載
されている別の方法によると、内包されるべき水
性溶液を水に不溶またはごく僅かに可溶である溶
剤の中に脂質または両性界面活性剤の存在下に於
て分散させる。これにより上記水性溶液の微小滴
の形成がおこり、これはその後、さきに使用した
のと同じかまたは異なつてよい脂質または界面活
性剤の過剰の存在下に於て水性媒体中で乳化され
る。不溶性溶剤は乳化の前または後に於て例えば
空気を液面へ吹きつけることによつて、除去す
る。この方法は使用溶剤の完全除去を必要とし、
このことは特に商業的規模に於ては多くの困難を
含んでいる。その上、この方法はほんの僅かに水
和した層板状相をつくらせるにすぎない。 また、スイス特許No.623236の方法によれば、一
方では親水性部分がイオン性である水に分散可能
な少くとも一つの液状両親媒性脂質、他方では、
内包されるべき水性相、を接触状態にすることに
よつてリポソームを調製することが可能である。
この混合物をその後激しく撹拌して層板状相を
得、これをその後水中または水性溶液中に分散さ
せてよい。この方法に於ては、疎水性化合物を組
み込むために、界面活性化合物を使用することが
必要であり、それの乳化性質が高いほど組入れら
れるべき化合物の疎水性がより著しい。この種の
界面活性剤はきわめてしばしばリポソームの多く
の応用例えば医薬または化粧品の領域に於て両立
性がない。 フランス特許願No.78−13632に記載の別の方法
によると、少くとも一つの両親媒性脂質、少くと
も一つの生物学的活性化合物、及び、もし適当で
あれば少くとも一つの触媒、を含む溶液が調製さ
れる。この溶液は親液性化されて溶剤が除去さ
れ、諸成分混合物が粉末の形で得られ、これは特
にリポソームを形成するのに使用するまで密封容
器中に貯蔵しておいてよい。この後者の段階は上
記粉末を適切な水性媒体中に分散させることにあ
る。この方法は慣用的親液性化技法に於て特に含
まれる欠点をもち、それは比較的複雑かつコスト
高であり、そしてその製造速度はその上比較的制
限されたものである。 上述の各種の既知の方法は従つて多くの欠点を
もち、特に、商業的規模での層板状相の容易なあ
るいは安価な製造を可能とするものではない。こ
れらの欠点は主として、層板状相を形成する基本
成分、換言すれば両親媒性脂質と恐らくは疎水性
物質、の完全混合物を得る際の困難性に基因す
る。水性媒体中での層板状相基本成分の分散を助
けるために、界面活性をもつ追加的製品を用いる
ことがしばしば必要である。このような製品は例
えば生体に関して望ましくない効果をしばしば持
つので、それらを完全に除くことが必要であり、
このことは透析によつてすら必ずしも常に可能で
はない。「基本成分」とは脂質層板状相の脂質層
を形成するのに使用する化合物、すなわち少くと
も一つの両親媒性脂質、または一つまたはいくつ
かの両親媒性脂質と恐らくは一つまたはいくつか
の部分的疎水性または完全疎水性化合物との混合
物、を意味する。 本発明の目的は水和脂質層板状相を得るための
新しい方法、より具体的にいえば、両親媒性脂質
成分と恐らくは疎水性または部分的疎水成分との
微粉状混合物を得るための新しい方法、を提供す
ることによつて上述の諸欠点を克服することであ
る。この方法はきわめて簡単なものであり、混合
物従つて水和脂質層板状相またはリポソームの大
量連続製造を可能とするもので、しかも界面活性
をもつ追加的製品の使用を特に必要としない。 この目的に対して、本発明は一つの主題として
少くとも一つの両親媒性脂質成分と恐らくは疎水
性または部分的疎水性特性をもつ少くとも一つの
成分との微粉状混合物を得る方法をもち、この混
合物は例えばリポソームなどのような水和脂質層
板状相の形成に特に使用され、その方法は上記両
親媒性脂質成分または成分類と恐らくは上記疎水
性成分または成分類とを溶剤に溶解して上記諸成
分の溶液を形成させることから成り、この溶液を
ガス状流体の流れの中で噴霧して上記微粉状混合
物を生成させることを特徴とするものである。か
くして、既知の分散法によつて容易に分散して分
散生成物量対使用水性媒体量の比に応じて多少と
も水和している層板状相を形成させることができ
る、極めて微細な粉末を得ることが可能である。 その上、この方法はあとの使用のために貯蔵が
容易である粉末生成物を得ることを可能とし；従
つて、例えば医薬としてあるいは皮膚医学、化粧
品などに於ける処理用製品として、さらに具体的
には興味のある活性性質が比較的不安定であつて
使用直前にのみ調製可能であるときに、もし適当
であれば、使用直前に組み入れるべき活性化合物
を含む適当な水性媒体の中で上記粉末を分散させ
ることによつて、水和脂質層板状相がつくられる
ことを可能とするものである。 本発明の方法はそれゆえ溶剤または適切溶剤の
混合物の中で基本的成分、換言すれば少くとも一
つの両親媒性脂質及び恐らくは、脂質二重層体中
に組み入れることが望ましい一つの疎水性または
部分的疎水性成分と溶解することから成る。 得られた溶液をその後噴霧する。この操作は具
体的には溶液をきわめて微細な滴の形で例えばス
プレーノズルまたは噴霧器によつて、使用溶剤の
沸点より高い温度へ加熱したガス状流体が通つて
いる閉鎖容器の中に導入することから成る。溶剤
は熱の作用で蒸発しガス流に随伴される。ガス状
流体流の温度が上記の基本成分混合物の遷移温度
より低くなる装置内領域に於て、極めて微細な粉
末が形成し、この粉末は例えばサイクロンのよう
な装置によつて回収されこの装置の底で捕集され
る。はじめの溶液中に溶けている基本成分の捕集
された混合物は均質であり極めて微細な粒子によ
つて構成されている。 このように、本発明の方法はかなりの量の溶液
を処理し従つてリポソームなどのような水和脂質
層板状相の製造に特に使用できる微粉状混合物を
商業的規模で製造することを可能とする。実際に
基本成分は溶剤に溶けるので大容量の溶液を撹拌
する問題はおこらず、複雑かつ高価な装置を使用
することなしに比較的大量の溶液流を噴霧するこ
とが可能である。その上、溶液を噴霧し溶剤を蒸
発させるのに必要なエネルギーは従来の親液性化
技術によつて消費されるものより著しく小さい。 噴霧の温度は約60℃と約100℃の間から成るこ
とが有利である。 本発明の方法によれば、もし必要ならばただ一
つの成分すなわち両親媒性脂質のみを含む溶液を
噴霧してこの単一成分によつて構成される脂質二
重層体を生成させることももちろん可能である。
しかし、より普通に使用される脂質二重層体はい
くつかの成分、例えば少くとも一つの両親媒性成
分及び、恐らくは、少くとも一つの疎水性または
部分的疎水性成分の混合物から成る。 層板状相形成可能の両親媒性脂質はどれでも本
発明の方法に於て使用することができる。しかし
単独かあるいは部分的または完全疎水性物質の存
在下かのいずれかで使用されるこのような両親媒
性脂質は噴霧に適していること、すなわち、両親
媒性脂質または混合物の遷移温度が粉末状形態の
噴霧生成物を得るのに適していることが必要であ
る。 層板状相を形成させるために少くとも一つの疎
水性または部分的疎水性の物質を含む混合物を製
造する際には、はじめの溶液中に溶解している基
本成分全体、すなわち両親媒性脂質成分と疎水性
成分との全体の中の両親媒性脂質成分または成分
類の重量割合は少くとも50％より大きく好ましく
は約70％より大きくなければならない。 適当である両親媒性脂質としては、例えば燐脂
質、糖脂質または燐アミノ脂質、例えば、卵また
は大豆のレシチン、ホスフアチジン酸セリーン、
セレブロシドまたはスフインゴミエリンから成る
群に属する化合物の使用が可能である。 噴霧前の溶液中で少くとも一つの両親媒性脂質
物質と混合するために適している疎水性または部
分的疎水性の物質はきわめて種々のものがあり、
一つには微粉状混合物へそして一つにはこの微粉
状混合物から生成される層板状相またはリポソー
ムへ付与しようとする性質に従つて選択される。 例としては、疎水性または部分的疎水性の物質
として、ステロールまたはそのエステル、例えば
コレステロール、β―シトステリン、エストラジ
オール、ラノステリン、スチグマステリン、γ―
オリザノール；脂肪族脂肪酸またはそのエステル
例えばステアリン酸、キシメン（Xymeninic）
酸、イソプロピルミリステートなど；トリテルペ
ン脂肪酸またはそのエステル例えばグリシレチン
酸など；一級または二級脂肪酸またはエステル例
えばジセチルホスフエート；脂肪族脂肪酸アミン
例えばステアリルアミン；脂肪酸によるアシル化
アミノ化酸例えばステアロイル―Ｌ―グルタミン
酸；ポリペプチド例えばエラスチン加水分解生成
物ポリペプチド；ビタミン例えばトコフエロー
ル、有利にはα―トロフエロール；動物及び植物
源の抽出物例えば胚芽期抽出物またはアロエ抽出
物；あるいは、アルコキシ、炭素原子１個から４
個を含むアルキル、カルボキシ、ホルミルを含む
基から選ばれる一個または数個の置換基から成る
フエノール類例えばバニリン；の使用が可能であ
る。 しかし、本発明の方法によつて微粉状混合物を
形成させるのに使用できる疎水性成分のこの列挙
は制約的のものではない。 その上、絶対的に必要というのではないが、両
親媒性脂質成分としておよび／または疎水性成分
として、生物学的に活性であり、および／または
興味のある官能的および／または物理化学的性質
を保有する化合物を選ぶことが有利な場合もあ
る。 さらに、噴霧されるべき溶液を調製するための
溶剤は、一つには上述の基本成分に関するその溶
解能力に従い一つには上記基本成分の劣化をもた
らす噴霧温相の使用を避けるために高すぎてはな
いない沸点に応じて選ばれる。本発明によれば、
上記で示した条件を満たす適当割合で相互に混合
し得る溶剤の混合物を使用することも可能であ
る。諸成分の溶解は溶剤の混合前または混合後に
於て行なわれ、僅かの加熱例えば約40℃の温度で
の加熱を必要とすることもある。 現在使用される溶剤は、具体的には、クロロホ
ルム、メタノール、エタノール、ジクロロメタン
あるいはそれぞれ33％のメタノールまたはエタノ
ールを含むクロロホルムとメタノールまたはクロ
ロホルムとエタノールの混合物である。 本発明のもう一つの特徴づけられる姿によれば
噴霧工程に用いるガス状流体ははじめの溶液に溶
解している基本成分に関して実質的かつ化学的に
不活性でなければならない。しかし、噴霧段階は
比較的短期間であるので、基本的成分と担持ガス
が相互に接触している時間はきわめて短かく、一
般的には上記成分の酸化の危険をおこすことなし
に空気を用いることが可能である。もちろん、噴
霧温度が比較的高くあるいは基本成分の一つがき
わめて酸化に敏感である場合には特に、空気より
不活性であるガス例えば窒素などを選ぶことが必
要である。 ガス流速は形成される粉末の一部がガス流体の
流れの中に失われることを防ぐように調節され
る。 前述の通り、噴霧装置への入口でのガス状流体
は使用溶剤の沸点より高い温度（噴霧温度とよ
ぶ）でなければならない。 しかし、このガス状流体の温度は装置内のその
ために設けられた領域の中での粉末の形成を妨げ
てはならない。すなわちこの領域中でのガス状流
体ははじめの溶液中に溶けている諸成分混合物の
遷移温度より低い温度でなければならない。 本発明の一つの変形によると、脂質溶液へその
噴霧前に微細固体の微孔性粒子例えば珪藻を、溶
液中に含まれる脂質全体の重量に少くとも等しく
好ましくは上記脂質量の少くとも３倍の大きさの
量で添加する。 もちろん、もし必要ならば、最終懸濁液が噴霧
装置中で蒸発し得るよう溶剤をさらに添加され
る。 さらに、上記固体粒子の寸法は噴霧ノズルまた
は上記装置の噴霧器をつまらせることを避けるた
めにあまり大きいものであつてはならない。 噴霧の結果として、脂質複合物は上記固体粒子
と粉末粒子の形で緊密に混合される。 方法のこの変形の一つの利点は融点が50℃より
低い両親媒性脂質を用いることによつても噴霧を
通じて一つの粉末を得させることである。 もちろん、本発明による微粉状混合物の製造方
法は連続式あるいは断続式のいずれかによつて実
施してよく、粉末はサイクロンの出口に於て直接
的に捕集され、一つの製品として貯蔵するかある
いはリポソームのような水和層板状相の形成用に
特に、直ちに使用する。 本発明はまた一つの主題として上述の方法によ
つて得られる脂質成分と恐らくは少くとも一つの
疎水性または部分的疎水性の成分との微粉状混合
物をもつている。この混合物の一つの特別の性質
はそれが水性溶液中できわめて容易に分散し得る
ことである。 本発明はまた一つの主題としてリポソームなど
のような水和脂質層板状相の製造方法をもち、そ
れが上述微粉状混合物を適切な水性媒体中に分散
させることから成ることを特徴としている。 噴霧を通じて得られる微粉状混合物は、例えば
撹拌、均質化または音波処理のような慣用的方法
によつて水性媒体中に分散される。 しかし、本発明の噴霧法の変形によつて得られ
単なる撹拌例えば磁気棒によつて分散された微粉
状混合物は、100から300ノナメートルの程度のき
わめて小さい寸法のリポソームの形の粒子から成
る高度水和燐脂質層板状相を、例えば超音波処理
のような通常の均質化技術を使用する必要なしに
得させる。 上記分散液中に含まれる固体微小孔粒子は例え
ば10μmの多孔性フイルター上での単なる過に
よつて容易に除去してもよく、この過のあとは
必要ならば滅菌過を行つてよい。 有利には、前述の微粉状混合物は前述の水性媒
体中での分散がおこる容器中で、粉末回収手段の
下流例えばサイクロンの下流でその下方部分に於
て直接に捕集してよい。このように僅かに水和し
た層板状相かあるいはリポソームのいずれかの連
続製造が行なわれる。 水和層板状相をつくるために使用する各種の水
性媒体は水あるいは各種の物質の溶液のいずれか
であり、その選択は水和層板状相へ付与したいと
考える性質に依存する。例えば層板状相またはリ
ポソーム中に内包させたいと考える水性溶液は興
味のある生物学的、官能的、物理化学的、または
生理学的性質をもつ物質を含んでいてよい。制約
を意味しない例として、内包されるべき溶液は酵
母、抗生物質、エラスチンポリペプチドのような
ポリペプチドを含んでよい。分散媒体はまた食塩
の等張性溶液であつてもよい。 本発明の具体化の第一の形によると、噴霧を通
じて得られる微粉状混合物を比較的大量の水性媒
体中に直接に分散させて所望重量濃度の層板状相
を直接に得ることが可能である。 例えば、噴霧された微粉状混合物はもし所望の
場合には内包されるべき物質が溶解した水性媒体
中に分散させて約50重量％より低い微粉状混合物
の懸濁液中濃度が得られる。かくして、溶解物質
を内包した高度に水和した層板状相の懸濁液が得
られる。約10％と約25％との間から成る重量濃度
の微粉状混合物を含む懸濁液が好ましい。 このように、水性媒体中に溶解している物質の
内包化効率は約20％と約50％との間から成る。こ
の内包化効率は高く、というのは、水和層状相を
得るために、噴霧微粉状混合物を比較的少量の水
性媒体中に分散させることができるからである。 本発明の方法の一つの変形によれば、噴霧され
た微粉状混合物を内包させたいと望む物質を含む
ことが有利である比較的少量の水性媒体中に分散
させ、この分散液は例えばローラーミルによつて
均質化してきわめて良好な混合物を保証させる。
得られる混合物中の微粉状混合物の重量濃度は例
えばほぼ50％より高い。このようにして僅かに水
和した層状相が得られる。 この層状相は商業的製品として直接に使用して
もよく、この場合には、微粉状混合物の重量濃度
は約60％と約70％の間から成るのが有利である。
また、この僅かに水和した水和層板状相は既に使
用した水性媒体の一つの新たな量の中にあるいは
新たな水性分散媒体の中に稀釈して高度に水和し
た層板状相すなわちリポソームの懸だく体を形成
させ、有利には約0.1％と約10％の間から成る微
粉状混合物重量％を得させてよい。このようにし
て、この変形に於て、約50％をこえるきわめて高
い内包効率が得られる。 本発明の具体化の一つの好ましい形によれば、
前記水性分散媒体は内包されるべき水性溶液に関
して等滲透圧性である。 さらに、この方法はきわめて小さい寸法、例え
ば３ミクロンより小さいかそれに等しく電子顕微
鏡検査によつて確認できる寸法の層板状相または
リポソームを得ることを可能とする。 所望の場合には、例えば長時間音波処理によつ
てリポソーム懸濁液のより完全な均質化を得るこ
とも可能である。 本発明の別の目的は上述の方法に従つて得られ
るリポソームなどのような水和脂質層板状相を提
供することである。有用な性質特に医薬、化粧
品、食品の製造その他の領域に於て有用な性質を
もつ内包物質をこれら層板状相が含むことが有利
である。 最後に、本発明の他の目的は上述の方法に従つ
て製造される脂質層板状相を特に活性物質の賦形
剤として含む医薬組成物または化粧用組成物を提
供することである。 本発明の方法によれば脂質層状相の基本成分の
緊密混合物、すなわち、一つまたはいくつかの両
親媒性脂質化合物と一つまたはいくつかの疎水性
化合物との混合物を界面活性化合物のような追加
的化合物を使用する必要なしに得ることができ
る。その上、本発明の噴霧されれた微粉状混合物
からそれを比較的少量の水性媒体の中に分散させ
ることによつて水和脂質層板状相を生成させるこ
とが可能であり、この水性媒体中に溶解した化合
物の高い内包効率を得ることが可能である。 また、これらの方法は連続式または断続式の製
造方法に従つて水和脂質層板状相を製造すること
を可能とする。その上、それらの方法は既知の方
法よりも低い製造コストで商業的規模できわめて
容易に使用できる。 さらに、噴霧の結果得られる微粉状混合物は水
性媒体中に容易に分散し、かくして僅かに水和し
た脂質層板状相または高度に水和した脂質層板状
相を得ることを可能とする。 本発明はさらに解説するが、その他の特徴的形
態、詳細及び利点は本発明解説の目的のみで与え
られている以下の非制約的実施例からさらに明ら
かになる。 実施例 １ 9gのホスフアチジノレセリンと1gのベーター
シトステリンを100mlのビーカーに入れ50mlのク
ロロホルム中で磁気撹拌によつてその中に溶解す
る。得られるこの溶液（溶液Ａ）へ撹拌を続けな
がら、25mlのメタノール中の0.1gのステアロイル
グルタミン酸ナトリウム（溶液Ｂ）を添加する。
得られる混合物を75℃へ調節した温度の空気を供
給する噴霧装置の中で蒸発させる。きわめて微細
の白色粉を装置の底に置いた受器の中に捕集す
る。 このようにして得た粉末を２％のヒアルロニダ
ーゼと0.9％の食塩から成る溶液（溶液Ｃ）の100
mlを含む500mlビーカーの中に入れる。この混合
物の均質化を標準温度に於て磁気撹拌によつて１
時間実施する。ゲル状外観をもつ一つの分散体が
得られる。これをプロペラ撹拌を備えた1.5の
容器の中に注ぎ900mlの生理溶液（食塩の0.9％水
溶液）の中に稀釈する。乳白光懸濁液がかくして
得られる。 この懸濁液の電子顕微鏡検査は３ミクロンより
小さい寸法のリポソームの存在を示す。 実施例 ２ 9.9gのスフインゴミエリンと0.1gのジセチルホ
スフエートを50mlのクロロホルムと25mlのメタノ
ールの混合物を含む100mlビーカーの中に入れ一
緒に撹拌する。得られた溶液を75℃で前実施例と
同じく噴霧する。装置出口で捕集した粉末を１％
のアルフアーキモトリプシンと0.9％の食塩との
水溶液100mlと磁気撹拌により１時間続いて超音
波処理で20分間緊密に混合する。前実施例と同じ
く、900mlの生理溶液中で稀釈を行なう。青みが
かつた溶液が得られる。粒子のブラウン運動を評
価することによつて（ナノ・サイザー型の装置）
測定したリポソームの寸法は0.1ミクロンよりや
や小さい。アルフアーキモトリプシンの内包効率
はこの帯青色溶液をゲル（セフアローゼCL−
4B）上で過したのちに測定する。水性分散溶
液中に溶けているアルフアーキモトリプシンに関
するアルフアーキモトリプシン内包効率は40％で
ある。 実施例３から９ 付表第１表に示す諸成分で以て実施例１の方法
に従つてリポソームをつくる。 【表】 実施例 10 2gの大豆レシチンと0.2gのシトステリンを30ml
のジクロロメタンを入れた100ml容器の中に入れ、
完全溶解が得られるまで磁気棒によつて一緒に撹
拌する。7gの珪藻をその後添加し均質懸濁液を
得るために５分間撹拌を続ける。 この懸濁液を60゜に調節した温度で空気を供給
する噴霧器内で蒸発させた。 きわめて軽い粉末が捕集される。 このようにして得た粉末を１％のミルクグリコ
プロテインと0.9％の食塩との水性溶液を含む500
mlビーカーの中に入れる。混合物を磁気撹拌にか
けその後10μmの多孔質フイルター上で過する。
このようにして乳光色液が得られ、電子顕微鏡検
査はノナ・サイザー型装置によつて測定して220
ナノメートルの程度のリポソーム懸濁体の存在を
示す。 リポソームのこの懸濁液は0.45μmフイルター
上の滅菌過によつて滅菌してよい。 実施例 11 50mlのクロロホルムの中の15gの大豆レシチン
及び3gのラノステリンとから実施例１に記載の
方法に従つて噴霧した粉末をつくる。噴霧は75℃
で実施する。得られた淡黄色粉末を５％のナトリ
ウムカルボキシレートピロリドン、５％の乳酸ナ
トリウム及び0.9％の食塩を含む水性溶液６mlと
スパチユラを用いて混合し、その後、混合物をロ
ーラーミルによつて均質化する。 粘性ゲルの稠度をもつ層状相が得られ、その特
性はＸ線回析によつて検査する。この層板状相は
この形で、特に化粧品製品製造に使用することが
できる。 この僅かに水和した脂質層板状相を0.9％の食
塩を含む水性溶液200ml中に分散させて高度に水
和した層板状相またはリポソームの懸濁液を得る
ことができる。ナトリウムカルボキシレートピロ
リドンの内包効率測定値は60％である。 実施例 12 100mlのエタノール中に溶解したエラスチン加
水分解生成物の0.17gを500mlビーカーの中に入れ
る。200mlの量のクロロホルムと0.34gの大豆レシ
チンとをその後撹拌しながら添加する。この混合
物を80℃で噴霧する。得られる白色粉末を50mlの
生理溶液中で１時間の磁気撹拌によつて懸濁液と
する。電子顕微鏡は１ミクロンより小さいリポソ
ームの存在を示す。この懸濁液の超音波処理は寸
法が0.2ミクロムを超えないリポソームを含む帯
青色乳光溶液を得ることを可能とする。 実施例 13 90gの大豆レシチンと10gのコレステロールを
500mlビーカーの中に入れる。この混合物を400ml
のクロロホルムの中で分散させる。このようにし
て得た溶液を75℃で噴霧する。噴霧生成物は、白
色粉末の外観であるが、1gのスーパーオキシジ
ムスターゼ（S.O.D）を含む激しく磁気撹拌して
いる0.9％食塩溶液１の中に直接捕集する。こ
の噴霧の終り於て、撹拌を室温で１時間続ける。
得られるミルク状懸濁液はその後0.9％食塩溶液
９中に分散させる。得られた分散体をロータ
ー・パドル型ホモジナイザーによつて15分間室温
で撹拌する。電子顕微鏡検査は１ミクロン程度の
中間寸法のリポソームを示す。 実施例 14 5gの大豆レシチン、4gのコレステロール、及
び1gのγ―オリザノールを100mlビーカーの中に
入れる。混合物を75mlのクロロホルム中に溶解す
る。かくして得た溶液を75℃で噴霧する。噴霧生
成物を1gのコラーゲン加水分解生成物を含む0.9
％食塩溶液100ml中に直接捕集する。かくして得
られる混合物をホモジナイザーにかけ、その後、
得た懸濁液を0.9％食塩溶液900ml中に分散させ
る。 実施例 15 75mlのクロロホルムに溶解した4gの大豆レシ
チン、4gのスフインゴミエリン及び2gのコレス
テロールを100mlビーカーに入れる。このように
して得た溶液を75℃で噴霧する。噴霧生成物を
0.5％ｄ―グルコース溶液１の中に直接捕集す
る。この溶液を均質化の目的で撹しく撹拌する。 実施例 16 １のジクロロメタン（CH2Cl2）中で磁気撹
拌により溶解した180gの大豆レシチンと20gのス
チグマステリンを２ビーカーへ入れる。 得た混合物を60℃に調節した温度の空気供給噴
霧器内で蒸発させる。きわめて微細の白色粉末を
装置の底に置いた受器中に捕集する。得られた粉
末を0.9％の食塩と１％のエラスチンポリペプチ
ドとの溶液20を含む50容器の中に入れる。こ
の混合物の均質化を室温に於てタービン回転子に
よつて１時間実施する。ナノサイザーで以て測定
した粒子の大きさは450nmの程度である。 これらの粒子の電子顕微鏡検査はリポソームの
存在を示す。 以下の実施例17から22は本発明の方法によつて
得られる層板状相懸濁液あるいは層板状相自身か
ら得られる、特に化粧品に於て使用する組成物を
示しており、これらは人体特に皮膚と相容性のあ
る賦形剤と混合し、上記懸濁液を皮膚に適合させ
る。このように、本発明によつてつくられる層板
状相の中に活性成分を組みこませあるいは内包さ
せる。上記懸濁液または層板状相は適当な賦形剤
と混合して皮膚に対して特に適合し得る例えばク
リーム、ミルクあるいは香膏を生成する。 同じ方法に従つて、医薬用組成物もつくること
ができ、内包あるいは組み込まれる成分は生物学
的または生理学的観点から興味ある性質をもつ。
このような組成物は使用する賦形剤または担持物
に応じて固体、ペースト、あるいは液の形態であ
り得る。 実施例 17 皮膚手入れのための湿分付与クリームの調製 組成物：エラスチン懸濁液 （実施例12による） 10g 水中の乳化賦形油 90g 用 途：皮膚向け日用塗布薬 実施例 18 皮膚手入れ用の刺激性をもつクリーム 組成物：オリザノール懸濁液 （実施例６による） 10g 水中の乳化賦形油 90g 用 途：皮膚向け日用塗布薬 実施例 19 皮膚手入れ用の保護性質をもつクリーム 組成物：トコフエロール懸濁液 （実施例９による） 10g 水中の乳化賦形油 90g 用 途：翌日の天候条件にさらすための皮膚調
整用夜間塗布薬 実施例 20 身体用湿分付与ミルク 組成物：アロエ抽出物懸濁液 （実施例７による） 10g 水中の乳化賦形油 90g 用 途：浴後または陽当り後塗布薬 実施例 21 唇保護用香膏 組成物：ラノステリンを含む層状相 実施例11による） 10g 脂肪性賦形剤 90g 用 途：天候条件に対する保護のための唇への
塗布薬 実施例 22 刺激性のしわ防止治療剤 組成物：胚芽期抽出物懸濁液 （実施例８による） 30g ゲル化賦形剤 70g 用 途：週１回顔へ塗布 好ましくは、微粉状混合物を噴霧によつて製造
するために使用する溶剤は非水性溶剤である。 このことは諸実施例がこの点に関して何故非水
性溶剤の使用を例示するのみであるかを説明して
いる。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 少なくとも一つの両親媒性脂質成分と疎水性
    ないし部分的疎水性の特性を有する少なくとも一
    つの成分とからなる微粉状混合物（該混合物は例
    えばリポソームなどの水和脂質ラメラ相を形成す
    るために使用される）の製造方法であつて： 上記少なくとも一つの両親媒性脂質成分と上記
    少なくとも一つの疎水性ないし部分的疎水性成分
    とを、溶剤に溶かして上記成分の溶液を形成さ
    せ、上記溶液をガス状流体の流れで噴霧して上記
    微粉状混合物を作ることを特徴とする前記製造方
    法。 ２ 噴霧温度が前述溶削の沸点より実質的に高
    く、上記ガス流体の流れの温度が両親媒性脂質成
    分ともしあれば疎水性成分との上記混合物の遷移
    温度より低いことを特徴とする、特許請求の範囲
    第１項に記載の方法。 ３ 噴霧の温度が約60℃と約100℃の間から成る、
    特許請求の範囲第２項に記載の方法。 ４ 噴霧前の溶剤中に溶けている成分の全体の中
    の上記両親媒性脂質成分または成分類の重量割合
    が50％より大きいことを特徴とする、特許請求の
    範囲第１項に記載の方法。 ５ 両親媒性脂質成分の上記重量割合が70％より
    大きいことを特徴とする、特許請求の範囲第４項
    に記載の方法。 ６ 上記両親媒性脂質成分の少なくとも一つある
    いは上記疎水性成分の少くとも一つが生物学的活
    性化合物であり、および／または、官能および／
    または物理化学的性質を有することを特徴とす
    る、特許請求の範囲第１項に記載の方法。 ７ 上記両親媒性脂質成分が糖脂質、燐脂質また
    は燐アミノ脂質の族に属する化合物から選ばれる
    ことを特徴とする、特許請求の範囲第１項に記載
    の方法。 ８ 上記両親媒性脂質成分が大豆または卵レシチ
    ン、ホスフアチジン酸セリーン、セレブロシド、
    またはスフインゴミエリンから成る群から選ばれ
    ることを特徴とする、特許請求の範囲第７項に記
    載の方法。 ９ 疎水性または部分疎水性の上記成分が、ステ
    ロールまたはそれのエステル、脂肪族脂肪酸また
    はそのエステル、トリテルペン脂肪酸またはその
    エステル、一級または二級脂肪族アルコールまた
    はそのエステル、脂肪族脂肪酸アミン、脂肪酸に
    よるアシル化アミノ酸、ポリペプチド、ビタミ
    ン、動物または野菜起源の抽出物、あるいはアル
    コキシ、炭素原子数１個から４個を含むアルキ
    ル、カルボキシまたはホルミルの基の中から選ば
    れるいくつかの置換基を含むフエノール、から成
    る群から選ばれることを特徴とする、特許請求の
    範囲第１項に記載の方法。 １０ 上記疎水性成分が、コレステロール、β―
    シトステリン、エストラジオール、ラノステリ
    ン、スチグマステリン、γ―オリザノール、ステ
    アリン酸、キシメン酸、イソプロピルミリステー
    ト、グリシレチン酸、ジセチルホスフエート、ス
    テアリルアミン、ステアロイルル―Ｌ―グルタミ
    ン酸、エラスチン加水分解物ポリペプチド、トコ
    フエロール、胚芽期抽出物、アロエ抽出物、また
    はバニリン、から成る群から選ばれる、特許請求
    の範囲第９項に記載の方法。 １１ 上記溶剤が上記両親媒性脂質成分および／
    または疎水性成分に関する一つの溶剤、または少
    くともその一つが溶剤である溶剤混合物、から成
    り立ち、この溶剤または溶剤混合物が溶解した両
    親媒性成分または疎水性成分の劣化温度より低い
    沸点をもつことを特徴とする、特許請求の範囲第
    １項記載の方法。 １２ 溶剤がクロロホルム、メタノール、エタノ
    ール、ジクロロメタン、クロロホルムとメタノー
    ルの混合物及びクロロホルムとエタノールの混合
    物で好ましくはメタノールまたはエタノールが33
    ％から成る混合物、から成る群から選ばれること
    を特徴とする、特許請求の範囲第１１項に記載の
    方法。 １３ 上記溶液を噴霧するのに使用するガス状流
    体が上記溶液中に溶解した成分に関して実質上化
    学的に不活性であるガス、例えば空気または窒素
    であることを特徴とする、特許請求の範囲第１項
    に記載の方法。 １４ 上記噴霧の前に、上記両親媒性脂質成分と
    あるとすれば上記疎水性成分または成分類との上
    記溶液へ、この溶液中に含まれる脂質成分の全体
    と重量で少くとも等しく、好ましくは脂質成分の
    上記量の少くとも３倍の大きさの量の珪藻のよう
    な固体の微孔性粒子を添加することを特徴とす
    る、特許請求の範囲第１項に記載の方法。 １５ 上記溶剤が非水溶剤である、特許請求の範
    囲第１項から第１４項のいずれかに記載の方法。 １６ 少なくとも一つの両親媒性脂質成分と疎水
    性ないし部分的疎水性の特性を有する少なくとも
    一つの成分とを、溶剤に溶解して溶液を形成し、
    この溶液をガス状流体の流れで噴霧して微粉状混
    合物を生成させることにより得られたことを特徴
    とする微粉状混合物。 １７ 少なくとも一つの両親媒性脂質成分と疎水
    性ないし部分的疎水性の特性を有する少なくとも
    一つの成分とを溶剤に溶解して溶液とし、この溶
    液をガス状流体の流れで噴霧して得られた微粉状
    混合物を、適当な水性媒質中に分散させることを
    特徴とする、例えばリポソームのような水和脂質
    ラメラ相を製造する方法。 １８ 微粉状混合物をこれを分散させるために撹
    拌を受けている上記水性媒体中に直接に捕集する
    ことを特徴とする、特許請求の範囲第１７項に記
    載の方法。 １９ 微粉状混合物をそれの所望重量濃度を得る
    ために上記水性媒体の予定量の中に分散させるこ
    とを特徴とする、特許請求の範囲第１７項または
    第１８項に記載の方法。 ２０ 上記水性媒体が生物学的に活性でありおよ
    び／または官能的および／または生理学的性質を
    もつ少くとも一つの物質を含むことを特徴とす
    る、特許請求の範囲第１７項又は第１８項に記載
    の方法。 ２１ 水和脂質層板状相の懸濁液中の微粉末混合
    物の上記重量濃度が多くて約50％に等しく、好ま
    しくは約10％〜約25％をなすことを特徴とする、
    特許請求の範囲第１９項又は第２０項に記載の方
    法。 ２２ 上記水和脂質相板状相に於ける、上記水性
    媒体中に溶解した上記物質の、内包化効率が約20
    ％〜約50％をなすことを特徴とする特許請求の範
    囲第２１項に記載の方法。 ２３ 上記微粉状混合物を僅かに水和したラメラ
    相を得るために少量の水性媒体中に分散させるこ
    とを特徴とする、特許請求の範囲第１７項または
    第８項に記載の方法。 ２４ 上記水性媒体中の微粉状混合物の重量％が
    約60％〜75％をなすことを特徴とする、特許請求
    の範囲第２３項に記載の方法。 ２５ 上記の僅かに水和したラメラ相が上記微粉
    状混合物を例えばローラーミルによる粉砕によつ
    て上記水性媒体中に分散させることによつて得ら
    れることを特徴とする、特許請求の範囲第２３項
    または第２４項に記載の方法。 ２６ 上記の僅かに水和したラメラ相が上記水性
    媒体または任意の他の適当水性媒体の中に分散さ
    れてほぼ0.1％〜10％をなす微粉状混合物重量濃
    度を得ることを特徴とする、特許請求の範囲第２
    ３項又は第２４項に記載の方法。 ２７ 僅かに水和したラメラ相形成のための上記
    水性媒体中に溶解した上記物質の上記水和脂質ラ
    メラ相に於ける内包化効率がほぼ50％より高いこ
    とを特徴とする、特許請求の範囲第２６項に記載
    の方法。 ２８ 少なくとも一つの両親媒性脂質成分と疎水
    性ないし部分的疎水性の特性を有する少なくとも
    一つの成分とを、溶剤に溶解して溶液を形成し、
    この溶液をガス状流体の流れで噴霧して得られた
    微粉状混合物を、適当な水性媒体中に分散させる
    ことにより得られたことを特徴とする水和脂質ラ
    メラ相。
JP58025447A 1982-02-17 1983-02-17 両親媒性脂質成分を含む微粉状混合物の製造方法 Granted JPS5931707A (ja)

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FR8202620A FR2521565B1 (fr) 1982-02-17 1982-02-17 Melange pulverulent de constituants lipidiques et de constituants hydrophobes, procede pour le preparer, phases lamellaires lipidiques hydratees et procede de fabrication, compositions pharmaceutiques ou cosmetiques comportant des phases lamellaires lipidiques hydratees

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JPS5931707A JPS5931707A (ja) 1984-02-20
JPH0150449B2 true JPH0150449B2 (ja) 1989-10-30

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