JPH0547258B2 - - Google Patents
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- JPH0547258B2 JPH0547258B2 JP62097664A JP9766487A JPH0547258B2 JP H0547258 B2 JPH0547258 B2 JP H0547258B2 JP 62097664 A JP62097664 A JP 62097664A JP 9766487 A JP9766487 A JP 9766487A JP H0547258 B2 JPH0547258 B2 JP H0547258B2
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- niosomes
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- agents
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- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
- A61K9/1277—Preparation processes; Proliposomes
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
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- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、化粧品、医薬品および食品分野に使
用し得る、ニオソームの水性分散物に関する。さ
らに詳しくは、本発明のこれらのニオソームの形
成を促進しかつ同時に水性分散物中におけるその
安定性およびその被包度を改善するための方法に
関する。
用し得る、ニオソームの水性分散物に関する。さ
らに詳しくは、本発明のこれらのニオソームの形
成を促進しかつ同時に水性分散物中におけるその
安定性およびその被包度を改善するための方法に
関する。
ある種の脂質は水の存在において中間形態相を
形成する性質があり、その配列状態は結晶状態と
液体状態との中間であることが知られている。中
間形態相を生ずる脂質の中のあるものは、水性溶
液中で膨潤して水性媒体中に分散した小球を形成
しこれら小球は多分子層、好ましくは二分子層か
ら成ることが既に指摘されている。
形成する性質があり、その配列状態は結晶状態と
液体状態との中間であることが知られている。中
間形態相を生ずる脂質の中のあるものは、水性溶
液中で膨潤して水性媒体中に分散した小球を形成
しこれら小球は多分子層、好ましくは二分子層か
ら成ることが既に指摘されている。
脂質小球の分散物は既にフランス特許第
2315991号に記載されている。これ小球の特徴は、
水性相の層によつて互いに分離された二個以上の
脂質層から成るそのラメラ構造にある。従つてそ
れらは、脂質層間に含まれた水性区画内に水溶性
の活性物質例えば医薬的または化粧的活性物質を
被包し、それら活性物質を外的条件から保護する
のに使用することができる。かゝる小球を形成す
るに使用することのできる脂質化合物なイオン性
化合物でも（この場合はリポソームが得られる）
または非イオン性化合物（この場合はニオソーム
が得られる）でもよい。
2315991号に記載されている。これ小球の特徴は、
水性相の層によつて互いに分離された二個以上の
脂質層から成るそのラメラ構造にある。従つてそ
れらは、脂質層間に含まれた水性区画内に水溶性
の活性物質例えば医薬的または化粧的活性物質を
被包し、それら活性物質を外的条件から保護する
のに使用することができる。かゝる小球を形成す
るに使用することのできる脂質化合物なイオン性
化合物でも（この場合はリポソームが得られる）
または非イオン性化合物（この場合はニオソーム
が得られる）でもよい。
本発明はニオソームの使用に限定される。
ニオソームを調製する場合、小球の透過性また
は表面電荷を改変するために種々の添加剤を非イ
オン性脂質化合物と混合することができる。この
目的のための多数の添加剤がフランス特許第
2315991号、2485921号および2490504号に記され
ている。すなわち、小胞の透過性を減少させたい
場合にはステロール類特にコレステロールを脂質
化合物に加えることができることが知られてい
る。これはこれらのステロールが多分子層の剛性
を増加させるからである。
は表面電荷を改変するために種々の添加剤を非イ
オン性脂質化合物と混合することができる。この
目的のための多数の添加剤がフランス特許第
2315991号、2485921号および2490504号に記され
ている。すなわち、小胞の透過性を減少させたい
場合にはステロール類特にコレステロールを脂質
化合物に加えることができることが知られてい
る。これはこれらのステロールが多分子層の剛性
を増加させるからである。
荷電した分子をニオソームの壁に混和するとこ
れらの多分子層の性質に影響を与えることも知ら
れている。電荷した脂質、例えばリン酸ジセチ
ル、ホスフアチジン酸および長鎖炭化水素第四級
アンモニウム化合物またはアミンの役割は、小胞
の凝集、従つてその融解を電解質の存在において
さえも防止してその安定性を改善し、脂質多分子
層を分離する水性ラメラの厚さを増加させること
により水溶性物質の被包度の増大を可能とするこ
とである。
れらの多分子層の性質に影響を与えることも知ら
れている。電荷した脂質、例えばリン酸ジセチ
ル、ホスフアチジン酸および長鎖炭化水素第四級
アンモニウム化合物またはアミンの役割は、小胞
の凝集、従つてその融解を電解質の存在において
さえも防止してその安定性を改善し、脂質多分子
層を分離する水性ラメラの厚さを増加させること
により水溶性物質の被包度の増大を可能とするこ
とである。
リポソームの場合にはさらに、コレステロール
ホスフアートすなわちコレステロールの親水性エ
ステルが、荷電両親媒性物質の効果すなわちリポ
ソームの安定性と被包度との増大と、コレステロ
ールの効果すなわちリポソームの透過性の減少と
の両効果を併有することがA.Colombatら〔Bio
−chimie、63、795−798（1981）〕によつて示さ
れている。しかし、荷電脂質を小胞膜に５重量％
以上導入すると溶質に対する高い透過性か電荷脂
質の再結晶化かをもたらすことが認められてい
る。すなわち、脂質ラメラ中にコレステロールホ
スフアートを含有するリポソームは公知であつた
が、この添加物の使用は不利を伴うことが当業者
に知られていた。
ホスフアートすなわちコレステロールの親水性エ
ステルが、荷電両親媒性物質の効果すなわちリポ
ソームの安定性と被包度との増大と、コレステロ
ールの効果すなわちリポソームの透過性の減少と
の両効果を併有することがA.Colombatら〔Bio
−chimie、63、795−798（1981）〕によつて示さ
れている。しかし、荷電脂質を小胞膜に５重量％
以上導入すると溶質に対する高い透過性か電荷脂
質の再結晶化かをもたらすことが認められてい
る。すなわち、脂質ラメラ中にコレステロールホ
スフアートを含有するリポソームは公知であつた
が、この添加物の使用は不利を伴うことが当業者
に知られていた。
しかし、本発明者らは驚くべきことに、ニオソ
ームに加えた場合に上記のような欠点のないコレ
ステロールホスフアートを発見し、かつこのもの
は再結晶化を示すことなしに40重量％まで脂質膜
中に加えることができ、膜中の含量が比較的高い
（10重量％）場合も低い透過性を与えるという点
で他の荷電脂質と異つていることを発見した。
ームに加えた場合に上記のような欠点のないコレ
ステロールホスフアートを発見し、かつこのもの
は再結晶化を示すことなしに40重量％まで脂質膜
中に加えることができ、膜中の含量が比較的高い
（10重量％）場合も低い透過性を与えるという点
で他の荷電脂質と異つていることを発見した。
従つて本発明は、それぞれが水性相Ｅを被包し
ている資質ラメラまたは数個の実質的に同心的な
脂質ラメラから成るニオソームの水性分散物の製
造において、該ニオソームの形成の前に、少くと
も一種のコレステロールホスフアートを遊離酸の
形またはアンモニウム、アルカリ金属、またはア
ルカリ土類金属陽イオンで中和された形で、ニオ
ソームラメラを形成すべき非イオン性脂質に、脂
質相の全重量に対し１〜40重量％の割合で添加す
ることを特徴とする、水性相Ｄに分散したニオソ
ームの形成を促進し、かつ該ニオソームの安定性
および被包度を改善する方法に関する。
ている資質ラメラまたは数個の実質的に同心的な
脂質ラメラから成るニオソームの水性分散物の製
造において、該ニオソームの形成の前に、少くと
も一種のコレステロールホスフアートを遊離酸の
形またはアンモニウム、アルカリ金属、またはア
ルカリ土類金属陽イオンで中和された形で、ニオ
ソームラメラを形成すべき非イオン性脂質に、脂
質相の全重量に対し１〜40重量％の割合で添加す
ることを特徴とする、水性相Ｄに分散したニオソ
ームの形成を促進し、かつ該ニオソームの安定性
および被包度を改善する方法に関する。
実際には、最大限界値は使用する脂質の性質に
より異るが、ニオソームの脂質相中10ないし40重
量％である。
より異るが、ニオソームの脂質相中10ないし40重
量％である。
置換されまたは置換されていないアンモニウ
ム、ナトリウムまたはカリウムアシツドコレステ
ロールホスフアートを使用することが好ましい。
ム、ナトリウムまたはカリウムアシツドコレステ
ロールホスフアートを使用することが好ましい。
ニオソームを水性相Ｄ中に分散するには、公知
の任意の方法を使用することができる。
の任意の方法を使用することができる。
例えば、脂質を揮発性溶媒に溶解し、溶媒を蒸
発して容器の壁上に薄い脂質の膜を形成し、この
容器中に被包すべき水性相Ｅを導入し、この混合
物を所望の大さのニオソームの分散物が得られる
迄機械的にかく拌する方法を使用することができ
る。この場合は水性相ＤとＥとは必然的に同一で
ある。
発して容器の壁上に薄い脂質の膜を形成し、この
容器中に被包すべき水性相Ｅを導入し、この混合
物を所望の大さのニオソームの分散物が得られる
迄機械的にかく拌する方法を使用することができ
る。この場合は水性相ＤとＥとは必然的に同一で
ある。
フランス特許第2315991号に記載の方法を使用
することもできる。この方法は被包すべき水性相
Ｅを液状非イオン性脂質中に該脂質の融点より
やゝ高い温度で導入して平面ラメラ相を調製し、
次に水性分散相Ｄ（これは水性相Ｅと同一でも同
一でなくてもよい）を上に得られたラメラ相に加
え、激しく（例えば機械的に）かく拌して平面ラ
メラ相を、水性相Ｅを被包したニオソームの水性
相Ｄ中の分散物に移行させる方法である。分散を
行うために使用した手段（超分散装置、ホモジナ
イザーおよび（または）超音波分散装置）および
かく拌時間（15分ないし数時間）に応じ、平均直
径約0.025ないし５ミクロンのニオソームが得ら
れる。
することもできる。この方法は被包すべき水性相
Ｅを液状非イオン性脂質中に該脂質の融点より
やゝ高い温度で導入して平面ラメラ相を調製し、
次に水性分散相Ｄ（これは水性相Ｅと同一でも同
一でなくてもよい）を上に得られたラメラ相に加
え、激しく（例えば機械的に）かく拌して平面ラ
メラ相を、水性相Ｅを被包したニオソームの水性
相Ｄ中の分散物に移行させる方法である。分散を
行うために使用した手段（超分散装置、ホモジナ
イザーおよび（または）超音波分散装置）および
かく拌時間（15分ないし数時間）に応じ、平均直
径約0.025ないし５ミクロンのニオソームが得ら
れる。
上記の方法は多層ラメラのニオソームを使用し
たい時に特に適当である。単一ラメラのニオソー
ムを製造したいときにはフランス特許第2543018
号に記載の方法を使用することができる。この方
法によれば、ニオソームラメラを形成すべき脂質
を少くとも一種の水に不溶の溶媒中に可溶化す
る。次に液体状態の脂質溶液を、容器内で圧力p1
および温度θ1とする。被包すべき水性相Ｅは圧力
p2、温度θ2とする。脂質溶液を水性相中に注入
し、水性相に脂質溶液が接触した場合その溶媒が
蒸発するようにする。この際前記注入は最初に小
滴を生成するよう低速度で行うものとし、圧力p2
は圧力p1および、温度θ2にうおける前記小滴の溶
媒の蒸気圧よりも低いものとする。
たい時に特に適当である。単一ラメラのニオソー
ムを製造したいときにはフランス特許第2543018
号に記載の方法を使用することができる。この方
法によれば、ニオソームラメラを形成すべき脂質
を少くとも一種の水に不溶の溶媒中に可溶化す
る。次に液体状態の脂質溶液を、容器内で圧力p1
および温度θ1とする。被包すべき水性相Ｅは圧力
p2、温度θ2とする。脂質溶液を水性相中に注入
し、水性相に脂質溶液が接触した場合その溶媒が
蒸発するようにする。この際前記注入は最初に小
滴を生成するよう低速度で行うものとし、圧力p2
は圧力p1および、温度θ2にうおける前記小滴の溶
媒の蒸気圧よりも低いものとする。
前述の通り、コレステロールホスフアートはニ
オソームが形成される前の任意の時期に、すなわ
ちラメラ相の形成の間、該ラメラ相調製の前にで
も後にでも添加することができる。
オソームが形成される前の任意の時期に、すなわ
ちラメラ相の形成の間、該ラメラ相調製の前にで
も後にでも添加することができる。
小球の調製に使用される脂質は、１分子当り１
個以上の飽和または不飽和の、直鎖のまたは分枝
した長鎖の、特に炭素原子８〜30個を有する炭化
水素、例えばオレイル、ラノリル、テトラデシ
ル、ヘキサデシル、イソステアリル、ラウリルま
たはアルキルフエニル鎖および１個（または以上
の）親水性基を含む、天然または人工の非イオン
性両親媒性物質である。
個以上の飽和または不飽和の、直鎖のまたは分枝
した長鎖の、特に炭素原子８〜30個を有する炭化
水素、例えばオレイル、ラノリル、テトラデシ
ル、ヘキサデシル、イソステアリル、ラウリルま
たはアルキルフエニル鎖および１個（または以上
の）親水性基を含む、天然または人工の非イオン
性両親媒性物質である。
これらの非イオン性両親媒性物質において、親
水性基は好ましくはポリオキシエチレン化または
ポリグリセロール化された基、または多価アルコ
ールのエステル（オキシエチレン化されたまたは
されていない）から、またはヒドロキシアミド誘
導体から導かれる基である。これら非イオン性脂
質化合物は、 それぞれ次式で表わされる直鎖のまたは分枝し
たポリグリセロールエーテル、 および （上式において、ｎは１ないし６の統計的平均値
であり、Ｒは直鎖のまたは分枝した、飽和または
不飽和の、12〜30個の炭素原子を有する脂肪族
鎖、ラノリンアルコールの炭化水素基、または長
鎖α−ジオールの２−ヒドロキシアルキル残基を
表わす）、 ２個の脂肪鎖を含有する直鎖のまたは分枝した
ポリグリセロールエーテル、 オキシエチレン化されまたはされていない多価
アルコールのエステル、特にポリオキシエチレン
化されたソルビトールエステル、 天然または人工の糖脂質、例えばセレブロシ
ド、または 例えばフランス特許出願第2588256号に記載さ
れており、式 〔本式において、 R1はC1−C21のアルキルまたはアルケニル基を
表わし、 R2は飽和または不飽和のC7−C31炭化水素基を
表わし、 COAは次の二種の基のうちから選ばれる基を
表わす： 残基 （式中においてＢはモノまたはポリヒドロキシル
化された第一級または第二級アミンから導かれる
基であり、 R3は水素原子またはメチル基、エチル基また
はヒドロキシエチル基を表わす）、およびCOOZ
（式中ＺはC3−C7多価アルコールの残基を表わ
す）〕 で表わされるヒドロキシルアミドから成る群から
選ぶのが有利である。
水性基は好ましくはポリオキシエチレン化または
ポリグリセロール化された基、または多価アルコ
ールのエステル（オキシエチレン化されたまたは
されていない）から、またはヒドロキシアミド誘
導体から導かれる基である。これら非イオン性脂
質化合物は、 それぞれ次式で表わされる直鎖のまたは分枝し
たポリグリセロールエーテル、 および （上式において、ｎは１ないし６の統計的平均値
であり、Ｒは直鎖のまたは分枝した、飽和または
不飽和の、12〜30個の炭素原子を有する脂肪族
鎖、ラノリンアルコールの炭化水素基、または長
鎖α−ジオールの２−ヒドロキシアルキル残基を
表わす）、 ２個の脂肪鎖を含有する直鎖のまたは分枝した
ポリグリセロールエーテル、 オキシエチレン化されまたはされていない多価
アルコールのエステル、特にポリオキシエチレン
化されたソルビトールエステル、 天然または人工の糖脂質、例えばセレブロシ
ド、または 例えばフランス特許出願第2588256号に記載さ
れており、式 〔本式において、 R1はC1−C21のアルキルまたはアルケニル基を
表わし、 R2は飽和または不飽和のC7−C31炭化水素基を
表わし、 COAは次の二種の基のうちから選ばれる基を
表わす： 残基 （式中においてＢはモノまたはポリヒドロキシル
化された第一級または第二級アミンから導かれる
基であり、 R3は水素原子またはメチル基、エチル基また
はヒドロキシエチル基を表わす）、およびCOOZ
（式中ＺはC3−C7多価アルコールの残基を表わ
す）〕 で表わされるヒドロキシルアミドから成る群から
選ぶのが有利である。
小球の透過性または表面電荷を改変するため
に、種々の添加剤を公知の方法により脂質化合物
と混合することができる。この目的のために、長
鎖ジオールおよびアルコール、ステロール、例え
ばコレステロールおよびβ−シトステロール、長
鎖アミン、ヒドロキシアルキルアミン、ポリオキ
シエチレン化脂肪アミン、長鎖アミノアルコール
エステルおよびその塩、脂肪アルコールのリン酸
エステル、例えばリン酸ジセチルナトリウム、お
よび硫酸アルキル、例えば硫酸セチルナトリウ
ム、およびコレステロールホスフアート以外のス
テロールのイオン性誘導体を必要に応じて添加す
ることができる。
に、種々の添加剤を公知の方法により脂質化合物
と混合することができる。この目的のために、長
鎖ジオールおよびアルコール、ステロール、例え
ばコレステロールおよびβ−シトステロール、長
鎖アミン、ヒドロキシアルキルアミン、ポリオキ
シエチレン化脂肪アミン、長鎖アミノアルコール
エステルおよびその塩、脂肪アルコールのリン酸
エステル、例えばリン酸ジセチルナトリウム、お
よび硫酸アルキル、例えば硫酸セチルナトリウ
ム、およびコレステロールホスフアート以外のス
テロールのイオン性誘導体を必要に応じて添加す
ることができる。
ニオソーム分散物を生成するために、調製すべ
きニオソーム分散物の全重量に対して0.5〜25重
量％の非イオン性両親媒性物質を使用するのが有
利である。
きニオソーム分散物の全重量に対して0.5〜25重
量％の非イオン性両親媒性物質を使用するのが有
利である。
小球の壁は少くとも一種の活性な脂質可溶性物
質例えば、角質溶解剤例えばレチン酸、抗炎症剤
例えばβ−メタソン−17−バレラート、または酸
化防止剤例えばビタミンＥまたはその酢酸エステ
ルまたはアスコルビルパルミタートを含有するも
のであつてよく、これは局所施用を目的とする場
合に特に有用である。
質例えば、角質溶解剤例えばレチン酸、抗炎症剤
例えばβ−メタソン−17−バレラート、または酸
化防止剤例えばビタミンＥまたはその酢酸エステ
ルまたはアスコルビルパルミタートを含有するも
のであつてよく、これは局所施用を目的とする場
合に特に有用である。
小球内に被包すべき水性相Ｅは活性物質の水溶
液であつて好ましくは分散相Ｄに対し等浸透圧で
あるものであつてもよい。相Ｄと相Ｅとは同一で
あつてよい。
液であつて好ましくは分散相Ｄに対し等浸透圧で
あるものであつてもよい。相Ｄと相Ｅとは同一で
あつてよい。
化粧品組成物の場合には、ニオソーム内に被包
される水性相Ｅは例えば、湿潤剤例えばグリセロ
ール、ソルビトール、ペンタエリトリトール、イ
ノシトール、ピロリドンカルボン酸およびその
塩；人工日焼け剤例えばジヒドロキシアセトン、
エリトルロース、グリセルアルデヒド、およびγ
−ジアルデヒド例えばテトラアルデヒド、（必要
ならば着色剤と共に）；水溶性日焼け防止剤；制
汗剤；防臭剤；収斂剤；清新化剤、強壮剤、瘢痕
形成剤、角質溶解剤、および脱毛剤；動物または
植物組織抽出物；加香水；水溶性着色剤；ふけ防
止剤；抗脂漏剤；酸化剤例えば過酸化水素および
還元剤例えばチオグリコール酸およびその塩から
なる群から選ばれる少くとも一種のものを含有す
る。
される水性相Ｅは例えば、湿潤剤例えばグリセロ
ール、ソルビトール、ペンタエリトリトール、イ
ノシトール、ピロリドンカルボン酸およびその
塩；人工日焼け剤例えばジヒドロキシアセトン、
エリトルロース、グリセルアルデヒド、およびγ
−ジアルデヒド例えばテトラアルデヒド、（必要
ならば着色剤と共に）；水溶性日焼け防止剤；制
汗剤；防臭剤；収斂剤；清新化剤、強壮剤、瘢痕
形成剤、角質溶解剤、および脱毛剤；動物または
植物組織抽出物；加香水；水溶性着色剤；ふけ防
止剤；抗脂漏剤；酸化剤例えば過酸化水素および
還元剤例えばチオグリコール酸およびその塩から
なる群から選ばれる少くとも一種のものを含有す
る。
医薬品として使用し得る組成物の場合には、ニ
オソーム内に被包された水性相Ｅは好ましくは、
ビタミン、ホルモン、酵素例えば超過酸化物不均
化酵素、ワクチン、抗炎症剤例えばヒドロコーチ
ゾン、抗生物質および殺菌剤からなる群から選ば
れる少くとも一種のものを含有する。
オソーム内に被包された水性相Ｅは好ましくは、
ビタミン、ホルモン、酵素例えば超過酸化物不均
化酵素、ワクチン、抗炎症剤例えばヒドロコーチ
ゾン、抗生物質および殺菌剤からなる群から選ば
れる少くとも一種のものを含有する。
ニオソームを囲む水性相Ｄはまた、少くとも一
種の水と混合しない液相を水性相Ｄ中に分散して
含有することができる。この水と混合しない液相
は、油であつても、または炭化水素、ハロゲン化
炭化水素、ポリシロキサン、有機酸エステル、エ
ーテルおよびポリエーテルから成る群から選ばれ
る成分であつてもよい。水性相Ｄ中に分散した、
水と混合しない液相の量は有利には組成物の全重
量に対して２〜70重量％であり、ニオソームを形
成する両親媒性物質の分散した水と混合しない液
相に対する重量比率は0.02：１ないし10：１であ
る。
種の水と混合しない液相を水性相Ｄ中に分散して
含有することができる。この水と混合しない液相
は、油であつても、または炭化水素、ハロゲン化
炭化水素、ポリシロキサン、有機酸エステル、エ
ーテルおよびポリエーテルから成る群から選ばれ
る成分であつてもよい。水性相Ｄ中に分散した、
水と混合しない液相の量は有利には組成物の全重
量に対して２〜70重量％であり、ニオソームを形
成する両親媒性物質の分散した水と混合しない液
相に対する重量比率は0.02：１ないし10：１であ
る。
水性相Ｄ中に分散するのに使用する油は、有利
には脂肪酸と多価アルコールとのエステル、特に
液状トリグリセリドおよび一般式R4−COOR5（式
中においてR4は７〜19個の炭素原子を有する高
級脂肪酸の残基を表わしR5は３〜20個の炭素原
子を有する分枝炭化水素鎖を表わす）で表わされ
る分枝アルコールと脂肪酸とのエステルから成る
群から選ばれる。この場合、もし油が脂肪酸と多
価アルコールとのエステルであれば、ひまわり
油、とうもろこし油、大豆油、いんげんまめ油、
ぶどう種子油、ホホバ油、ごま油、甘扁桃油およ
びグリセロールトリカプロカプリラートから成る
群から選ぶことが好ましい。これに対し、もし油
が高級脂肪酸と分枝アルコールとのエステルであ
れば油はプルセリン油であることが望ましい。
には脂肪酸と多価アルコールとのエステル、特に
液状トリグリセリドおよび一般式R4−COOR5（式
中においてR4は７〜19個の炭素原子を有する高
級脂肪酸の残基を表わしR5は３〜20個の炭素原
子を有する分枝炭化水素鎖を表わす）で表わされ
る分枝アルコールと脂肪酸とのエステルから成る
群から選ばれる。この場合、もし油が脂肪酸と多
価アルコールとのエステルであれば、ひまわり
油、とうもろこし油、大豆油、いんげんまめ油、
ぶどう種子油、ホホバ油、ごま油、甘扁桃油およ
びグリセロールトリカプロカプリラートから成る
群から選ぶことが好ましい。これに対し、もし油
が高級脂肪酸と分枝アルコールとのエステルであ
れば油はプルセリン油であることが望ましい。
ヘキサデカン、パラフイン油、ペルヒドロスク
アレン、ペルフルオロトリブチルアミン、ペルフ
ルオロデカヒドロナフタレンおよび揮発性液状シ
リコーンもまた、水と混合しない液相を形成する
のに有利に選ぶことができる。
アレン、ペルフルオロトリブチルアミン、ペルフ
ルオロデカヒドロナフタレンおよび揮発性液状シ
リコーンもまた、水と混合しない液相を形成する
のに有利に選ぶことができる。
ニオソームを囲む水性相Ｄは、不透明化剤、ゲ
ル化剤、芳香剤、香料、日焼け防止剤および着色
剤から成る群から選ばれる少くとも一種の補助剤
を含有する。これら補助剤中で脂質に可溶のもの
は、水性相Ｄ中に分散した水と混合しない液相に
溶解することができる（かゝる分散を使用する場
合）。
ル化剤、芳香剤、香料、日焼け防止剤および着色
剤から成る群から選ばれる少くとも一種の補助剤
を含有する。これら補助剤中で脂質に可溶のもの
は、水性相Ｄ中に分散した水と混合しない液相に
溶解することができる（かゝる分散を使用する場
合）。
ニオソームを囲む連続水性相に添加する、分散
した、水と混合しない液体中に補助剤を溶解含有
させる場合には、これら補助剤は分散を行う前に
溶解することができる。
した、水と混合しない液体中に補助剤を溶解含有
させる場合には、これら補助剤は分散を行う前に
溶解することができる。
かゝる補助剤の例としては、日焼け防止剤例え
ばパラジメチルアミノ安息香酸２−エチルヘキシ
ル、または乾燥したまたは老化した皮膚の状態改
善を目的とした物質、特に不けん化物例えば大豆
の不けん化物、アボカド、トコフエロール、ビタ
ミンＥおよびＦおよび酸化防止剤が挙げられる。
ばパラジメチルアミノ安息香酸２−エチルヘキシ
ル、または乾燥したまたは老化した皮膚の状態改
善を目的とした物質、特に不けん化物例えば大豆
の不けん化物、アボカド、トコフエロール、ビタ
ミンＥおよびＦおよび酸化防止剤が挙げられる。
ニオソームの分散のための外部媒質を成す水中
の油分散物は少くとも一種の添加剤、特にゲル化
剤または香料を含有してもよい。この添加剤は油
と同時に分散物に加える。ゲル化剤は、組成物の
全重量に対して0.1〜２重量％の濃度になるよう
加えることができる。使用し得るゲル化剤として
は、セルロース誘導体、藻誘導体、架橋ポリアク
リル酸および天然ガムが挙げられる。ゲル化剤と
して、ヒドロキシエチルセルロース、「カルボポ
ール（CARBOPOL）940」の名称でグツドリツ
チ（GODRICH）社から市販されている架橋ポリ
アクリル酸、サチアガムまたはトラガカントゴム
を使用することが好ましい。
の油分散物は少くとも一種の添加剤、特にゲル化
剤または香料を含有してもよい。この添加剤は油
と同時に分散物に加える。ゲル化剤は、組成物の
全重量に対して0.1〜２重量％の濃度になるよう
加えることができる。使用し得るゲル化剤として
は、セルロース誘導体、藻誘導体、架橋ポリアク
リル酸および天然ガムが挙げられる。ゲル化剤と
して、ヒドロキシエチルセルロース、「カルボポ
ール（CARBOPOL）940」の名称でグツドリツ
チ（GODRICH）社から市販されている架橋ポリ
アクリル酸、サチアガムまたはトラガカントゴム
を使用することが好ましい。
水と混合しない液体の分散物を含む組成物を調
製すると、この分散物は乳化剤を全く使用しない
で安定であることが認められる。
製すると、この分散物は乳化剤を全く使用しない
で安定であることが認められる。
従つて本発明はまた、上述の方法によつて得ら
れることを特徴とする、それぞれが１個の脂質ラ
メラまたは数個の実質的に同心的な脂質ラメラか
ら成るニオソームの水性媒質Ｄ中の分散物に関す
る。
れることを特徴とする、それぞれが１個の脂質ラ
メラまたは数個の実質的に同心的な脂質ラメラか
ら成るニオソームの水性媒質Ｄ中の分散物に関す
る。
本発明による分散物は水性相Ｄ中に数種の型の
小球を含有することができる。この場合、各型の
小球を別個に調製し、得られた別個の分散物を次
に混合することができる。従つて公知の任意の型
のリポソームの分散物を、本発明の方法によつて
得られるニオソームの分散物に加えることができ
る。
小球を含有することができる。この場合、各型の
小球を別個に調製し、得られた別個の分散物を次
に混合することができる。従つて公知の任意の型
のリポソームの分散物を、本発明の方法によつて
得られるニオソームの分散物に加えることができ
る。
以下に、本発明による分散物の調製例および本
発明による小球分散物の使用を例示する処方例の
若干を説明する。
発明による小球分散物の使用を例示する処方例の
若干を説明する。
下記の実施例に示す化粧品または医薬品組成物
の調製は一段階または二段階に行う。
の調製は一段階または二段階に行う。
第一段階においては、フランス特許第2315991
号（例１〜３）に記載の方法に従つて水性分散物
を調製する。脂質小球の水性分散物は、 非イオン性両親媒性脂質、 コレステロールホスフアート（単独に、または
コレステロールと併用）、および 脂質に可溶なまたは水溶性の、化粧品用活性物
質および脱塩水 から調製される。
号（例１〜３）に記載の方法に従つて水性分散物
を調製する。脂質小球の水性分散物は、 非イオン性両親媒性脂質、 コレステロールホスフアート（単独に、または
コレステロールと併用）、および 脂質に可溶なまたは水溶性の、化粧品用活性物
質および脱塩水 から調製される。
必要な場合に行なう第二段階においては、処方
の化粧品的または医薬品的性質に応じて、フラン
ス特許第2485921号および2532191号に記載の方法
に従つて、水中油系を生成するように油を外部媒
体に添加することができる。他の化粧品用添加物
も添加することができる。
の化粧品的または医薬品的性質に応じて、フラン
ス特許第2485921号および2532191号に記載の方法
に従つて、水中油系を生成するように油を外部媒
体に添加することができる。他の化粧品用添加物
も添加することができる。
例 １
乾燥皮膚処置用クリーム
第１段階
次のものを不銹鋼製ビーカーに秤取する：
式
（式中においてＲはヘキサデシル基であり、ｎは
３に等しい統計的平均値である） で表わされる非イオン性両親媒性脂質……4.00ｇ コレステロール ……2.00ｇ この両者を窒素ふんい気下温度110℃で融解混
合する。次に融解混合物の温度を90℃に調節し脱
塩水20ｇを加え、得られた混合物を温度90℃でホ
モジナイズする。
３に等しい統計的平均値である） で表わされる非イオン性両親媒性脂質……4.00ｇ コレステロール ……2.00ｇ この両者を窒素ふんい気下温度110℃で融解混
合する。次に融解混合物の温度を90℃に調節し脱
塩水20ｇを加え、得られた混合物を温度90℃でホ
モジナイズする。
コレステロールホスフアート（酸形）２ｇを同
温度で添加し、混合物を、光学顕微鏡下偏光で調
べた場合に末結合の脂質結晶が完全に消失する迄
ホモジナイズする。
温度で添加し、混合物を、光学顕微鏡下偏光で調
べた場合に末結合の脂質結晶が完全に消失する迄
ホモジナイズする。
次に下記のものを添加する：
パラヒドロキシ安息香酸メチル（安定剤）
……0.30ｇ グリセロール ……5.00ｇ 脱塩水 ……25.50ｇ 混合物を温度70℃で、「ビルチス（Virtis）」型
の超分散装置を使用して、得られた小球の平均粒
度が0.5ミクロンとなる迄ホモジナイズする。
……0.30ｇ グリセロール ……5.00ｇ 脱塩水 ……25.50ｇ 混合物を温度70℃で、「ビルチス（Virtis）」型
の超分散装置を使用して、得られた小球の平均粒
度が0.5ミクロンとなる迄ホモジナイズする。
第二段階
上に得られた混合物に次のものを加える：
アーモンド油 ……5.00ｇ
セチオール（Cetiol）LC〔ヘンケル（HENKEL）
社から販売（C8−C10酸とC12−C18脂肪アルコー
ルとのエステルの混合物）〕 ……10.00ｇ 得られた全混合物を、油小球の平均直径が約１
ミクロンとなる迄「ビルチス」超分散装置にかけ
る。
社から販売（C8−C10酸とC12−C18脂肪アルコー
ルとのエステルの混合物）〕 ……10.00ｇ 得られた全混合物を、油小球の平均直径が約１
ミクロンとなる迄「ビルチス」超分散装置にかけ
る。
最後に次の添加剤を加える：
香 料 ……0.40ｇ
架橋ポリアクリル酸（グツドリツチ社から「カル
ボポール940」の名称で市販） ……0.40ｇ トリエタノールアミン ……0.40ｇ 脱塩水 ……25.00ｇ この組成物は２年間以上も安定であることを注
意すべきである。
ボポール940」の名称で市販） ……0.40ｇ トリエタノールアミン ……0.40ｇ 脱塩水 ……25.00ｇ この組成物は２年間以上も安定であることを注
意すべきである。
このクリームを乾燥皮膚を持つ人に一日一回局
所に塗布すると塗布20日後満足な結果が得られ
る。
所に塗布すると塗布20日後満足な結果が得られ
る。
例 ２
炎症を起した皮膚用の濃縮物
次のものを不銹鋼製ビーカーに秤取する：
式
（上式においてＲはヘキサデシル基であり、ｎは
３に等しい統計的平均値である） で表わされる非イオン性両親媒性脂質……7.60ｇ コレステロール ……7.60ｇ この両者を窒素ふんい気下温度110℃で融解混
合し、次に融解混合物の温度を90℃に調節する。
３に等しい統計的平均値である） で表わされる非イオン性両親媒性脂質……7.60ｇ コレステロール ……7.60ｇ この両者を窒素ふんい気下温度110℃で融解混
合し、次に融解混合物の温度を90℃に調節する。
脱塩水40ｇおよびグリセロール５ｇを添加す
る。得られた混合物を90℃でホモジナイズし、コ
レステロールホスフアート（酸形）0.8ｇを加え
る。
る。得られた混合物を90℃でホモジナイズし、コ
レステロールホスフアート（酸形）0.8ｇを加え
る。
この混合物を、光学顕微鏡下偏光で調べた場合
に未結合の脂質結晶が完全に消失する迄ホモジナ
イズする。
に未結合の脂質結晶が完全に消失する迄ホモジナ
イズする。
次に下記のものを加える：
パラヒドロキシ安息香酸メチル（安定剤）
……0.03ｇ 脱塩水 ……38.70ｇ この混合物を温度70℃で「ビルチス型」超分散
装置を使用して、得られた小球の平均粒度が約
0.3ミクロンとなる迄ホモジナイズする。
……0.03ｇ 脱塩水 ……38.70ｇ この混合物を温度70℃で「ビルチス型」超分散
装置を使用して、得られた小球の平均粒度が約
0.3ミクロンとなる迄ホモジナイズする。
この組成物は２年間以上も安定であることに注
意すべきである。
意すべきである。
このクリームを、座瘡により炎症を起している
患者に１日２回局所塗布すると１〜２週間使用後
炎症を軽減させる。
患者に１日２回局所塗布すると１〜２週間使用後
炎症を軽減させる。
例 ３
炎症を起している皮膚の手当て用乳液
第一調製段階
次のものを不銹鋼製ビーカーに秤取する：
式
（本式において、Ｒはドデシル基であり、R′は
テトラデシル基とヘキサデシル基との等モル混合
物であり、は核磁写共鳴法による測定で5.5に
等しい統計的平均値を有する） で表わされる非イオン性両親媒性脂質 ……3.8ｇ コレステロールホスフアート（酸形） ……0.2ｇ 上記両成分を90℃で融解混合する。脱塩水10ｇ
を加え、得られた混合物を90℃でホモジナイズす
る。
テトラデシル基とヘキサデシル基との等モル混合
物であり、は核磁写共鳴法による測定で5.5に
等しい統計的平均値を有する） で表わされる非イオン性両親媒性脂質 ……3.8ｇ コレステロールホスフアート（酸形） ……0.2ｇ 上記両成分を90℃で融解混合する。脱塩水10ｇ
を加え、得られた混合物を90℃でホモジナイズす
る。
次に下記のもの加える：
パラヒドロキシ安息香酸メチル（安定剤）
……0.30ｇ グリセロール ……5.00ｇ 脱塩水 ……50.70ｇ この混合物を40℃で「ビルチス」型超分散装置
を使用して、得られる小球の平均粒度が約0.2ミ
クロンとなる迄ホモジナイズする。
……0.30ｇ グリセロール ……5.00ｇ 脱塩水 ……50.70ｇ この混合物を40℃で「ビルチス」型超分散装置
を使用して、得られる小球の平均粒度が約0.2ミ
クロンとなる迄ホモジナイズする。
第二調製段階
上に得た水性分散物にごま油15ｇを加え、混合
物を「ビルチス」超分散装置にかけて油小球の平
均直径が約１ミクロンになるようにする。
物を「ビルチス」超分散装置にかけて油小球の平
均直径が約１ミクロンになるようにする。
最後に次のものを加える：
香 料 ……0.40ｇ
架橋ポリアクリル酸（グツドリツチ社から「カル
ボポール940」の商品名で販売） ……0.40ｇ トリエタノールアミン ……0.40ｇ 脱塩水 ……13.8ｇ この乳液を皮膚に炎症のある患者に１日２回局
所塗布すると塗布２週間で炎症を軽減させる。
ボポール940」の商品名で販売） ……0.40ｇ トリエタノールアミン ……0.40ｇ 脱塩水 ……13.8ｇ この乳液を皮膚に炎症のある患者に１日２回局
所塗布すると塗布２週間で炎症を軽減させる。
例 ４
乾燥皮膚治療用乳液
第一調製段階
次のものを不銹鋼製ビーカーに秤取する：
例３に使用した非イオン性両親媒性脂質
……4.8ｇ コレステロールホスフアート（酸形） ……3.2ｇ この両者を95℃で融解混合する。脱塩水20ｇ加
え、得られた混合物を90℃でホモジナイズする。
……4.8ｇ コレステロールホスフアート（酸形） ……3.2ｇ この両者を95℃で融解混合する。脱塩水20ｇ加
え、得られた混合物を90℃でホモジナイズする。
次に下記のものを加える：
パラヒドロキシ安息香酸メチル（安定剤）
……0.3ｇ グリセロール ……5.0ｇ 脱塩水 ……36.7ｇ この混合物を40℃で「ビルチス」型超分散装置
を使用して、得られる小球の平均粒度が0.2ミク
ロンとなる迄ホモジナイズする。
……0.3ｇ グリセロール ……5.0ｇ 脱塩水 ……36.7ｇ この混合物を40℃で「ビルチス」型超分散装置
を使用して、得られる小球の平均粒度が0.2ミク
ロンとなる迄ホモジナイズする。
第二調製段階
上に得た水性分散物にごま油15ｇを加え、混合
物を「ビルチス」型超遠心装置にかけて油小球の
平均直径が約１ミクロンになるようにする。
物を「ビルチス」型超遠心装置にかけて油小球の
平均直径が約１ミクロンになるようにする。
最後に次のものを加える：
香 料 ……0.40ｇ
架橋ポリアクリル酸（グツドリツチ社から「カル
ボポール940」の商品名で販売） ……0.40ｇ トリエタノールアミン ……0.40ｇ 脱塩水 ……13.80ｇ この乳液を乾燥皮膚を有する患者に１日１回局
所塗布すると塗布２週間後皮膚の状態の実質的な
改善が認められる。
ボポール940」の商品名で販売） ……0.40ｇ トリエタノールアミン ……0.40ｇ 脱塩水 ……13.80ｇ この乳液を乾燥皮膚を有する患者に１日１回局
所塗布すると塗布２週間後皮膚の状態の実質的な
改善が認められる。
例 ５
座瘡罹患皮膚の手当て用クリーム
このクリームの調製はすべてナトリウム蒸気ラ
ンプの黄色光下で行う。
ンプの黄色光下で行う。
第一調製段階
１丸底フラスコ中で、次のものを混合溶媒
（クロロホルム：メタノール１：１）200mlに溶解
する： 式 （本式においてＲはヘキサデシル基であり、は
３に等しい統計的平均値を有する） で表わされる非イオン性脂質 ……3.8ｇ コレステロール ……3.8ｇ コレステロールホスフアート（酸形） ……0.4ｇ レチン酸〔ロシユ（ROCHE）社から「トレチノ
イン（TRETINOINE）の商品名で販売〕
……0.025ｇ 回転蒸発器を使用して溶媒を蒸発し去り、次に
ベーンポンプを１時間使用して溶媒を完全に除去
する。
（クロロホルム：メタノール１：１）200mlに溶解
する： 式 （本式においてＲはヘキサデシル基であり、は
３に等しい統計的平均値を有する） で表わされる非イオン性脂質 ……3.8ｇ コレステロール ……3.8ｇ コレステロールホスフアート（酸形） ……0.4ｇ レチン酸〔ロシユ（ROCHE）社から「トレチノ
イン（TRETINOINE）の商品名で販売〕
……0.025ｇ 回転蒸発器を使用して溶媒を蒸発し去り、次に
ベーンポンプを１時間使用して溶媒を完全に除去
する。
得られた脂質混合物を脱塩水20ｇとグリセロー
ル３ｇとの混合物に加え、これを80℃でホモジナ
イズする。
ル３ｇとの混合物に加え、これを80℃でホモジナ
イズする。
次にパラヒドロキシ安息香酸メチル（安定剤）
0.3ｇを脱塩水38.675ｇに溶解して加える。
0.3ｇを脱塩水38.675ｇに溶解して加える。
得られた混合物を60℃で「ビルチス」超遠心装
置を使用して、得られる小球の平均粒度が約0.3
ミクロンとなる迄モホジナイズする。
置を使用して、得られる小球の平均粒度が約0.3
ミクロンとなる迄モホジナイズする。
第二調製段階
次にグリセロールトリカプロカプリラート15ｇ
を加える。全混合物を「ビルチス」超分散装置に
かけ、油分散物の外部相が平均直径約１ミクロン
の小球を含有するようにする。
を加える。全混合物を「ビルチス」超分散装置に
かけ、油分散物の外部相が平均直径約１ミクロン
の小球を含有するようにする。
最後に次のものを加える：
香 料 ……0.4ｇ
架橋ポリアクリル酸（グツドリツチ社から「カル
ボポール940」の商品名で販売） ……0.4ｇ トリエタノールアミン ……0.4ｇ 脱塩水 ……13.8ｇ このクリームを座瘡に罹つた皮膚を持つ患者に
１日１回または２回局所塗布すると塗布２週間後
に実質的な改善が認められる。
ボポール940」の商品名で販売） ……0.4ｇ トリエタノールアミン ……0.4ｇ 脱塩水 ……13.8ｇ このクリームを座瘡に罹つた皮膚を持つ患者に
１日１回または２回局所塗布すると塗布２週間後
に実質的な改善が認められる。
例 ６
コルチコイドの小胞状製剤
次のものを不銹鋼製ビーカーに秤取する：
例３に使用した非イオン性両親媒性脂質
……7.6ｇ コレステロールホスフアート（酸形） ……0.4ｇ β−メタソン−17−バレラート〔ラークス
（LARKS）社販売製品〕 ……0.08ｇ これらの成分を90℃で融解混合し、脱塩水20ｇ
を加える。得られた混合物を90℃でホモジナイズ
する。
……7.6ｇ コレステロールホスフアート（酸形） ……0.4ｇ β−メタソン−17−バレラート〔ラークス
（LARKS）社販売製品〕 ……0.08ｇ これらの成分を90℃で融解混合し、脱塩水20ｇ
を加える。得られた混合物を90℃でホモジナイズ
する。
次に下記のものを加える：
パラヒドロキシ安息香酸メチル（安定剤）
……0.3ｇ グリセロール ……5.0ｇ 脱塩水 ……52.02ｇ この混合物を40℃で「ビルチス」型超分散装置
を使用して、得られる小胞の平均粒度が約0.2ミ
クロンとなる迄ホモジナイズする。
……0.3ｇ グリセロール ……5.0ｇ 脱塩水 ……52.02ｇ この混合物を40℃で「ビルチス」型超分散装置
を使用して、得られる小胞の平均粒度が約0.2ミ
クロンとなる迄ホモジナイズする。
最後に次のものを加える：
架橋ポリアクリル酸（グツドリツチ社から「カル
ボポール940」の商品名で販売） ……0.4ｇ トリエタノールアミン ……0.4ｇ 脱塩水 ……13.8ｇ この製剤を皮膚炎に罹つている患者に１日２回
局所塗布すると塗布二、三日後に実質的な改善が
認められる。
ボポール940」の商品名で販売） ……0.4ｇ トリエタノールアミン ……0.4ｇ 脱塩水 ……13.8ｇ この製剤を皮膚炎に罹つている患者に１日２回
局所塗布すると塗布二、三日後に実質的な改善が
認められる。
例 ７
脂質小胞の水性分散物
１丸底フラスコ中で、次のものを溶媒（クロ
ロホルム：メタノール１：１）200mlに溶解す
る： 例３に使用した非イオン性両親媒性脂質
……7.6ｇ コレステロールホスフアート（酸形） ……0.4ｇ α−トコフエロールアセタート（ロシユ社販売製
品） ……0.2ｇ α−トコフエロール（ロシユ社販売製品）
……0.2ｇ アスコルビルパルミタート（ロシユ社販売製品）
……0.4ｇ 回転蒸発器を使用して溶媒を蒸発し去り、次に
ベーンポンプを１時間使用して完全に溶媒を除去
する。
ロホルム：メタノール１：１）200mlに溶解す
る： 例３に使用した非イオン性両親媒性脂質
……7.6ｇ コレステロールホスフアート（酸形） ……0.4ｇ α−トコフエロールアセタート（ロシユ社販売製
品） ……0.2ｇ α−トコフエロール（ロシユ社販売製品）
……0.2ｇ アスコルビルパルミタート（ロシユ社販売製品）
……0.4ｇ 回転蒸発器を使用して溶媒を蒸発し去り、次に
ベーンポンプを１時間使用して完全に溶媒を除去
する。
上に得た脂質混合物を脱塩水20ｇに加え、得ら
れた混合物を90℃でホモジナイズする。
れた混合物を90℃でホモジナイズする。
次に下記のものを加える：
パラヒドロキシ安息香酸メチル（安定剤）
……0.3ｇ グリセロール ……5.0ｇ 脱塩水 ……51.3ｇ この混合物を40℃で「ビルチス」超分散装置を
使用して得られる小胞の平均粒度が約2.0ミクロ
ンとなる迄ホモジナイズする。
……0.3ｇ グリセロール ……5.0ｇ 脱塩水 ……51.3ｇ この混合物を40℃で「ビルチス」超分散装置を
使用して得られる小胞の平均粒度が約2.0ミクロ
ンとなる迄ホモジナイズする。
最後に次のものを加える：
架橋ポリアクリル酸（グツドリツチ社から「カル
ボポール940」の商品名で販売） ……0.4ｇ トリエタノールアミン ……0.4ｇ 脱塩水 ……13.8ｇ この分散物を、一定の老化症状を有する患者に
１日１回局所的に塗布すると塗布４週間後満足な
結果が得られる。
ボポール940」の商品名で販売） ……0.4ｇ トリエタノールアミン ……0.4ｇ 脱塩水 ……13.8ｇ この分散物を、一定の老化症状を有する患者に
１日１回局所的に塗布すると塗布４週間後満足な
結果が得られる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ それぞれが、水性相Ｅを被包している脂質ラ
メラまたは数個の実質的に同心的な脂質ラメラか
ら成るニオソームの水性分散物の製造において、
該ニオソームの形成の前に、遊離酸の形の、また
はアンモニウム、アルカリ金属またはアルカリ土
類金属陽イオンで中和された、少くとも一種のコ
レステロールホスフアートをニオソールラメラを
形成すべき非イオン性脂質に、脂質相の全重量に
対し１〜40重量％の割合で添加することを特徴と
する、水性相Ｄに分散したニオソームの形成を促
進しかつ該ニオソームの安定性および被包度を改
善する方法。 ２ 遊離酸の形または置換されているかまたは置
換されていないアンモニウム、ナトリウムまたは
カリウム塩の形のコレステロールホスフアートを
使用する、前項１に記載の方法。 ３ 水性相Ｄ中のニオソームの分散物を得るため
に、水性相Ｅを液状非イオン性脂質中に導入して
平面ラメラ相を調製し、次に水性相Ｄを加え、混
合物を激しくかく拌して所望のニオソームの分散
を行う、前項１または２に記載の方法。 ４ ニオソームラメラを形成すべき脂質として、
一分子当り一個以上の長鎖炭化水素および一個以
上の親水性基を含有する天然または合成の少くと
も一種の非イオン性両親媒性物質を選ぶものとす
る前項１ないし３のいずれかに記載の方法。 ５ 非イオン性両親媒性物質として、 次の式でそれぞれ表わされる直鎖のまたは分枝
したポリグリセロールエーテル： および （上式においては１ないし６の統計的平均値で
あり、Ｒは直鎖のまたは分枝した、飽和または不
飽和の、12〜30個の炭素原子を有する脂肪族鎖、
ラノリンアルコールの炭化水素基、または長鎖、
α−ジオールの２−ヒドロキシアルキル残基を表
わす）； ２個の脂肪鎖を有する直鎖または分枝ポリグリ
セロールエーテル； ポリオキシエチレン化脂肪アルコールまたはポ
リオキシエチレン化ステロール； 多価アルコールのエーテル； オキシエチレン化されまたはされていない多価
アルコールのエステル； 天然または合成の糖脂質；または 式 ［本式において R1はC1−C21のアルキルまたはアルケニル基を
表わし、 R2は飽和または不飽和のC7−C31炭化水素基を
表わし、 COAは次の二種の基のうちから選ばれる基を
表わす； 残基 （式中において、Ｂはモノまたはポリヒドロキシ
ル化された第一級または第二級アミンから導かれ
る基であり、 R3は水素原子またはメチル基、エチル基また
はヒドロキシエチル基を表わす）、および COOZ（式中ＺはC3−C7多価アルコールの残基
を表わす）］ で表わされるヒドロキシアミドから成る群から選
ばれる少くとも一種の化合物を選ぶものとする前
項４に記載の方法。 ６ ニオソームを形成すべき両親媒性物質に長鎖
ジオールおよびアルコール、ステロール、長鎖ア
ミン、ヒドロキシアルキルアミン、ポリオキシエ
チレン化脂肪アミン、長鎖アミノアルコールエス
テルおよびその塩、脂肪アルコールのリン酸エス
テル、硫酸アルキル、およびコレステロールホス
フアート以外のステロールのイオン性誘導体から
成る群から選ばれる少くとも一種の添加剤を添加
する、前項１ないし５のいずれかに記載の方法。 ７ 製造すべきニオソーム分散物の全重量に対し
0.5〜25重量％の非イオン性両親媒性物質を使用
して小球の分散物の形成を行なう前項１ないし６
のいずれかに記載の方法。 ８ 小球を形成すべき両親媒性物質に、少くとも
一種の活性な脂質可溶性物質例えば、角質溶解
剤、抗炎症剤および酸化防止剤を添加する前項１
ないし７のいずれかに記載の方法。 ９ ニオソーム内に被包される水性相Ｅが活性物
質の、好ましくはニオソームを囲む相Ｄに対し等
浸透圧の、水溶液である前項１ないし８のいずれ
かに記載の方法。 １０ 水性相Ｄと水性相Ｅとが同一である前項９
に記載の方法。 １１ 湿潤剤、人工日焼け剤、水溶性日焼け防止
剤、制汗剤、防臭剤、収斂剤、清新化剤、強壮
剤、瘢痕形成剤、角質溶解剤、脱毛剤、加香水、
水溶性着色剤、ふけ防止剤、抗脂漏剤、酸化剤、
還元剤、および動物または植物組織抽出物から成
る群から選ばれる少くとも一種のものを水性相Ｅ
中に加える、化粧品に使用し得る組成物を生成す
る前項９または１０に記載の方法。 １２ ビタミン、ホルモン、酵素、ワクチン、抗
炎症剤、抗生物質および殺菌剤から成る群から選
ばれる少くとも一つのものを水性相Ｅ中に加え
る、医薬用に使用し得る組成物を生成する前項９
または１０項に記載の方法。 １３ ニオソームの分散物を、水性相Ｄ中に分散
することを目的とする少くとも一種の水と混合し
ない液相Ｌと混合する、前項１ないし１２のいず
れかに記載の方法。 １４ 組成物の全重量に対し２〜70重量％の水と
混合ないし液相を導入し、ニオソームを形成する
両親媒性脂質の、分散された水と混合しない液相
に対する重量比率が0.02：１ないし10：１である
前項１３に記載の方法。 １５ 水性相Ｄ中に分散される水と混合しない液
相が、油、例えば脂肪酸と多価アルコールとのエ
ステル、脂肪酸と式R4−COOR5（式中において
R4は炭素原子７〜19個を有する高級脂肪酸の残
基を表わしR5は炭素原子３〜20個を有する分枝
炭化水素鎖を表わす）で表わされる分枝アルコー
ルとのエステル、炭化水素例えばヘキサデカン、
パラフイン油、ペルヒドロスクアレン；ハロゲン
化炭化水素例えばペルフルオロデカヒドロナフタ
レン；ペルフルオロトリブチルアミン；ポリシロ
キサン；有機酸エステル；エーテルおよびポリエ
ーテルから成る群から選ばれる、前項１３または
１４に記載の方法。 １６ 不透明化剤、ゲル化剤、芳香剤、香料、日
焼け止め剤および着色剤から成る群から選ばれる
少くとも一種の補助剤を水性相Ｄ中に加える、前
項１ないし１５のいずれかに記載の方法。 １７ それぞれが水性相Ｅを被包している脂質ラ
メラまたは数個の実質的に同心的な脂質ラメラか
ら成るニオソームの水性媒体Ｄ中の分散物であつ
て、その製造にあたり、該ニオソームの形成の前
に、遊離酸の形の、またはアンモニウム、アルカ
リ金属またはアルカリ土類金属陽イオンで中和さ
れた、少くとも一種のコレステロールホスフアー
トをニオソームラメラを形成すべき非イオン性脂
質に、脂質相の全重量に対し１〜40重量％の割合
で添加することによつて得られた分散物。
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