JPH0150713B2

JPH0150713B2 -

Info

Publication number: JPH0150713B2
Application number: JP19501783A
Authority: JP
Inventors: Kinji Hashimoto; Yoshiaki Tsuda
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1983-10-17
Filing date: 1983-10-17
Publication date: 1989-10-31
Also published as: JPS6087294A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規なホスホン酸誘導体に関する。本発明のホスホン酸誘導体は、文献未載の新規
化合物であつて、下記一般式(1)で表わされる。一般式〔式中R¹は低級アルキル基、R²は水素原子又は
水酸基、 R³は

【式】基、

【式】基又は

【式】基（ここでR⁴は低級アルキル基）を示す。〕上記一般式(1)で表わされる本発明の化合物は、
降圧作用、強心作用、血小板凝集阻害作用、抗菌
作用を有し、抗高血圧剤、うつ血性心不全等の心
臓疾患に有用な強心剤、血栓防止剤、抗菌剤の医
薬品、また抗炎症作用、Ca一括抗作用を有し抗
炎症剤として有用である。本明細書において、低級アルキル基としては例
えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチ
ル基等の炭素数１〜４のアルキル基を挙げること
ができる。本発明の化合物は、種々の方法により製造され
るが、その好ましい一例を挙げれば下記反応行程
式−１〜３に示す方法に従い製造される。〔上記各式中R¹及びR⁴は前記に同じ。Ｘはハロ
ゲン原子を示す。〕上記反応行程式−１によれば、一般式(1)で表わ
される本発明の化合物のうちR²が水素原子を示
す化合物〔一般式（1a）の化合物、一般式（1b）
の化合物及び一般式（1c）の化合物〕が製造され
る。反応行程式−２によれば、一般式(1)で表わさ
れる本発明の化合物のうちR²が水酸基を示す化
合物〔一般式（1d）の化合物、一般式（1e）の
化合物及び一般式（1f）の化合物〕が製造され
る。また反応行程式−３によれば、一般式(1)で表
わされる本発明の化合物のうち一般式（1e）の化
合物が製造される。上記反応行程式−１〜３において、出発原料と
して用いられる一般式(2)の化合物、一般式(3)の化
合物及び一般式(4)の化合物は、いずれも公知の化
合物である。反応行程式−１において、一般式(2)の化合物と
亜リン酸トリメチル、亜リン酸トリエチル、亜リ
ン酸トリイソプロピル、亜リン酸トリｎ−ブチル
等の亜リン酸トリアルキルとの反応は、通常無溶
媒下にて行なわれる。この反応には所謂アルブゾ
フ反応の反応条件を広く適用できる。一般式(2)の
化合物と亜リン酸トリアルキルとの使用割合とし
ては、特に限定されることなく広い範囲内から適
宜選択でき、通常前者に対して後者を１〜10倍当
量、好ましくは２〜４倍当量とするのがよい。該
反応は通常80〜160℃程度、好ましくは100〜140
℃付近に加温することにより好適に進行し、一般
に５〜30分程度で反応は完結する。斯くして一般
式（1a）の化合物が製造される。反応行程式−１において、一般式（1a）の化
合物から一般式（1b）の化合物及び一般式（1c）
の化合物を得る反応は、一般式（1a）の化合物
を酸化的脱アルキル化反応に付すことにより製造
される。該反応は、例えばアセトニトリル、アセ
トン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（DMF）等の含水溶媒
中、一般式（1a）の化合物に硝酸セリウムアン
モニウム等の４価のセリウム、或いは酸化銀−希
硝酸を作用させることにより実施される。４価の
セリウムを使用する場合、その使用量としては一
般式（1a）の化合物に対して通常２〜５当量、
好ましくは２〜３当量とするのがよく、また酸化
銀−希硝酸を使用する場合、その使用量としては
一般式（1a）の化合物に対して通常２〜10当量、
好ましくは４〜７当量とするのがよい。希硝酸と
しては通常６規定の硝酸が用いられる。該反応
は、通常０〜80℃、好ましくは室温付近で行なわ
れ、一般に５〜20分程度で終了する。斯くして一
般式（1b）の化合物及び一般式（1c）の化合物
が製造される。反応行程式−２において、一般式(3)の化合物と
亜リン酸ジアルキルとの反応は、通常無溶媒下反
応系内に第３級アミンを存在させて行なわれる。
亜リン酸ジアルキルとしては例えば亜リン酸ジメ
チル、亜リン酸ジエチル、亜リン酸ジイソプロピ
ル、亜リン酸ジｎ−ブチル等を挙げることができ
る。また第３級アミンとしては例えばトリエチル
アミン、ピリジン等を挙げることができる。斯か
る第３級アミンの使用量としては、特に制限され
ないが、通常一般式(3)の化合物に対して触媒量〜
３当量、好ましくは0.1〜1.5当量とするのがよ
い。一般式(3)の化合物と亜リン酸ジアルキルとの
使用割合としては、特に制限されることなく広い
範囲内から適宜選択でき、通常前者に対して後者
を１〜３当量、好ましくは１〜1.2当量とするの
がよい。該反応は室温下、加温下及び冷却下のい
ずれでも進行するが、通常０〜100℃程度、好ま
しくは０〜30℃で３者を混合したのち70〜80℃で
１〜２時間程度加熱反応を行なうのがよい。該反
応は一般に１〜２時間程度で完了する。斯くして
一般式（1d）の化合物が製造される。反応行程式−２において、一般式（1d）の化
合物から一般式（1e）の化合物及び一般式（1f）
の化合物を得る反応は、一般式（1d）の化合物
を酸化的脱アルキル化反応に付すことにより製造
される。該反応の反応条件は、上述の一般式
（1a）の化合物の酸化的脱アルキル化反応の反応
条件と同様でよい。反応行程式−３において、一般式(4)の化合物か
ら一般式（1e）の化合物を得る反応は、まず一般
式(4)の化合物をパラジウム炭素触媒下に接触水添
或いは塩化第一錫等の通常公知の還元剤にて還元
し、次に生成する化合物と亜リン酸ジアルキルと
を反応させ、更に得られる反応混合物を酸化処理
することにより行なわれる。一般式(4)の化合物の
還元は、溶解性の問題からDMF又はDMF−エタ
ノール、DMF−メタノールの混合溶媒中、パラ
ジウム炭素を触媒とした接触還元が好ましい。次
に生成する化合物と亜リン酸ジアルキルとの反応
は、上記一般式(3)の化合物と亜リン酸ジアルキル
との反応と同様の反応条件下にて行なわれる。ま
た酸化処理は、例えば塩化第２鉄水溶液（通常10
％程度）等の酸化剤を反応系内に存在させるのが
よい。縮合酸化を連続で行なう場合、酢酸、希塩
酸（0.1規定）等の酸を用い反応系内を酸性にす
るのがよい。該酸化処理は例えばテトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、エーテル等の溶媒を加えて行
なわれる。酸化剤の使用量は酸化処理すべき化合
物に対し通常５〜70当量、好ましくは５〜20当量
とするのがよい。該処理は通常０〜30℃、好まし
くは20〜25℃にて行なわれ、処理時間は一般に40
〜60分程度である。斯くして生成する本発明の化合物は、慣用の分
離手段、例えば溶媒抽出、再結晶、カラムクロマ
トグラフイー等により容易に単離精製される。
尚、本発明の化合物には、光学異性体も当然に包
含される。以下に実施例を挙げる。実施例１２−ジエトキシホスフイニルメチル−１，４，
５，８−テトラメトキシナフタレン（一般式
（1a）の化合物、R⁴＝CH₃、R¹＝C₂H₅）の製
造２−ブロモメチル−１，４，５，８−テトラメ
トキシナフタレン3gと亜リン酸トリエチル3gと
を130℃で５分加熱する。冷後、析出した結晶を
取し、ベンゼン−エーテルの混合溶媒で再結晶
すると2.5gの２−ジエトキシホスフイニルメチル
−１，４，５，８−テトラメトキシナフタレンを
得る。融点 101〜102℃ ¹HNMR （CDCl₃、ppm） 7.03（1H.d.J＝2.0Hz）、6.82（2H.S）、3.89〜4.22
（4H.m）、3.93（3H.S）、3.92（3H.S）、3.89（3H.
S）、3.77（3H.S）、3.39（2H.d.J＝22.0Hz）、1.25
（6H.t.J＝7.0Hz）実施例２６−ジエトキシホスフイニルメチル−５，８−
ジメトキシ−１，４−ナフトキノン（一般式
（1b）の化合物、R⁴＝CH₃、R¹＝C₂H₅）及び
２−ジエトキシホスフイニルメチル−５，８−
ジメトキシ−１，４−ナフトキノン（一般式
（1c）の化合物、R⁴＝CH₃、R¹＝C₂H₅）の製
造２−ジエトキシホスフイニルメチル−１，４，
５，８−テトラメトキシナフタレン8.6gと
AgO10gの懸濁液に6N硝酸22mlを徐々に滴加す
る。反応温度はこの際約50℃まで上昇する。約10
分後水に移し、クロロホルムで抽出する。有機層
を乾燥（MgSO₄）濃縮して得られる粗生成物を
シリカゲルクロマトグラフイーに付し、クロロホ
ルム：メタノール＝50：１で展開すると６−ジエ
トキシホスフイニルメチル−５，８−ジメトキシ
−１，４−ナフトキノン3gを得る。融点 68〜70℃ ¹HMR （CDCl₃、ppm） 7.50（1H.d.J＝2.4Hz）、6.78（2H.S）、3.94〜4.18
（4H.m）、3.98（3H.S）、3.38（3H.S）、3.34（2H.d.J
＝22.6Hz）、1.29（6H.t.J＝7.0Hz）さらに展開すると２−ジエトキシホスフイニル
メチル−５，８−ジメトキシ−１，４−ナフトキ
ノン1.5gを得る。 ¹HNMR （CDCl₃、ppm） 7.32（2H.S）、6.84（1H.d.d.J＝5.2、0.9Hz）、4.04
〜4.29（4H.m）、3.94（6H.S）、3.15（2H.d.J＝22.8
Hz）、1.29（6H.t.J＝7.0Hz）実施例３２−（１−ジエトキシホスフイニル−１−ヒド
ロキシメチル）−１，４，５，８−テトラメト
キシナフタレン（一般式（1d）の化合物、R⁴
＝CH₃、R¹＝C₂H₅）の製造１，４，５，８−テトラメトキシナフタレン−
２−カルボアルデヒド5.6gを亜リン酸ジエチル3g
及びトリエチルアミン1gの混合物の中に加え、
次いで70℃で1.5時間加熱する。冷後、シリカゲ
ルクロマトグラフイーに付し酢酸エチル：ｎ−ヘ
キサン＝３：１で展開すると6gの２−（１−ジエ
トキシホスフイニル−１−ヒドロキシメチル）−
１，４，５，８−テトラメトキシナフタレンを得
る。融点 114〜116℃ ¹HNMR （CDCl₃、ppm） 7.22（1H.d.J＝1.3Hz）、6.83（2H.S）、5.63（1H、
d.J＝12.6Hz）、3.70〜4.25（4H.m）、3.95（3H.S）、
3.90（3H.S）、3.88（3H.S）、3.77（3H.S）、1.32（3H
.
t.J＝7.0Hz）、1.15（3H.t.J＝7.0Hz）実施例４６−（１−ジエトキシホスフイニル−１−ヒド
ロキシメチル）−５，８−ジメトキシ−１，４
−ナフトキノン（一般式（1e）の化合物、R⁴
＝CH₃、R¹＝C₂H₅）及び２−（１−ジエトキシ
ホスフイニル−１−ヒドロキシメチル）−５，
８−ジメトキシ−１，４−ナフトキノン（一般
式（1f）の化合物、R⁴＝CH₃、R¹＝C₂H₅）２−（１−ジエトキシホスフイニル−１−ヒド
ロキシメチル）−１，４，５，８−テトラメトキ
シナフタレン1.4gをアセトニトリル30mlに溶解
し、この溶液に氷冷下で硝酸セリウム（）アン
モニウム4.6gの水20ml溶液を加える。５分間撹拌
の後、水に移し、クロロホルムで抽出する。有機
層を乾燥、濃縮して得られる粗生成物をシリカゲ
ルクロマトグラフイー酢酸エチル：クロロホルム
＝３：１で展開すると６−（１−ジエトキシホス
フイニル−１−ヒドロキシメチル）−５，８−ジ
メトキシ−１，４−ナフトキノン700mgを得る。融点 148℃ ¹HNMR （CDCl₃、ppm） 7.69（1H.d.J＝2.2Hz）、6.78（2H.S）、5.50（1H、
d.d.J＝4.5Hz、11.5Hz）、3.85〜4.45（4H.m）、4.00
（3H.S）、3.86（3H.S）、1.34（3H.t.J＝7.0Hz）、1.2
4
（3H.t.J＝7.0Hz）さらにクロロホルム：メタノール＝10：１で展
開すると２−（１−ジエトキシホスフイニル−１
−ヒドロキシメチル）−５，８−ジメトキシ−１，
４−ナフトキノン200mgを得る。融点 151〜152℃ ¹HNMR （CDCl₃、ppm） 7.30（2H.S）、6.98（1H.d.d.J＝3.2、1.5Hz）、5.40
（1H、d.J＝18.0Hz）3.86〜4.28（4H.m）、3.95（3H.
S）、3.94（3H.S）、1.30（3H.t.J＝7.2Hz）、1.27（3H
.
t.J＝7.2Hz）実施例５６−（１−ジエトキシホスフイニル−１−ヒド
ロキシメチル）−５，８−ジメトキシ−１，４−
ナフトキノン（一般式（1e）の化合物、R⁴＝
CH₃、R¹＝C₂H₅）の製造５，８−ジエトキシ−１，４−ナフトキノン−
６−カルボアルデヒド2gを、10％Pd／c200mg存
在下、DMF50ml中室温で水添する。原料が消失
すれば触媒を別し、母液を減圧下濃縮する。析
出した結晶を取しヘキサンで洗浄する。乾燥
後、このものと亜リン酸ジエチル1.2gの混合物
に、トリエチルアミン1gを加え、その後70℃で
１時間加熱する。冷後、THF30mlを加え、さら
に10％塩化第２鉄溶液50mlを加え、室温で45分間
撹拌する。反応混合物を水層に移し、クロロホル
ムで抽出、溶媒の乾燥（MgSO₄）留去して得ら
れた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフイーク
ロロホルム：メタノール＝10：１で展開すると、
1gの６−（１−ジエトキシホスフイニル−１−ヒ
ドロキシメチル）−５，８−ジメトキシ−１，４
−ナフトキノンが得られる。物理定数は、実施例４と同じである。実施例６２−ジ−ｎ−ブトキシホスフイニルメチル−
１，４，５，８−テトラメトキシナフタレン（一
般式（1a）の化合物、R⁴＝CH₃、R¹＝ｎ−ブチ
ル）の製造対応する出発原料を用い、実施例１と同様にし
て油状の上記目的化合物を得る。 ¹HNMR （CDCl₃、ppm） 7.04（1H.d.J＝2.0Hz）、6.82（2H.S）、3.94（3H、
Ｓ）、3.92（3H.S）、3.89（3H.S）、8.77（3.S）、3.4
0
（2H.d.J＝22.0Hz）、3.89〜4.10（4H.m）、1.12〜
1.73（8H.m）、0.86（6H.dt.J＝6.5Hz）

Claims

【特許請求の範囲】１一般式〔式中R¹は低級アルキル基、R²は水素原子又は
水酸基、 R³は【式】基、【式】基又は【式】基（ここでR⁴は低級アルキル基）を示す。〕で表わされるホスホン酸誘導体。