JPH0152384B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、アルコキシメチレンマロノニトリル
の新規な製造法に関するものである。

アルコキシメチレンマロノニトリルは、有用な
複素環化合物、特にビタミンB₁およびその類縁
化合物の合成中間体として化合物であり、次の一
般式［］により表わすことができる。

一般式［］において、Ｒは、脂肪族炭化水素
基、特に炭素数１〜５の脂肪族炭化水素基を意味
する。

従来、アルコキシメチレンマロノニトリルの製
造法としては、マロノニトリルとオルトギ酸エス
テルとを反応させる方法が一般的に利用されてき
ている。この製造法によれば、概して高収率でア
ルコキシメチレンマロノニトリルが得られるが、
上記の原料化合物はいずれも高価なものであり、
工業的に有利な製造法とは言い難い。

従つて本発明者は、アルコキシメチレンマロノ
ニトリルの新規な製造法を確立すべく鋭意研究を
行なつた結果、本発明に到達したものである。

本発明は、４−イソオキサゾールカルボニトリ
ルを塩基の存在下にて開環し、次いで、得られた
生成物をジアルキル硫酸によりアルキル化するこ
とを特徴とするアルコキシメチレンマロノニトリ
ルの製造法（以下、第一製造法ともいう）を提供
するものである。

次に上記第一製造法について詳しく説明する。

上記の開環反応およびアルキル化反応は、次の
ように表わすことができる。

本発明の第一製造法において原料として用いる
４−イソオキサゾールカルボニトリルは公知の化
合物であり、従つて公知の製造法により容易に得
ることができる。

本発明において４−イソオキサゾールカルボニ
トリルを開環する反応は、上記のように塩基の存
在下にて行なわれる。この目的に用いられる塩基
の例としては、アンモニア、メチルアミン、ジメ
チルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、
ジエチルアミン、トリエチルアミン、プロピルア
ミン、ジプロピルアミン、トリプロピルアミン、
ブチルアミン、ジブチルアミン、トリブチルアミ
ン、ペピリジン、モルホリン、ピリジン、ピコリ
ン等の有機アミン等；水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム等のアルカリ金属水酸化物；ナトリウム
メチラート、ナトリウムエチラート、カリウムメ
チラート、カリウムエチラート等のアルカリ金属
アルコラート；そしてメチルトリエチルアンモニ
ウム、メチルトリブチルアンモニウム、テトラブ
チルアンモニウム、トリエチベンジルアンモニウ
ム、トリオクチルメチルアンモニウム等の第四級
アンモニウムの水酸化物などを挙げることができ
る。

これらの塩基は、化学量論以上使用され、通常
４−イソオキサゾールカルボニトリル１モルに対
して約１〜50モルの割合で使用される。なお、塩
基として気体状のアミンを用いる場合には、常圧
下において反応系に気体状で導入してもよく、加
圧下において液状で使用してもよい。

一般に上記の開環反応は、反応に不活性な溶媒
中にて行なわれる。そのような溶媒の例として
は、メタノール、エタノール、プロパノール、ブ
タノール、エチレングリコール等のアルコール系
溶媒；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイ
ソブチルケトン、シクロヘキサン等のケトン系溶
媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、プロ
ピオン酸メチル等のエステル系溶媒；ジエチルエ
ーテル、ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン等のエーテル系溶媒；ベンゼン、ト
ルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン、シクロ
ヘキサン等の炭化水素系溶媒；塩化メチレン、ク
ロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン等のハ
ロゲン化炭化水素系溶媒；そしてアセトニトリ
ル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミ
ドを挙げることができる。なお、この開環反応に
用いられる溶媒は、使用される塩基の種類によつ
て適宜選択するのが好ましい。

上記の開環反応の反応温度は０〜100℃の範囲
から選ぶことが好ましく、また反応時間は0.1〜
５時間の範囲から選ぶことが好ましい。

上記の開環反応により得られた生成物を、次に
ジアルキル硫酸を用いてアルキル化することによ
りアルコキシメチレンマロノニトリルを得ること
ができる。

開環反応を行なつた反応液は、これをそのまま
用いてアルキル化を行なつてもよく、あるいは反
応液から溶媒、塩基などの一部を除去したのちに
アルキル化を行なつてもよい。

アルキル化に用いられるジアルキル硫酸の例と
しては、ジメチル硫酸、ジエチル硫酸、ジプロピ
ル硫酸、ジブチル硫酸を挙げることができる。ジ
アルキル硫酸の使用量は、出発原料の４−イソオ
キサゾールカルボニトリル１モルに対して約１〜
10モル使用することが望ましい。

一般に上記のアルキル化反応は、反応に不活性
な溶媒中にて行なわれる。そのような溶媒の例と
しては、前記開環反応に用いられる溶媒として挙
げられたものの中から同様に選択することができ
る。そしてアルキル化反応に用いられる溶媒は、
開環反応に用いられた溶媒と同一のものであつて
もよく、あるいは異なるものであつてもよい。

アルキル化反応の反応温度は０〜150℃の範囲
から選ぶことが好ましく、また反応時間は0.1〜
10時間の範囲から選ぶことが好ましい。

以上の方法により生成したアルコキシメチレン
マロノニトリルは、アルキル化反応に用いられた
溶媒の性質、反応生成物の性質、所望の純度など
に応じて、濾過、濃縮、蒸留、再結晶などの公知
の生成物分離手段、精製手段などを利用すること
により単離することができる。

また本発明の目的物質のアルコキシメチレンマ
ロノニトリルは、２−ヒドロキシメチレン−３，
３−ジアルコキシプロパンニトリルのアルカリ金
属塩とヒドロキシルアミンの鉱酸塩から出発して
同様の経路を経て製造することもできる。

即ち、本発明は、２−ヒドロキシメチレン−
３，３−ジアルコキシプロパンニトリルのアルカ
リ金属塩とヒドロキシルアミンの鉱酸塩とを反応
させ、得られた反応生成物を反応液から単離する
ことなく塩基と反応させ、次いでジアルキル硫酸
を用いてアルキル化することを特徴とするアルコ
キシメチレンマロノニトリルの製造法（以下、第
二製造法ともいう）をも提供するものである。

本発明者は、既に、２−ヒドロキシメチレン−
３，３−ジアルコキシプロパンニトリルのアルカ
リ金属塩とヒドロキシルアミンの鉱酸塩とを不活
性溶媒中で反応（環化反応）させることにより前
記製造法の出発物質である４−イソオキサゾール
カルボニトリルが容易に得られることを見い出
し、この製造法については既に特許出願を行なつ
ている（特願昭57−227467号）。

本発明者は、上記反応において得られる反応生
成物を反応溶液（環化反応液）から単離すること
なく塩基と反応させ、さらにジアルキル硫酸を用
いてアルキル化することにより、意外にも環化反
応液中に存在する４−イソオキサゾールカルボニ
トリルを開環、アルキル化することにより生成す
ると推定される量以上のアルコキシメチレンマロ
ノニトリルが生成することを見い出した。これ
は、環化反応時に生成した４−イソオキサゾール
カルボニトリルの一部分が、逐次反応により開環
してヒドロキシメチレンマロノニトリルとなつて
環化反応液中に存在しており、このヒドロキシメ
チレンマロノニトリルがアルキル化反応により、
同様にしてアルコキシメチレンマロノニトリルに
変換されるためであると考えられる。

従つて、２−ヒドロキシメチレン−３，３−ジ
アルコキシプロパンニトリルのアルキル金属塩と
ヒドロキシルアミンの鉱酸塩との環化反応により
４−イソオキサゾールカルボニトリルを得て、こ
の４−イソオキサゾールカルボニトリルについて
前述の開環反応とアルキル化反応を行ないアルコ
キシメチレンマロノニトリルを製造する場合に
は、むしろ、前記の環化反応液から４−イソオキ
サゾールカルボニトリルを単離することなく、そ
の反応液の状態で次の開環反応に供する上記の第
二製造法を利用することが有利である。

次に上記第二製造法について詳しく説明する。

２−ヒドロキシメチレン−３，３−ジアルコキ
シプロパンニトリルのアルカリ金属塩は次の一般
式［］で表わされる。

一般式［］のR¹およびR²は、炭素数１〜５
の脂肪族炭化水素基から任意に選択することがで
き、R¹とR²は互いに同一のものであつてもよく、
また相異なるものであつてもよい。Ｍは、ナトリ
ウム、カリウムなどのアルカリ金属から選ばれ
る。

ヒドロキシアミンの鉱酸塩の例としては、塩酸
塩、硫酸塩、およびリン酸塩を挙げることができ
る。これらのヒドロキシルアミンの鉱酸塩は、一
般式［］で示される化合物１モルに対して、約
0.7〜1.5モルの割合で使用することが望ましい。

一般式［］で示される化合物とヒドロキシル
アミンの鉱酸塩との反応（環化反応）は、一般に
不活性溶媒中にて実施される。この環化反応に用
いられる不活性溶媒としては、メタノール、エタ
ノール、プロパノール、ブタノール、エチレング
リコール等のアルコール系溶媒が好ましい。ただ
し、これらのアルコール系溶媒と他の不活性溶
媒、たとえば、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブ
チル、プロピオン酸メチル等のエステル系溶媒；
ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒；ベ
ンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタ
ン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒；塩化メ
チレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエ
タン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；およびアセ
トニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホ
ルムアミド等の溶媒との混合溶媒を使用すること
もでききる。

上記の環化反応の反応温度は０〜100℃の範囲
から選ぶことが好ましく、また反応時間は0.1〜
10時間の範囲から選ぶことが好ましい。

次に、上記の環化反応による反応生成物、すな
わち、４−イソオキサゾールカルボニトリルおよ
び他の生成物（たとえば、ヒドロキシメチレンマ
ロノニトリル）を反応溶液から単離することなく
塩基と反応させる。この反応により反応液中の４
−イソオキサゾールカルボニトリルは前記の反応
式に従い開環する。

上記の反応において使用される塩基の例として
は、第一製造法の説明にて述べた４−イソオキサ
ゾールカルボニトリルの開環反応に用いられる塩
基と同じものを挙げることができる。塩基は、原
料の２−ヒドロキシメチレン−３，３−ジアルコ
キシプロパンニトリルのアルカリ金属塩１モルに
対して約１〜50モル使用するのが好ましい。

上記の塩基を用いる反応は不活性溶媒中で行な
うことが望ましく、その不活性溶媒の例は、前述
の第一製造法の塩基を用いる環化反応に用い得る
不活性溶媒の例と同様である。

なお、２−ヒドロキシメチレン−３，３−ジア
ルコキシプロパンニトリルのアルカリ金属塩とヒ
ドロキシルアミンの鉱酸塩との反応に使用された
溶媒をそのまま、あるいは一部分除去もしくは増
量したのち、上記の塩基を用いる反応に利用して
もよい。

上記の塩基を用いる反応の反応温度は０〜100
℃の範囲から選ぶことが好ましく、また反応時間
は0.1〜５時間の範囲から選ぶことが好ましい。

上記の反応により得られた反応液中に存在する
化合物を、次にジアルキル硫酸を用いてアルキル
化することにより、アルコキシメチレンマロノニ
トリルを得ることができる。

開環反応を行なつた反応液は、これをそのまま
用いてアルキル化を行なつてもよく、あるいは反
応液から溶媒あるいは塩基などの一部を除去した
のちにアルキル化を行なつてもよい。

アルキル化に用いられるジアルキル硫酸の例と
使用量、反応に用いるのが好ましい溶媒、反応温
度、そして反応時間などについては、前記の第一
製造法におけるアルキル化工程と同様に選択する
ことができる。

以上の方法により生成したアルコキシメチレン
マロノニトリルは、第一製造法の場合と同様に公
知の生成物分離手段、精製手段などを利用するこ
とにより単離することができる。

次に本発明の実施例を示す。

実施例 １ 100mlの丸底フラスコに４−イソオキサゾール
カルボニトリル0.94ｇ（10ミリモル）とメタノー
ル10ｇ入れ、これらを撹拌しながら更にアンモニ
ア・メタノール混合液（２：８、重量比）10ｇを
加えた。このフラスコをシリカゲル管で封して湿
気を遮断したのち、内容物を室温で30分間撹拌し
た。

次に、フラスコの内容物を減圧下に置いて過剰
のアンモニアを留去したのち、ジメチル硫酸3.78
ｇ（30ミリモル）を加えた。そして、このフラス
コにシリカゲル管付還流冷却器を取り付けたの
ち、上記の混合物を30分間還流下に撹拌した。

反応混合物を冷却したのちガスクロマトグラフ
イーにかけ、内部標準法により反応生成物を分析
した結果、メトキシメチレンマロノニトリルが収
率61％で生成していることが確認された。

実施例 ２ シリカゲル管付還冷却器を備えた100mlの二つ
口フラスコに４−イソオキサゾールカルボニトリ
ル0.94ｇ（10ミリモル）とアセトン20ｇを入れ、
これらを撹拌しながら、更にトリエチルアミン
1.52ｇ（15ミリモル）を加えた。そして混合物を
室温で30分間撹拌した。

次に、上記混合物にジメチル硫酸3.78ｇ（30ミ
リモル）を加え、これを１時間還流下に撹拌し
た。

反応混合物を実施例１と同様にして分析した結
果、メトキシメチレンマロノニトリルが収率89％
で生成していることが確認された。

実施例 ３ 実施例２において、アセトンの代りに同量のベ
ンゼンを用い、ジメチル硫酸添加後の還流下撹拌
時間を３時間に変えた以外は同様にして反応を行
なつた。

反応混合物を実施例１と同様にして分析した結
果、メトキシメチレンマロノニトリルが収率90％
で生成していることが確認された。

実施例 ４ 100mlの丸底フラスコに４−イソオキサゾール
カルボニトリル0.94ｇ（10ミリモル）とメタノー
ル10ｇを入れ、これらを撹拌しながら更にアンモ
ニア・メタニール混合液（２：８、重量比）10ｇ
を加えた。このフラスコをシリカゲル管で封して
湿気を遮断したのち、内容物を室温で30分間撹拌
した。

次に、フラスコの内容物を減圧下に置いて蒸発
乾固することにより過剰のアンモニアおよびメタ
ノールを除去したのち、アセトン20ｇとジメチル
硫酸3.78ｇ（30ミリモル）を加えた。そして、こ
のフラスコにシリカゲル管付還流冷却器を取り付
けたのち、上部の混合物を１時間還流下に撹拌し
た。

反応混合物を実施例１と同様にして分析した結
果、メトキシメチレンマロノニトリルが収率97％
で生成していることが確認された。

実施例 ５ 100mlの丸底フラスコに４−イソオキサゾール
カルボニトリル0.94ｇ（10ミリモル）とテトラヒ
ドロフラン10ｇを入れ、これらを撹拌しながら更
にメチルアミン・テトラヒドロフラン混合液
（１：９、重量比）10ｇを加えた。このフラスコ
をシリカゲル管で封して湿気を遮断したのち、内
容物を室温で30分間撹拌した。

次に、フラスコの内容物を減圧下に置いて過剰
のメチルアミンを留去したのち、ジメチル硫酸
3.78ｇ（30ミリモル）を加えた。そして、このフ
ラスコにシリカゲル管付還流冷却器を取り付けた
のち、上記の混合物を１時間還流下に撹拌した。

反応混合物を実施例１と同様にして分析した結
果、メトキシメチレンマロノニトリルが収率85％
で生成していることが確認された。

実施例 ６ シリカゲル管付還流冷却器を備えた100mlの二
つのフラスコに４−イソオキサゾールカルボニト
リル0.94ｇ（10ミリモル）とエタノール20ｇを入
れ、これらを撹拌しながら、更にナトリウムエチ
ラート0.82ｇ（12ミリモル）を加えた。そして混
合物を室温で10分間撹拌した。

次に、上記混合物にジエチル硫酸3.08ｇ（20ミ
リモル）を加え、これを１時間還流下に撹拌し
た。

反応混合物を冷却したのちガスクロマトグラフ
イーにかけ、内部標準法により反応生成物を分析
した結果、エトキシメチレンマロノニトリルが収
率54％で生成していることが確認された。

実施例 ７ 100mlの丸底フラスコ４−イソオキサゾールカ
ルボニトリル0.94ｇ（10ミリモル）とベンゼン15
ｇを入れ、これらを撹拌しながら更に水酸化ナト
リウムのエタノール溶液（水酸化ナトリウム0.48
ｇ（12ミリモル）／エタノール５ｇ）を加えた。
このフラスコをシリカゲル管で封して湿気を遮断
したのち、内容物を室温で30分間撹拌した。

次に、フラスコの内容物を減圧下に置いて溶媒
を留去したのち、酢酸エチル20ｇおよびジエチル
硫酸3.08ｇ（20ミリモル）を加えた。そして、こ
のフラスコにシリカゲル管付還流冷却器を取り付
けたのち、上記の混合物を１時間還流下に撹拌し
た。

反応混合物を実施例６と同様にして分析した結
果、エトキシメチレンマロノニトリルが収率91％
で生成していることが確認された。

実施例 ８ 100mlの丸底フラスコに２−ヒドロキシメチレ
ン−３，３−ジメトキシプロパンニトリルのナト
リウム塩2.62ｇ（純度91.6％、14.5ミリモル）と
メタノール15ｇを入れ、これらを撹拌しながら更
にヒドロキシルアミン塩酸塩1.01ｇ（14.5ミリモ
ル）を加えた。このフラスコをシリカゲル管で封
して湿気を遮断したのち、内容物を室温で30分間
撹拌した。

次に、上記のフラスコにナトリウムメチラート
のメタノール溶液3.36ｇ（ナトリウムメチラート
28重量％、17.4ミリモル）を入れ、室温下で10分
間撹拌した。その後、反応混合物にベンゼン25ｇ
を加えたのち減圧下に置いて蒸発乾固する操作を
二回繰り返して淡黄色の乾固物を得た。

上記の乾固物に、アセトン40ｇとジメチル硫酸
5.50ｇ（43.6ミリモル）を加えた。そして、この
フラスコにシリカゲル管付還流冷却器を取り付け
たのち、上記の混合物を１時間還流下に撹拌し
た。

反応混合物を実施例１と同様にして分析した結
果、メトキシメチレンマロノニトリルが収率83％
で生成していることが確認された。

なお、別に２−ヒドロキシメチレン−３，３−
ジメトキシプロパンニトリルのナトリウム塩とヒ
ドロキシルアミン塩酸塩とを上記と同量用い、同
条件にて反応させて４−イソオキサゾールカルボ
ニトリルを生成させ、その反応液をガスクロマト
グラフイーにかけ、内部標準法により定量したと
ころ、４−イソオキサゾールカルボニトリルの収
率は79％であつた。このことは、前記のメトキシ
メチレンマロノニトリルの製造法において、途中
に生成する４−イソオキサゾールカルボニトリル
を単離して、これを開環アルキル化反応にかけた
場合には、メトキシメチレンマロノニトリルの収
率（原料の２−ヒドロキシメチレン−３，３−ジ
メトキシプロパンのナトリウム塩からの収率）は
79％を越えることがないことを意味する。

実施例 ９ 100mlの丸底フラスコに２−ヒドロキシメチレ
ン−３，３−ジメトキシプロパンニトリルのナト
リウム塩1.90ｇ（純度91.6％、10.5ミリモル）と
メタノール40ｇを入れ、これらを撹拌しながら更
にヒドロキシルアミン硫酸塩0.89ｇ（5.4ミリモ
ル）を加えた。このフラスコをシリカゲル管で封
して湿気を遮断したのち、内容物を室温で６時間
撹拌した。

次に、上記のフラスコにナトリウムメチラート
のメタノール溶液2.45ｇ（ナトリウムメチラート
28重量％、12.7ミリモル）を入れ、室温下で10分
間撹拌した。その後、反応混合物にトルエン25ｇ
を加えたのち減圧下に置いて蒸発乾固する操作を
二回繰り返して淡黄色の乾固物を得た。

上記の乾固物に、ジオキサン20ｇとジエチル硫
酸6.40ｇ（41.5ミリモル）を加えた。そして、こ
のフラスコにシリカゲル管付還流冷却器を取り付
けたのち、上記の混合物を１時間還流下に撹拌し
た。

反応混合物を実施例６と同様にして分析した結
果、エトキシメチレンマロノニトリルが収率63％
で生成していることが確認された。

なお、別に２−ヒドロキシメチレン−３，３−
ジメトキシプロパンニトリルのナトリウム塩とヒ
ドロキシルアミン硫酸塩とを上記と同量用い、同
条件にて反応させて４−イソオキサゾールカルボ
ニトリルを生成させ、その反応液をガスクロマト
グラフイーにかけ、内部標準法により定量したと
ころ、４−イソオキサゾールカルボニトリルの収
率は42％であつた。このことは、前記のメトキシ
メチレンマロノニトリルの製造法において、途中
に生成する４−イソオキサゾールカルボニトリル
を単離して、これを開環、アルキル化反応にかけ
た場合には、メトキシメチレンマロノニトリルの
収率（原料の２−ヒドロキシメチレン−３，３−
ジメトキシプロパンニトリルのナトリウム塩から
の収率）は42％を越えることがないことを意味す
る。

実施例 10 100mlの丸底フラスコに２−ヒドロキシメチレ
ン−３，３−ジ−ｎ−ブトキシプロパンニトリル
のナトリウム塩2.50ｇ（純度90.5％、9.1ミリモ
ル）とメタノール25ｇを入れ、これらを撹拌しな
がら更にヒドロキシルアミン塩酸塩0.63ｇ（9.1
ミリモル）を加えた。このフラスコをシリカゲル
管で封して湿気を遮断したのち、内容物を室温で
１時間撹拌した。

次に、上記のフラスコにトリエチルアミン1.42
ｇ（14ミリモル）を入れ、室温下で30分間撹拌し
た。その後、反応混合物にトルエン25ｇを加えた
のち減圧下に置いて蒸発乾固する操作を二回繰り
返して淡黄色の乾固物を得た。

上記の乾固物に、酢酸メチル30ｇとジメチル硫
酸3.78ｇ（30ミリモル）を加えた。そして、この
フラスコにシリカゲル管付還流冷却器を取り付け
たのち、上記の混合物を３時間還流下に撹拌し
た。

反応混合物を実施例と同様にして分析した結
果、メトキシメチレンマロノニトリルが収率80％
で生成していることが確認された。

なお、別に２−ヒドロキシメチレン−３，３−
ジ−ｎ−ブトキシプロパンニトリルのナトリウム
塩とヒドロキシルアミン塩酸塩とを上記と同量用
い、同条件にて反応させて４−イソオキサゾール
カルボニトリルを生成させ、その反応液をガスク
ロマトグラフイーにかて、内部標準法により定量
したところ、４−イソオキサゾールカルボニトリ
ルの収率は75％であつた。このことは、前記のメ
トキシメチレンマロノニトリルの製造法におい
て、途中に生成する４−イソオキサゾールカルボ
ニトリルを単離して、これを開環、アルキル化反
応にかけた場合には、メトキシメチレンマロノニ
トリルの収率（原料の２−ヒドロキシメチレン−
３，３−ジ−ｎ−ブトキシプロパンニトリルのナ
トリウム塩からの収率）は75％を越えることがな
いことを意味する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ４−イソオキサゾールカルボニトリルを塩基
   の存在下にて開環し、次いで、得られた生成物を
   ジアルキル硫酸によりアルキル化することを特徴
   とするアルコキシメチレンマロノニトリルの製造
   法。 ２ ２−ヒドロキシメチレン−３，３−ジアルコ
   キシプロパンニトリルのアルカリ金属塩とヒドロ
   キシルアミンの鉱酸塩とを反応させ、得られた反
   応生成物を反応液から単離することなく塩基と反
   応させ、次いでジアルキル硫酸を用いてアルキル
   化することを特徴とするアルコキシメチレンマロ
   ノニトリルの製造法。