JPH0153247B2 - - Google Patents
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- JPH0153247B2 JPH0153247B2 JP55039150A JP3915080A JPH0153247B2 JP H0153247 B2 JPH0153247 B2 JP H0153247B2 JP 55039150 A JP55039150 A JP 55039150A JP 3915080 A JP3915080 A JP 3915080A JP H0153247 B2 JPH0153247 B2 JP H0153247B2
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
- A61K31/618—Salicylic acid; Derivatives thereof having the carboxyl group in position 1 esterified, e.g. salsalate
- A61K31/621—Salicylic acid; Derivatives thereof having the carboxyl group in position 1 esterified, e.g. salsalate having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. benorylate
-
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は潰瘍形成を減少させるとともに苦痛、
発熱及び炎症の有効な治療に対する新規な薬剤組
合せ（combination）に関するものである。 特に、本発明は、(a)１―（ｐ―クロロベンゾイ
ル）―５―メトキシ―２―メチルインドール―３
―酢酸（インドメタシン）及び(b)フエニル安息香
酸化合物から選択された１種の化合物特に２―ヒ
ドロキシ―５―（2′，4′―ジフルオロ―フエニ
ル）安息香酸（ジフルニサル）の組合せに関する
ものである。 １―（ｐ―クロロベンゾイル）―５―メトキシ
―２―メチルインドール―３―酢酸（インドメタ
シン）化合物は、長い間、苦痛、発熱及び炎症の
治療における有効な治療剤であつたそして特にリ
チウム性関節炎の治療に有用であつた。しかしな
がら、長い間、インドメタシンの使用は胃腸粘膜
の望ましくない刺戟を与え、結果として多くの場
合において潰瘍形成する。また、非―ステロイド
性抗炎症剤はすべて多かれ少なかれ、潰瘍形成を
生じそしてこれらの治療剤による胃腸刺戟の基本
的機構に対する寄与因子は、胃腸粘膜におけるプ
ロスタグヲンジン生産の阻止であると仮定されて
いる。 本発明の新規な医薬組成物に使用される１―
（ｐ―クロロベンゾイル）―５―メトキシ―２―
メチルインドール―３―酢酸化合物は、米国特許
第3161654号に説明されている。 本発明の新規な医薬組成物に使用されるフエニ
ル安息香酸化合物は、米国特許第3674870号及び
第3714226号に説明されている。 種々な抗炎症薬剤の使用に関連した胃腸潰瘍形
成を克服するために種々な化合物特にサリチル酸
誘導体を使用することは、知られている。例え
ば、次の文献を参照されたい。(1)ガストロエンテ
ロロギー（Gastroenterology）vol.72、No.５、
part2（1977年）におけるハンチヤー等の報告“ア
スピリンの抗潰瘍作用”。この文献は、インドメ
タシンと共に使用した場合のアスピリン、サリチ
ル酸ナトリウム及びアミノピリンの保護作用を報
告している。(2)英国特許第1483165号。この特許
は、インドメタシンまたは他の抗炎症剤とサリチ
ル酸またはアルカリ金属サリシレートとからなる
減少された胃腸副作用を有する抗炎症組成物を説
明している。(3)米国特許第4016268号。この特許
は、抗炎症薬剤に関連した胃潰瘍を克服するため
にこのような薬剤と一緒に投与するビスマスサブ
サリシレート使用を説明している。(4)プロスタグ
ランジンズ14巻第２号333〜338頁（1977年）にお
けるロバート及びアサノの報告。この文献は、実
験動物におけるインドメタシンからの腸障害を防
止するために16，16―ジメチルPGE2を使用する
ことについて説明している。(5)日本特許公告第
53062839号。この特許は、非ステロイド性抗炎症
剤によつて起る潰瘍形成を減少させるために非ス
テロイド性抗炎症剤と共にメピリゾールを使用す
ることについて説明している。(6)エ―ジエンツ・
アンド・アクシヨンズ（Agents and Actions）
７巻516第573〜577頁（1977年）におけるレイン
ズフオードの報告。この文献は、インドメタシン
及びプロベネシツドの混合物はインドメタシンに
よる胃の損傷を減少するのに有効であるけれど
も、アスピリン及びインドタサシンの作用は殆ん
ど付加的であるということを説明している。(7)J.
Pharma.Methods１巻109〜114頁（1978年）にお
けるゴブルドハム等の報告。この文献は、インド
メタシンの潰瘍形成の阻止を達成するのにサリチ
ル酸銅がサリチル酸ナトリウムよりより有効であ
ることを説明している。(8)米国特許第4066756号。
この特許は、インドメタシンにより起る胃腸刺戟
を阻止するためにナトリウムクロモグリケートを
使用することについて説明している。(9)スクリツ
プ（Scrip）1973年10月14日第24頁。この文献は、
インドメタシンの潰瘍形成を減少させるためにパ
ーサルアミドまたはリマゾリウムメチルサルフエ
ートを使用することについて説明している。しか
しながら、従来の技術に説明されている多くの一
緒に投与される処理剤特にサリチル酸ナトリウム
及びアスピリンとは異なつて、本発明に使用され
るフエニル安息香酸化合物はモルベースを基にし
て驚く程多数倍有効である。 ラツトにおける胃潰瘍形成はまた、サリチル酸
またはアスピリン単独によつても阻止されるとい
うことが証明されている。サイエンス（1948年１
月２日）におけるパウルス等の報告を参照された
い。 本発明によれば、(a)１―（ｐ―クロロベンゾイ
ル）―５―メトキシ―２―メチルインドール―３
―酢酸（インドメタシン）及び(b)フエニル安息香
酸化合物から選択された１種の化合物特に２―ヒ
ドロキシ―５―（2′，4′―ジフルオロフエニル）
安息香酸（ジフルニサル）〔(b)：(a)のモル比は
0.5：1.0〜15.0：1.0好適には1.5：1.0〜10.1：1.0
である。〕からなる潰瘍形成を減少させるととも
に苦痛、発熱及び炎症の有効な治療に対する新規
な薬剤組合せが提供される。 本発明の新規な医薬組成物は、減少された潰瘍
形成以外に、一定期間にわたるインドメタシンの
顕著に増大された血漿薬剤濃度を与えるというこ
とが判つた。 組合せのインドメタシン成分の潰瘍形成を減少
させるために本発明の新規な医薬組成物に使用さ
れるフエニル安息香酸化合物は、一般式 表わされる。 式中X(1-5)はハロゲン特に弗素であつて、そし
てＸは１個またはそれ以上のフエニル炭素原子上
にある。 R1はヒドロキシ、フエノキシからなる群から
選択されたものである。 R2は水素である。 R3は水素である。 また、アンモニウム、アルカリ金属（例えばナ
トリウムまたはカリウム）、アルカリ土類金属
（例えばカルシウム、バリウムまたはマグネシウ
ム）、アミン、アルミニウム、鉄、コリン、グル
コサミン、Ｓ―メチルメトニン塩、ピペラジン、
ジ低級アルキルアミノ低級アルカノール、クロロ
キン及びヒドロキシクロロキンのような式（）
の化合物の酸の医薬的に非毒性の塩、前記酸の無
水物、前記酸と２―アセトキシ安息香酸との混合
無水物も、包含される。 特に好適なフエニル安息香酸化合物は、R1が
ヒドロキシであり、R2が水素であり、R3が水素
でありそしてＸが弗素でありそしてＸが１個の弗
素である場合はフエニル部分の何れかの位置特に
4′―位にありそしてＸが２個の弗素を示す場合は
特に2′及び4′―位にある化合物である。 フエニル安息香酸化合物の代表的な例は次の通
りである。 ２―ヒドロキシ―５―（2′，4′―ジフルオロフ
エニル）安息香酸 ２―アセトキシ―５―（2′，4′―ジフルオロフ
エニル）安息香酸 ２―ヒドロキシ―５―（2′―フルオロフエニ
ル）安息香酸 ２―ヒドロキシ―５―（4′―フルオロフエニ
ル）安息香酸 ２―ヒドロキシ―５―（3′―フルオロフエニ
ル）安息香酸 ２―ヒドロキシ―５―ペンタフルオロフエニル
安息香酸 ２―ヒドロキシ―３―メチル―５―（2′，4′―
ジフルオロフエニル）安息香酸 ２―ヒドロキシ―５―（2′―クロロ―4′―フル
オロフエニル）安息香酸 Ｎ，Ｎ―ジメチル―５―（2′，4′―ジフルオロ
フエニル）サリシルアミド β―ジエチルアミノエチル―５―（2′，4′―ジ
フルオロフエニル）サリシレート フエニル―５―（2′，4′―ジフルオロフエニ
ル）サリシレート アルミニウム―２―アセトキシ―５―（2′，
4′―ジフルオロフエニル）―ベンゾエート塩 アルミニウム―２―ヒドロキシ―５―（2′，
4′―ジフルオロフエニル）―ベンゾエート塩 コリン―２―アセトキシ―５―（2′，4′―ジフ
ルオロフエニル）―ベンゾエート塩 コリン―２―ヒドロキシ―５―（2′，4′―ジフ
ルオロフエニル）―ベンゾエート塩 ナトリウム―２―アセトキシ―５―（2′，4′―
ジフルオロフエニル）―ベンゾエート塩 ナトリウム―２―ヒドロキシ―５―（2′，4′―
ジフルオロフエニル）―ベンゾエート塩 ２―アセトキシ―５―（ペンタフルオロフエニ
ル）―安息香酸 β―ジエチルアミノエチル―２―ヒドロキシ―
５―（2′，4′―ジフルオロフエニル）ベンゾエー
ト β―ジエチルアミノエチル―２―アセトキシ―
５―（2′，4′―ジフルオロフエニル）−ベンゾエ
ート ２―（ｎ―ブトキシカルボニル）―５―（2′，
4′―ジフルオロフエニル）サリシレート 本発明はまた、インドメタシンの潰瘍形成を減
少するのに充分な量の本発明に利用されるフエニ
ル安息香酸化合物を宿主に一緒に投与することか
らなる苦痛、発熱及び炎症を治療するために宿主
に経口的に与えたときのインドメタシンの潰瘍形
成を減少する方法に関するものである。このよう
な一緒に投与することは、２種の化合物を物理的
に合することなしに、インドメタシン及びフエニ
ル安息香酸化合物を同時に投与する形態をとり得
る。しかしながら、更に有利には、一緒に投与す
ることは、医薬的に使用し得る担体と一緒にした
インドメタシン及びフエニル安息香酸化合物の物
理的混合物を使用する治療形態をとる。 このように、本発明の好適な方法によつて減少
された潰瘍形成をもつて苦痛、発熱及び炎症を治
療することは、このような治療を必要とする患者
に、その活性成分として好適には錠剤またはカプ
セル形態の医薬的に使用し得る担体中の式（）
の化合物：インドメタシンのモル比が0.5：1.0〜
15.0：1.0である比例的重量のインドメタシン及
び式（）の化合物の混合物を経口的に投与する
ことによつて達成される。 非毒性の医薬担体は、例えば固体または液体で
あり得る。固体担体の例は、ラクトーズ、玉蜀系
澱粉、ベラチン、タルク、ステアリン酸、ステア
リン酸マグネシウム、白陶土、シユクローズ、寒
天、ペクチン、カブ―オ−シル（cab―Ｏ―sil）、
アラビアゴムである。液体担体の例は、落花生
油、オリーブ油、ゴマ油及び水である。同様に、
担体または稀釈剤は、単独またはワツクスと混合
したグリセリスモノステアレートまたはグリセリ
ルジステアレートのような時間遅延物質を含有し
得る。 幾つかの製薬形態の治療的に有用な組成物を使
用することができる。例えば、固体担体を使用す
る場合は、組成物は標準製薬技術によつて製造さ
れ錠剤、カプセル、粉剤、トローチまたはロゼン
ジの形態をとり得る。液体担体を使用する場合
は、製剤は軟質ゼラチンカプセル、シロツプまた
は液状懸濁液の形態になし得る。特に望ましいも
のは、持続性放出カプセルのような持続された放
出を与える医薬形態及び薬剤及び賦形剤が浸透圧
を示しそして一定の速度で調節されたサイズの孔
を通して薬剤の飽和溶液を送り出すような半透過
性膜で被覆された錠剤のような一定の速度の送り
出しを与える医薬形態である。米国特許第
3845770号及び第3916899号を参照されたい。 本発明の組成物のインドメタシン及び式（）
の活性化合物は、苦痛、発熱及び炎症を治療する
即ち苦痛、発熱及び炎症を減少するのに充分な量
で存在せしめられる。有利には、組成物は、１日
につき体重１Kg当り約１〜70mg（１日につき１患
者当り50mg〜５ｇ）好適には１日につき体重１Kg
当り約２〜35mg（１日につき１患者当り100mg〜
2.5ｇ）の量で、活性成分即ちインドメタシン及
び式（）の化合物を含有する。 本発明の好適な治療方法は、前述したような非
毒性の医薬担体と混合したインドメタシン及び式
（）の化合物を患者（動物または人間）に内部
的に投与することからなる。インドメタシン及び
式（）の化合物の混合物は、１日につき体重１
Kg当り１〜70mg、好適には１日につき体重１Kg当
り約２〜35mg、特に１日につき体重１Kg当り４〜
20mgの量で与えられる。もつと急速な且つ有効な
鎮痛、抗発熱及び抗炎症効果は、１日につき１Kg
当り約４〜20mgの１日当りの使用量の経口投与か
ら得られる。しかしながら、理解されるように、
好適な使用量範囲は前述した通りであるが、特定
の患者の使用量は使用される特定の化合物の活性
度によつてきまつてくる。また、薬剤の作用を変
性する多くの他の因子例えば年令、体重、性別、
投与時間、投与方法、排泄速度、薬剤組合せ、反
応感受性及び特定の病気の程度が、薬剤の治療的
使用において、当該技術に精通せし者によつて考
慮される。 本発明の新規な薬剤組合せによつて達成される
減少された潰瘍形成をもつて苦痛、発熱及び炎症
を治療する有効な治療は、インドメタシン単独に
比較した新規な薬剤組合せの減少された潰瘍減少
を測定するために企図された生物試験において評
価される。この生物試験方法によれば、重量125
〜175ｇの10匹の若い成人の雄のスプラグ−ダウ
レー（Sprague―Dawley）ラツトを、それぞれ
の異なつた処理群に使用する。動物に印をつけ、
体重を計りそして不規則に群に分配する。ビルチ
ス―23ホモゲナイザーを使用して0.5％メチルセ
ルローズに懸濁したすべての薬剤を単一使用量で
与える。試験期間中動物に食物及び水を与える。
72時間後に、動物の体重を計りそれから二酸化炭
素を使用して犠性にする。腹腔を開きそして小腸
の全体の長さを除去する。ラツト投与針を結合し
た水を含有する20mlの注射器を腸の幽門末端に挿
入する。腸をフラツシユしそして対立末端を止血
鉗子で締める。腸壁がかたくなるまで更に水を注
射することによつて腸を膨脹させる。貫通は、腸
壁の漏出または破裂によつて示される。１つの貫
通または腸の２つのループの粘着は陽性の結果を
構成する。研究を盲目的に遂行しそしてグループ
に対するスコアーを発生率または％として記録す
る。使用量一応答曲線を決定し次に50％の動物に
おいて貫通を生じさせるのに必要な薬剤の量を評
価する。４：１の重量比を基にしたジフルニサル
及びインドタサシンの組合せに対する生物試験の
結果は、以下の値の表に示す通りである。 【表】 上記データは、明らかに、４：１重量比を基に
したジフルニサルがインドメタシンの潰瘍形成を
顕著に減少する能力を有することを示す。 上述した生物試験を使用して、サリチル酸ナト
リウム及びアスピリン（アセチル―サリチル酸）
をもつてインドメタシンの潰瘍形成を減少する有
効性と本発明の新規なな薬剤組合せにおいて使用
されるフエニル安息香酸化合物の有効性とを比較
する。生物試験の結果は以下の第表に示す通り
である。 【表】 上記表におけるデータは、明らかに、アスピリ
ン及びサリチル酸ナトリウムに比較して、インド
メタシンの潰瘍形成の減少において本発明の新規
な薬剤組合せに使用されるフエニル安息香酸化合
物が驚くほど大なる効果を有していることを示
す。 本発明の新規な薬剤組合せの減少された潰瘍形
成を測定するために他の生物試験を企図した。こ
の生物試験は、胃粘膜に対する種々な処理の正確
な効果を観察するために企図した。この生物試験
の方法によれば、体重120〜200ｇのニユージヤー
シーのカム研究所から入手できる特定の子孫の22
匹の若い成人した雄のスプラグーダウレーラツト
を、比較対照を包含するそれぞれの異なつた処理
群に使用した。動物に印をつけ、体重を計りそし
て不規則に群に分配しそして生物試験を盲目的に
実施した。ラツトを少なくとも24時間断食させ次
に４時間以内に胃損傷を生ずることが知られてい
る使用量即ち0.5％メチルセルローズに懸濁した
インドメタシン20mg／Kgを与えた。比較対照動物
には単に処理しない。他方、試験動物にはインド
メタシンと共に保護化合物の種々な使用量を与え
た。組合せを包含する薬剤すべてを、ビルチス―
23―ホモゲナイザーを使用して0.5％メチルセル
ローズ中に懸濁して単一使用量で与えた。試験期
間中動物に食物及び水は与えない。４時間後に、
動物の体重を計りそれから二酸化炭素を使用して
犠性にする。胃を摘出し、切除しそして開きそれ
から塩水でおだやかに洗滌する。次に胃粘膜の表
面を直径２mmに等しいまたは２mmより大なる血液
病変について検査しそして存在する場合はこれら
を数える。このような病変の数が10を越える場合
は、それを10として記録する。病変の数を計算す
る以外に、病変のない動物の数の記録を保持す
る。生物試験の結果は以下の第表に示示す通り
である。 【表】 例 錠剤使用形態の製造 成 分 量 インドメタシン 8.03Kg ジフルニサル 45.00Kg ヒドロキシプロピル セルローズ 1.53Kg 前ゼラチン化 澱粉 19.90Kg 微小結晶性 セルローズ 7.83Kg ステアリン酸マグネシウム 0.72Kg 次の方法によつてジフルニサル140mg及びイン
ドメタシン25mg（モル比８：１）を含有する255
mgのフイルム―被覆圧搾錠剤を製造する。 エタノール22.5にヒドロキシプロピルセルロ
ーズ1.53Kgを加え、溶解するまで混合し次に別に
しておく。混合機にジフルニサル45.00Kg及びヒ
ドロキシプロピルセルローズ溶液を混合しながら
加える。次に前ゼラチン化澱粉19.90Kg、微結晶
性セルローズ7.83Kg及び一緒に混合した水13.5
及びエタノール4.5を加える。全体の混合物を
ミル処理し、乾燥し次に再びミル処理する。次に
乾燥混合物に、インドメタシン8.03Kgを混合しな
がら加えそれからステアリン酸マグネシウム0.72
Kgを加える。最終の混合後に、圧搾して255mgの
重量の錠剤を得る。次に、これらの錠剤をヒドロ
キシプロピルメチルセルローズ、ヒドロキシプロ
ピルセルローズ、タルク及び二酸化チタンから製
造した組成物でフイルム被覆して白色のフイルム
被覆した錠剤を得る。
発熱及び炎症の有効な治療に対する新規な薬剤組
合せ（combination）に関するものである。 特に、本発明は、(a)１―（ｐ―クロロベンゾイ
ル）―５―メトキシ―２―メチルインドール―３
―酢酸（インドメタシン）及び(b)フエニル安息香
酸化合物から選択された１種の化合物特に２―ヒ
ドロキシ―５―（2′，4′―ジフルオロ―フエニ
ル）安息香酸（ジフルニサル）の組合せに関する
ものである。 １―（ｐ―クロロベンゾイル）―５―メトキシ
―２―メチルインドール―３―酢酸（インドメタ
シン）化合物は、長い間、苦痛、発熱及び炎症の
治療における有効な治療剤であつたそして特にリ
チウム性関節炎の治療に有用であつた。しかしな
がら、長い間、インドメタシンの使用は胃腸粘膜
の望ましくない刺戟を与え、結果として多くの場
合において潰瘍形成する。また、非―ステロイド
性抗炎症剤はすべて多かれ少なかれ、潰瘍形成を
生じそしてこれらの治療剤による胃腸刺戟の基本
的機構に対する寄与因子は、胃腸粘膜におけるプ
ロスタグヲンジン生産の阻止であると仮定されて
いる。 本発明の新規な医薬組成物に使用される１―
（ｐ―クロロベンゾイル）―５―メトキシ―２―
メチルインドール―３―酢酸化合物は、米国特許
第3161654号に説明されている。 本発明の新規な医薬組成物に使用されるフエニ
ル安息香酸化合物は、米国特許第3674870号及び
第3714226号に説明されている。 種々な抗炎症薬剤の使用に関連した胃腸潰瘍形
成を克服するために種々な化合物特にサリチル酸
誘導体を使用することは、知られている。例え
ば、次の文献を参照されたい。(1)ガストロエンテ
ロロギー（Gastroenterology）vol.72、No.５、
part2（1977年）におけるハンチヤー等の報告“ア
スピリンの抗潰瘍作用”。この文献は、インドメ
タシンと共に使用した場合のアスピリン、サリチ
ル酸ナトリウム及びアミノピリンの保護作用を報
告している。(2)英国特許第1483165号。この特許
は、インドメタシンまたは他の抗炎症剤とサリチ
ル酸またはアルカリ金属サリシレートとからなる
減少された胃腸副作用を有する抗炎症組成物を説
明している。(3)米国特許第4016268号。この特許
は、抗炎症薬剤に関連した胃潰瘍を克服するため
にこのような薬剤と一緒に投与するビスマスサブ
サリシレート使用を説明している。(4)プロスタグ
ランジンズ14巻第２号333〜338頁（1977年）にお
けるロバート及びアサノの報告。この文献は、実
験動物におけるインドメタシンからの腸障害を防
止するために16，16―ジメチルPGE2を使用する
ことについて説明している。(5)日本特許公告第
53062839号。この特許は、非ステロイド性抗炎症
剤によつて起る潰瘍形成を減少させるために非ス
テロイド性抗炎症剤と共にメピリゾールを使用す
ることについて説明している。(6)エ―ジエンツ・
アンド・アクシヨンズ（Agents and Actions）
７巻516第573〜577頁（1977年）におけるレイン
ズフオードの報告。この文献は、インドメタシン
及びプロベネシツドの混合物はインドメタシンに
よる胃の損傷を減少するのに有効であるけれど
も、アスピリン及びインドタサシンの作用は殆ん
ど付加的であるということを説明している。(7)J.
Pharma.Methods１巻109〜114頁（1978年）にお
けるゴブルドハム等の報告。この文献は、インド
メタシンの潰瘍形成の阻止を達成するのにサリチ
ル酸銅がサリチル酸ナトリウムよりより有効であ
ることを説明している。(8)米国特許第4066756号。
この特許は、インドメタシンにより起る胃腸刺戟
を阻止するためにナトリウムクロモグリケートを
使用することについて説明している。(9)スクリツ
プ（Scrip）1973年10月14日第24頁。この文献は、
インドメタシンの潰瘍形成を減少させるためにパ
ーサルアミドまたはリマゾリウムメチルサルフエ
ートを使用することについて説明している。しか
しながら、従来の技術に説明されている多くの一
緒に投与される処理剤特にサリチル酸ナトリウム
及びアスピリンとは異なつて、本発明に使用され
るフエニル安息香酸化合物はモルベースを基にし
て驚く程多数倍有効である。 ラツトにおける胃潰瘍形成はまた、サリチル酸
またはアスピリン単独によつても阻止されるとい
うことが証明されている。サイエンス（1948年１
月２日）におけるパウルス等の報告を参照された
い。 本発明によれば、(a)１―（ｐ―クロロベンゾイ
ル）―５―メトキシ―２―メチルインドール―３
―酢酸（インドメタシン）及び(b)フエニル安息香
酸化合物から選択された１種の化合物特に２―ヒ
ドロキシ―５―（2′，4′―ジフルオロフエニル）
安息香酸（ジフルニサル）〔(b)：(a)のモル比は
0.5：1.0〜15.0：1.0好適には1.5：1.0〜10.1：1.0
である。〕からなる潰瘍形成を減少させるととも
に苦痛、発熱及び炎症の有効な治療に対する新規
な薬剤組合せが提供される。 本発明の新規な医薬組成物は、減少された潰瘍
形成以外に、一定期間にわたるインドメタシンの
顕著に増大された血漿薬剤濃度を与えるというこ
とが判つた。 組合せのインドメタシン成分の潰瘍形成を減少
させるために本発明の新規な医薬組成物に使用さ
れるフエニル安息香酸化合物は、一般式 表わされる。 式中X(1-5)はハロゲン特に弗素であつて、そし
てＸは１個またはそれ以上のフエニル炭素原子上
にある。 R1はヒドロキシ、フエノキシからなる群から
選択されたものである。 R2は水素である。 R3は水素である。 また、アンモニウム、アルカリ金属（例えばナ
トリウムまたはカリウム）、アルカリ土類金属
（例えばカルシウム、バリウムまたはマグネシウ
ム）、アミン、アルミニウム、鉄、コリン、グル
コサミン、Ｓ―メチルメトニン塩、ピペラジン、
ジ低級アルキルアミノ低級アルカノール、クロロ
キン及びヒドロキシクロロキンのような式（）
の化合物の酸の医薬的に非毒性の塩、前記酸の無
水物、前記酸と２―アセトキシ安息香酸との混合
無水物も、包含される。 特に好適なフエニル安息香酸化合物は、R1が
ヒドロキシであり、R2が水素であり、R3が水素
でありそしてＸが弗素でありそしてＸが１個の弗
素である場合はフエニル部分の何れかの位置特に
4′―位にありそしてＸが２個の弗素を示す場合は
特に2′及び4′―位にある化合物である。 フエニル安息香酸化合物の代表的な例は次の通
りである。 ２―ヒドロキシ―５―（2′，4′―ジフルオロフ
エニル）安息香酸 ２―アセトキシ―５―（2′，4′―ジフルオロフ
エニル）安息香酸 ２―ヒドロキシ―５―（2′―フルオロフエニ
ル）安息香酸 ２―ヒドロキシ―５―（4′―フルオロフエニ
ル）安息香酸 ２―ヒドロキシ―５―（3′―フルオロフエニ
ル）安息香酸 ２―ヒドロキシ―５―ペンタフルオロフエニル
安息香酸 ２―ヒドロキシ―３―メチル―５―（2′，4′―
ジフルオロフエニル）安息香酸 ２―ヒドロキシ―５―（2′―クロロ―4′―フル
オロフエニル）安息香酸 Ｎ，Ｎ―ジメチル―５―（2′，4′―ジフルオロ
フエニル）サリシルアミド β―ジエチルアミノエチル―５―（2′，4′―ジ
フルオロフエニル）サリシレート フエニル―５―（2′，4′―ジフルオロフエニ
ル）サリシレート アルミニウム―２―アセトキシ―５―（2′，
4′―ジフルオロフエニル）―ベンゾエート塩 アルミニウム―２―ヒドロキシ―５―（2′，
4′―ジフルオロフエニル）―ベンゾエート塩 コリン―２―アセトキシ―５―（2′，4′―ジフ
ルオロフエニル）―ベンゾエート塩 コリン―２―ヒドロキシ―５―（2′，4′―ジフ
ルオロフエニル）―ベンゾエート塩 ナトリウム―２―アセトキシ―５―（2′，4′―
ジフルオロフエニル）―ベンゾエート塩 ナトリウム―２―ヒドロキシ―５―（2′，4′―
ジフルオロフエニル）―ベンゾエート塩 ２―アセトキシ―５―（ペンタフルオロフエニ
ル）―安息香酸 β―ジエチルアミノエチル―２―ヒドロキシ―
５―（2′，4′―ジフルオロフエニル）ベンゾエー
ト β―ジエチルアミノエチル―２―アセトキシ―
５―（2′，4′―ジフルオロフエニル）−ベンゾエ
ート ２―（ｎ―ブトキシカルボニル）―５―（2′，
4′―ジフルオロフエニル）サリシレート 本発明はまた、インドメタシンの潰瘍形成を減
少するのに充分な量の本発明に利用されるフエニ
ル安息香酸化合物を宿主に一緒に投与することか
らなる苦痛、発熱及び炎症を治療するために宿主
に経口的に与えたときのインドメタシンの潰瘍形
成を減少する方法に関するものである。このよう
な一緒に投与することは、２種の化合物を物理的
に合することなしに、インドメタシン及びフエニ
ル安息香酸化合物を同時に投与する形態をとり得
る。しかしながら、更に有利には、一緒に投与す
ることは、医薬的に使用し得る担体と一緒にした
インドメタシン及びフエニル安息香酸化合物の物
理的混合物を使用する治療形態をとる。 このように、本発明の好適な方法によつて減少
された潰瘍形成をもつて苦痛、発熱及び炎症を治
療することは、このような治療を必要とする患者
に、その活性成分として好適には錠剤またはカプ
セル形態の医薬的に使用し得る担体中の式（）
の化合物：インドメタシンのモル比が0.5：1.0〜
15.0：1.0である比例的重量のインドメタシン及
び式（）の化合物の混合物を経口的に投与する
ことによつて達成される。 非毒性の医薬担体は、例えば固体または液体で
あり得る。固体担体の例は、ラクトーズ、玉蜀系
澱粉、ベラチン、タルク、ステアリン酸、ステア
リン酸マグネシウム、白陶土、シユクローズ、寒
天、ペクチン、カブ―オ−シル（cab―Ｏ―sil）、
アラビアゴムである。液体担体の例は、落花生
油、オリーブ油、ゴマ油及び水である。同様に、
担体または稀釈剤は、単独またはワツクスと混合
したグリセリスモノステアレートまたはグリセリ
ルジステアレートのような時間遅延物質を含有し
得る。 幾つかの製薬形態の治療的に有用な組成物を使
用することができる。例えば、固体担体を使用す
る場合は、組成物は標準製薬技術によつて製造さ
れ錠剤、カプセル、粉剤、トローチまたはロゼン
ジの形態をとり得る。液体担体を使用する場合
は、製剤は軟質ゼラチンカプセル、シロツプまた
は液状懸濁液の形態になし得る。特に望ましいも
のは、持続性放出カプセルのような持続された放
出を与える医薬形態及び薬剤及び賦形剤が浸透圧
を示しそして一定の速度で調節されたサイズの孔
を通して薬剤の飽和溶液を送り出すような半透過
性膜で被覆された錠剤のような一定の速度の送り
出しを与える医薬形態である。米国特許第
3845770号及び第3916899号を参照されたい。 本発明の組成物のインドメタシン及び式（）
の活性化合物は、苦痛、発熱及び炎症を治療する
即ち苦痛、発熱及び炎症を減少するのに充分な量
で存在せしめられる。有利には、組成物は、１日
につき体重１Kg当り約１〜70mg（１日につき１患
者当り50mg〜５ｇ）好適には１日につき体重１Kg
当り約２〜35mg（１日につき１患者当り100mg〜
2.5ｇ）の量で、活性成分即ちインドメタシン及
び式（）の化合物を含有する。 本発明の好適な治療方法は、前述したような非
毒性の医薬担体と混合したインドメタシン及び式
（）の化合物を患者（動物または人間）に内部
的に投与することからなる。インドメタシン及び
式（）の化合物の混合物は、１日につき体重１
Kg当り１〜70mg、好適には１日につき体重１Kg当
り約２〜35mg、特に１日につき体重１Kg当り４〜
20mgの量で与えられる。もつと急速な且つ有効な
鎮痛、抗発熱及び抗炎症効果は、１日につき１Kg
当り約４〜20mgの１日当りの使用量の経口投与か
ら得られる。しかしながら、理解されるように、
好適な使用量範囲は前述した通りであるが、特定
の患者の使用量は使用される特定の化合物の活性
度によつてきまつてくる。また、薬剤の作用を変
性する多くの他の因子例えば年令、体重、性別、
投与時間、投与方法、排泄速度、薬剤組合せ、反
応感受性及び特定の病気の程度が、薬剤の治療的
使用において、当該技術に精通せし者によつて考
慮される。 本発明の新規な薬剤組合せによつて達成される
減少された潰瘍形成をもつて苦痛、発熱及び炎症
を治療する有効な治療は、インドメタシン単独に
比較した新規な薬剤組合せの減少された潰瘍減少
を測定するために企図された生物試験において評
価される。この生物試験方法によれば、重量125
〜175ｇの10匹の若い成人の雄のスプラグ−ダウ
レー（Sprague―Dawley）ラツトを、それぞれ
の異なつた処理群に使用する。動物に印をつけ、
体重を計りそして不規則に群に分配する。ビルチ
ス―23ホモゲナイザーを使用して0.5％メチルセ
ルローズに懸濁したすべての薬剤を単一使用量で
与える。試験期間中動物に食物及び水を与える。
72時間後に、動物の体重を計りそれから二酸化炭
素を使用して犠性にする。腹腔を開きそして小腸
の全体の長さを除去する。ラツト投与針を結合し
た水を含有する20mlの注射器を腸の幽門末端に挿
入する。腸をフラツシユしそして対立末端を止血
鉗子で締める。腸壁がかたくなるまで更に水を注
射することによつて腸を膨脹させる。貫通は、腸
壁の漏出または破裂によつて示される。１つの貫
通または腸の２つのループの粘着は陽性の結果を
構成する。研究を盲目的に遂行しそしてグループ
に対するスコアーを発生率または％として記録す
る。使用量一応答曲線を決定し次に50％の動物に
おいて貫通を生じさせるのに必要な薬剤の量を評
価する。４：１の重量比を基にしたジフルニサル
及びインドタサシンの組合せに対する生物試験の
結果は、以下の値の表に示す通りである。 【表】 上記データは、明らかに、４：１重量比を基に
したジフルニサルがインドメタシンの潰瘍形成を
顕著に減少する能力を有することを示す。 上述した生物試験を使用して、サリチル酸ナト
リウム及びアスピリン（アセチル―サリチル酸）
をもつてインドメタシンの潰瘍形成を減少する有
効性と本発明の新規なな薬剤組合せにおいて使用
されるフエニル安息香酸化合物の有効性とを比較
する。生物試験の結果は以下の第表に示す通り
である。 【表】 上記表におけるデータは、明らかに、アスピリ
ン及びサリチル酸ナトリウムに比較して、インド
メタシンの潰瘍形成の減少において本発明の新規
な薬剤組合せに使用されるフエニル安息香酸化合
物が驚くほど大なる効果を有していることを示
す。 本発明の新規な薬剤組合せの減少された潰瘍形
成を測定するために他の生物試験を企図した。こ
の生物試験は、胃粘膜に対する種々な処理の正確
な効果を観察するために企図した。この生物試験
の方法によれば、体重120〜200ｇのニユージヤー
シーのカム研究所から入手できる特定の子孫の22
匹の若い成人した雄のスプラグーダウレーラツト
を、比較対照を包含するそれぞれの異なつた処理
群に使用した。動物に印をつけ、体重を計りそし
て不規則に群に分配しそして生物試験を盲目的に
実施した。ラツトを少なくとも24時間断食させ次
に４時間以内に胃損傷を生ずることが知られてい
る使用量即ち0.5％メチルセルローズに懸濁した
インドメタシン20mg／Kgを与えた。比較対照動物
には単に処理しない。他方、試験動物にはインド
メタシンと共に保護化合物の種々な使用量を与え
た。組合せを包含する薬剤すべてを、ビルチス―
23―ホモゲナイザーを使用して0.5％メチルセル
ローズ中に懸濁して単一使用量で与えた。試験期
間中動物に食物及び水は与えない。４時間後に、
動物の体重を計りそれから二酸化炭素を使用して
犠性にする。胃を摘出し、切除しそして開きそれ
から塩水でおだやかに洗滌する。次に胃粘膜の表
面を直径２mmに等しいまたは２mmより大なる血液
病変について検査しそして存在する場合はこれら
を数える。このような病変の数が10を越える場合
は、それを10として記録する。病変の数を計算す
る以外に、病変のない動物の数の記録を保持す
る。生物試験の結果は以下の第表に示示す通り
である。 【表】 例 錠剤使用形態の製造 成 分 量 インドメタシン 8.03Kg ジフルニサル 45.00Kg ヒドロキシプロピル セルローズ 1.53Kg 前ゼラチン化 澱粉 19.90Kg 微小結晶性 セルローズ 7.83Kg ステアリン酸マグネシウム 0.72Kg 次の方法によつてジフルニサル140mg及びイン
ドメタシン25mg（モル比８：１）を含有する255
mgのフイルム―被覆圧搾錠剤を製造する。 エタノール22.5にヒドロキシプロピルセルロ
ーズ1.53Kgを加え、溶解するまで混合し次に別に
しておく。混合機にジフルニサル45.00Kg及びヒ
ドロキシプロピルセルローズ溶液を混合しながら
加える。次に前ゼラチン化澱粉19.90Kg、微結晶
性セルローズ7.83Kg及び一緒に混合した水13.5
及びエタノール4.5を加える。全体の混合物を
ミル処理し、乾燥し次に再びミル処理する。次に
乾燥混合物に、インドメタシン8.03Kgを混合しな
がら加えそれからステアリン酸マグネシウム0.72
Kgを加える。最終の混合後に、圧搾して255mgの
重量の錠剤を得る。次に、これらの錠剤をヒドロ
キシプロピルメチルセルローズ、ヒドロキシプロ
ピルセルローズ、タルク及び二酸化チタンから製
造した組成物でフイルム被覆して白色のフイルム
被覆した錠剤を得る。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ (a) １―（ｐ―クロロベンゾイル）―５―メ
トキシ―２―メチルインドール―３―酢酸 である活性化合物、及び (b) 式 （式中、X(1-5)はハロゲンであり、そしてＸは
フエニル炭素原子の１個またはそれ以上の上に
ある。R1はヒドロキシ、フエノキシからなる
群から選択されたものである。R2は水素であ
る。R3は水素である。）のフエニル安息香酸化
合物及びその医薬的に使用し得る非毒性の塩か
ら選択された１種の化合物の組合せからなり、
(b)：(a)のモル比が0.5：1.0〜15.0：1.0であるこ
とを特徴とする苦痛、発熱及び炎症を治療する
ための医薬組成物。 ２ フエニル安息香酸化合物が２―ヒドロキシ―
５―（2′，4′―ジフルオロフエニル）安息香酸で
ある特許請求の範囲第１項記載の医薬組成物。
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