JPH0153267B2 - - Google Patents
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- JPH0153267B2 JPH0153267B2 JP56058356A JP5835681A JPH0153267B2 JP H0153267 B2 JPH0153267 B2 JP H0153267B2 JP 56058356 A JP56058356 A JP 56058356A JP 5835681 A JP5835681 A JP 5835681A JP H0153267 B2 JPH0153267 B2 JP H0153267B2
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- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/45—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
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Description
本発明は、新規９―カルバモイル―９―（２―
シアノエチル）フルオレン中間体を用いて、抗不
整脈作用を有する９―カルバモイル―９―アミン
アルキレンフルオレン誘導体を製造する方法に関
する。 ９―置換フルオレン誘導体の製造法に関しては
数多くの文献がある。例えば、米国特許第
3235544号には、９―（１―シアノエチル）―９
―ヒドロキシフルオレンを中間体とする９―ヒド
ロキシ―９―（１―アミノ―２―プロピル）フル
オレンの製造方法が開示されている。 本発明は、 式 で表わされる化合物を、 (a) 所望のR2およびR3置換基を有するアミンの
存在下または非存在下に還元するか、または (b) ニトリル基を第１級アミノ基に還元した後に
アルキル化して、 式 で表わされる化合物またはその製薬的に許容され
得る塩を製造する方法を提供する。 〔但し、ＲおよびR′はそれぞれ独立して水素、
C1〜C4アルキル、フツ素もしくは塩素、 R4およびR5はそれぞれ独立して水素もしくは
C1〜C6アルキル、 R2およびR3はそれぞれ独立して水素、C1〜C6
アルキル、CH2（C2〜C5アルケニル）、フエニル
（C1〜C3アルキル）、または互いに隣接する窒素
原子と一体となつて、 式 （但し、式中、R6は水素もしくはC1〜C4アルキ
ル、Ａは―CH2―、酸素もしくは窒素原子、ｙは
０もしくは１である。） で示される環状基をそれぞれ表わす。〕 C1〜C4およびC1〜C6アルキルとは、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ―
ブチル、ｉ―ブチル、ｔ―ブチル、ペンチル、ネ
オペンチル、ヘキシル、１，１―ジメチルブチル
などの基を意味する。 Ｒ、R1、R4およびR5は、すべて水素であるこ
とが好ましい。本発明によつて得られる好ましい
化合物は、９―（３―イソプロピルアミノプロピ
ル）―９―カルバモイルフルオレンおよび製薬的
に許容され得るその塩である。 式で表わされる新規中間体は、対応する９―
カルバモイルフルオレンを塩基、好ましくはカチ
オン性塩基の存在下にアクリロニトリルと反応さ
せると得られる。９―カルバモイルフルオレン類
は有機化学関係の文献で良く知られている。この
反応は適切な温度で実施され、経済的に短時間で
完了する。 反応に用いられる塩基としては塩基性の水酸化
第四級アンモニウム塩が好ましく、その最も好ま
しい例は水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム
であつて、商標名Triton Ｂのもとに、Bohm
and Haas Corporationから販売されている。他
の塩基、例えば、水酸化テトラエチルアンモニウ
ム、水酸化フエニルトリメチルアンモニウム、水
酸化メチルトリブチルアンモニウムなども好まし
い。水酸化第四級アンモニウム塩基は、触媒量、
即ち、生成物１モルに対して約0.01モル乃至約
0.5モルだけ必要である。 第四級アンモニウム化合物以外の塩基、例え
ば、ナトリウム、カリウムおよびリチウムの水酸
化物、炭酸化合物および炭酸水素化合物のような
無機塩基、リチウムブトキシドおよびナトリウム
メトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド
類、ブチルリチウムおよびエチルリチウムのよう
なアルキルリチウム類、ならび水素化ナトリウム
および水素化カリウムなどの水素化物も有用であ
る。このような塩基は、反応体と等モル量あるい
はわずかに過剰量を用いる。 反応は不活性有機溶媒中で実施される。溶媒の
選択は重要ではなく、エーテル、アルカン、ハロ
ゲン化炭化水素、エステル、アミドおよびケトン
から目的の溶媒を自由に選択出来る。さらに詳し
く言えば、溶媒としてはジオキサン、テトラヒド
ロフラン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、ヘキ
サン、クロロベンゼン、ジ―およびトリ―クロロ
ベンゼン、ブロモメタン、アセトン、メチルイソ
ブチルケトン、ジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミド、エタノール、ブタノールなどが適
する。 反応は約０℃乃至100℃の間で効果的に実施さ
れる。反応混液の沸点において還流下に操作する
としばしば利点がある。反応は適温、およそ常温
から約75℃で実施するのが好ましく、より好まし
くは約35℃乃至約75℃で実施する。 いずれかの反応体を実質的に過剰に用いる必要
はない。有機化学では常法であるように、経済的
に安価な試薬、一般にはアクリロニトリルの方を
わずかに過剰に用いて、高価な試薬の方が完全に
消費されるようにする。このためには、１〜10％
の範囲内で過剰に用いる。100％以上過剰に用い
ても製法に影響を及ぼす事はないし、所望であれ
ば用いても良いが、必要々件ではない。 本発明方法における反応体の添加順序は重要で
はない。両反応体および塩基を溶媒中で混合し、
得られた混液を目的の温度に加熱するだけで充分
である。反応が実質的に完了するには約１乃至12
時間を要する。ある場合、特に温度範囲の上限に
おいて反応が実施された場合には、短時間で反応
が完了する。 好ましい操作は、化学量論量の反応体と塩基を
混合して得られた混液を約50℃において数時間加
熱し、次に過剰のアクリロニトリルおよび塩基を
さらに加えて約50℃において数時間あるいは一夜
撹拌することである。 以下の参考例は、式で表わされる化合物の製
造方法を詳述したものである。 参考例 １ ９―カルバモイル―９―（２―シアノエチル）
フルオレン ９―カルバモイルフルオレン4.2ｇを45℃にお
いてジオキサン300mlに溶解し、Triton Ｂ（40％
水酸化ベンジルトリメチルアンモニウムのメタノ
ール溶液）0.4mlおよびアクリロニトリル1.1ｇを
加えた。混液を70℃で１時間撹拌し、常温に冷却
して一夜放置した。ジオキサンを減圧留去し、残
りの油状物質を酢酸エチル／水に溶かした。有機
層を分離して水で３回、さらに飽和食塩水で１回
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して過し、減
圧下に溶媒を留去し、得られた泡状物質を塩化メ
チレンに溶解した。溶液を煮沸し、結晶化が始ま
るまでヘキサンを加えた。混液を一夜冷却して結
晶を取し、ヘキサンで洗浄した後に40℃で減圧
乾燥し、目的生成物3.2ｇを得た。 融点148〜152℃（143℃で半融）IR（CHCl3） 22.60（CN）、3400（NH2）、3520（NH2）、1690
（CO）cm-1 NMR60mHz（CDCl3） 標準物質―テトラメチルシラン δ1.6、2.8（ｔ、2H、ＣＨ 2） 参考例 ２ ９―カルバモイル―９―（２―シアノエチル）
フルオレン 容積5Lのフラスコ内で９―カルバモイルフル
オレン100ｇをテトラヒドロフラン3375mlにスラ
リーして45℃に加熱撹拌し、Triton B10mlを加
えて一定温度で15分間撹拌し、アクリロニトリル
26.2ｇを加えた。混液を還流温度で３時間撹拌し
た後、室温に冷却し、減圧下に濃縮した。得られ
た固体を参考例１に記載の方法に従つて精製し、
参考例１のそれと分析的に同定される生成物110
ｇを得た。 参考例 ３ ９―カルバモイル―９―（２―シアノエチル）
フルオレン ９―カルバモイルフルオレン500ｇを窒素雰囲
気中、テトラヒドロフラン13Lにスラリーし、50
℃に加熱撹拌してTriton B50mlを加え、さらに
アクリロニトリル131ｇを加えた。混液を50℃で
６時間撹拌し、さらに65ｇのアクリロニトリルお
よび25mlのTriton Ｂを加えて、50℃で一夜撹拌
した。 混液を冷却し、過助剤を用いて過し、液
を減圧下に蒸発乾固した。固体を酢酸エチル／水
に溶解して層を分離し、参考例１に記載の方法に
従つて有機層を単離した。粗製生成物をメタノー
ルから再結晶し、参考例１と同一生成物433ｇを
得た。 参考例 ４ ９―（２―シアノエチル）―９―（Ｎ，Ｎ―ジ
メチルカルバモイル）フルオレン 容積3Lのフラスコ内で９―（Ｎ，Ｎ―ジメチ
ルカルバモイル）フルオレン28ｇをテトラヒドロ
フラン1Lにスラリーして45℃に加熱し、Triton
B10mlを加えて一定温度で15分間撹拌し、アクリ
ロニトリル８ｇを加えた。混液を還流温度で３時
間撹拌し、冷却して減圧下に濃縮し、油状物質
51.8ｇを得た。生成物を参考例１に記載の方法に
従つて単離し、ヘキサンから再結晶して第１次晶
15ｇを得た。 融 点 109〜110℃ IR 1610（CO）、2220（CN）cm-1 参考例 ５ ９―（２―シアノエチル）―９―（Ｎ―メチル
カルバモイル）フルオレン 参考例４に記載のように、テトラヒドロフラン
中、Triton B10ｇの存在下に９―（Ｎ―メチル
カルバモイル）フルオレン36.8ｇをアクリロニト
リル10.6ｇと反応させ、得られた混液を減圧下に
濃縮した。得られた固体を氷水／酢酸エチルに加
え、有機層を分離して水洗し、硫酸ナトリウムで
乾燥した。溶液を減圧下に蒸乾固し、得られた粗
製生成物45.8ｇを酢酸エチル／ヘキサンから結晶
化して目的生成物30ｇを得た。 融 点 185〜187℃ IR 1685（CO）、2270（CN）cm-1 すでに指摘したように、式に表わされる化合
物は、 式 〔式中、Ｒ、R1、R4およびR5は前記と同意義を
有し、R2およびR3はそれぞれ独立して水素、C1
〜C6アルキル、CH2（C2〜C5アルケニル）、フエ
ニル（C1〜C3アルキル）、または互いに隣接する
窒素原子と一体となつて、 式 （但し、式中、R6は水素もしくはC1〜C4アルキ
ル、Ａは―CH2―、酸素もしくは窒素原子、ｙは
０もしくは１である。） で表わされる一連の抗不整脈剤およびその製薬的
に許容され得る塩の有用な合成中間体である。 上記抗不整脈剤は、式で表わされる中間体
を、R2およびR3置換基を有するアミンの存在下
に還元することにより、または、アクリロニトリ
ル基を第一級アミンに還元した後にR2およびR3
を導入することにより製造される。 まず、前者の１工程反応について述べる。この
製法は、R2またはR3がアルケニルの場合を除け
ば、すべての抗不整脈化合物の製造に適する。こ
の製法は、本発明化合物を、式R2R3NH（但し、
R2およびR3は前記と同意義である。）で表われる
アミンの存在下に水素化することにより実施され
る。 本発明化合物のフエニル環に結合している塩素
（ＲおよびR′）は相対的に感受性であつて、水素
化されやすい。従つて、このような置換基を有す
る化合物は、緩和な条件下、即ち、比較的低温か
つ低水素圧、好ましくは酸性の混液中、特に適当
なハロゲン化水素物を含む混液中で水素化する。
酸性条件下で実施するには１工程反応よりも２工
程反応の方が操作上適するので、２工程反応の場
合にはこのようなＲおよびR′を有する抗不整脈
化合物を製造するのが好ましい。本発明において
は、一般にＲおよびR′が水素であることが好ま
しい。 １工程の還元―アミノ化は、水素圧約２気圧乃
至約150気圧、温度および常温乃至約100℃で実施
される。普通の水素化触媒が有用であるが、白
金、パラジウム、ニツケル、ロジウムおよびルテ
ニウム触媒を用いるのが望ましい。比較的低温低
圧の場合は酸化白金触媒が、また、高温高圧の場
合にはパラジウム―炭素触媒が好ましい。反応は
有機溶媒を用いて実施しても良いが、ニートに実
施するのが好ましく。充分に過剰量のアミンを用
いて撹拌可能な液体を調製する。しかしながら、
所望であればエーテル類、アルコール類、芳香族
類、およびアミド類を溶媒としていても良い。 １工程反応および２工程反応のいずれにおいて
も、水素化に用いる触媒量は出発物質の約１％乃
至約25％である。この触媒量は重要ではないが、
通常は約５％乃至約20％が好ましい。 抗不整脈化合物を合成する２工程反応は、まず
式で表わされる化合物を水素化してシアノエチ
ル基をアミノプロピル基に変換し、次にアミノ基
を目的のR2およびR3置換基が得られるようにア
ルキル化することにより実施される。この２工程
反応は、R2およびR3が環状構造を形成する場合
を除けばすべての抗不整脈化合物の製造に有用で
ある。水素化工程は実質的に前記の如く実施され
得るが、比較的緩和な条件下、即ち、常温乃至約
70℃、水素圧約２乃至約４気圧で操作するのが望
ましい。さらに、この反応は酸性媒質、最も好ま
しくは氷酢酸中で実施するのが望ましい。前記の
ような有機溶媒を用いることも出来るが、酢酸以
外の溶媒は用いない方が好ましい。 R2が水素で、R3がアルキルもしくはフエニル
アルキルである化合物を製造するには、９―（３
―アミノプロピル）化合物を適当なアルデヒドも
しくはケトンと反応させてシツフ塩基（Schiff
base）を形成し、次にこの塩基を比較的緩和な
条件下、例えば、常温乃至約50℃、水素圧約１乃
至約４気圧においてパラジウム触媒を用いて水素
化するのが好ましい。 アルキルアミノプロピル化合物はまた、９―
（３―アミノプロピル）フルオレンを、R2および
R3置換基が導入されるような常法に従つてアル
キル化することにより製造される。このアルキル
化は、不活性有機溶媒中でアルキル化剤を塩基
（例えば、本発明化合物の合成に関する詳細に記
載したような塩基）の存在下に、ピリジンもしく
はトリエチルアミンのような第三級アミンと合し
て実施される。このアルキル化剤には、目的の
R2もしくはR3で形成され、式R2およびR3X（但
し、Ｘはハロゲン、好ましくは塩素または臭素で
ある。）で表わされる塩化物または臭化物などの
ハロゲン化物が含まれる。具体的には臭化アリ
ル、臭化ベンジル、１―ブロモブタンなどが含ま
れる。この反応に用いられる溶媒には、本発明化
合物の合成に関する詳細に記載の溶媒が含まれ
る。R2およびR3が互いに異なる基であつて、い
ずれも水素でない場合には、R2およびR3置換基
の一方を導入し、次に他方を導入してアルキル化
を実施することは言うまでもないことである。 以下の実施例は、式で表わされる中間体を最
終生成物である抗不整脈化合物に変換する方法を
詳述したものである。 実施例 １ ９―カルバモイル―９―（２―シアノエチル）
フルオレン6.56ｇをイソプロピルアミン75mlと合
して、酸化白金２ｇの存在下、４気圧、60℃にお
いて16時間水素化した。反応には、理論量である
0.05モルの水素を要した。 混液を過した後、減圧下に蒸発乾固し、得ら
れた固体をテトラヒドロフランに溶解し、残存す
るイソプロピルアミンを除去するために３回蒸発
乾固した。固体残渣を酢酸エチルに溶解して1N
塩酸で２回抽出し、抽出液を合して酢酸エチルで
洗浄し、さらに酢酸エチルを加えてカバーした。
混液に50％水酸化ナトリウム溶液を加えて塩基性
にし、水層から析出した生成物を酢酸エチル層に
溶解した。アルカリ層を分離して酢酸エチルでさ
らに２回抽出し、合併した有機層を水および飽和
食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで16時間乾燥し
て過し、減圧下に蒸発乾固して９―カルバモイ
ル―９―（３―イソプロピルアミンプロピル）フ
ルオレンを得た。融点94〜95℃。この固体をメタ
ノールに溶解して過し、塩化水素で処理した。
溶媒を減圧下に留去し、固体残渣をメタノールに
溶解し、２回蒸発に付して塩化水素を出来る限り
留去した。この固体を熱クロロホルム10mlから結
晶化させて取し、冷クロロホルムで洗浄して60
℃で減圧乾燥し、９―カルバモイル―９―（３―
イソプロピルアミノプロピル）フルオレン・塩酸
塩2.1ｇを得た。融点216.5〜217℃。 実施例 ２ ９―カルバモイル―９―（２―シアノエチル）
フルオレン500ｇ、イソプロピルアミン1400mlお
よび５％パラジウム―炭素触媒100ｇを、4L高圧
水素化装置内に入れ、100気圧で水素化した。混
液を100℃で10時間加熱撹拌し、冷却した。テト
ラヒドロフランを用いて反応器を洗い流し、混液
を過して液を蒸発乾固し、生成物を単離して
実施例１に記載のように塩酸塩に変換し、実施１
と同一生成物である９―カルバモイル―９―（３
―イソプロピルアミノプロピル）フルオレン・塩
酸塩391ｇを得た。 実施例 ３ ９―カルバモイル―９―（２―シアノエチル）
フルオレン3.3ｇを、氷酢酸95ml中、酸化白金触
媒1.5ｇの存在下に、常温、４気圧において２時
間水素化した。この反応では理論量（0.025モル）
の水素が消費された。減圧下に酢酸を除去し、残
渣を酢酸エチル―1N塩酸に浸した。水層を分離
して酢酸エチルで洗浄し、50％水酸化ナトリウム
で塩基性にし、酢酸エチルで２回抽出した。有機
層を合して水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥して過し、減圧下に蒸発に付し
て白色の固体2.3ｇを得た。融点146〜149℃（分
解）。この生成物はテトラメチルシランを標準物
質とするNMR（60mHz、CDCl3）で同定した。ア
ミンプロトンはδ1.0において巾広い―重線（2H）
として示され、D2Oによる置換が可能であつた。 固体の９―（３―アミノプロピル）―９―カル
バモイルフルオレンを1N塩酸に溶かして過し、
水100mlで稀釈した。溶液を凍結乾燥し、固体を
メタノール50mlに溶解し、メタノールを留去して
酢酸エチルに置き換えて一定容積に保持し得るよ
うにして結晶化した。固体を取して60℃で減圧
乾燥し、９―（３―アミノプロピル）―９―カル
バモイルフルオレン・塩酸塩１ｇを得た。 融点 198〜200℃。 実施例 ４ ９―（２―シアノエチル）―９―（Ｎ，Ｎ―ジ
メチルカルバモイル）フルオレン13ｇをイソプロ
ピルアミン115mlおよび５％パラジウム―炭素触
媒３ｇの存在下、100℃100気圧において10時間水
素化した。テトラヒドロフランを用いて反応器を
洗浄し、混液を過して減圧下に濃縮した。得ら
れた油状物質17ｇをジエチルエーテルに溶解し、
氷水に注加した。エーテル層を水洗して6N塩酸
で３回抽出し、抽出液を合して10％水酸化ナトリ
ウムにより塩基性にした。油状の沈澱をジエチル
エーテルに抽出し、抽出液を３回水洗して無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。得ら
れた油状物質16.8ｇ、を無水ジエチルエーテルに
溶解し、塩化水素を導通した。析出した白色の沈
澱を取して真空オーブンで乾燥し、エタノー
ル／ジエチルエーテルから再結晶して９―（３―
イソプロピルアミノプロピル）―９―（Ｎ，Ｎ―
ジメチルカルバモイル）フルオレン・塩酸塩8.9
ｇを得た。融点 170〜171℃（分解）。生成物は
テトラメチルシランを標準物質としてNMR
（60mHz、CDCl3）で同定した。結果として、δ7.5
において間隔の狭い一重線が２つ、、そしてδ7.8
において芳香族の多重線が得られた。イソプロピ
ル基のメチル基に対応するスペクトルはδ1.2およ
び1.3において一重線として得られた。 実施例 ５ ９―（３―アミノプロピル）―９―カルバモイ
ルフルオレン6.7ｇをエタノール90mlに溶解し、
アセトン1.6ｇを加えて40℃で一夜撹拌した。５
％パラジウム―炭素２ｇを加えて常温、４気圧に
おいて２時間水素化した。水素の消費量は0.05モ
ル、理論量のとおりであつた。混液を過して
液を減圧下に濃縮し、得られた泡状物質を酢酸エ
チルに溶解して1N塩酸で２回抽出した。合併し
た抽出液を酢酸エチルで２回洗浄し、酢酸エチル
をさらに加えてカバーした。混液を撹拌し、50％
水酸化ナトリウムを加えて塩基性にした。各層を
分離し、水層を酢酸エチルで再び抽出した。有機
層を合して水で２回、さらに飽和食塩水で１回洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して過し、減圧下
に蒸発に付して９―カルバモイル―９―（３―イ
ソプロピルアミノプロピル）フルオレン３ｇを得
た。この生成物は実施例１の生成物と同一物質で
あつた。 実施例 ６ ９―（Ｎ―メチルカルバモイル）―９―（２―
シアノエチル）フルオレン2.4ｇをイソプロピル
アミン230mlに加え、100℃100気圧において５％
パラジウム―炭素触媒５ｇの存在下に10時間水素
化した。混液を過して液を濃縮し、得られた
油状物質36.4ｇをジエチルエーテルに溶解して氷
水に加えた。有機層を水洗し、6N塩酸で３回抽
出した。酸性層を合して10％水酸化ナトリウムで
塩基性にし、得られた白色の沈澱をジエチルエー
テルに抽出した。抽出液を水洗して硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濃縮して粗製の９―（３―イソプロ
ピルアミノプロピル）―９―（Ｎ―メチルカルバ
モイル）フルオレン23ｇを得た。 ９―アミノアルキルフルオレン化合物は抗不整
脈剤として有用である。このような有用性は、抗
不整脈作用を調べる生物学的アツセイを用いて代
表的な化合物を評価して決められた。このような
アツセイの一つに、実験的に心不整脈を誘発させ
たイヌに化合物を投与し、不整脈が正常な洞律動
に変わるか否か、そして変わるとすればその持続
時間がどれほどあるかを観察する方法がある。 化合物の作用を決定する代表的な実験において
は、１匹以上のモングレル犬（mongel dog）
（雌雄両方）にペントバルビタールナトリウムを
与えて麻酔をかけた。不整脈を誘発させるための
ウーアバイン（充分量）、およびテスト化合物を
投与するために、イヌの橈骨静脈にA23ゲージの
バタフライ注入針を差し込んだ。各イヌは実験を
通じて心電図でモニターした。ウーアバインで誘
発させた心不整脈が30分間継続したならば、バタ
フライ注入針を経て１分間あたり、イヌの体重１
Kgあたり200Kgの化合物を投与した。テスト化合
物の投与を開始してから10分以内に、心電図で正
常洞律動がみとめられなかつた場合には、テスト
化合物の投与量を500μｇ／Kg／分に増やした。
不整脈を正常な洞律動に変えるために必要な投与
量は“変換量”として記録した。テスト化合物の
投与後、再び不整脈がみとめられるまで心電図で
モニターし、また、実験時間は最高２時間とし
た。正常律動時間は分単位で記録した。 いくつかの実験結果を下記表にまとめた。実験
動物数の欄に示したように、殆んどの化合物は１
回以上評価した。平均変換量は動物の体重１Kgあ
たりのmg数で表わし、平均保持時間は分単位で表
わした。
シアノエチル）フルオレン中間体を用いて、抗不
整脈作用を有する９―カルバモイル―９―アミン
アルキレンフルオレン誘導体を製造する方法に関
する。 ９―置換フルオレン誘導体の製造法に関しては
数多くの文献がある。例えば、米国特許第
3235544号には、９―（１―シアノエチル）―９
―ヒドロキシフルオレンを中間体とする９―ヒド
ロキシ―９―（１―アミノ―２―プロピル）フル
オレンの製造方法が開示されている。 本発明は、 式 で表わされる化合物を、 (a) 所望のR2およびR3置換基を有するアミンの
存在下または非存在下に還元するか、または (b) ニトリル基を第１級アミノ基に還元した後に
アルキル化して、 式 で表わされる化合物またはその製薬的に許容され
得る塩を製造する方法を提供する。 〔但し、ＲおよびR′はそれぞれ独立して水素、
C1〜C4アルキル、フツ素もしくは塩素、 R4およびR5はそれぞれ独立して水素もしくは
C1〜C6アルキル、 R2およびR3はそれぞれ独立して水素、C1〜C6
アルキル、CH2（C2〜C5アルケニル）、フエニル
（C1〜C3アルキル）、または互いに隣接する窒素
原子と一体となつて、 式 （但し、式中、R6は水素もしくはC1〜C4アルキ
ル、Ａは―CH2―、酸素もしくは窒素原子、ｙは
０もしくは１である。） で示される環状基をそれぞれ表わす。〕 C1〜C4およびC1〜C6アルキルとは、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ―
ブチル、ｉ―ブチル、ｔ―ブチル、ペンチル、ネ
オペンチル、ヘキシル、１，１―ジメチルブチル
などの基を意味する。 Ｒ、R1、R4およびR5は、すべて水素であるこ
とが好ましい。本発明によつて得られる好ましい
化合物は、９―（３―イソプロピルアミノプロピ
ル）―９―カルバモイルフルオレンおよび製薬的
に許容され得るその塩である。 式で表わされる新規中間体は、対応する９―
カルバモイルフルオレンを塩基、好ましくはカチ
オン性塩基の存在下にアクリロニトリルと反応さ
せると得られる。９―カルバモイルフルオレン類
は有機化学関係の文献で良く知られている。この
反応は適切な温度で実施され、経済的に短時間で
完了する。 反応に用いられる塩基としては塩基性の水酸化
第四級アンモニウム塩が好ましく、その最も好ま
しい例は水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム
であつて、商標名Triton Ｂのもとに、Bohm
and Haas Corporationから販売されている。他
の塩基、例えば、水酸化テトラエチルアンモニウ
ム、水酸化フエニルトリメチルアンモニウム、水
酸化メチルトリブチルアンモニウムなども好まし
い。水酸化第四級アンモニウム塩基は、触媒量、
即ち、生成物１モルに対して約0.01モル乃至約
0.5モルだけ必要である。 第四級アンモニウム化合物以外の塩基、例え
ば、ナトリウム、カリウムおよびリチウムの水酸
化物、炭酸化合物および炭酸水素化合物のような
無機塩基、リチウムブトキシドおよびナトリウム
メトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド
類、ブチルリチウムおよびエチルリチウムのよう
なアルキルリチウム類、ならび水素化ナトリウム
および水素化カリウムなどの水素化物も有用であ
る。このような塩基は、反応体と等モル量あるい
はわずかに過剰量を用いる。 反応は不活性有機溶媒中で実施される。溶媒の
選択は重要ではなく、エーテル、アルカン、ハロ
ゲン化炭化水素、エステル、アミドおよびケトン
から目的の溶媒を自由に選択出来る。さらに詳し
く言えば、溶媒としてはジオキサン、テトラヒド
ロフラン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、ヘキ
サン、クロロベンゼン、ジ―およびトリ―クロロ
ベンゼン、ブロモメタン、アセトン、メチルイソ
ブチルケトン、ジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミド、エタノール、ブタノールなどが適
する。 反応は約０℃乃至100℃の間で効果的に実施さ
れる。反応混液の沸点において還流下に操作する
としばしば利点がある。反応は適温、およそ常温
から約75℃で実施するのが好ましく、より好まし
くは約35℃乃至約75℃で実施する。 いずれかの反応体を実質的に過剰に用いる必要
はない。有機化学では常法であるように、経済的
に安価な試薬、一般にはアクリロニトリルの方を
わずかに過剰に用いて、高価な試薬の方が完全に
消費されるようにする。このためには、１〜10％
の範囲内で過剰に用いる。100％以上過剰に用い
ても製法に影響を及ぼす事はないし、所望であれ
ば用いても良いが、必要々件ではない。 本発明方法における反応体の添加順序は重要で
はない。両反応体および塩基を溶媒中で混合し、
得られた混液を目的の温度に加熱するだけで充分
である。反応が実質的に完了するには約１乃至12
時間を要する。ある場合、特に温度範囲の上限に
おいて反応が実施された場合には、短時間で反応
が完了する。 好ましい操作は、化学量論量の反応体と塩基を
混合して得られた混液を約50℃において数時間加
熱し、次に過剰のアクリロニトリルおよび塩基を
さらに加えて約50℃において数時間あるいは一夜
撹拌することである。 以下の参考例は、式で表わされる化合物の製
造方法を詳述したものである。 参考例 １ ９―カルバモイル―９―（２―シアノエチル）
フルオレン ９―カルバモイルフルオレン4.2ｇを45℃にお
いてジオキサン300mlに溶解し、Triton Ｂ（40％
水酸化ベンジルトリメチルアンモニウムのメタノ
ール溶液）0.4mlおよびアクリロニトリル1.1ｇを
加えた。混液を70℃で１時間撹拌し、常温に冷却
して一夜放置した。ジオキサンを減圧留去し、残
りの油状物質を酢酸エチル／水に溶かした。有機
層を分離して水で３回、さらに飽和食塩水で１回
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して過し、減
圧下に溶媒を留去し、得られた泡状物質を塩化メ
チレンに溶解した。溶液を煮沸し、結晶化が始ま
るまでヘキサンを加えた。混液を一夜冷却して結
晶を取し、ヘキサンで洗浄した後に40℃で減圧
乾燥し、目的生成物3.2ｇを得た。 融点148〜152℃（143℃で半融）IR（CHCl3） 22.60（CN）、3400（NH2）、3520（NH2）、1690
（CO）cm-1 NMR60mHz（CDCl3） 標準物質―テトラメチルシラン δ1.6、2.8（ｔ、2H、ＣＨ 2） 参考例 ２ ９―カルバモイル―９―（２―シアノエチル）
フルオレン 容積5Lのフラスコ内で９―カルバモイルフル
オレン100ｇをテトラヒドロフラン3375mlにスラ
リーして45℃に加熱撹拌し、Triton B10mlを加
えて一定温度で15分間撹拌し、アクリロニトリル
26.2ｇを加えた。混液を還流温度で３時間撹拌し
た後、室温に冷却し、減圧下に濃縮した。得られ
た固体を参考例１に記載の方法に従つて精製し、
参考例１のそれと分析的に同定される生成物110
ｇを得た。 参考例 ３ ９―カルバモイル―９―（２―シアノエチル）
フルオレン ９―カルバモイルフルオレン500ｇを窒素雰囲
気中、テトラヒドロフラン13Lにスラリーし、50
℃に加熱撹拌してTriton B50mlを加え、さらに
アクリロニトリル131ｇを加えた。混液を50℃で
６時間撹拌し、さらに65ｇのアクリロニトリルお
よび25mlのTriton Ｂを加えて、50℃で一夜撹拌
した。 混液を冷却し、過助剤を用いて過し、液
を減圧下に蒸発乾固した。固体を酢酸エチル／水
に溶解して層を分離し、参考例１に記載の方法に
従つて有機層を単離した。粗製生成物をメタノー
ルから再結晶し、参考例１と同一生成物433ｇを
得た。 参考例 ４ ９―（２―シアノエチル）―９―（Ｎ，Ｎ―ジ
メチルカルバモイル）フルオレン 容積3Lのフラスコ内で９―（Ｎ，Ｎ―ジメチ
ルカルバモイル）フルオレン28ｇをテトラヒドロ
フラン1Lにスラリーして45℃に加熱し、Triton
B10mlを加えて一定温度で15分間撹拌し、アクリ
ロニトリル８ｇを加えた。混液を還流温度で３時
間撹拌し、冷却して減圧下に濃縮し、油状物質
51.8ｇを得た。生成物を参考例１に記載の方法に
従つて単離し、ヘキサンから再結晶して第１次晶
15ｇを得た。 融 点 109〜110℃ IR 1610（CO）、2220（CN）cm-1 参考例 ５ ９―（２―シアノエチル）―９―（Ｎ―メチル
カルバモイル）フルオレン 参考例４に記載のように、テトラヒドロフラン
中、Triton B10ｇの存在下に９―（Ｎ―メチル
カルバモイル）フルオレン36.8ｇをアクリロニト
リル10.6ｇと反応させ、得られた混液を減圧下に
濃縮した。得られた固体を氷水／酢酸エチルに加
え、有機層を分離して水洗し、硫酸ナトリウムで
乾燥した。溶液を減圧下に蒸乾固し、得られた粗
製生成物45.8ｇを酢酸エチル／ヘキサンから結晶
化して目的生成物30ｇを得た。 融 点 185〜187℃ IR 1685（CO）、2270（CN）cm-1 すでに指摘したように、式に表わされる化合
物は、 式 〔式中、Ｒ、R1、R4およびR5は前記と同意義を
有し、R2およびR3はそれぞれ独立して水素、C1
〜C6アルキル、CH2（C2〜C5アルケニル）、フエ
ニル（C1〜C3アルキル）、または互いに隣接する
窒素原子と一体となつて、 式 （但し、式中、R6は水素もしくはC1〜C4アルキ
ル、Ａは―CH2―、酸素もしくは窒素原子、ｙは
０もしくは１である。） で表わされる一連の抗不整脈剤およびその製薬的
に許容され得る塩の有用な合成中間体である。 上記抗不整脈剤は、式で表わされる中間体
を、R2およびR3置換基を有するアミンの存在下
に還元することにより、または、アクリロニトリ
ル基を第一級アミンに還元した後にR2およびR3
を導入することにより製造される。 まず、前者の１工程反応について述べる。この
製法は、R2またはR3がアルケニルの場合を除け
ば、すべての抗不整脈化合物の製造に適する。こ
の製法は、本発明化合物を、式R2R3NH（但し、
R2およびR3は前記と同意義である。）で表われる
アミンの存在下に水素化することにより実施され
る。 本発明化合物のフエニル環に結合している塩素
（ＲおよびR′）は相対的に感受性であつて、水素
化されやすい。従つて、このような置換基を有す
る化合物は、緩和な条件下、即ち、比較的低温か
つ低水素圧、好ましくは酸性の混液中、特に適当
なハロゲン化水素物を含む混液中で水素化する。
酸性条件下で実施するには１工程反応よりも２工
程反応の方が操作上適するので、２工程反応の場
合にはこのようなＲおよびR′を有する抗不整脈
化合物を製造するのが好ましい。本発明において
は、一般にＲおよびR′が水素であることが好ま
しい。 １工程の還元―アミノ化は、水素圧約２気圧乃
至約150気圧、温度および常温乃至約100℃で実施
される。普通の水素化触媒が有用であるが、白
金、パラジウム、ニツケル、ロジウムおよびルテ
ニウム触媒を用いるのが望ましい。比較的低温低
圧の場合は酸化白金触媒が、また、高温高圧の場
合にはパラジウム―炭素触媒が好ましい。反応は
有機溶媒を用いて実施しても良いが、ニートに実
施するのが好ましく。充分に過剰量のアミンを用
いて撹拌可能な液体を調製する。しかしながら、
所望であればエーテル類、アルコール類、芳香族
類、およびアミド類を溶媒としていても良い。 １工程反応および２工程反応のいずれにおいて
も、水素化に用いる触媒量は出発物質の約１％乃
至約25％である。この触媒量は重要ではないが、
通常は約５％乃至約20％が好ましい。 抗不整脈化合物を合成する２工程反応は、まず
式で表わされる化合物を水素化してシアノエチ
ル基をアミノプロピル基に変換し、次にアミノ基
を目的のR2およびR3置換基が得られるようにア
ルキル化することにより実施される。この２工程
反応は、R2およびR3が環状構造を形成する場合
を除けばすべての抗不整脈化合物の製造に有用で
ある。水素化工程は実質的に前記の如く実施され
得るが、比較的緩和な条件下、即ち、常温乃至約
70℃、水素圧約２乃至約４気圧で操作するのが望
ましい。さらに、この反応は酸性媒質、最も好ま
しくは氷酢酸中で実施するのが望ましい。前記の
ような有機溶媒を用いることも出来るが、酢酸以
外の溶媒は用いない方が好ましい。 R2が水素で、R3がアルキルもしくはフエニル
アルキルである化合物を製造するには、９―（３
―アミノプロピル）化合物を適当なアルデヒドも
しくはケトンと反応させてシツフ塩基（Schiff
base）を形成し、次にこの塩基を比較的緩和な
条件下、例えば、常温乃至約50℃、水素圧約１乃
至約４気圧においてパラジウム触媒を用いて水素
化するのが好ましい。 アルキルアミノプロピル化合物はまた、９―
（３―アミノプロピル）フルオレンを、R2および
R3置換基が導入されるような常法に従つてアル
キル化することにより製造される。このアルキル
化は、不活性有機溶媒中でアルキル化剤を塩基
（例えば、本発明化合物の合成に関する詳細に記
載したような塩基）の存在下に、ピリジンもしく
はトリエチルアミンのような第三級アミンと合し
て実施される。このアルキル化剤には、目的の
R2もしくはR3で形成され、式R2およびR3X（但
し、Ｘはハロゲン、好ましくは塩素または臭素で
ある。）で表わされる塩化物または臭化物などの
ハロゲン化物が含まれる。具体的には臭化アリ
ル、臭化ベンジル、１―ブロモブタンなどが含ま
れる。この反応に用いられる溶媒には、本発明化
合物の合成に関する詳細に記載の溶媒が含まれ
る。R2およびR3が互いに異なる基であつて、い
ずれも水素でない場合には、R2およびR3置換基
の一方を導入し、次に他方を導入してアルキル化
を実施することは言うまでもないことである。 以下の実施例は、式で表わされる中間体を最
終生成物である抗不整脈化合物に変換する方法を
詳述したものである。 実施例 １ ９―カルバモイル―９―（２―シアノエチル）
フルオレン6.56ｇをイソプロピルアミン75mlと合
して、酸化白金２ｇの存在下、４気圧、60℃にお
いて16時間水素化した。反応には、理論量である
0.05モルの水素を要した。 混液を過した後、減圧下に蒸発乾固し、得ら
れた固体をテトラヒドロフランに溶解し、残存す
るイソプロピルアミンを除去するために３回蒸発
乾固した。固体残渣を酢酸エチルに溶解して1N
塩酸で２回抽出し、抽出液を合して酢酸エチルで
洗浄し、さらに酢酸エチルを加えてカバーした。
混液に50％水酸化ナトリウム溶液を加えて塩基性
にし、水層から析出した生成物を酢酸エチル層に
溶解した。アルカリ層を分離して酢酸エチルでさ
らに２回抽出し、合併した有機層を水および飽和
食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで16時間乾燥し
て過し、減圧下に蒸発乾固して９―カルバモイ
ル―９―（３―イソプロピルアミンプロピル）フ
ルオレンを得た。融点94〜95℃。この固体をメタ
ノールに溶解して過し、塩化水素で処理した。
溶媒を減圧下に留去し、固体残渣をメタノールに
溶解し、２回蒸発に付して塩化水素を出来る限り
留去した。この固体を熱クロロホルム10mlから結
晶化させて取し、冷クロロホルムで洗浄して60
℃で減圧乾燥し、９―カルバモイル―９―（３―
イソプロピルアミノプロピル）フルオレン・塩酸
塩2.1ｇを得た。融点216.5〜217℃。 実施例 ２ ９―カルバモイル―９―（２―シアノエチル）
フルオレン500ｇ、イソプロピルアミン1400mlお
よび５％パラジウム―炭素触媒100ｇを、4L高圧
水素化装置内に入れ、100気圧で水素化した。混
液を100℃で10時間加熱撹拌し、冷却した。テト
ラヒドロフランを用いて反応器を洗い流し、混液
を過して液を蒸発乾固し、生成物を単離して
実施例１に記載のように塩酸塩に変換し、実施１
と同一生成物である９―カルバモイル―９―（３
―イソプロピルアミノプロピル）フルオレン・塩
酸塩391ｇを得た。 実施例 ３ ９―カルバモイル―９―（２―シアノエチル）
フルオレン3.3ｇを、氷酢酸95ml中、酸化白金触
媒1.5ｇの存在下に、常温、４気圧において２時
間水素化した。この反応では理論量（0.025モル）
の水素が消費された。減圧下に酢酸を除去し、残
渣を酢酸エチル―1N塩酸に浸した。水層を分離
して酢酸エチルで洗浄し、50％水酸化ナトリウム
で塩基性にし、酢酸エチルで２回抽出した。有機
層を合して水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥して過し、減圧下に蒸発に付し
て白色の固体2.3ｇを得た。融点146〜149℃（分
解）。この生成物はテトラメチルシランを標準物
質とするNMR（60mHz、CDCl3）で同定した。ア
ミンプロトンはδ1.0において巾広い―重線（2H）
として示され、D2Oによる置換が可能であつた。 固体の９―（３―アミノプロピル）―９―カル
バモイルフルオレンを1N塩酸に溶かして過し、
水100mlで稀釈した。溶液を凍結乾燥し、固体を
メタノール50mlに溶解し、メタノールを留去して
酢酸エチルに置き換えて一定容積に保持し得るよ
うにして結晶化した。固体を取して60℃で減圧
乾燥し、９―（３―アミノプロピル）―９―カル
バモイルフルオレン・塩酸塩１ｇを得た。 融点 198〜200℃。 実施例 ４ ９―（２―シアノエチル）―９―（Ｎ，Ｎ―ジ
メチルカルバモイル）フルオレン13ｇをイソプロ
ピルアミン115mlおよび５％パラジウム―炭素触
媒３ｇの存在下、100℃100気圧において10時間水
素化した。テトラヒドロフランを用いて反応器を
洗浄し、混液を過して減圧下に濃縮した。得ら
れた油状物質17ｇをジエチルエーテルに溶解し、
氷水に注加した。エーテル層を水洗して6N塩酸
で３回抽出し、抽出液を合して10％水酸化ナトリ
ウムにより塩基性にした。油状の沈澱をジエチル
エーテルに抽出し、抽出液を３回水洗して無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。得ら
れた油状物質16.8ｇ、を無水ジエチルエーテルに
溶解し、塩化水素を導通した。析出した白色の沈
澱を取して真空オーブンで乾燥し、エタノー
ル／ジエチルエーテルから再結晶して９―（３―
イソプロピルアミノプロピル）―９―（Ｎ，Ｎ―
ジメチルカルバモイル）フルオレン・塩酸塩8.9
ｇを得た。融点 170〜171℃（分解）。生成物は
テトラメチルシランを標準物質としてNMR
（60mHz、CDCl3）で同定した。結果として、δ7.5
において間隔の狭い一重線が２つ、、そしてδ7.8
において芳香族の多重線が得られた。イソプロピ
ル基のメチル基に対応するスペクトルはδ1.2およ
び1.3において一重線として得られた。 実施例 ５ ９―（３―アミノプロピル）―９―カルバモイ
ルフルオレン6.7ｇをエタノール90mlに溶解し、
アセトン1.6ｇを加えて40℃で一夜撹拌した。５
％パラジウム―炭素２ｇを加えて常温、４気圧に
おいて２時間水素化した。水素の消費量は0.05モ
ル、理論量のとおりであつた。混液を過して
液を減圧下に濃縮し、得られた泡状物質を酢酸エ
チルに溶解して1N塩酸で２回抽出した。合併し
た抽出液を酢酸エチルで２回洗浄し、酢酸エチル
をさらに加えてカバーした。混液を撹拌し、50％
水酸化ナトリウムを加えて塩基性にした。各層を
分離し、水層を酢酸エチルで再び抽出した。有機
層を合して水で２回、さらに飽和食塩水で１回洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して過し、減圧下
に蒸発に付して９―カルバモイル―９―（３―イ
ソプロピルアミノプロピル）フルオレン３ｇを得
た。この生成物は実施例１の生成物と同一物質で
あつた。 実施例 ６ ９―（Ｎ―メチルカルバモイル）―９―（２―
シアノエチル）フルオレン2.4ｇをイソプロピル
アミン230mlに加え、100℃100気圧において５％
パラジウム―炭素触媒５ｇの存在下に10時間水素
化した。混液を過して液を濃縮し、得られた
油状物質36.4ｇをジエチルエーテルに溶解して氷
水に加えた。有機層を水洗し、6N塩酸で３回抽
出した。酸性層を合して10％水酸化ナトリウムで
塩基性にし、得られた白色の沈澱をジエチルエー
テルに抽出した。抽出液を水洗して硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濃縮して粗製の９―（３―イソプロ
ピルアミノプロピル）―９―（Ｎ―メチルカルバ
モイル）フルオレン23ｇを得た。 ９―アミノアルキルフルオレン化合物は抗不整
脈剤として有用である。このような有用性は、抗
不整脈作用を調べる生物学的アツセイを用いて代
表的な化合物を評価して決められた。このような
アツセイの一つに、実験的に心不整脈を誘発させ
たイヌに化合物を投与し、不整脈が正常な洞律動
に変わるか否か、そして変わるとすればその持続
時間がどれほどあるかを観察する方法がある。 化合物の作用を決定する代表的な実験において
は、１匹以上のモングレル犬（mongel dog）
（雌雄両方）にペントバルビタールナトリウムを
与えて麻酔をかけた。不整脈を誘発させるための
ウーアバイン（充分量）、およびテスト化合物を
投与するために、イヌの橈骨静脈にA23ゲージの
バタフライ注入針を差し込んだ。各イヌは実験を
通じて心電図でモニターした。ウーアバインで誘
発させた心不整脈が30分間継続したならば、バタ
フライ注入針を経て１分間あたり、イヌの体重１
Kgあたり200Kgの化合物を投与した。テスト化合
物の投与を開始してから10分以内に、心電図で正
常洞律動がみとめられなかつた場合には、テスト
化合物の投与量を500μｇ／Kg／分に増やした。
不整脈を正常な洞律動に変えるために必要な投与
量は“変換量”として記録した。テスト化合物の
投与後、再び不整脈がみとめられるまで心電図で
モニターし、また、実験時間は最高２時間とし
た。正常律動時間は分単位で記録した。 いくつかの実験結果を下記表にまとめた。実験
動物数の欄に示したように、殆んどの化合物は１
回以上評価した。平均変換量は動物の体重１Kgあ
たりのmg数で表わし、平均保持時間は分単位で表
わした。
【表】
もう一つの生物学的アツセイは、この分野でイ
ヌのヒス束電位曲線図（HIS bundle
electrogram）として知られているものであつ
て、心臓の様々な領域において伝導間隔
（conduction intervals）と不応期（refractory
periodes）に及ぼす抗不整脈剤の効果を検定し
た。イヌのヒス束電位曲線図で９―（３―イソプ
ロピルアミノプロピル）―９―カルバモイルフル
オレン・塩酸塩と抗不整脈剤であるアプリンジン
とを比較すると、前者の方が伝導間隔と不応期の
延長に少なくとも２倍の作用を示す。 本発明化合物は、１つ以下のアミノアルキルフ
ルオレンの抗不整脈有効量を動物に投与すること
により、心不整脈の治療に用い得る。化合物を、
動物の心臓血管系に導入するように投与すると抗
不整脈剤として効果的である。
ヌのヒス束電位曲線図（HIS bundle
electrogram）として知られているものであつ
て、心臓の様々な領域において伝導間隔
（conduction intervals）と不応期（refractory
periodes）に及ぼす抗不整脈剤の効果を検定し
た。イヌのヒス束電位曲線図で９―（３―イソプ
ロピルアミノプロピル）―９―カルバモイルフル
オレン・塩酸塩と抗不整脈剤であるアプリンジン
とを比較すると、前者の方が伝導間隔と不応期の
延長に少なくとも２倍の作用を示す。 本発明化合物は、１つ以下のアミノアルキルフ
ルオレンの抗不整脈有効量を動物に投与すること
により、心不整脈の治療に用い得る。化合物を、
動物の心臓血管系に導入するように投与すると抗
不整脈剤として効果的である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 で表わされる化合物を、 (a) 所望のR2およびR3置換基を有するアミンの
存在下または非存在下に還元するか、または (b) ニトリル基を第１級アミノ基に還元した後ア
ルキル化して、 式 で表わされる化合物またはその製薬的に許容され
得る塩を得ることを特徴とする製造方法。 ［上記式中、ＲおよびR1はそれぞれ独立して水
素、C1〜C4アルキル、フツ素もしくは塩素、 R4およびR5はそれぞれ独立して水素もしくは
C1〜C6アルキル、 R2およびR3はそれぞれ独立して水素、C1〜C6
アルキル、CH2（C2〜C5アルケニル）、フエニル
（C1〜C3アルキル）、または互いに隣接する窒素
原子と一体となつて、 式： （但し、式中、R6は水素もしくはC1〜C4アルキ
ル、Ａは―CH2―、酸素もしくは窒素原子、ｙは
０もしくは１である。） で示される環状基をそれぞれ表わす。］ ２ 生成物が９―（３―イソプロピルアミノプロ
ピル）―９―カルバモイルフルオレンである特許
請求の範囲第１項に記載の製造方法。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/141,229 US4282170A (en) | 1980-04-17 | 1980-04-17 | 9-Carbamoyl-9-(2-cyanoethyl)fluorenes |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63251711A Division JPH01125363A (ja) | 1980-04-17 | 1988-10-04 | フルオレン誘導体の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS574954A JPS574954A (en) | 1982-01-11 |
| JPH0153267B2 true JPH0153267B2 (ja) | 1989-11-13 |
Family
ID=22494758
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5835681A Granted JPS574954A (en) | 1980-04-17 | 1981-04-16 | Manufacture of fluorene derivative |
| JP63251711A Granted JPH01125363A (ja) | 1980-04-17 | 1988-10-04 | フルオレン誘導体の製造方法 |
Family Applications After (1)
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|---|---|---|---|
| JP63251711A Granted JPH01125363A (ja) | 1980-04-17 | 1988-10-04 | フルオレン誘導体の製造方法 |
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| JP (2) | JPS574954A (ja) |
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