JPH0154355B2

JPH0154355B2 -

Info

Publication number: JPH0154355B2
Application number: JP54123159A
Authority: JP
Inventors: Katsuyoshi Iwamatsu; Takashi Tsuruoka; Kazuko Mizutani; Keinosuke Myauchi; Shigeharu Inoe
Original assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Current assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Priority date: 1979-09-27
Filing date: 1979-09-27
Publication date: 1989-11-17
Also published as: JPS5646884A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、一般式（）（式中、Ａはメチレン基又はエチレン基であ
り、ＢはＡがメチレン基のときエチレン基であ
り、Ａがエチレン基のときメチレン基又はエチレ
ン基であり、R₁は１−メチル−1H−テトラゾー
ル−５−イルチオ基又は４−カルバモイルピリジ
ニウム−１−イル基である）で表わされる新規セフアマイシン誘導体及びその
薬理上許容される塩並びに製造法に関するもので
ある。本発明の前記一般式（）を有するセフアマイ
シン誘導体又はその塩は新規化合物であり、すぐ
れた抗菌作用を有し、医薬として有用な化合物で
ある。セフアマイシン系化合物は、β−ラクタメ
ース産生菌に安定なセフアロスポリンとしてこれ
迄多くの誘導体が製造されてきたが、これらの公
知の化合物の中には、広い範囲、特にグラム陽性
及びグラム陰性の多くの菌に対して強い殺菌力を
示すものは極めて少ない。本発明は、セフアマイシン誘導体の中に殺菌力
の優れた化合物を見出す目的で研究を重ねた結
果、前記一般式（）で示される新規化合物が公
知のセフアマイシン誘導体が示すことができなか
つた優れた抗菌活性を有することを見い出し、本
発明を完成させた。本発明の一般式（）を有する化合物の薬理上
許容しうる塩としては、ナトリウム塩のようなア
ルカリ金属塩、Ｌ−リジン塩のような塩基性アミ
ノ酸塩が好適に存在し得る。７位未満アミノ酸は
Ｄ体とＬ体の２つの立体異性体の存在が可能であ
るが、本発明はこの両方の場合を含有する。抗菌
力は一般にＤ体の方が強い。本発明の一般式（）を有する化合物の具体例
としては次のような化合物があげられる。7β−
（3D−３−アミノ−３−カルボキシプロピルチオ
アセトアミド）−7α−メトキシ−３−（１−メチ
ル−1H−テトラゾール−５−イル）チオメチル
−３−セフエム−４−カルボン酸、7β−（3D−３
−アミノ−３−カルボキシプロピルチオアセトア
ミド）−7α−メトキシ−３−（ｐ−カルバモイル
−ピリジウム）メチル−３−セフエム−４−カル
ボン酸、7β−（2D−２−アミノ−２−カルボキシ
エチルチオプロピオンアミド）−7α−メトキシ−
３−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イ
ル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボン
酸、7β−（3D−３−アミノ−３−カルボキシプロ
ピルチオプロピオンアミド）−7α−メトキシ−３
−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）
チオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸。本発明の一般式（）を有する化合物は、広範
囲の病原菌に対して優れた抗菌作用を示すが、そ
の一例をあげれば、次表の如くである。

【表】

【表】従つて、本発明の一般式（）を有する化合物
は、細菌性疾患を治療するための医薬として有用
である。この目的のための投与形態としては、一
般には、静脈内もしくは筋肉注射又は、坐薬等に
よる非経口投与が好ましいが、錠剤、散剤、カプ
セル剤、シロツプ剤等による経口投与も可能であ
る。本発明の一般式（）を有する化合物は、公知
の方法例えば、公開特許公報昭53−141291号に記
載されている方法に準じて得られる一般式
（）：（式中、Ａ及びR₁は上述の意味を表し、Ｚは
ハロゲン原子である）を有する化合物又はその塩に、一般式（）：（式中、Ｂは上述の意味を表す）を有する化合物又はその塩を反応させて得られ
る。式（）におけるハロゲン原子としては、塩
素、臭素又はよう素が用いられるが、特に塩素、
臭素が好適である。本発明において、前記一般式（）で示される
化合物より前記式（）で示される化合物を生成
させる反応は、通常不活性溶媒中、酸結合剤の存
在下で前記式（）で示される化合物を作用させ
ることによつて実施することができる。この反応
に使用される溶媒としては、反応に関与しない溶
媒であれば特に限定なく使用できるが、水、メタ
ノール、アセトン等が好適である。酸結合剤であ
る炭酸水素アルカリ金属塩、トリアルキルアミ
ン、又はピリジン等の塩基を添加することによ
り、ほぼ中性条件下、室温又はそれ以下の温度で
両者は反応し、前記の式（）で示される化合物
が得られる。反応に要する時間は、主にハロゲン
活性度、酸結合剤及び溶媒によつて異なるが、多
くの場合１〜５時間で反応が終了する。本発明の化合物である一般式（）を有する化
合物を製造する別法として、公知の方法、例えば
文献：ジヤーナル・オブ・アンテイバイオテイツ
クス29巻、554頁に記載の方法を適用して得られ
る式（）：（式中、R₁は上述の意味を表し、R₂は脱離可
能なカルボキシル基の保護基である）を有する化合物に、式（）：（式中、X₁は脱離可能なアミノ基の保護基を
表し、X₂は脱離可能なカルボキシル基の保護基
を表し、Ａ及びＢは上述の意味を表し、ＹはOH
基又はカルボン酸を活性誘導体とする原子もしく
は原子団である）で表わされる化合物を反応させた後、X₁及びX₂
を脱離することによつて得られる。一般式（）の化合物は式（）（式中、X₁，X₂及びＢは上述の意味を表す）の化合物に式（）Ｚ−（Ａ）−COOH （）（式中、Ｚはハロゲン原子を表し、Ａは上述の
意味を表す）を反応させた後、チオニルクロライドのような酸
ハロゲン化剤、またはクロル炭酸エチルのような
混合酸無水物を作用させることによつて得られ
る。式（）のX₁はｔ−ブトキシカルボニル、
トリクロロエトキシカルボニル基のようなアミノ
基の保護器、X₂及び式（）のR₂はジフエニル
メチル、トリクロロエチル等のカルボキシル基の
保護基であり、公知の方法によつて導入及び脱離
が可能である。式（）のＺのハロゲン原子は塩
素、臭素、ヨウ素で、特に臭素が好適である。本発明において、前記一般式（）で示される
化合物より前記（）で示される化合物を生成さ
せる反応は、通常不活性溶媒中、アミド結合の形
成条件で、前記式（）を有する化合物を作用さ
せることによつて実施することができる。この反
応に使用される溶媒としては反応に関与しない溶
媒であれば特に限定なく使用できる。例えばジク
ロルメタン、クロロホルム、ベンゼン、ジメチル
ホルムアミド等の有機溶媒が使用される。式
（）の化合物が酸ハロゲナイドの場合には、酸
結合剤としてトリアルキルアミン、ピリジン等の
塩基の存在下室温又はそれ以下の温度で両者が反
応し、アミノ基、カルボキシル基の保護基を脱離
すれば、前記の式（）で示される化合物が得ら
れる。反応に要する時間は主に、カルボン酸誘導
体の活性度によつて異なるが、多くの場合、１〜
５時間で反応が完了する。式（）のＹがOH基の化合物の場合は、Ｎ，
N′−ジシクロヘキシルカルボジイミドのような
脱水縮合剤の存在下、式（）の化合物と反応さ
せることによつて、式（）で示される化合物が
得られる。以上の如くして得られた一般式（）で示され
る化合物は、反応混合物より常法によつて採取さ
れる。例えば、反応混合物を水で希釈して吸着レ
ジン又は活性炭に吸着させ、含水有機溶媒で溶出
して精製することができる。又必要があればセフ
アデツクスLH−20又はＧ−10（フアーマシア社
製）、ダイヤイオンHP−20（三菱化成製）のカラ
ムクロマトグラフイによつて精製、単離すること
が出来る。本発明の方法で得られる一般式（）で示され
る化合物はすべて新規化合物である。次に本発明の実施例を示すが本発明はこれらに
よつてなんら限定されるものではない。実施例１ 7β−ブロモアセトアミド−7α−メトキシ−３
−（1H−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）
チオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸960
mgを水20mlに懸濁し、炭酸水素ナトリウムを加え
てPH７として溶解させた。Ｄ−ホモシステイン300mgを加えてPHを７から
7.5に保ちつつ、室温で1.5時間反応させた。反応終了後、反応液のPHを5.5〜6.0に調整し、
少量に濃縮し、ダイヤイオンHP−20（三菱化成
製）150mlを充填したカラム（２×68cm）に吸着
させ、水で溶離した。目的物を含有するフラクシ
ヨンを集めて濃縮後、凍結乾燥して7β−（3D−３
−アミノ−３−カルボキシプロピルチオアセトア
ミド）−7α−メトキシ−３−（１−メチル−1H−
テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸ナトリウム塩390mgを得た。シリカゲル薄層クロマトにおけるRf値：0.39
（ｎ−ブタノール−酢酸−水＝２：１：１）実施例２ 7β−ブロモアセトアミド−7α−メトキシ−３
（ｐ−カルバモイルピリジニウム）メチル−３−
セフエム−４−カルボン酸1.45ｇを水30mlに溶解
し、DL−ホモシステイン450mgを加え、溶液のPH
を7.0に維持し、室温で２時間反応させた。反応
終了後、実施例１と同様に処理して、7β−（3DL
−３−アミノ−３−カルボキシプロピルチオアセ
トアミド）−7α−メトキシ−３−（ｐ−カルバモ
イルピリジニウム）メチル−３−セフエム−４−
カルボン酸600mgを得た。シリカゲル薄層クロマトグラフイーにおける
Rf値：0.25（ｎ−ブタノール：酢酸：水＝２：
１：１）実施例３ 7β−２−ブロモプロピオンアミド−7α−メト
キシ−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−５
−イル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸500mgを水10mlに懸濁し、炭酸水素ナトリウ
ムを加え、PHを7.0に調整したのち、Ｄ−システ
イン塩酸塩210mgを加え、反応液のPHを7.0から
7.5に保ちながら室温で２時間反応させた。反応
終了後、反応液のPHを6.0に調整し、少量に濃縮
して実施例１と同様に処理して7β−｛２−（2D−
２−アミノ−２−カルボキシエチルチオ）プロピ
オンアミド｝−7α−メトキシ−３−（１−メチル
−1H−テトラゾール−５−イル）チオメチル−
３−セフエム−４−カルボン酸ナトリウム塩230
mgを得た。シリカゲル薄層クロマトグラフイーのRf値：
0.4（展開溶媒ｎ−ブタノール：酢酸：水＝２：
１：１）実施例４ 7β−ブロモプロピオンアミド−7α−メトキシ
−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イ
ル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸
980mgを水20mlに懸濁し、炭酸水素ナトリウムを
加えPH7.0として溶解したのち、Ｄ−ホモシステ
イン325mgを加え、反応液のPHを7.0〜7.5に維持
し、２時間反応させた。反応液を実施例１と同様
に処理して、7β−（3D−３−アミノ−３−カルボ
キシプロピルチオプロピオンアミド）−7α−メト
キシ−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−５
−イル）−チオメチル−３−セフエム−４−カル
ボン酸ナトリウム塩410mgを得た。シリカゲル薄層クロマトグラフイーのRf値：
0.43（展開溶媒ｎ−ブタノール：酢酸：水＝２：
１：１）。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中、Ａはメチレン基又はエチレン基であ
り、ＢはＡがメチレン基のときエチレン基であ
り、Ａがエチレン基のときメチレン基又はエチレ
ン基であり、R₁は１−メチル−1H−テトラゾー
ル−５−イルチオ基又は４−カルバモイルピリジ
ウム−１−イル基である）で表わされる新規セフアマイシン誘導体及びその
薬理上許容される塩。２式で表わされる特許請求の範囲第１項記載の新規セ
フアマイシン誘導体及びその薬理上許容される
塩。３式で表わされる特許請求の範囲第１項記載の新規セ
フアマイシン誘導体及びその薬理上許容される
塩。４一般式（式中、Ｚはハロゲン原子であり、Ａはメチレ
ン基又はエチレン基であり、R₁は１−メチル−
1H−テトラゾール−５−イルチオ基又は４−カ
ルバモイルピリジウム−１−イル基である）で表わされる化合物又はその塩に一般式（式中、ＢはＡがメチレン基のときにはエチレ
ン基、Ａはエチレン基のときはメチレン基又はエ
チレン基である）で表わされる化合物又はその塩を反応させて得ら
れる一般式（式中、Ａ，Ｂ及びR₁は上述の意味である）で表わされる化合物の製造法。５一般式（式中、R₁は１−メチル−1H−テトラゾール
−５−イルチオ基又は４−カルバモイルピリジウ
ム−１−イル基であり、R₂は脱離可能なカルボ
キシル基の保護基である。）で表わされる化合物に一般式（式中、X₁は脱離可能なアミノ基の保護基で
あり、X₂は脱離可能なカルボキシル基の保護基
であり、ＹはOH又はカルボン酸を活性誘導体と
する原子もしくは原子団であり、Ａはメチレン基
又はエチレン基であり、ＢはＡがメチレン基のと
きはエチレン基、Ａがエチレン基のときはメチレ
ン基又はエチレン基である）で表わされる化合物を反応させた後、X₁及びX₂
を脱離することを特徴とする一般式（式中、Ａ，Ｂ及びR₁は上述の意味である）で表わされる化合物の製造法。