JPS6210513B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規なセフアロスポリン誘導体及びそ
の製造法に関する。 詳しく言えば、本発明は一般式(1) （式中、Ｒは水素原子又はカルバモイル基又はア
ミノアシル基である）で表わされる文献未記載の
新規な化合物及びその薬理上許容される塩（カル
ボキシレートの形のもの）及びその製造法に関す
る。 本発明の前記の一般式(1)を有するセフアロスポ
リン誘導体又はその塩（例えば薬理上許容される
アルカリ又はアルカリ土類塩）はすぐれた抗菌作
用を示し、医薬として有用な化合物である。又、
本発明の前記一般式(1)の化合物のうち、Ｒは水素
原子である化合物は更にすぐれた抗菌作用を有す
る７α−メトキシセフアロスポリン誘導体（本出
願人の出願に係る特願昭53−154997号（特開昭55
−83791号））の合成原料として有用な化合物であ
る。 セフアロスポリン系化合物は、これ迄多くの誘
導体が製造され、現在すぐれた抗菌剤としてその
若干のものが実用に供せられている。しかしなが
ら、これらの公知のセフアロスポリン系化合物の
中では、特に生体内で満足すべき強い抗菌力を示
すものの数は極めて限定されている。 本発明は新規セフアロスポリン誘導体の中に特
に生体内抗菌力の強い化合物を見出す目的で研究
を重ねた結果、前記一般式(1)（式中、Ｒは水素原
子又はカルバモイル基又はアミノアシル基特にア
ミノアルカノイル基である）で示される新化合物
が所期の目的を満足するすぐれた抗菌作用を有す
ることを見出して本発明を完成させた。 一般式(1)の化合物は７位側鎖末端の炭素原子の
所で立体配位が異なる（Ｒ）及び（Ｓ）の立体異
性体二種類の存在が可能であるが、その立体配位
は抗菌力に大きな影響を与える事を見出した。即
ち、前記一般式(1)で基Ｒが水素原子の場合は、
（Ｒ）配位の異性体の方が抗菌力が強く、基Ｒが
カルバモイル又はアミノアシル基の場合は（Ｓ）
配位の異性体の方が抗菌力が強い。従つて、本発
明の一般式(1)を有する化合物の中で特に抗菌剤の
強い化合物としては、次の化合物例があげられ
る。 (1) ７−〔（2R−２−アミノ−２−カルボキシ）
エチルチオアセトアミド〕−３−〔（１−メチル
−1H−テトラゾール−５−イル）チオメチ
ル〕−３−セフエム−４−カルボン酸 (2) ７−〔（2R・Ｓ−２−アミノ−２−カルボキ
シ）エチルチオアセトアミド〕−３−〔（１−メ
チル−1H−テトラゾール−５−イル）チオメ
チル〕−３−セフエム−４−カルボン酸 (3) ７−〔（2S−２−カルバモイルアミノ−２−
カルボキシ）エチルチオアセトアミド〕−３−
〔（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イ
ル）チオメチル〕−３−セフエム−４−カルボ
ン酸 (4) ７−〔（2S−２−アミノアセトアミド−２−
カルボキシ）エチルチオアセトアミド〕−３−
〔（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イ
ル）チオメチル〕−３−セフエム−４−カルボ
ン酸 (5) ７−〔（2S−２−α−アミノプロピオアミド
−２−カルボキシ）エチルチオアセトアミド〕
−３−〔（１−メチル−1H−テトラゾール−５
−イル）チオメチル〕−３−セフエム−４−カ
ルボン酸 一般式(1)を有する化合物は広範囲の病原菌に対
してすぐれた抗菌作用を示すが、その試験管内の
抗菌力を例示すれば次表の如くである。

【表】 又、一般式(1)の化合物合のうちＲが水素原子の
化合物を平均体重20ｇのddY雄マウス（１群５
匹）に大腸菌No.29の1.7×10⁶個を2.5％ムチン溶
液に懸濁して復腔内移殖した直後に皮下注射して
求めた50％生存用量値（ED₅₀）は0.034mg／マウス
であり、この値は対照薬剤のセフオキシチンの
ED₅₀値0.43mg／マウスの13倍強力であつた。 従つて、一般式(1)を有する化合物は細菌性疾患
を治療する場合に使用する医薬として有用であ
る。この目的のための投与形態としては一般に静
脈内又は筋肉内注射又は坐薬等による非経口投与
又は錠剤、散剤、カプセル剤、シロツプ剤等によ
る経口投与による適用が可能である。 第２の本発明は一般式(1)の化合物の製造法に関
し、一般式(2) （式中、Ｚはハロゲン原子、特に塩素、臭素又は
沃素である）を有する化合物又はその塩（カルボ
キシレートの形として）の次の一般式(3) （式中、R′は水素原子又はカルバモイル基又はア
ミノアシル基又は脱離可能のアミノ保護基であ
る）を有するシステイン又はこれのＮ−カルバモ
イル又はＮ−アミノアシル誘導体あいはアミノ保
護誘導体又はこれらの塩（カルボキシレートの形
として）を反応せしめ、その反応生成物に残存す
るアミノ保護基がある時には反応生成物からアミ
ノ保護基を常法で除去することを特徴とする一般
式(1) （式中、Ｒは水素原子又はカルバモイル基又はア
ミノアシル基である）で表わされる化合物又はこ
れの塩（カルボキシレートの形として）の製造法
を要旨とする。 一般式(2)の原料化合物すなわち、７−ハロゲノ
アセトアミド−３−（１−メチル−1H−テトラゾ
ール−５−イル）チオメチル−３−セフエム−４
−カルボン酸は公知の方法、例えば特開昭53−
141291号公報に記載された方法に準じて調製でき
る。 本法で用いる一般式(2)の原料化合物におけるハ
ロゲン原子としては塩素、臭素又は沃素が用いら
れるが、特に臭素が好適である。第２の本発明の
方法において、ハロゲノアセトアミド体(2)とシス
テイン又はそのＮ−置換体(3)との縮合反応は通
常、適当な不活性溶媒中、酸結合剤の存在下で実
施する。この反応に使用される溶媒としては、反
応に関与しない溶媒であれば特に限定なく使用で
きるが、水、メタノール等が特に好適である。酸
結合剤としてはアルカリ金属の炭酸塩、重炭酸
塩、トリアルキルアミン又はピリヂン等の塩基が
用いられる。反応温度は室温又はそれ以下の温度
でよい。加温してもよい。反応に要する時間は主
にハロゲンの種類、酸結合剤及び溶媒によつて異
なるが、多くの場合１〜５時間である。 以上の如くして得られた一般式(1)の化合物は、
反応混合物より常法によつて採取される。例え
ば、反応液を水で希釈して吸着剤レジン又は活性
炭に吸着させ、含水有機溶媒で溶出して精製する
ことが出来る。必要があれば、更に各種のカラム
クロマトグラフイーによつても精製できる。反応
操作及びPH条件に応じて、一般式(1)の化合物はア
ルカリ金属とのモノ−塩又はそれ以下の部分塩の
形で回収されることが多い。一般式(1)の化合物の
うち基Ｒがカルバモイル基又はｔ−ブトキシカル
ボニル又は２・２・２−トリクロルエトキシカル
ボニル基等の脱離可能のアミノ保護基で置換して
いる場合は酸性溶媒抽出、アルカリ性水による逆
転抽出法が適用できるので極めて効率的に精製で
きる。かかる精製の後で、残存するアミノ保護基
は常法で脱離でき、アルコキシカルボニル型のア
ミノ保護基はトリフルオロ酢酸−ギ酸又は亜鉛末
−酢酸又はギ酸で処理することにより容易に脱離
されて目的化合物(1)を高純度に得ることが出来
る。 第３の本発明は一般式(1)化合物の別の製法に係
り、次の一般式(4) （Ｚはハロゲン原子、特に塩素、臭素又は沃素で
ある）を有する化合物又はこれの塩（カルボキシ
レートの形として）に一般式(3) （式中、R′は水素原子又はカルバモイル基又はア
ミノアシル基又は脱離可能のアミノ保護基であ
る）を有するシステイン又はこれのＮ−カルバモ
イル又はＮ−アミノアシル誘導体あるいはアミノ
保護誘導体又はこれらの塩（カルボキシレートの
形として）を反応せしめ、得られる一般式(5) （式中、R′は同上の意味である）を有する化合物
又はその塩に次式 の１−メチル−1H−テトラゾール−５−チオー
ル又はそのアルカリ金属塩を反応せしめ、その反
応生成物に残存するアミノ保護基がある時には反
応生成物からアミノ保護基を常法で除去すること
を特徴とする一般式(1) （式中、Ｒは水素原子又はカルバモイル基又はア
ミノアシル基である）で表わされる化合物又はこ
れの塩（カルボキシレートの形として）の製造法
を要旨とする。 第３の本発明の方法で用いられる一般式(4)の原
料化合物すなわち７−ハロゲノアセチル−セフア
ロスボラン酸は公知の方法、例えば「ジヤーナ
ル・オブ・メデイシナル・ケミストリー」16巻
1413頁（1973）に記載された方法に準じて調製さ
れる。 第３の本発明の方法において原料化合物(4)とア
ステイン化合物(3)との縮合反応は第２の本発明の
方法と同じ要領で行い得る。次いで、その縮合生
成物(5)に対して１−メチル−1H−テトラゾール
−５−チオールを反応させて置換反応を行うこと
が必要である。この反応は通常溶媒中で進行させ
る。この場合の溶媒は反応に関与しないものであ
ればよい特に限定なく用いられるが、特に中性で
反応を行う場合は水又は含水溶媒が便利である。
酸性、特に３弗化硼素等の存在下に反応を行う場
合は非水系溶媒中で行う。反応温度は特に限定さ
れないが、通常は室温から70℃前後までの温度に
加温しながら行うのが好都合である。本置換反応
は反応条件にもよるが、通常は２〜７時間前後で
終了する。反応終了後、反応生成物の精製は前記
した如く、活性炭又は吸着レジンを用いた吸着溶
離、又はセフアデツクスLH−20、Ｇ−10等のカ
ラムクロマトグラフイ又は酢酸エチル等による溶
媒抽出法が便利に使用できる。 次に第２の本発明を実施例１〜４で第３の本発
明を実施例５で説明するが本発明はこれらによつ
て何ら限定されるものではない。参考例１は第２
の本発明の方法で用いる原料化合物の調製例を示
す。 参考例 １ ７β−アミノ−３−〔（１−メチル−1H−テト
ラゾール−５−イル）−チオメチル〕−３−セフエ
ム−４−カルボン酸5.75ｇを水130mlに懸濁し、
重炭酸ナトリウム５ｇを加え溶解後、アセトン70
mlを加え、０〜５℃にて、撹拌下、ブロモアセチ
ルブロマイド６ｇを30分間で滴下する。同温度に
てさらに２時間反応後、略100mlまで濃縮し、冷
却後、2N塩酸水にてPH2.0とし酢酸エチル200ml
にて抽出する。酢酸エチル層は飽和食塩水50mlで
洗浄後、芒硝にて脱水し、そのまま濃縮すると油
状物8.1ｇを得る。エチルエーテル50mlにて洗浄
し、７β−ブロモアセトアミド−３−〔（１−メチ
ル−1H−テトラゾール−５−イル）−チオメチ
ル〕−３−セフエム−４−カルボン酸の白色粉末
6.8ｇを得た。 実施例 １ 参考例１で得た７β−ブロモアセトアミド−３
−〔（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イ
ル）−チオメチル〕−３−セフエム−４−カルボン
酸の5.0ｇを水100mlに懸濁し、重炭酸ナトリウム
にてPH７として溶解させた後、Ｄ−システイン塩
酸塩1.8ｇを添加し、PH７に再調整して、５〜10
℃にて１時間撹拌した。縮合反応の終了後、反応
液は略50mlまで濃縮し、アンバーライトXAD−
2700mlを充填したカラムにかけ水にて展開し、16
mlずつ分取する。フラクシヨンNo.28〜98を集
め、略30mlまで濃縮後、凍結乾燥し、７β−
〔（2R−２−アミノ−２−カルボキシ）−エチル
チオアセトアミド〕−３−〔（１−メチル−1H−テ
トラゾール−５−イル）−チオメチル〕−３−セフ
エム−４−カルボン酸ナトリウム塩の白色粉末
4.2ｇを得た。 実施例 ２ ７β−ブロモアセトアミド−３−〔（１−メチル
−1H−テトラゾール−５−イル）−チオメチル〕
−３−セフエム−４−カルボン酸2.26ｇを水40ml
に懸濁し、重炭酸ナトリウムにてPH７として溶解
せしめ、ついでＤ・Ｌ−システイン塩酸塩0.9ｇ
を加え、PH７に再調整し、５℃にて２時間撹拌す
る。縮合反応の終了後、反応液は略10mlまで濃縮
し、アンバーライトXAD−２ 110mlを充填した
カラムにかけ６mlずつ分取する。フラクシヨン
No.12〜30を集め、略20mlまで濃縮後、凍結乾燥
し、７β−〔（2RS−２−アミノ−２−カルボキ
シ）−エチルチオアセトアミド〕−３−〔（１−メチ
ル−1H−テトラゾール−５−イル）−チオメチ
ル〕−３−セフエム−４−カルボン酸ナトリウム
塩の白色粉末2.5ｇを得た。これはシリカゲル薄
層クロマトグラフイー（展開溶剤ｎ−ブタノール
−酢酸−水、２：１：１）でRf0.40を示した。 実施例 ３ 実施例２において用いたＤ・Ｌ−システイン塩
酸塩の代りにＬ−カルバモイルシステイン0.9ｇ
を加えて実施例２の方法を反復した。反応液を
1N−塩酸でPH2.0に調節して酢酸エチル100mlづ
つで２回抽出した。酢酸エチル抽出液を重炭酸ナ
トリウムを含む水50mlで再抽出した（PH7.0）。抽
出液を濃縮後セフアデツクスＧ−10のカラム
（100ml）に通し、水で展開して活性区分を集めて
濃縮乾固して、７β−〔（2S−２−カルバモイル
アミノ−２−カルボキシ）−エチルチオアセトア
ミド〕−３−〔（１−メチル−1H−テトラゾール−
５−イル）−チオメチル〕−３−セフエム−４−カ
ルボン酸ナトリウム塩の白色粉末2.8ｇを得た。
これはシリカゲル薄層クロマトグラフイー（展開
溶剤、ｎ−ブタノール−酢酸−水２：１：１）で
Rf0.54を示した。 実施例 ４ 実施例２に用いたＤ・Ｌ−システイン塩酸塩の
代りにＬ−（２（2R−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ−プロピオニル）−システイン1.4ｇを加え
て、実施例２の方法を反復した。反応液を冷却し
て1N−塩酸でPH2.5に調節して酢酸エチル100ml
づつで２回抽出した。酢酸エチル抽出液を重炭酸
ナトリウムを含有する水80mlで再抽出した（PH
7.5）後、再度氷冷下にPH2.5に調節して酢酸エチ
ル100mlづつ２回抽出した。抽出液を芒硝で脱水
後、濃縮乾固した。残渣をアニソール少量を含む
トリフルオロ酢酸15mlに溶解し、10℃に２時間放
置後濃縮乾固した。残渣を水10mlに溶解し、PH６
に調節してセフアデツクスＧ−10のカラム（100
ml）に通し、水で展開して活性区分を集めて濃縮
乾固すれば７β−｛〔2S−（2R−２−アミノ−プロ
ピオンアミド）−２−カルボキシ〕−エチルチオア
セトアミド｝−３−（１−メチル−1H−テトラゾ
ール−５−イル）チオメチル−３−セフエム−４
−カルボン酸ナトリウム塩の白色粉末2.2ｇを得
た。これはシリカゲル薄層クロマトグラフイー
（ｎ−ブタノール−酢酸−水２：１：１）で
Rf0.37を示した。 実施例 ５ ７−ブロモアセトアミド−セフアロスポラン酸
1.97ｇを蒸溜水40mlに懸濁し、重曹水にてPH７と
して溶解させた後、Ｄ−システイン塩酸塩0.82ｇ
を加え、PH7.0に調整して、10℃にて２時間撹拌
した。反応液はPH6.5とし略20mlまで濃縮後、ア
ンバーライトXAD−２ 300mlを充填したカラム
にかけ、水にて展開し、15mlずつ分画した。フラ
クシヨンNo.18〜37を集め略30mlまで濃縮、つい
で凍結乾燥し、７β−〔（２−アミノ−２−カルボ
キシ）エチルチオアセトアミド〕−セフアロスポ
ラン酸2.1ｇを得た。 ついでこのもの2.0ｇを水30mlに溶解し、５−
メルカプト−１−メチル−1H−テトラゾールす
なわち１−メチル−1H−テトラゾール−５−チ
オール580mgを加え、PH6.5に調整後、60℃にて10
時間撹拌した。 反応液はそのままアンバーライトXAD−２
500mlを充填したカラムにかけ、水にて展開し、
15mlずつ分画した。フラクシヨンNo.38〜85を集
め、略30mlまで濃縮後、凍結乾燥し、７β−
〔（2R−２−カルボキシ）−エチルチオアセトア
ミド〕−３−〔（１−メチル−1H−テトラゾール−
５−イル）−チオメチル〕−３−セフエム−４−カ
ルボン酸ナトリウム塩の白色粉末1.5ｇを得た。
これはシリカゲル薄層クロマトグラフイー（展開
溶剤、ｎ−ブタノール−酢酸−水、２：１：１）
でRf0.40を示した。 NMR（D₂₀、TMS外部標準）： 3.15ppm

【式】3.44ppm（Ｓ） 〔−Ｓ−CH ₂CONH−〕3.45ppm(d)〔H₂〕、
3.75ppm(d)〔H₂′〕、3.95ppm（ｔ）

【式】4.03ppm（Ｓ）〔テトラゾール Ｎ−CH _３〕、5.08ppm(d)〔H₆〕、5.58ppm(d)
〔H₇〕。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、Ｒは水素原子又はカルバモイル基又はア
   ミノアシル基を示す）で表わされる化合物及びそ
   の薬理上許容される塩。 ２ 式 で表わされる特許請求の範囲第１項に記載の化合
   物。 ３ 式 で表わされる特許請求の範囲第１項に記載の化合
   物。 ４ 式 で表わされる特許請求の範囲第１項に記載の化合
   物。 ５ 一般式 （式中、Ｚはハロゲン原子である）を有する化合
   物又はその塩に一般式 （式中R′は水素原子又はカルバモイル基又はアミ
   ノアシル基又は脱離可能のアミノ保護基である）
   を有する化合物又はその塩を反応せしめ、その反
   応生成物から必要ならばアミノ保護基を除去する
   ことを特徴とする一般式 （式中、Ｒは水素原子又はカルバモイル基又はア
   ミノアシル基である）で表わされる化合物の製造
   法。 ６ 一般式 （式中、Ｚはハロゲン原子である）を有する化合
   物又はその塩に一般式 （式中、R′は水素原子又はカルバモイル基又はア
   ミノアシル基又は脱離可能のアミノ保護基であ
   る）を有する化合物又はその塩を反応せしめ、得
   られる一般式 （式中、R′は同上の意味である）を有する化合物
   又はその塩に次式 の１−メチル−1H−テトラゾール−５−チオ−
   ル又はそのアルカリ金属メルカプチドを反応せし
   め、その反応生成物から必要ならばアミノ保護基
   を除去することを特徴とする一般式 （式中、Ｒは水素原子又はカルバモイル基又はア
   ミノアシル基である）で表わされる化合物又はこ
   れの塩の製造法。