JPS6310709B2 - - Google Patents
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Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は一般式１
［式中、ｘ，ｙは１〜５の整数；R1，R2は水
素原子、低級アルキル基又は
素原子、低級アルキル基又は
【式】（た
だし、R3は低級アルキル基又は低級アシル基；
Ｙは水素原子又は低級アルキル基を表す）であ
る。ただし、R1及びR2のいずれもが水素原子で
ある場合を除く。］ で表わされる新規セフアマイシンエステル及びそ
の薬理上許容される塩並びにその製造法に関する
ものである。 本発明の前記一般式(1)を有するセフアマイシン
エステル又はその塩は新規化合物であり、生体内
ですぐれた抗菌作用を有し、医薬として有用な化
合物である。近年β―ラクタメースに抵抗性を示
すセフアマイシン系化合物が研究され、多数の化
合物が発表されている。しかしながら、これらの
公知の化合物の中には、広い範囲、特にグラム陽
性及びグラム陰性両菌に対して満足すべきすぐれ
た抗菌力を示すものは極めて少ない。特に経口投
与で優れた効果を示すものは未だに報告されてい
ない。 本発明者らはセフアマイシン誘導体の中に非経
口投与及びとりわけ経口投与で、抗菌力の優れた
化合物を見出す目的で、研究を重ねた結果、前記
一般式(1)で示される新規化合物が公知のセフアマ
イシン誘導体が示すことの出来なかつた優れた生
体内抗菌作用を有する事を見出して、本発明を完
成させたものである。 本発明の一般式(1)を有する化合物は、遊離塩基
としてよりも、薬理上許容しうる酸塩、例えば塩
酸塩、硫酸塩、燐酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、マレ
イン酸塩、コハク酸塩、グルタミン酸塩、アスパ
ラギン酸塩等として取扱うのが好適である。この
ような酸塩は、単に安定性に優れているばかりで
なく、水に対する溶解性が増大して投与上便利で
あり、又、均一に分散するために治療効果を高め
る効果がある。 一般式(1)のR1，R2は水素、メチル、エチル、
プロピル、ｔ―ブチル等の低級アルキル基、メト
キシメチル、エトキシメチル、１―エトキシエチ
ル（CH2（CH3）―OEt）、アセトキシメチル、１
―アセトキシエチル、プロピオニルオキシメチ
ル、１―プロピオニルオキシエチル、ピバロイル
オキシメチル、１―ピバロイルオキシエチル、等
を表わす。 ７位置換基の末端アミノ酸は、Ｄ，Ｌの二種の
立体異性体が可能であるが本発明は、Ｄ，Ｌ及び
両者のラセミ体を包含する。生体内抗菌活性は、
通常Ｌ体よりＤ体の方が強い。 本発明の一般式(1)を有する化合物の具体例とし
ては、次のような化合物があげられる。 7β―（2D―２―アミノ―２―メトキシカルボ
ニルエチルチオアセトアミド）―7α―メトキシ
―３―（１―メチル―1H―テトラゾール―５―
イル）チオメチル―３―セフエム―４―カルボン
酸、7β―（2D―２―アミノ―２―エトキシカル
ボニルエチルチオアセトアミド）―7α―メトキ
シ―３―（１―メチル―1H―テトラゾール―５
―イル）チオメチル―３―セフエム―４―カルボ
ン酸、7β―（2D，Ｌ―２―アミノ―２―エトキ
シカルボニルエチルチオアセトアミド）―7α―
メトキシ―３―（１―メチル―1H―テトラゾー
ル―５―イル）チオメチル―３―セフエム―４―
カルボン酸、7β―（3D―３―アミノ―３―エト
キシカルボニルプロピルチオアセトアミド）―
7α―メトキシ―３―（１―メチル―1H―テトラ
ゾール―５―イル）チオメチル―３―セフエム―
４―カルボン酸、7β―（2D―２―アミノ―２―
メトキシカルボニルエチルチオアセトアミド）―
7α―メトキシ―３―（１―メチル―1H―テトラ
ゾール―５―イル）チオメチル―３―セフエム―
４―カルボン酸メトキシメチルエステル、 7β―（3R―３―アミノ―３―エトキシカルボ
ニルプロピルチオアセトアミド）―7α―メトキ
シ―３―（１―メチル―1H―テトラゾール―５
―イル）チオメチル―３―セフエム―４―カルボ
ン酸メトキシメチルエステル、 7β―（2D―２―アミノ―２―エトキシカルボ
ニルエチルチオプロピオアミド）―7α―メトキ
シ―３―（１―メチル―1H―テトラゾール―５
―イル）チオメチル―３―セフエム―４―カルボ
ン酸―１―エトキシエチルエステル、 7β―（2D―２―アミノ―２―エトキシカルボ
ニルエチルチオアセトアミド）―7α―メトキシ
―３―（１―メチル―1H―テトラゾール―５―
イル）チオメチル―３―セフエム―４―カルボン
酸―１―エトキシエチルエステル、 7β―（２―２―アミノ―２―カルボキシエチ
ルチオアセトアミド）―7α―メトキシ―３―
（１―メチル―1H―テトラゾール―５―イル）チ
オメチル―３―セフエム―４―カルボン酸―１―
アセトキシエチルエステル、 7β―（２―２―アミノ―２―メトキシカルボ
ニルエチルチオアセトアミド）―7α―メトキシ
―３―（１―メチル―1H―テトラゾール―５―
イル）チオメチル―３―セフエム―４―カルボン
酸アセトキシメチルエステル、 7β―（２―２―アミノ―２―エトキシカルボ
ニルエチルチオアセトアミド）―7α―メトキシ
―３―（１―メチル―1H―テトラゾール―５―
イル）チオメチル―３―セフエム―４―カルボン
酸―１―アセトキシエチルエステル、 7β―（3R―３―アミノ―エトキシカルボニル
プロピルチオアセトアミド）―7α―メトキシ―
３―（１―メチル―1H―テトラゾール―５―イ
ル）チオメチル―３―セフエム―４―カルボン酸
―１―アセトキシエチルエステル、 7β―（2D―２―アミノ―２―メトキシカルボ
ニルエチルチオアセトアミド）―7α―メトキシ
―３―（１―メチル―1H―テトラゾール―５―
イル）チオメチル―３―セフエム―４―カルボン
酸ピバロイルオキシメチルエステル、 7β―（2D―２―アミノ―２―エトキシカルボ
ニルエチルチオアセトアミド）―7α―メトキシ
―３―（１―メチル―1H―テトラゾール―５―
イル）チオメチル―３―セフエム―４―カルボン
酸―１―ピバロイルオキシエチルエステル、 7β―（２―２―アミノ―２―アセトキシエト
キシカルボニルエチルチオアセトアミド）―7α
―メトキシ―３―（１―メチル―1H―テトラゾ
ール―５―イル）チオメチル―３―セフエム―４
―カルボン酸―１―アセトキシエチルエステル、 7β―（２―２―アミノ―２―ピバロイルオキ
シエトキシカルボニルチオアセトアミドド）―
7α―メトキシ―３―（１―メチル―1H―テトラ
ゾール―５―イル）メチルチオ―３―セフエム―
４―カルボン酸―１―ピバロイルオキシエチルエ
ステル、 7β―（２―２―アミノ―２―メトキシメトキ
シカルボニルエチルチオアセトアミド）―7α―
メトキシ―３―（１―メチル―1H―テトラゾー
ル―５―イル）チオメチル―３―セフエム―４―
カルボン酸メトキシメチルエステル。 本発明の式(1)で表わされる化合物は、試験管内
では弱い抗菌力しか示さないが、生体に投与する
とエステル結合が容易に開裂して強力な抗菌力を
発揮する。表１は本発明化合物をマウスに経口投
与した場合の生体内抗菌力（ED50値）を示すが、
対照薬のセフアレキシン及びセホキシチンよりも
優れた活性を示した。
Ｙは水素原子又は低級アルキル基を表す）であ
る。ただし、R1及びR2のいずれもが水素原子で
ある場合を除く。］ で表わされる新規セフアマイシンエステル及びそ
の薬理上許容される塩並びにその製造法に関する
ものである。 本発明の前記一般式(1)を有するセフアマイシン
エステル又はその塩は新規化合物であり、生体内
ですぐれた抗菌作用を有し、医薬として有用な化
合物である。近年β―ラクタメースに抵抗性を示
すセフアマイシン系化合物が研究され、多数の化
合物が発表されている。しかしながら、これらの
公知の化合物の中には、広い範囲、特にグラム陽
性及びグラム陰性両菌に対して満足すべきすぐれ
た抗菌力を示すものは極めて少ない。特に経口投
与で優れた効果を示すものは未だに報告されてい
ない。 本発明者らはセフアマイシン誘導体の中に非経
口投与及びとりわけ経口投与で、抗菌力の優れた
化合物を見出す目的で、研究を重ねた結果、前記
一般式(1)で示される新規化合物が公知のセフアマ
イシン誘導体が示すことの出来なかつた優れた生
体内抗菌作用を有する事を見出して、本発明を完
成させたものである。 本発明の一般式(1)を有する化合物は、遊離塩基
としてよりも、薬理上許容しうる酸塩、例えば塩
酸塩、硫酸塩、燐酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、マレ
イン酸塩、コハク酸塩、グルタミン酸塩、アスパ
ラギン酸塩等として取扱うのが好適である。この
ような酸塩は、単に安定性に優れているばかりで
なく、水に対する溶解性が増大して投与上便利で
あり、又、均一に分散するために治療効果を高め
る効果がある。 一般式(1)のR1，R2は水素、メチル、エチル、
プロピル、ｔ―ブチル等の低級アルキル基、メト
キシメチル、エトキシメチル、１―エトキシエチ
ル（CH2（CH3）―OEt）、アセトキシメチル、１
―アセトキシエチル、プロピオニルオキシメチ
ル、１―プロピオニルオキシエチル、ピバロイル
オキシメチル、１―ピバロイルオキシエチル、等
を表わす。 ７位置換基の末端アミノ酸は、Ｄ，Ｌの二種の
立体異性体が可能であるが本発明は、Ｄ，Ｌ及び
両者のラセミ体を包含する。生体内抗菌活性は、
通常Ｌ体よりＤ体の方が強い。 本発明の一般式(1)を有する化合物の具体例とし
ては、次のような化合物があげられる。 7β―（2D―２―アミノ―２―メトキシカルボ
ニルエチルチオアセトアミド）―7α―メトキシ
―３―（１―メチル―1H―テトラゾール―５―
イル）チオメチル―３―セフエム―４―カルボン
酸、7β―（2D―２―アミノ―２―エトキシカル
ボニルエチルチオアセトアミド）―7α―メトキ
シ―３―（１―メチル―1H―テトラゾール―５
―イル）チオメチル―３―セフエム―４―カルボ
ン酸、7β―（2D，Ｌ―２―アミノ―２―エトキ
シカルボニルエチルチオアセトアミド）―7α―
メトキシ―３―（１―メチル―1H―テトラゾー
ル―５―イル）チオメチル―３―セフエム―４―
カルボン酸、7β―（3D―３―アミノ―３―エト
キシカルボニルプロピルチオアセトアミド）―
7α―メトキシ―３―（１―メチル―1H―テトラ
ゾール―５―イル）チオメチル―３―セフエム―
４―カルボン酸、7β―（2D―２―アミノ―２―
メトキシカルボニルエチルチオアセトアミド）―
7α―メトキシ―３―（１―メチル―1H―テトラ
ゾール―５―イル）チオメチル―３―セフエム―
４―カルボン酸メトキシメチルエステル、 7β―（3R―３―アミノ―３―エトキシカルボ
ニルプロピルチオアセトアミド）―7α―メトキ
シ―３―（１―メチル―1H―テトラゾール―５
―イル）チオメチル―３―セフエム―４―カルボ
ン酸メトキシメチルエステル、 7β―（2D―２―アミノ―２―エトキシカルボ
ニルエチルチオプロピオアミド）―7α―メトキ
シ―３―（１―メチル―1H―テトラゾール―５
―イル）チオメチル―３―セフエム―４―カルボ
ン酸―１―エトキシエチルエステル、 7β―（2D―２―アミノ―２―エトキシカルボ
ニルエチルチオアセトアミド）―7α―メトキシ
―３―（１―メチル―1H―テトラゾール―５―
イル）チオメチル―３―セフエム―４―カルボン
酸―１―エトキシエチルエステル、 7β―（２―２―アミノ―２―カルボキシエチ
ルチオアセトアミド）―7α―メトキシ―３―
（１―メチル―1H―テトラゾール―５―イル）チ
オメチル―３―セフエム―４―カルボン酸―１―
アセトキシエチルエステル、 7β―（２―２―アミノ―２―メトキシカルボ
ニルエチルチオアセトアミド）―7α―メトキシ
―３―（１―メチル―1H―テトラゾール―５―
イル）チオメチル―３―セフエム―４―カルボン
酸アセトキシメチルエステル、 7β―（２―２―アミノ―２―エトキシカルボ
ニルエチルチオアセトアミド）―7α―メトキシ
―３―（１―メチル―1H―テトラゾール―５―
イル）チオメチル―３―セフエム―４―カルボン
酸―１―アセトキシエチルエステル、 7β―（3R―３―アミノ―エトキシカルボニル
プロピルチオアセトアミド）―7α―メトキシ―
３―（１―メチル―1H―テトラゾール―５―イ
ル）チオメチル―３―セフエム―４―カルボン酸
―１―アセトキシエチルエステル、 7β―（2D―２―アミノ―２―メトキシカルボ
ニルエチルチオアセトアミド）―7α―メトキシ
―３―（１―メチル―1H―テトラゾール―５―
イル）チオメチル―３―セフエム―４―カルボン
酸ピバロイルオキシメチルエステル、 7β―（2D―２―アミノ―２―エトキシカルボ
ニルエチルチオアセトアミド）―7α―メトキシ
―３―（１―メチル―1H―テトラゾール―５―
イル）チオメチル―３―セフエム―４―カルボン
酸―１―ピバロイルオキシエチルエステル、 7β―（２―２―アミノ―２―アセトキシエト
キシカルボニルエチルチオアセトアミド）―7α
―メトキシ―３―（１―メチル―1H―テトラゾ
ール―５―イル）チオメチル―３―セフエム―４
―カルボン酸―１―アセトキシエチルエステル、 7β―（２―２―アミノ―２―ピバロイルオキ
シエトキシカルボニルチオアセトアミドド）―
7α―メトキシ―３―（１―メチル―1H―テトラ
ゾール―５―イル）メチルチオ―３―セフエム―
４―カルボン酸―１―ピバロイルオキシエチルエ
ステル、 7β―（２―２―アミノ―２―メトキシメトキ
シカルボニルエチルチオアセトアミド）―7α―
メトキシ―３―（１―メチル―1H―テトラゾー
ル―５―イル）チオメチル―３―セフエム―４―
カルボン酸メトキシメチルエステル。 本発明の式(1)で表わされる化合物は、試験管内
では弱い抗菌力しか示さないが、生体に投与する
とエステル結合が容易に開裂して強力な抗菌力を
発揮する。表１は本発明化合物をマウスに経口投
与した場合の生体内抗菌力（ED50値）を示すが、
対照薬のセフアレキシン及びセホキシチンよりも
優れた活性を示した。
【表】
従つて、本発明の式(1)を有する化合物は、細菌
性疾患を治療するための医薬として有用である。
この目的ための投与形態としては、一般に錠剤、
散剤、カプセル剤、シロツプ剤等による経口投与
が好ましい。又、式(1)を有する化合物の酸塩が水
に可溶性である場合には、静脈内もしくは筋肉注
射又は坐薬による非経口投与も可能である。 本発明の一般式で表わされる化合物は、本発明
者等により合成されたいずれも新規な化合物であ
る次の一般式２ 〔式中Ｚは水素又は脱離可能なアミノ基の保護
基；ｘ，ｙは１〜５の整数〕 で表される化合物に、一般式３ 〔R3は低級アルキル基又は低級アシル基、Ｙ
は水素原子又は低級アルキル基、Ｘはハロゲン原
子〕 を有する化合物を反応せしめることによつて得る
ことが出来る。 式３におけるハロゲン原子としては、R3が低
級アルキル基であるアルコキシアルキルハライド
の場合は、塩素、臭素、ヨウ素が用いられるが、
R3が低級アシル基であるアシルオキシアルキル
ハライドの場合には、ハロゲン原子はヨウ素に限
定される。脱離可能なアミノ基の保護基としては
具体的には、ｔ―ブトキシカルボニル基、アダマ
ンチルオキシカルボニル基、ｐ―ニトロベンジル
オキシカルボニル基、ベンズヒドリルオキシカル
ボニル基、２，２，２―トリクロルエトキシカル
ボニル基等である。 本発明のエステル化反応は、通常、適当な不活
性溶媒中、酸結合剤としての塩基の存在下、一般
式(2)の化合物に前記式(3)で示される化合物を作用
することによつて実施することが出来る。 本反応に使用される溶媒としては反応に関与し
ない溶媒であれば限定なく使用出来るが、そのよ
うな溶媒として、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミ
ド、アセトニトリル、アセトン、Ｎ，Ｎ―ジメチ
ルアセトアミド、ジクロルメタン、液化無水亜硫
酸、ジオキサン、テトラヒドロフランなどが例示
される。酸結合剤であるトリアルキルアミン、ピ
リジン、Ｎ―エチルアニリン、ジシクロヘキシル
アミン、モルホリン、Ｎ―メチルモルホリン等の
有機アミン乃至は炭酸水素ナトリウム、炭酸水素
カリウム、炭酸リチウム等の無機塩基の存在下、
エステル化剤としてアシルオキシアルキルハライ
ド、アルコキシカルボニルオキシアルキルハライ
ドを用いる場合には−30〜15℃で、又アルコキシ
アルキルハライドを用いる場合には一般に反応性
が高いので−50℃〜10℃で反応は容易に進行す
る。反応に要する時間は主にハロゲンの種類、酸
結合剤及び溶媒によつて異なるが多くの場合１〜
５時間で反応は完了する。 尚、一般式２で表わされる化合物は、本件特許
出願と同日に本件出願人により「新規セフアマイ
シン誘導体とその製造法」と題して開示された新
規物質であり、例えば次のようにして製造するこ
とができる。 ジヤナール・オブ・アンテイバイオテイツクス
29巻554頁の文献を適用して得られる式(イ) （式中のＬは脱離可能なカルボン酸保護基であ
る） を有する化合物に式(ロ) （式中のX1は脱離可能なアミノ基の保護基、
X2は脱離可能なカルボン酸の保護基、ｘ，ｙは
１〜５の整数、Ｚは０又は１、ＹはOH基又はカ
ルボン酸を活性誘導体とする原子もしくは原子団
である） で表わされる化合物を反応せしめた後、必要あれ
ばアミノ基、カルボキシル基の保護基を脱離する
ことによつて得られる。 一般式(ロ)の化合物は式(ハ) （式中X1，X2，ｘは上述の意味である） の化合物に式(ニ) Ｚ−（CH2）yCOOH (ニ) （式中、Ｚはハロゲン原子、ｙは１〜５の整数
である。） を反応後、必要があれば過酸化水素等のスルホキ
シド化剤を作用させた後、チオニルクロライドの
ような酸ハロゲン化剤、又はクロル炭酸エチルの
ような混合酸無水物化剤を作用させることによつ
て得られる。 式(ハ)のX1はｔ―ブトキシカルボニル、トリク
ロロエトキシカルボニル基のようなアミノ基の保
護基、X2はジフエニルメチル、トリクロロエチ
ル等のカルボキシル基の保護基であり、公知の方
法によつて導入及び脱離が可能である。 式(ニ)のハロゲン原子は塩素、臭素、ヨウ素で、
特に臭素が好適である。 本発明において、前記一般式(イ)で示される化合
物より前記式２で示される化合物を生成せしめる
反応は通常不活性溶媒中、アミド結合の形成条件
で前記式(ロ)を有する化合物を作用する事によつて
実施する事が出来る。この反応に使用される溶媒
としては、反応に関与しない溶媒であれば特に限
定なく使用できる。 例えば、ジクロルメタン、クロロホルム、ベン
ゼン、ジメチルホルムアミド等の有機溶媒が使用
される。式(ロ)の化合物がが酸ハロゲナイドの場
合、には酸結合剤としてトリアルキルアミン、ピ
リジン等の塩基の存在下室温又はそれ以下の温度
で両者が反応し、アミノ基、カルボキシル基の保
護基を脱離すれば前記の式２で示される化合物が
得られる。 一般式１を有する化合物は、又、公知の方法、
例えば特開昭50−83383等に記載されている方法
に準じて得られる一般式４ 〔式中Ｘはハロゲン原子、ｙは一般式２の意
味〕で表される化合物に前記した一般式３を有す
る化合物を反応せしめて得られる一般式５ （Ｘ，ｙ，Ｙ，R3は一般式２及び一般式３と
同じ意味） を有する化合物に一般式６ （式中R′2は水素又は低級アルキル基、ｘは一
般式２と同じ意味） を有する化合物を反応せしめることによつても得
られる。 一般式４の化合物と一般式３の化合物の反応に
よる一般式５のエステル体の生成条件は、前記し
た一般式２の化合物と一般式３の化合物の反応条
件下で全く同様に進行する。 かくして得られた一般式５の化合物に一般式６
で示されるシステインもしくはそのホモログ又は
それらの低級アルキルエステルを溶媒中で反応さ
せることにより一般式１で示される化合物が得ら
れる。この場合の溶媒としては反応に関与しない
ものであれば特に限定なく用いられるが、両者を
混合し得る、例えば水、メタノール、エタノー
ル、アセトン、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド及びそれらの
混合溶媒が好適である。本反応はほぼ中性状態で
行うのが望ましく、反応中は必要があれば酸又は
アルカリを添加し、PH6.5〜7.5の範囲を維持す
る。反応は−10℃〜室温で進行し、反応時間はハ
ロゲンの活性度、溶媒によつて異なる多くの場合
30分〜５時間で反応は完了する。 上記製造法の変法としては、前記一般式４の化
合物に、一般式６の化合物を反応せしめて得られ
る一般式７ （式中R″2は低級アルキル基、ｘ，ｙは一般式
２と同じ意味） の化合物に一般式３の試薬を作用させることによ
つても得られる。 この場合の反応条件はすべて上述した条件が適
用できる。 一般式１を有する化合物は、又、次の一般式 〔式中、R3，Ｙは一般式１と同じ意味〕を有
する化合物に一般式８ 〔式中、R″2は低級アルキル基、ｘ，ｙ，ｚは
一般式１と同じ意味、Ｚは水素又は脱離可能なア
ミノ基の保護基、X′はOH又はカルボン酸を活性
誘導体とする原子もしくは原子団である〕を有す
る化合物を反応させ、ついでアミノ基の保護基を
脱離することによつても得られる。かかるアミノ
基の保護基としては、例えば一般式２について挙
げたものが使用される。 前記カルボン酸の活性誘導体としては、酸クロ
ライド、酸ブロマイドのような酸ハロゲナイド、
エトキシカルボニルオキシル化物のような混合酸
無水物、スクシンイミド、ｐ―ニトロフエニルエ
ステルのような通常アミド結合形成に利用される
活性誘導体が挙げられる。 本反応は一般式８のX′が水酸基の場合には、
ジシクロヘキシルカルボジイミドのような脱水縮
合剤を使用する。 用いる溶媒は反応に関与しないものはすべて用
いうるが、特に、ジクロルメタン、クロロホル
ム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチル
エーテル、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミドが好適
である。反応は室温又はそれ以下で進行し、反応
時間はカルボン酸誘導体の活性度、溶媒、温度に
よつて異なるが通常１〜10時間で反応は完了す
る。アミノ基保護基の脱離反応は、保護基の種類
によつて異なるがトリフルオロ酢酸、亜鉛／酢酸
又はギ酸、接触還元法等により容易に進行する。 反応終了後、反応生成物である前記一般式１で
示される目的化合物の精製採取には、ジエステル
の場合、弱アルカリ性溶媒抽出、酸性水逆転抽出
法が効果的であり、モノエステルに於いては、ア
ルコール、アセトン等による抽出が適用される。
更に必要があれば、セフアデツクスLH―20等に
よるクロマトグラフイーを利用することが出来
る。 次に本発明の実施例を示すが、本発明はこれら
によつて何ら限定されるものではない。 実施例 １ １―１ 7β―（2D―２―アミノ―２―エトキシ
カルボニルエチルチオアセトアミド）―7α―
メトキシ―３―（１―メチル―1H―テトラゾ
ール―５―イル）チオメチル―３―セフエム―
４―カルボン酸 7β―ブロモアセトアミド―7α―メトキシ―
３―（１―メチル―1H―テトラゾール―５―
イル）チオメチル―３―セフエム―４―カルボ
ン酸480mgを水15mlに懸濁し、重曹を加え、PH
７として溶解させた後、Ｄ―システインエチル
エステル塩酸塩170mgを加え、PH７に保ちつつ
５℃にて２時間反応させた。 反応液はPH６に調整し、XAD―２（70ml）を
充填したカラムにかけ、水洗後、50％アセトン
水にて溶離した。目的物を含有するフラクシヨ
ンを濃縮後、凍結乾燥し、7β―（2D―２―ア
ミノ―２―エトキシカルボニルエチルチオアセ
トアミド））―7α―メトキシ―３―（１―メチ
ル―1H―テトラゾール―５―イル）チオメチ
ル―３―セフエム―４―カルボン酸の白色粉末
450mgを得た。本物質はシリカゲル薄層クロマ
ト（アセトン―メタノール２：１）でRf0.6に
単一のスポツトを与える。 １―２ 7β―（2D―２―アミノ―２―エトキシ
カルボニルエチルチオアセトアミド）―7α―
メトキシ―３―（１―メチル―1H―テトラゾ
ール―５―イル）チオメチル―３―セフエム―
４―カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステ
ル、 7β―（2D―２―アミノ―２―エトキシカル
ボニルエチルチオアセトアミド）―7α―メト
キシ―３―（１―メチル―1H―テトラゾール
―５―イル）チオメチル―３―セフエム―４―
カルボン酸310mgを水５mlに溶解し、０℃にて
1N苛性ソーダでPH9.5としそのまま凍結乾燥す
る。ついでこのものをＮ，Ｎ―ジメチルホルム
アミド６mlに懸濁し、−20℃にて、ピバロイル
オキシメチルアイオダイド220mgを溶解したＮ，
Ｎ―ジメチルホルムアミドの溶液３mlを10分間
にわたり滴下し、さらに０℃にて１時間撹拌下
に反応させた。反応液は水30mlで希釈し、PH
3.0で酢酸エチル30mlで洗浄後、重曹水でPH８
とし、酢酸エチル100mlで抽出する。抽出液は
水30mlで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、過する。液にトリフルオロ酢酸0.3
mlを加えそのまま濃縮乾固すると、7β―（2D
―２―アミノ―２―エトキシカルボニルエチル
チオアセトアミド）―7α―メトキシ―３―
（１―メチル―1H―テトラゾール―５―イル）
チオメチル―３―セフエム―４―カルボン酸、
ピバロイルオキシメチルエステルのトリフルオ
ロ酢酸塩の白色粉末340mgを得た。 シリカゲル薄層クロマト（酢酸エチル―アセ
トン５：１）；Rf0.75 実施例 ２ 7β―（2D―２―アミノ―２―メトキシカルボ
ニル エチルチオアセトアミド）―7α―メト
キシ―３―（１―メチル―1H―テトラゾール
―５―イル）チオメチル―３―セフエム―４―
カルボン酸―１―アセトキシエチルエステル 7β―ブロモアセトアミド―7α―メトキシ―３
―（１―メチル―1H―テトラゾール―５―イル）
チオメチル―３―セフエム―４―カルボン酸960
mgをＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド10mlに溶解
し、−20℃にて、トリエチルアミン0.28mlを添加
後、１―アセトキシエチルアイオダイド500mgを
溶解したＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド溶液５ml
を15分間で滴下した。０℃にてさらに１時間撹拌
する。反応液は水50mlで希釈し、PH６にて、酢酸
エチル100mlで抽出する。抽出液は水50mlで洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液後、濃縮
乾固する。残渣を石油エーテル30mlで洗浄し、不
溶部を五酸化リン上で乾燥すると、7β―ブロモ
アセトアミド―7α―メトキシ―３―（１―メチ
ル―1H―テトラゾール―５―イル）チオメチル
―３―セフエム―４―カルボン酸―１―アセトキ
シエチルエステルの白色粉末1080mgを得た。 シリカゲル薄層クロマト（アセトン―メタノー
ル２：１）；Rf0.85 ついでこのもの565mgをジオキサン８mlに溶解
し、水15mlを加え、重曹水にてPH７とした後、Ｄ
―システインメチルエステル、塩酸塩180mgを添
加し、PH6.5〜6.8に保ちつつ、０〜５℃にて2.5時
間反応させた。反応液は水50mlで希釈し、PH８で
酢酸エチル100mlで抽出し、ついで50mlの希塩酸
水に転溶する。得られた希塩酸抽出液は重曹にて
PH８とし、再度酢酸エチル100mlにて抽出し、抽
出液を無水硫酸ナトリウムにて脱水後、濃縮乾固
し、 7β―（2D―２―アミノ―２―メトキシカルボ
ニル）エチルチオアセトアミド―7α―メトキシ
―３―（１―メチル―1H―テトラゾール―５―
イル）チオメチル―３―セフエム―４―カルボン
酸―１―アセトキシエチルエステルの白色粉末
470mgを得た。 シリカゲル薄層クロマト（酢酸エチル：アセト
ン＝５：１）：Rf0.70 実施例 ３ 7β―（2D―２―アミノ―２―カルボキシエチ
ルチオアセトアミド）―7α―メトキシ―３―
（１―メチル―1H―テトラゾール―５―イル）
チオメチル―３―セフエム―４―カルボン酸―
１―ピバロイルオキシエチルエステル 実施例２と同様の方法で得られる7β―ブロモ
アセトアミド―7α―メトキシ―３―（１―メチ
ル―1H―テトラゾール―５―イル）チオメチル
―３―セフエム―４―カルボン酸―１―ピバロイ
ルオキシエチルエステル620mgをテトラヒドロフ
ラン10mlに溶解し、水20mlを加え、重曹水にてPH
７に調整後、Ｄ―システイン塩酸塩190mgを加え、
PH6.5〜6.8に保ちつつ、０〜５℃にて２時間反応
させた。反応液はPH5.5とし、そののまま凍結乾
燥し残渣をアセトン20mlで抽出する。抽出液は乾
固後、水50mlに溶解し、PH２で酢酸エチル50mlに
て洗浄する。水層を再度PH5.5に調整し、食塩を
飽和後、酢酸エチル100mlにて３回抽出する。抽
出液は合併し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、 7β―（2D―２―アミノ―２―カルボキシエチ
ルチオアセトアミド）―7α―メトキシ―３―
（１―メチル―1H―テトラゾール―５―イル）チ
オメチル―３―セフエム―４―カルボン酸―１―
ピバロイルオキシエチルエステルの白色粉末380
mgを得た。 シリカゲル薄層クロマト（アセトン―メタノー
ル２：１）：Rf0.2 実施例 ４ 7β―（2D―２―アミノ―２―ピバロイルオキ
シメトキシカルボニルエチルチオアセトアミ
ド）―7α―メトキシ―３―（１―メチル―1H
―テトラゾール―５―イル）チオメチル―３―
セフエム―４カルボン酸 ピバロイルオキシメ
チルエステル 7β―（2D―２―ｔ―ブトキシカルボニルアミ
ノ―２―カルボキシエチルチオアセトアミド）―
7α―メトキシ―３―（１―メチル―1H―テトラ
ゾール―５―イル）チオメチル―３―セフエム―
４―カルボン酸1.25ｇをＮ，Ｎ―ジメチルホルム
アミド20mlに溶解し、−15℃に冷却下、トリエチ
ルアミン0.66mlを加えたのち、ピバロイルオキシ
メチルアイオダイド1.2ｇのＮ，Ｎ―ジメチルホ
ルムアミド溶液を20分間で滴下し、ひきつづき、
１時間撹拌下に反応した。反応液は氷水100mlに
あけ、酢酸エチル100mlで２回抽出した。抽出液
は合併し、水50mlにて３回洗浄後無水硫酸ナトリ
ウムにて脱水し、濃縮乾固する。残渣は石油エー
テル20mlで洗浄し、7β―（2D―２―ｔ―ブトキ
シカルボニルアミノ―２―ピバロイルオキシメト
キシカルボニルエチルチオアセトアミド）―7α
―メトキシ―３―（１―メチル―1H―テトラゾ
ール―５―イル）チオメチル―３―セフエム―４
―カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステルの
淡黄色シラツプ1.02ｇを得た。 ついでこのもの450mgを−10℃にてトリフルオ
ロ酢酸４mlに溶解し、20分間放置した。反応液は
そのまま乾固し、セフアデツクスLH―20（100
ml）を充填したカラムにかけ、アセトンにて展開
した。目的物を含むフラクシヨンを集め、濃縮乾
固し、7β―（2D―２―アミノ―２―ピバロイル
オキシメトキシカルボニルエチルチオアセトアミ
ド）―7α―メトキシ―３―（１―メチル―1H―
テトラゾール―５―イル）チオメチル―３―セフ
エム―４―カルボン酸ピバロイルオキシメチルエ
ステルの白色粉末260mgを得た。 シリカゲル薄層クロマト（酢酸エチル：アセト
ン＝５：１）：Rf0.33 実施例 ５ 7β―（3D，Ｌ―３―アミノ―３―メトキシカ
ルボニルプロピルチオアセトアミド）―7α―
メトキシ―３―（１―メチル―1H―テトラゾ
ール―５―イル）チオメチル―３―セフエム―
４―カルボン酸メトキシメチルエステル 7β―（3R，Ｓ―３―アミノ―３―カルボキシ
プロピルチオアセトアミド）―7α―メトキシ―
３―（１―メチル―1H―テトラゾール―５―イ
ル）チオメチル―３―セフエム―４―カルボン酸
250mgをＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド4.0ml及び
ジクロルメタン1.5mlの混液に溶解し、トリエチ
ルアミン0.135mlを添加する。メトキシメチルク
ロライド80μを含有するジクロルメタン溶液３
mlを−35℃にて30分間にわたり滴下し、引き続き
同温にて３時間撹拌下に反応した。 反応液は氷水50ml中にあけ、PH８にて、酢酸エ
チル50mlで３回抽出する。抽出液を合併し、水洗
後、無水硫酸ナトリウムにて脱水し、濃縮乾固す
る。残渣をヘキサン10mlで洗浄後３mlのジオキサ
ンに溶解し、凍結乾燥すると7β―（3R，Ｓ―３
―アミノ―３―メトキシメトキシカルボニルプロ
ピルチオアセトアミド）―7α―メトキシ―３―
（１―メチル―1H―テトラゾール―５―イル）チ
オメチル―３―セフエム―４―カルボン酸メトキ
シメチルエステルの白色粉末80mgを得た。 シリカゲル薄層クロマト（酢エチ―アセトン
５：１）：Rf0.19。
性疾患を治療するための医薬として有用である。
この目的ための投与形態としては、一般に錠剤、
散剤、カプセル剤、シロツプ剤等による経口投与
が好ましい。又、式(1)を有する化合物の酸塩が水
に可溶性である場合には、静脈内もしくは筋肉注
射又は坐薬による非経口投与も可能である。 本発明の一般式で表わされる化合物は、本発明
者等により合成されたいずれも新規な化合物であ
る次の一般式２ 〔式中Ｚは水素又は脱離可能なアミノ基の保護
基；ｘ，ｙは１〜５の整数〕 で表される化合物に、一般式３ 〔R3は低級アルキル基又は低級アシル基、Ｙ
は水素原子又は低級アルキル基、Ｘはハロゲン原
子〕 を有する化合物を反応せしめることによつて得る
ことが出来る。 式３におけるハロゲン原子としては、R3が低
級アルキル基であるアルコキシアルキルハライド
の場合は、塩素、臭素、ヨウ素が用いられるが、
R3が低級アシル基であるアシルオキシアルキル
ハライドの場合には、ハロゲン原子はヨウ素に限
定される。脱離可能なアミノ基の保護基としては
具体的には、ｔ―ブトキシカルボニル基、アダマ
ンチルオキシカルボニル基、ｐ―ニトロベンジル
オキシカルボニル基、ベンズヒドリルオキシカル
ボニル基、２，２，２―トリクロルエトキシカル
ボニル基等である。 本発明のエステル化反応は、通常、適当な不活
性溶媒中、酸結合剤としての塩基の存在下、一般
式(2)の化合物に前記式(3)で示される化合物を作用
することによつて実施することが出来る。 本反応に使用される溶媒としては反応に関与し
ない溶媒であれば限定なく使用出来るが、そのよ
うな溶媒として、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミ
ド、アセトニトリル、アセトン、Ｎ，Ｎ―ジメチ
ルアセトアミド、ジクロルメタン、液化無水亜硫
酸、ジオキサン、テトラヒドロフランなどが例示
される。酸結合剤であるトリアルキルアミン、ピ
リジン、Ｎ―エチルアニリン、ジシクロヘキシル
アミン、モルホリン、Ｎ―メチルモルホリン等の
有機アミン乃至は炭酸水素ナトリウム、炭酸水素
カリウム、炭酸リチウム等の無機塩基の存在下、
エステル化剤としてアシルオキシアルキルハライ
ド、アルコキシカルボニルオキシアルキルハライ
ドを用いる場合には−30〜15℃で、又アルコキシ
アルキルハライドを用いる場合には一般に反応性
が高いので−50℃〜10℃で反応は容易に進行す
る。反応に要する時間は主にハロゲンの種類、酸
結合剤及び溶媒によつて異なるが多くの場合１〜
５時間で反応は完了する。 尚、一般式２で表わされる化合物は、本件特許
出願と同日に本件出願人により「新規セフアマイ
シン誘導体とその製造法」と題して開示された新
規物質であり、例えば次のようにして製造するこ
とができる。 ジヤナール・オブ・アンテイバイオテイツクス
29巻554頁の文献を適用して得られる式(イ) （式中のＬは脱離可能なカルボン酸保護基であ
る） を有する化合物に式(ロ) （式中のX1は脱離可能なアミノ基の保護基、
X2は脱離可能なカルボン酸の保護基、ｘ，ｙは
１〜５の整数、Ｚは０又は１、ＹはOH基又はカ
ルボン酸を活性誘導体とする原子もしくは原子団
である） で表わされる化合物を反応せしめた後、必要あれ
ばアミノ基、カルボキシル基の保護基を脱離する
ことによつて得られる。 一般式(ロ)の化合物は式(ハ) （式中X1，X2，ｘは上述の意味である） の化合物に式(ニ) Ｚ−（CH2）yCOOH (ニ) （式中、Ｚはハロゲン原子、ｙは１〜５の整数
である。） を反応後、必要があれば過酸化水素等のスルホキ
シド化剤を作用させた後、チオニルクロライドの
ような酸ハロゲン化剤、又はクロル炭酸エチルの
ような混合酸無水物化剤を作用させることによつ
て得られる。 式(ハ)のX1はｔ―ブトキシカルボニル、トリク
ロロエトキシカルボニル基のようなアミノ基の保
護基、X2はジフエニルメチル、トリクロロエチ
ル等のカルボキシル基の保護基であり、公知の方
法によつて導入及び脱離が可能である。 式(ニ)のハロゲン原子は塩素、臭素、ヨウ素で、
特に臭素が好適である。 本発明において、前記一般式(イ)で示される化合
物より前記式２で示される化合物を生成せしめる
反応は通常不活性溶媒中、アミド結合の形成条件
で前記式(ロ)を有する化合物を作用する事によつて
実施する事が出来る。この反応に使用される溶媒
としては、反応に関与しない溶媒であれば特に限
定なく使用できる。 例えば、ジクロルメタン、クロロホルム、ベン
ゼン、ジメチルホルムアミド等の有機溶媒が使用
される。式(ロ)の化合物がが酸ハロゲナイドの場
合、には酸結合剤としてトリアルキルアミン、ピ
リジン等の塩基の存在下室温又はそれ以下の温度
で両者が反応し、アミノ基、カルボキシル基の保
護基を脱離すれば前記の式２で示される化合物が
得られる。 一般式１を有する化合物は、又、公知の方法、
例えば特開昭50−83383等に記載されている方法
に準じて得られる一般式４ 〔式中Ｘはハロゲン原子、ｙは一般式２の意
味〕で表される化合物に前記した一般式３を有す
る化合物を反応せしめて得られる一般式５ （Ｘ，ｙ，Ｙ，R3は一般式２及び一般式３と
同じ意味） を有する化合物に一般式６ （式中R′2は水素又は低級アルキル基、ｘは一
般式２と同じ意味） を有する化合物を反応せしめることによつても得
られる。 一般式４の化合物と一般式３の化合物の反応に
よる一般式５のエステル体の生成条件は、前記し
た一般式２の化合物と一般式３の化合物の反応条
件下で全く同様に進行する。 かくして得られた一般式５の化合物に一般式６
で示されるシステインもしくはそのホモログ又は
それらの低級アルキルエステルを溶媒中で反応さ
せることにより一般式１で示される化合物が得ら
れる。この場合の溶媒としては反応に関与しない
ものであれば特に限定なく用いられるが、両者を
混合し得る、例えば水、メタノール、エタノー
ル、アセトン、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド及びそれらの
混合溶媒が好適である。本反応はほぼ中性状態で
行うのが望ましく、反応中は必要があれば酸又は
アルカリを添加し、PH6.5〜7.5の範囲を維持す
る。反応は−10℃〜室温で進行し、反応時間はハ
ロゲンの活性度、溶媒によつて異なる多くの場合
30分〜５時間で反応は完了する。 上記製造法の変法としては、前記一般式４の化
合物に、一般式６の化合物を反応せしめて得られ
る一般式７ （式中R″2は低級アルキル基、ｘ，ｙは一般式
２と同じ意味） の化合物に一般式３の試薬を作用させることによ
つても得られる。 この場合の反応条件はすべて上述した条件が適
用できる。 一般式１を有する化合物は、又、次の一般式 〔式中、R3，Ｙは一般式１と同じ意味〕を有
する化合物に一般式８ 〔式中、R″2は低級アルキル基、ｘ，ｙ，ｚは
一般式１と同じ意味、Ｚは水素又は脱離可能なア
ミノ基の保護基、X′はOH又はカルボン酸を活性
誘導体とする原子もしくは原子団である〕を有す
る化合物を反応させ、ついでアミノ基の保護基を
脱離することによつても得られる。かかるアミノ
基の保護基としては、例えば一般式２について挙
げたものが使用される。 前記カルボン酸の活性誘導体としては、酸クロ
ライド、酸ブロマイドのような酸ハロゲナイド、
エトキシカルボニルオキシル化物のような混合酸
無水物、スクシンイミド、ｐ―ニトロフエニルエ
ステルのような通常アミド結合形成に利用される
活性誘導体が挙げられる。 本反応は一般式８のX′が水酸基の場合には、
ジシクロヘキシルカルボジイミドのような脱水縮
合剤を使用する。 用いる溶媒は反応に関与しないものはすべて用
いうるが、特に、ジクロルメタン、クロロホル
ム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチル
エーテル、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミドが好適
である。反応は室温又はそれ以下で進行し、反応
時間はカルボン酸誘導体の活性度、溶媒、温度に
よつて異なるが通常１〜10時間で反応は完了す
る。アミノ基保護基の脱離反応は、保護基の種類
によつて異なるがトリフルオロ酢酸、亜鉛／酢酸
又はギ酸、接触還元法等により容易に進行する。 反応終了後、反応生成物である前記一般式１で
示される目的化合物の精製採取には、ジエステル
の場合、弱アルカリ性溶媒抽出、酸性水逆転抽出
法が効果的であり、モノエステルに於いては、ア
ルコール、アセトン等による抽出が適用される。
更に必要があれば、セフアデツクスLH―20等に
よるクロマトグラフイーを利用することが出来
る。 次に本発明の実施例を示すが、本発明はこれら
によつて何ら限定されるものではない。 実施例 １ １―１ 7β―（2D―２―アミノ―２―エトキシ
カルボニルエチルチオアセトアミド）―7α―
メトキシ―３―（１―メチル―1H―テトラゾ
ール―５―イル）チオメチル―３―セフエム―
４―カルボン酸 7β―ブロモアセトアミド―7α―メトキシ―
３―（１―メチル―1H―テトラゾール―５―
イル）チオメチル―３―セフエム―４―カルボ
ン酸480mgを水15mlに懸濁し、重曹を加え、PH
７として溶解させた後、Ｄ―システインエチル
エステル塩酸塩170mgを加え、PH７に保ちつつ
５℃にて２時間反応させた。 反応液はPH６に調整し、XAD―２（70ml）を
充填したカラムにかけ、水洗後、50％アセトン
水にて溶離した。目的物を含有するフラクシヨ
ンを濃縮後、凍結乾燥し、7β―（2D―２―ア
ミノ―２―エトキシカルボニルエチルチオアセ
トアミド））―7α―メトキシ―３―（１―メチ
ル―1H―テトラゾール―５―イル）チオメチ
ル―３―セフエム―４―カルボン酸の白色粉末
450mgを得た。本物質はシリカゲル薄層クロマ
ト（アセトン―メタノール２：１）でRf0.6に
単一のスポツトを与える。 １―２ 7β―（2D―２―アミノ―２―エトキシ
カルボニルエチルチオアセトアミド）―7α―
メトキシ―３―（１―メチル―1H―テトラゾ
ール―５―イル）チオメチル―３―セフエム―
４―カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステ
ル、 7β―（2D―２―アミノ―２―エトキシカル
ボニルエチルチオアセトアミド）―7α―メト
キシ―３―（１―メチル―1H―テトラゾール
―５―イル）チオメチル―３―セフエム―４―
カルボン酸310mgを水５mlに溶解し、０℃にて
1N苛性ソーダでPH9.5としそのまま凍結乾燥す
る。ついでこのものをＮ，Ｎ―ジメチルホルム
アミド６mlに懸濁し、−20℃にて、ピバロイル
オキシメチルアイオダイド220mgを溶解したＮ，
Ｎ―ジメチルホルムアミドの溶液３mlを10分間
にわたり滴下し、さらに０℃にて１時間撹拌下
に反応させた。反応液は水30mlで希釈し、PH
3.0で酢酸エチル30mlで洗浄後、重曹水でPH８
とし、酢酸エチル100mlで抽出する。抽出液は
水30mlで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、過する。液にトリフルオロ酢酸0.3
mlを加えそのまま濃縮乾固すると、7β―（2D
―２―アミノ―２―エトキシカルボニルエチル
チオアセトアミド）―7α―メトキシ―３―
（１―メチル―1H―テトラゾール―５―イル）
チオメチル―３―セフエム―４―カルボン酸、
ピバロイルオキシメチルエステルのトリフルオ
ロ酢酸塩の白色粉末340mgを得た。 シリカゲル薄層クロマト（酢酸エチル―アセ
トン５：１）；Rf0.75 実施例 ２ 7β―（2D―２―アミノ―２―メトキシカルボ
ニル エチルチオアセトアミド）―7α―メト
キシ―３―（１―メチル―1H―テトラゾール
―５―イル）チオメチル―３―セフエム―４―
カルボン酸―１―アセトキシエチルエステル 7β―ブロモアセトアミド―7α―メトキシ―３
―（１―メチル―1H―テトラゾール―５―イル）
チオメチル―３―セフエム―４―カルボン酸960
mgをＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド10mlに溶解
し、−20℃にて、トリエチルアミン0.28mlを添加
後、１―アセトキシエチルアイオダイド500mgを
溶解したＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド溶液５ml
を15分間で滴下した。０℃にてさらに１時間撹拌
する。反応液は水50mlで希釈し、PH６にて、酢酸
エチル100mlで抽出する。抽出液は水50mlで洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、液後、濃縮
乾固する。残渣を石油エーテル30mlで洗浄し、不
溶部を五酸化リン上で乾燥すると、7β―ブロモ
アセトアミド―7α―メトキシ―３―（１―メチ
ル―1H―テトラゾール―５―イル）チオメチル
―３―セフエム―４―カルボン酸―１―アセトキ
シエチルエステルの白色粉末1080mgを得た。 シリカゲル薄層クロマト（アセトン―メタノー
ル２：１）；Rf0.85 ついでこのもの565mgをジオキサン８mlに溶解
し、水15mlを加え、重曹水にてPH７とした後、Ｄ
―システインメチルエステル、塩酸塩180mgを添
加し、PH6.5〜6.8に保ちつつ、０〜５℃にて2.5時
間反応させた。反応液は水50mlで希釈し、PH８で
酢酸エチル100mlで抽出し、ついで50mlの希塩酸
水に転溶する。得られた希塩酸抽出液は重曹にて
PH８とし、再度酢酸エチル100mlにて抽出し、抽
出液を無水硫酸ナトリウムにて脱水後、濃縮乾固
し、 7β―（2D―２―アミノ―２―メトキシカルボ
ニル）エチルチオアセトアミド―7α―メトキシ
―３―（１―メチル―1H―テトラゾール―５―
イル）チオメチル―３―セフエム―４―カルボン
酸―１―アセトキシエチルエステルの白色粉末
470mgを得た。 シリカゲル薄層クロマト（酢酸エチル：アセト
ン＝５：１）：Rf0.70 実施例 ３ 7β―（2D―２―アミノ―２―カルボキシエチ
ルチオアセトアミド）―7α―メトキシ―３―
（１―メチル―1H―テトラゾール―５―イル）
チオメチル―３―セフエム―４―カルボン酸―
１―ピバロイルオキシエチルエステル 実施例２と同様の方法で得られる7β―ブロモ
アセトアミド―7α―メトキシ―３―（１―メチ
ル―1H―テトラゾール―５―イル）チオメチル
―３―セフエム―４―カルボン酸―１―ピバロイ
ルオキシエチルエステル620mgをテトラヒドロフ
ラン10mlに溶解し、水20mlを加え、重曹水にてPH
７に調整後、Ｄ―システイン塩酸塩190mgを加え、
PH6.5〜6.8に保ちつつ、０〜５℃にて２時間反応
させた。反応液はPH5.5とし、そののまま凍結乾
燥し残渣をアセトン20mlで抽出する。抽出液は乾
固後、水50mlに溶解し、PH２で酢酸エチル50mlに
て洗浄する。水層を再度PH5.5に調整し、食塩を
飽和後、酢酸エチル100mlにて３回抽出する。抽
出液は合併し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、 7β―（2D―２―アミノ―２―カルボキシエチ
ルチオアセトアミド）―7α―メトキシ―３―
（１―メチル―1H―テトラゾール―５―イル）チ
オメチル―３―セフエム―４―カルボン酸―１―
ピバロイルオキシエチルエステルの白色粉末380
mgを得た。 シリカゲル薄層クロマト（アセトン―メタノー
ル２：１）：Rf0.2 実施例 ４ 7β―（2D―２―アミノ―２―ピバロイルオキ
シメトキシカルボニルエチルチオアセトアミ
ド）―7α―メトキシ―３―（１―メチル―1H
―テトラゾール―５―イル）チオメチル―３―
セフエム―４カルボン酸 ピバロイルオキシメ
チルエステル 7β―（2D―２―ｔ―ブトキシカルボニルアミ
ノ―２―カルボキシエチルチオアセトアミド）―
7α―メトキシ―３―（１―メチル―1H―テトラ
ゾール―５―イル）チオメチル―３―セフエム―
４―カルボン酸1.25ｇをＮ，Ｎ―ジメチルホルム
アミド20mlに溶解し、−15℃に冷却下、トリエチ
ルアミン0.66mlを加えたのち、ピバロイルオキシ
メチルアイオダイド1.2ｇのＮ，Ｎ―ジメチルホ
ルムアミド溶液を20分間で滴下し、ひきつづき、
１時間撹拌下に反応した。反応液は氷水100mlに
あけ、酢酸エチル100mlで２回抽出した。抽出液
は合併し、水50mlにて３回洗浄後無水硫酸ナトリ
ウムにて脱水し、濃縮乾固する。残渣は石油エー
テル20mlで洗浄し、7β―（2D―２―ｔ―ブトキ
シカルボニルアミノ―２―ピバロイルオキシメト
キシカルボニルエチルチオアセトアミド）―7α
―メトキシ―３―（１―メチル―1H―テトラゾ
ール―５―イル）チオメチル―３―セフエム―４
―カルボン酸ピバロイルオキシメチルエステルの
淡黄色シラツプ1.02ｇを得た。 ついでこのもの450mgを−10℃にてトリフルオ
ロ酢酸４mlに溶解し、20分間放置した。反応液は
そのまま乾固し、セフアデツクスLH―20（100
ml）を充填したカラムにかけ、アセトンにて展開
した。目的物を含むフラクシヨンを集め、濃縮乾
固し、7β―（2D―２―アミノ―２―ピバロイル
オキシメトキシカルボニルエチルチオアセトアミ
ド）―7α―メトキシ―３―（１―メチル―1H―
テトラゾール―５―イル）チオメチル―３―セフ
エム―４―カルボン酸ピバロイルオキシメチルエ
ステルの白色粉末260mgを得た。 シリカゲル薄層クロマト（酢酸エチル：アセト
ン＝５：１）：Rf0.33 実施例 ５ 7β―（3D，Ｌ―３―アミノ―３―メトキシカ
ルボニルプロピルチオアセトアミド）―7α―
メトキシ―３―（１―メチル―1H―テトラゾ
ール―５―イル）チオメチル―３―セフエム―
４―カルボン酸メトキシメチルエステル 7β―（3R，Ｓ―３―アミノ―３―カルボキシ
プロピルチオアセトアミド）―7α―メトキシ―
３―（１―メチル―1H―テトラゾール―５―イ
ル）チオメチル―３―セフエム―４―カルボン酸
250mgをＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド4.0ml及び
ジクロルメタン1.5mlの混液に溶解し、トリエチ
ルアミン0.135mlを添加する。メトキシメチルク
ロライド80μを含有するジクロルメタン溶液３
mlを−35℃にて30分間にわたり滴下し、引き続き
同温にて３時間撹拌下に反応した。 反応液は氷水50ml中にあけ、PH８にて、酢酸エ
チル50mlで３回抽出する。抽出液を合併し、水洗
後、無水硫酸ナトリウムにて脱水し、濃縮乾固す
る。残渣をヘキサン10mlで洗浄後３mlのジオキサ
ンに溶解し、凍結乾燥すると7β―（3R，Ｓ―３
―アミノ―３―メトキシメトキシカルボニルプロ
ピルチオアセトアミド）―7α―メトキシ―３―
（１―メチル―1H―テトラゾール―５―イル）チ
オメチル―３―セフエム―４―カルボン酸メトキ
シメチルエステルの白色粉末80mgを得た。 シリカゲル薄層クロマト（酢エチ―アセトン
５：１）：Rf0.19。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式１ ［式中、ｘ，ｙは１〜５の整数；R1，R2は水
素原子、低級アルキル基又は【式】 （但し、R3は低級アルキル基又は低級アシル
基；Ｙは水素原子又は低級アルキル基を示す）で
ある。但し、R1及びR2のいずれもが水素原子で
ある場合を除く。］ で示される新規セフアマイシンエステル及びその
薬理上許容される塩。 ２ 式 で示される特許請求の範囲第１項記載の新規セフ
アマイシンエステル及びその薬理上許容される
塩。 ３ 式 で示される特許請求の範囲第１項記載の新規セフ
アマイシンエステル及びその薬理上許容される
塩。 ４ 式 で示される特許請求の範囲第１項記載の新規セフ
アマイシンエステル及びその薬理上許容される
塩。 ５ 一般式２ ［ｘ，ｙは１〜５の整数；Ｚは水素原子又は脱
離可能なアミノ基の保護基］ で示される化合物に一般式３ ［R3は低級アルキル基又は低級アシル基；Ｙ
は水素原子又は低級アルキル基；Ｘはハロゲン原
子］ で示される化合物を反応せしめ必要あればアミノ
保護基を脱離することを特徴とする 一般式１―１ ［R3，Ｙは前記と同じ意味］ で示される新規セフアマイシンエステルの製造
法。 ６ 一般式４ ［Ｘはハロゲン原子、ｙは１〜５の整数］ で示される化合物に一般式３ ［R3は低級アルキル基又は低級アシル基；Ｙ
は水素原子又は低級アルキル基；Ｘは前記と同じ
意味］ で示される化合物を反応せしめ、次いで生成する
一般式５ ［Ｘ，R3，Ｙ，ｙは前記と同じ意味］ で示される化合物に一般式６ ［式中R′2は水素原子又は低級アルキル基、ｘ
は１〜５の整数］ で示される化合物を反応せしむることを特徴とす
る一般式１―２ ［R′2，ｘ，ｙ，R3，Ｙは前記と同じ意味］ で示される新規セフアマイシンエステルの製造
法。 ７ 一般式４ ［Ｘはハロゲン原子；ｙは１〜５の整数］ で示される化合物に、一般式６ ［式中、R′2は水素原子又は低級アルキル基、
ｘは１〜５の整数］ で示される化合物を反応せしめ、次いで生成する
一般式７ ［R″2は低級アルキル基、ｘ及びｙは前記と同
じ意味］ の化合物に一般式３ ［R3は低級アルキル基又は低級アシル基；Ｙ
は水素原子又は低級アルキル基；Ｘは上記と同じ
意味］ で示される化合物を反応せしむることを特徴とす
る一般式１―２ ［R′2，ｘ，ｙ，R3，Ｙは前記と同じ意味］ で示される新規セフアマイシンエステルの製造
法。 ８ 一般式： ［R3低級アルキル基又は低級アシル基；Ｙは
水素原子又は低級アルキル基］ で示される化合物に、一般式８ ［R″2は低級アルキル基、ｘ，ｙは１〜５の整
数、Ｚは水素原子又は脱離可能なアミノ基の保護
基、X′はOH又はカルボン酸を活性誘導体とする
原子もしくは原子団］ で示される化合物を反応せしめ、ついでアミノ基
の保護基を脱離することを特徴とする一般式１―
３ ［R″2，R3，Ｙ，ｘ，ｙは前記と同じ意味］ で示される新規セフアマイシンエステルの製造
法。
Priority Applications (14)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12316079A JPS5646885A (en) | 1979-09-27 | 1979-09-27 | Novel cephamycin ester and its preparation |
| IL58939A IL58939A (en) | 1978-12-18 | 1979-12-12 | 7 alpha-methoxycephalosporin derivatives and their production |
| AU53869/79A AU528886B2 (en) | 1978-12-18 | 1979-12-14 | 7-alpha-methoxycephalosporin derivatives |
| GB7943159A GB2040926B (en) | 1978-12-18 | 1979-12-14 | 7a - methoxysephalosporin derivative and process for producing the same |
| SE7910387A SE446535B (sv) | 1978-12-18 | 1979-12-17 | 7alfa-metoxicefalosporinderivat och forfarande for framstellning derav samt farmaceutisk komposition derav |
| FR7930864A FR2444684A1 (fr) | 1978-12-18 | 1979-12-17 | Derive de la 7a-methoxycephalosporine, son procede de fabrication et composition pharmaceutique contenant ce derive |
| YU3086/79A YU41900B (en) | 1978-12-18 | 1979-12-17 | Process for obtaining the 7-alpha-methoxy - cephalosporin derivative |
| CH1114979A CH643851A5 (fr) | 1978-12-18 | 1979-12-17 | Derives de la 7alpha-methoxycephalosporine et procedes pour leur preparation. |
| IT51101/79A IT1162424B (it) | 1978-12-18 | 1979-12-17 | Derivati di 7 alfa-metossicefalosporina e procedimento per produrli |
| PT70602A PT70602A (en) | 1978-12-18 | 1979-12-17 | Process for preparing 7alpha-methoxycephalosporin derivatives |
| SI7913086A SI7913086A8 (en) | 1978-12-18 | 1979-12-17 | Process for obtaining the 7-alpha-methoxy-cephalosporin derivate |
| DE2950990A DE2950990C2 (de) | 1978-12-18 | 1979-12-18 | 7α-Methoxycephalosporinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese enthalten |
| ES487040A ES8101609A1 (es) | 1978-12-18 | 1979-12-18 | Un derivado de 7x-metoxicefalosporina |
| NLAANVRAGE7909104,A NL186161C (nl) | 1978-12-18 | 1979-12-18 | Farmaceutisch preparaat met antibacteriele werking, alsmede 7beta-(2-(gesubstitueerd thio)aceetamido)-7alfa-methoxy-3-(gesubstitueerd methyl)-3-cefem-4-carbonzuur derivaat. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12316079A JPS5646885A (en) | 1979-09-27 | 1979-09-27 | Novel cephamycin ester and its preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5646885A JPS5646885A (en) | 1981-04-28 |
| JPS6310709B2 true JPS6310709B2 (ja) | 1988-03-08 |
Family
ID=14853661
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP12316079A Granted JPS5646885A (en) | 1978-12-18 | 1979-09-27 | Novel cephamycin ester and its preparation |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5646885A (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5849387A (ja) * | 1981-09-17 | 1983-03-23 | Sankyo Co Ltd | ７−メトキシセフアロスポリン化合物およびその製法 |
| US9969751B2 (en) | 2009-06-10 | 2018-05-15 | Techfields Pharma Co., Ltd. | High penetration prodrug compositions of antimicrobials and antimicrobial-related compounds |
| KR102102972B1 (ko) * | 2009-06-10 | 2020-04-22 | 테크필즈 바이오켐 코., 엘티디. | 항균제 및 항균제-관련 화합물의 고투과 조성물 또는 전구약물 |
-
1979
- 1979-09-27 JP JP12316079A patent/JPS5646885A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5646885A (en) | 1981-04-28 |
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