JPH0433795B2 - - Google Patents

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JPH0433795B2
JPH0433795B2 JP57099446A JP9944682A JPH0433795B2 JP H0433795 B2 JPH0433795 B2 JP H0433795B2 JP 57099446 A JP57099446 A JP 57099446A JP 9944682 A JP9944682 A JP 9944682A JP H0433795 B2 JPH0433795 B2 JP H0433795B2
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halogen
hydrogen
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Reemaa Deiitomaru
Benzon Uerunaa
Riipuman Hansu
Mirukofusukii Uorufugangu
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Kali Chemie Pharma GmbH
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は２−アシルアミノメチル−1H−２，
３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン化合
物、その製法および該化合物を含有する鎮痛剤に
関する。 西ドイツ国特許出願公開第2353187号公報に中
でもアシル基が低分子のアルカノイルである２−
アシルアミノメチル−１，４−ベンゾジアゼピン
が記載されている。これらの物質は特に抗痙攣作
用を有する。 本発明の課題は有用な薬理学的性質を有する新
規の２−アシルアミノメチル−１，４−ベンゾジ
アゼピン−化合物を見い出すことである。 ところで新規の２−アシルアミノメチル−５−
ヘテロアリール−１，４−ベンゾジアゼピン化合
物が有用な薬理学的作用、特に鎮痛作用を有し、
かつ良好な治療幅および少ない毒性の有利な作用
プロフイールを有することが判明した。 したがつて本発明は一般式Ｉ： ［式中R1は水素または低級アルキル基を表わ
し、R2は水素を表わし、ｎは０，１または２を
表わし、R3は次の基ａ，ｂ，ｃまたはｄを表わ
し：
【式】
【式】
【式】
【式】 ここでＸは酸素またはイオウを表わし、R7は
水素、低級アルキルまたはハロゲンを表わし、
R8は水素または低級アルキルを表わし、R9は水
素または低級アルキルを表わし、R10は水素また
は塩素を表わし、R11は水素、低級アルキル、低
級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、
トリフルオルメチル、シアノ、アミノ、低級モノ
ーまたはジアルキルアミノ、低級モノアルカノイ
ルアミノまたは低級アルカノイルオキシを表わ
し、R12は水素、低級アルコキシまたはハロゲン
を表わし、またはR11およびR12は隣接する炭素
原子と結合して一緒になつてメチレンジオキシま
たはエチレンジオキシを表わし：R4は前記で定
義された基ａ，ｂまたはｃの１つを表わし、R5
は水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはハ
ロゲンを表わし、かつR6は水素、低級アルキル、
低級アルコキシまたはハロゲンを表わし、または
R5とR6は隣接する炭素原子と結合して一緒にな
つてメチレンジオキシまたはエチレンジオキシを
表わす］の新規２−アシルアミノメチル−1H−
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン化
合物並びにその光学異性体およびその酸付加塩に
関する。 式Ｉの化合物においてフエニル環の置換基R5
およびR6または基R3およびR4中に含まれる置換
基R7〜R9およびR11が低級アルキル基を含む場
合、これらは直鎖または分枝鎖であつてよく、有
利にＣ−原子数１〜４を含む。特にメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、
１−メチルプロピル、２−メチルプロピルまたは
ｔ−ブチル、有利にメチル、エチル、ｎ−プロピ
ルおよびイソプロピルが挙げられる。特にフエニ
ル環上のジ−およびトリ置換基はエチル、特にメ
チルが優れている。低分子のアルコキシ置換基は
有利にメトキシである。 アルキル基R1としてはＣ−原子数４までの低
分子の基が挙げられ、直鎖または分枝鎖であり、
例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチ
ルプロピル、ｔ−ブチルである。置換基R1は特
にメチルである。 置換基R5および／またはR6についてはハロゲ
ン原子として特にフツ素、塩素または臭素が挙げ
られる。置換基R5およびR6は有利に７位およ
び／または８位に配置される。ハロゲンおよび／
またはアルキルもしくはおよび／またはアルコキ
シ置換基の場合にはモノ置換およびジ置換が有利
である。 R3が場合により置換されたフエニル基ｄを表
わす場合には置換基R5およびR6に関する前記の
記載が置換基R11およびR12についても該当する。 R3および／またはR4がＸが酸素を表わす場合
の基ａを表わす場合にはR7は特に水素、低級ア
ルキル有利に水素またはメチルである。R3およ
び／またはR4が、Ｘがイオウである場合の基ａ
を表わす場合にはR7は特に水素、塩素または臭
素を表わす。 R3および／またはR4がピロリル基ｂを表わす
場合にはR8は特に水素またはメチルを表わし、
かつR9は特に水素またはメチルを表わす。 基ａ〜ｃは２位または３位で、有利に３位でベ
ンゾジアゼピン骨格と結合してよい。 R3および／またはR4がピリジル基ｃを表わす
場合、R10は特に水素である。 本発明によれば式Ｉの新規２−アシルアミノメ
チル、1H−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾ
ジアゼピン化合物並びにその化学異性体および酸
付加塩の製法が得られ、該方法は自体公知の方法
で式： 〔式中R1，R2，R4，R5およびR6は前記のもの
を表わす 〕の２−アミノメチル−IH−２，３
−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン化合物を
式： R3−（CH2）o−CO−Ｙ 〔式中R3およびｎは前記のものを表わし、か
つＹはヒドロキシまたはアミノリシスにより分解
可能な基を表わす〕の酸または反応性酸誘導体で
アシル化し、かつ場合によりR11が低級アルカノ
イルオキシまたは低級アルカノイルアミノを表わ
す式Ｉの化合物で加水分解してこれらの基を遊離
のヒドロキシまたはアミノ基にし、かつ場合によ
り式Ｉの化合物のラセミ混合物を分割してその光
学異性体にし、かつ場合により式Ｉの遊離の化合
物を酸付加塩に変え、または酸付加塩をその式Ｉ
の遊離の化合物に変えることより成る。 式のアミノメチル化合物のアシル化はアミノ
アシル化によるアミド基の形成で常用の方法によ
り実施することができる。アシル化剤としては式
ａ： R3−（CH2）o−COOH ａ 〔式中R3およびｎは前記のものを表わす〕の
酸またはこの反応性誘導体を使用してよい。反応
性誘導体としては特に酸ハロゲニド、有利に−ク
ロリド、酸エステルおよび酸無水物が挙げられ、
例えばアミノリシスにより分解可能な基Ｙがハロ
ゲン、特に塩素または臭素、低級アルコキシ、特
にＣ−原子数１〜４のアルコキシまたは基Ｏ−
CO−Ｚ（ここでＺはR3（CH2）o−基または低級ア
ルキルまたはアルコキシである）を表わす式の
化合物である。アシル化は反応条件下で不活性の
溶剤中で温度−30℃から溶剤の沸点までで常圧ま
たは高めた圧力で行なつてよい。溶剤としてはハ
ロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレンまたはク
ロロホルム、芳香族炭化水素、例えばベンゼン、
トルエン、キシレンまたはクロルベンゼン、環状
エーテル、例えばテトラヒドロフランまたはジオ
キサン、ケトン、例えばアセトンまたはメチルイ
ソブチルケトンまたはジメチルホルムアミドまた
はこれらの溶剤の混合物が好適である。 アシル化は場合により、特にアシル化剤として
カルボン酸ハロゲニドまたは−無水物を使用する
場合に酸結合性試薬の存在で実施することができ
る。酸結合剤としては無機塩基、特にアルカリ金
属カーボネートおよび−水酸化物、例えば炭酸ナ
トリウムまたはカリウムまたは水酸化カリウムま
たは有機塩基、特に第３低級アルキルアミンおよ
びピリジン、例えばトリエチルアミン、トリプロ
ピルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、４−
ジメチルアミノピリジンまたは４−ピロリジノピ
リジンが好適である。過剰で使用される有機塩基
は同時に溶剤としても用いてよい。 アシル化剤として酸自体またはエステルを使用
する場合には式のアミノ化合物と式ａの酸ま
たはそのエステルとの反応は有利にペプチド化学
からアミド形成に好適であると知られたカツプリ
ング試薬の存在で実施する。その場で反応性酸誘
導体の形成下に酸と反応することにより遊離酸に
よるアミド形成を促進するカツプリング試薬の例
としては特にアルキル−、有利にシクロアルキル
カルボジイミド、例えばジシクロヘキシルカルボ
ジイミド、カルボニルジイミダゾールおよびＮ−
低級アルキル−２−ハロゲンピリジニウム塩、特
にハロゲニドまたはトシレート、有利にＮ−メチ
ル−２−シクロピリジニウムヨージドが挙げられ
る〔ムカイヤマ（Mukaiyama）著、“アンゲヴ
アンテ・ヒエミー（Angew・Chemie）”第91巻、
789〜812頁〕。カツプリング試薬の存在での反応
は有利に温度−30〜＋30℃で溶剤、例えばハロゲ
ン化炭化水素および／または芳香族溶剤の使用下
に場合により酸結合性アミンの存在で実施するこ
とができる。アミノ化合物の反応性誘導体の形成
によりエステルでのアミド形成を促進するカツプ
リング試薬の例としてはトリ−低級アルキルアル
ミニウム、特にトリメチルアルミニウム（これは
アミノ化合物とエステルとの反応の活性化に好適
である）またはpcl3が挙げられる。トリアルキル
アルミニウムの存在での反応における不活性溶剤
としては特に芳香族炭化水素および／またはハロ
ゲン化炭化水素が好適である。アミノ化合物とト
リアルキルアルミニウムの反応は有利に温度−20
℃〜室温で実施し、中間的に形成されるモノアル
キルアルミニウムアゾ化合物とエステルとの引続
く反応は特に室温から溶剤の沸点までの温度で実
施してよい。ペプチド合成でも使用される、本発
明によるアミド形成に好適な他のカツプリング試
薬は例えば、“アドヴアンスド・オルガニツク。
ケミストリ（Advanced Organic Chemistry）”
〔Jerry March McGraw−Hill Ltd.発行、第２
版、382〜388頁〕および“ザ・ケミストリ・オ
ブ・アミズ（The Chemistry of Amides）”〔ヤ
コブ・ザビツキー（Jacob Zabicky）著、1970
年、Interscience Publishers John Wiley and
Sons（在ロンドン）発行。第２章：Synthesis of
Amides〕から公知である。 置換基R3が遊離のヒドロキシまたはアミノ基
を含む場合にはこれらを所望により反応後に再び
分離可能な、例えば加水分解により分離可能であ
る保護基をアシル化前に配慮してもよい。遊離の
アミノ−、モノアルキルアミノ−およびヒドロキ
シ基は例えば容易に再分離可能なスルフイニルイ
ミノ、アセチルアルキルアミノまたはアセトキシ
基として保護することができる。遊離の保護され
ていないフエノール性ヒドロキシル基が存在する
場合にはこれらはアシル化の際に部分的に一緒に
アシル化され得るが、場合によりこれによつて形
成されるフエノールエステル基は容易かつ選択的
に加水分解により分離可能、例えば炭酸ナトリウ
ム溶液での処理により分離可能である。 R3および／またはR4がピロール環を表わす場
合にはアシル化は穏和な条件下、例えば前記のカ
ツプリング試薬の使用下に実施するのが有利であ
る。 得られる、R2が水素を表わす式Ｉの化合物は
所望により後から自体公知の方法によりアルキル
化して相応するＮ−アルキル化合物にすることが
できる。アルキル化剤としてアルキルハロゲニ
ド、アルキルスルフエートまたはアルキルスルホ
ン酸エステルが挙げられる。有利に式のアミド
化合物を先ず金属化剤、例えばアルカリ金属水素
化物、−アミドまたは−アルコレートまたは有機
リチウム化合物またはタリウム(1)アルコレートと
不活性溶剤中で反応させ、引続き金属化された化
合物を更にアルキル化剤と反応させる。反応は−
80℃〜溶剤の沸点の温度で行なうことができる。
金属化剤としては特に水素化ナトリウム、リチウ
ム、ブチル、リチウムフエニル、ナトリウムアミ
ド、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウム
アルコキシドま現はタリウム（）−アルコキシ
ドが好適である。使用される金属化剤に応じて溶
剤として鎖状および環状エーテル、例えばジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサ
ン、芳香族炭化水素、例えばベンゼンまたはトル
エン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド、または金属化剤が金属アルコレートである
場合には相当するアルコールも、すなわちメトキ
シドの場合にはメタノールおよびエトキシドの場
合にはエタノールが好適である。 本発明による一般式Ｉの化合物は合成の際にラ
セミ体の形状で得られる。本発明は式Ｉの化合物
のラセミ混合物も光学活性形も包含する。光学活
性化合物はラセミ混合物から自体公知の方法で好
適な光学活性酸、例えば酒石酸、Ｏ，O′−ジベ
ンゾイル酒石酸、マンデル酸、ジ−Ｏ−イソプロ
ピリデン−２−オキソ−Ｌ−グロン酸と反応さ
せ、引続き得られる塩をその光学活性対掌体に分
別結晶させることにより分割することができる
〔“テトラヘドロン（Tetrahedron）”、第33巻
（1977年）、2725〜2736頁〕。 光学活性化合物への分割は所望により好適な前
段階でも行なうことができる。 式Ｉの化合物は自体公知の方法で反応混合物か
ら単離し、かつ精製することができる。酸付加塩
は常法で遊離の塩基に変え、かつ該塩基は所望に
より公知方法で薬理学的に許容性の酸付加塩に変
えることができる。 一般式ａ： 〔式中R1，R2，R5，R6は前記のものを表わ
し、かつR′4は次の基a′，ｂまたはｃ：
【式】
【式】
【式】 を表わし、ここでR7，R8，R9およびR10は前記の
ものを表わす〕の化合物は薬理学的に有効な化合
物、例えば式Ｉの化合物を製造するための新規の
有用な中間生成物である。式の化合物は式： 〔式中R1，R5，R6およびR4は前記のものを表
わす〕の化合物においてアジド基を還元してアミ
ノ基にするかまたは式： 〔式中R1，R5，R6およびR4は前記のものを表
わす〕の化合物でフタルイミド基を加水分解して
アミノ基にすることにより得られる。 式の化合物の還元分解は自体公知の方法でア
ジドの還元で公知の還元剤を用いて実施すること
ができる。 還元剤としては例えばヒドラジンヒドレート／
ラーニー、ニツケル、１，３−ジメルカプトプロ
パンまたは塩化錫（）が好適である。ヒドラジ
ンヒドレート／ラーニー、ニツケルを用いての還
元は有利に不活性溶剤、例えば低級アルコール中
で、塩基性接触下に、例えば第３アミン、例えば
低級アルキルアミン、例えばトリエチルアミンの
添加下に有利に室温で行なわれる。ジメルカプト
プロパンでの還元は同様にして不活性溶剤中で場
合により塩基性接触下に行なわれる。その際溶剤
として例えば低級アルコール、ジメチルホルムア
ミドまたはピリジン／水が好適である。塩化錫
（）での還元は有利に濃塩酸中で行なわれる。 式のフタルイミド化合物の加水分解は自体公
知の方法で酸性で、例えば希塩酸の添加によりま
たはアルカリ性で、例えばヒドラジンヒドレート
の添加により水中または水と水溶性有機溶剤、有
利に低級アルコールとの混合物中で温度20〜120
℃で、有利に反応混合物の沸騰温度で行なつても
よい。 式の化合物は、式の化合物および／または
式Ｘの化合物： 〔式中R1，R5，R6およびR4は前記のものを表
わす〕を式XI： R2NH2 XI 〔式中R2は前記のものを表わす〕のアミソと
反応させることによつても得られる。 式および／または式Ｘの化合物、有利に異性
体化合物式とＸの混合物とアンモニアまたは第
１低級アルキルアミン、例えばメチルアミン、エ
チルアミン、プロピルアミン、ブチルアミンまた
はアリルアミンとの反応は自体公知の方法で温度
20〜150℃、有利に反応混合物の沸騰温度で行な
われる。過剰のアミンは溶剤として用いてもよ
い。所望により不活性溶剤、例えば低級アルコー
ル、例えばメタノール、エタノール、イソプロパ
ノールまたはｔ−ブタノール、環式エーテル、例
えばジオキサンまたは芳香族炭化水素、例えばベ
ンゼン、トルエンまたはキシレンを添加してもよ
い。所望によりアンモニアまたは第１アミンの代
わりにそのアルカリ金属塩を式および／または
Ｘの化合物と反応させてもよい。この場合溶剤と
して有利に過剰のそれぞれのアミンまたは液体ア
ンモニアを用いる。しかし他の不活性溶剤、例え
ば環式エーテルまたは芳香族炭化水素も添加して
よい。アミンのアルカリ金属塩はその場で形成し
てもよく、または固体形で添加してもよい。反応
の温度は−50℃〜＋150℃であつてよい。 式の化合物は文献に未掲載である。該化合物
は薬理学的に活性な化合物、例えば式Ｉの化合物
の製造のための新規の有用な中間生成物である。
更に該化合物自体も有用な薬理作用を有する。特
に該化合物は鎮痛薬および精神薬に特徴的な性質
を示す。 本発明によれば式の化合物は式の化合物お
よび／または式Ｘの化合物をアルカリ金属アジド
と反応させて得ることができる。 反応はアジド形成に常用の方法により行なわれ
る。例えば式および／またはＸの化合物、特に
式およびＸの異性体の化合物の混合物をアルカ
リ金属アジド、有利にアジ化ナトリウムまたはカ
リウムと不活性溶剤中で温度−30〜150℃で反応
させる。好適な溶剤は例えばハロゲン化炭化水
素、例えば塩化メチレンまたはクロロホルム、環
式エーテル、例えばテトラヒドロフランまたはジ
オキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、ヘキサメチルリントリアミド、低級ア
ルコール、例えばメタノール、エタノールまたは
ｔ−ブタノール、低級ケトン、例えばアセトンま
たはメチルイソプロピルケトンである。 式の化合物は自体公知の方法で反応混合物か
ら単離し、かつ精製することができる。しかし該
化合物は場合により溶剤の除去後に更に精製せず
に反応させてもよい。式の遊離の化合物は常法
でその酸付加塩に変え、かつその逆を行なう。 場合により式の化合物のラセミ混合物は自体
公知の方法でその光学異性体に分割することがで
きる。 式の化合物は、式の化合物および／または
式Ｘの化合物をアルカリ金属フタルイミドと反応
させて得られる。反応は有利に不活性溶剤、例え
ば低級アルコール、例えばメタノール、エタノー
ルまたはイソプロパノール、環式エーテル、例え
ばジオキサンまたはジメチルホルムアミド中で温
度50〜130℃で行なわれる。所望によりヨウ化カ
リウムを触媒として添加してもよい。 出発物質として使用される式とＸの化合物の
製造は自体公知の方法で行なわれる。例えばR4
が基ａを表わす化合物は西ドイツ国特許出願公開
第2221558号または同第2353187号公報に記載され
た方法により得られる。 特に一般式： 〔式中R1，R5およびR6は前記のものを表わす〕
の２−ヒドロキシ−１，３−ジアミノプロパンを
： R″4−CO−CI 〔式中R″4が基ａを表わす〕の塩化アシルでア
シル化して一般式： 〔式中R1，R″4，R5およびR6は前記のものを表
わす〕のアシルアミンにし、引続き式の化合物
を自体公知の方法でオキシハロゲン化リン、有利
にオキシ塩化リンと反応させて環化する。そのた
めに有利に式の化合物またはその酸付加塩を西
ドイツ国特許出願公開第2520937号公報に記載の
ようにして温度100〜150℃、有利に反応混合物の
沸騰温度でオキシ塩化リンで処理する。その際式
とＸの異性体化合物の混合物が形成され、これ
は自体公知の方法で反応混合物から単離すること
ができる。 式とＸの２つの異性体化合物は該異性体混合
物中で置換基R″4，R5およびR6の種類に左右され
て変化する量比で存在する。しかしこのことは混
合物の次の反応には重要ではない、それというの
も２つの異性体は一体の反応で反応して一般式
の化合物もしくは一般式とＶの化合物となるか
らである。したがつて異性体混合物の時間のかか
る分離または分析は次の反応前に必要ない。しか
しもちろん所望により異性体をこの段階で分離
し、かつそれぞれ次の反応に使用してもよい。 R4が基ａを表わす式の化合物の製造には、
式Ｘ： 〔式中R″4，R5およびR6は前記のものを表わ
す〕の２−アミノ−ベンゾイル化合物から出発し
てもよい。該化合物を先ずエピクロルヒドリンと
反応させて式Ｘａ： 〔式中R″4，R5およびR6は前記のものを表わ
す〕の化合物にし、引続き所望によりこの化合物
で自体公知の方法でアミノ基をアルキル化する。
アルキル化は例えば文献から公知の還元性カルボ
ニル−アミノ化の方法により、例えば還元剤、有
利に蟻酸の存在で低級アルデヒドと反応させるこ
とにより行なうことができる。得られる式Ｘ： 〔式中R1，R″4，R5およびR6は前記のものを表
わす〕の化合物を引続き苛性ソーダ液で処理する
ことにより相応するエポキシド化合物に変え、こ
れを不活性溶剤、例えば低級アルコール、例えば
メタノール中でアンモニアとともに数段階式に加
熱することにより環化して式Ｘａ： 〔式中R1，R″4，R5およびR6は前記のものを表
わす〕のベンゾジアゾシン化合物にする。次いで
式Ｘａの化合物をSOCl2で処理することによ
り、例えばSOCl2中で還流下に煮沸して式のベ
ンゾジアゼピン化合物に変えることができる。こ
の方法は特にR4がチオフエンを表わす場合の化
合物の製造に好適である。 式およびＸの化合物、もしくはその混合物を
製造するために式XV： 〔式中R1，R5およびR6は前記のものを表わし、
かつR13は低級アルコキシカルボニル基または
CNを表わす〕のアントラニル酸エステルまたは
−ニトリルから出発してもよい。該化合物を先ず
エピクロルヒドリンと反応させて式Ｘ： 〔式中R1，R5，R6およびR13は前記のものを表
わす〕の化合物にし、これを引続き例えばエーテ
ル中の微細に粉細した水酸化カリウムで処理する
ことにより環化して式Ｘ： 〔式中R1，R5およびR6は前記のものを表わし、
かつR14は酸素またはイミノを表わす〕のラクト
ンまたわイミノラクトンにする。副生成物として
これらの反応条件下で式Ｘの化合物に相当する
エポキシドが形成されるが、しかしこれは塩酸で
処理して再び式Ｘの化合物に戻すことができ
る。ニトリルから得られる式Ｘ（R14＝NH）
のイミノラクトンを引続き加水分解により相応す
るラクトン（R14＝０）に変える。式Ｘのラク
トンを、式Ｘ： R4−Br Ｘ 〔式中R4は前記のものを表わす〕の化合物と
リチウムブチルとの反応によりその場で得られる
金属化化合物と反応させて式Ｘ： 〔式中R1，R4，R5およびR6は前記のものを表
わす〕の化合物にする。これをアルカリフタルイ
ミドと反応させ、引続きフタルイミド基を加水分
解して式XX： 〔式中R1，R4，R5およびR6は前記のものを表
わす〕の化合物中のアミノ基に変える。後者を不
活性溶剤、例えばトルエンのような芳香族炭化水
素中で温度80〜100℃に多段階的に加熱して環化
して式Ｘ： 〔式中R1，R4，R5およびR6は前記のものを表
わす〕のベンゾジアゾシン化合物にする。次いで
式Ｘの化合物をトリフエニルホスフイン／四塩
化炭素／塩化メチレンで処理することにより式
とＸの異性体化合物の混合物に変えることができ
る。 ベンゾジアゼピン骨格中の置換基がアルキルオ
キシまたはアルキルチオ基を含まない限りにおい
てだけR1が水素である式の出発物質はR1がア
ルキル、有利にメチルを表わす式の化合物をヨ
ウ化水素酸で自体公知の方法で脱アルキル化する
ことにより得ることもできる。反応は濃ヨウ化水
素酸中で温度50〜100℃で実施することができる。 本発明による２−アシルアミノメチル−５−ヘ
テロアリール−1H−２，３−ジヒドロ−１，４
−ベンゾジアゼピン化合物およびその薬理学的に
認容性の塩は公知の１，４−ベンゾジアゼピン誘
導体に対して薬理学的に新規な作用プロフイルに
優れ、かつ僅かな毒性で精神薬理、利尿および抗
不整脈作用を示す他の特に卓越した鎮痛特性を示
す。 本発明による新規化合物はその卓越した鎮痛特
性に基づき有利な鎮痛剤である。 化合物の鎮痛特性を小けつ歯類動物およびサル
での薬理試験で示す。式Ｉの化合物がほ乳動物で
疼痛閾を上げることが立証される。これは特に２
つの薬理標準試験方法、マウスでの焦点光線試験
（Brennstrahltest）およびラツテでの関節炎痛試
験で証明される。 薬理検査法 １ 最小毒性用量の測定 体重20〜25gの雄のマウスに試験物質300mg／
Kgの最大用量を経口投与する。動物の毒性徴候を
３時間慎重に観察する。投与後24時間にわたつて
付加的にすべての徴候および死亡例を記録する。
随伴徴候を同様に観察し、かつ記録する。死亡ま
たは毒性徴候が認められたら、他のマウスには毒
性徴候がもはや現われなくなるまで次第に量を減
らして投与する。毒性徴候を惹起する最低用量を
最小毒性用量として記載する。 ２ ラツテでの関節炎痛試験 体重160〜180gを有する、OFA種の雄のラツテ
にペントパルビタールナトリウム20mg／Kgを腹腔
内投与することにより麻酔する。パラフイン油中
ミコバクテリウム・スメグマエ
（Mycobakterium Smegmae）（SI043）の懸濁液
（Mycobakt・0.6mg／0.1ml油）0.1mlを左の後足
に皮内注射する。14日後特に右の後足にきわ立つ
た二次関節炎が発生した場合に試験物質の作用を
調べる。試験物質を投与する30分前に、右後足の
関節を３度曲げ、かつ出る音の数をかぞえること
により対照測定を行なう。反応しないラツテを別
にする。試験物質の経口投与後３時間後に関節曲
げを繰返す。１度しかないしは全く音を出さない
動物を痛みから保護されたとする。用量につきラ
ツテ９〜20匹を使用し、かつED50（信頼範囲95
％）をリツチフイールド（Litchfield）およびウ
イルコクソン（Wilcoxon）の方法（1949年）に
より測定する。ED50として治療した動物の50％
で保護をもたらす用量を示す。 ３ マウスでの焦点光線試験および、 試験の方法はダモー（D′Amour）とスミス
（Smith）により記載された操作方法（1941年）
を基礎にする。しかしラツテの代わりに体重16〜
25gのえさを与えられた雌雄のマウスを使用す
る。試験物質で処置する30分前に各マウスを別個
に回転も前進もできないように円筒状の容器に入
れる。尾は狭いといの中で水平に容器から突き出
ている。各動物の尾の特定点（尾の根元からおよ
そ35mm離れた点）を既知の強さと温度のランプの
放射熱に曝す、ランプは尾の直下に置く。マウス
が尾を光線からピタツと動かすまでに要する時間
（秒）を２度、試験物質を皮下投与（10mg／Kg）
する30分前と15分前に測定する。その反応時間の
差異が25％を上回るマウスは除く。反応時間を再
度処置後15分と30分後に測定し、かつ同一マウス
の処置前の平均値に対する75％を上回る反応時間
の延びを鎮痛効果とみる。動物の50％において処
置前の反応時間の延長が75％を上回る用量を投与
30分後の各試験物質のED50（信頼範囲95％）とみ
なす。計算はリツチフイールドとウイルコクソン
の方法（1949）により行なう。 焦点光線試験は焦点光線試験と同じように
行ない、つまり試験物質を皮下注射し、その後30
分後に１回だけ測定する。焦点光線により熱に対
する動物の反応時間が50％延びる用量である最少
有効用量（MED）を測定する。 式の化合物は前記の薬理試験で用量範囲0.1
〜100mg／Kgで鎮痛作用を示す。 次の表は前記の試験方法で得られる結果を記載
する。 式の化合物に付された別の番号は後述の製造
例に関する。
【表】
【表】
【表】 医薬物質として使用するために遊離の塩基もそ
の薬理学的に許容できる酸付加塩も使用すること
ができる。酸付加塩としてはそのアニオンが該当
する用量で毒性ではない酸の塩が好適である。一
般式の化合物との塩形成には例えば塩化水素
酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン
酸、エタンスルホン酸、ベンゼルスルホン酸、ｐ
−トルエンスルホン酸、クエン酸、酢酸、乳酸、
珀琥酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石
酸、安息香酸、フエニル酢酸およびマンデル酸が
好適である。 式の化合物は単位用量剤当り活性物質的0.1
〜100mgを含む製薬使用形で投与することができ
る。使用される用量はもちろん治療すべき種属お
よび個別の要求に適合させる。しかし一般に試験
動物で用量0.1〜100mg／Kgで痛み抑制作用が得ら
れる。ヒトおよび大きな哺乳動物で疼痛を治療す
るには例えば単位用剤当り活性物質0.25〜50mg、
特に１〜50mgを有する調剤が好適である。腸管外
の処方は一般に経口用調剤よりも少ない量で活性
物質を含む。 式の化合物は単独でまたは製薬学的に使用可
能な賦形剤および／または助剤と組合せて固体ま
たは液体の服用剤の形で使用してもよい。固体調
剤の例としては経口投与可能な調剤、例えば錠
剤、カプセル、粉末、顆粒または糖衣錠、また坐
薬が挙げられる。固体調剤は製薬学的に常用の無
機賦形剤、例えばタルクおよび／または有機賦形
剤、例えば乳糖またはでんぷんを製薬学的に常用
の助剤、例えば滑剤、例えばステアリン酸マグネ
シウムとともに含んでいてよい。液状調剤、例え
ば溶液、懸濁液またはエマルジヨンは常用の希釈
剤、例えば水、油またはワセリンおよび／または
懸濁液、例えばポリオキシエチレングリコール等
を含んでいてよい。付加的に他の助剤、例えば保
存剤、安定剤および湿潤剤が添加されていてもよ
い。 以下の実施例は一般式の新規化合物並びに従
来公知ではない新規中間生成物の製造を記載す
る。しかし本発明はこれらの例に限定されるもの
ではない。 表には塩の形で場合により含まれる水、アセト
ン、エタノール等の量を挙げる。 例 １ １−メチル−２−〔（フラン−３−カルボニル）−
アミノメチル〕−５−（３−チエニル）−1H−２，
３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン Ａ N1−（チオフエン−３−カルボニル）−N2−
メチル−N2−フエニル−２−ヒドロキシ−１，
３−ジアミノプロパン42.6gをオキシ塩化リン
126ml中で５時間還流下に煮沸した。引続き反
応溶液を氷250g／濃塩酸250mlおよび塩化メチ
レン250mlの混合物中に入れた。 塩化メチレン相を分離し、水で数度洗い、引
続きすべての酸性成分が除かれるまで30％−苛
性ソーダ液で洗つた。次いで再度水で中性にな
るまで洗い、硫酸ナトリウムで乾かし、濾過
し、かつ塩化メチレンを真空中で蒸発濃縮し
た。残分として２つの異性体の化合物１−メチ
ル−２−クロルメチル−５−（3′−チエニル）−
1H−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジア
ゼピンおよび１−メチル−３−クロル−６−
（3′−チエニル）−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−１，５−ベンゾジアゾシンの混合物31.5g
が得られた。 Ｂ 前記の混合物をメタノール230ml中に溶かし、
かつカリウムフタルイミド21.6Kgおよびヨウ化
カリウム6gとともに12時間還流下に煮沸した。
その後メタノールを真空で溜去し、かつ残分を
塩化メチレンに取り、濾過し、かつ再度蒸発濃
度した。残分をトルエンとともに活性段階Ｉの
酸化アルミニウム300gを介して濾過した。１
−メチル−２−フタルイミドメチル−５−
（3′−チエニル）−1H−２，３−ジヒドロベン
ゾジアゼピン20.9gが得られた。 Ｃ 前記のフタルイミド化合物をヒドラジンヒド
レート8.7gとともにエタノール300ml中で４時
間還流加熱した。溶液を濾過し、かつ溶剤を真
空中で溜去した。残分を希塩酸（20％）に取
り、かつ再度濾過した。次いで塩化メチレンで
抽出し、引続き酸性の水溶液にアルカリ性反応
を示すまで濃苛性ソーダ液を加えた。沈殿する
塩基を塩化メチレンに溶かし、かつ溶液を飽和
食塩溶液で中性になるまで洗い、硫酸ナトリウ
ムを介して乾かし、かつ濾過した。次いで溶剤
を溜去し、残分（13.4g）をエーテルに溶かし、
かつエーテル中の塩化水素ガスの溶液を加え
た。結晶質の沈殿１−メチル−２−アミノメチ
ル−５−（3′−チエニル）−1H−２，３−ジヒ
ドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−ジヒドロク
ロリドを吸引濾過し、かつ酢酸エステルとエー
テルで良く洗つた。融点188〜207℃（分解下）、
収量16.9g。 Ｄ 前記のヒドロクロリド10.9gを塩化メチレン
130ml中に懸濁させ、かつ溶液にトリエチルア
ミン14.3mlを加えた。次いで氷冷下に塩化メチ
レン50ml中のフラン−３−カルボニルクロリド
4.5gをゆつくりと滴下した。反応溶液を滴下後
２時間室温で攪拌した。引続き溶液を水、アン
モニア溶液（10％）、再度水および食塩溶液で
洗い、硫酸ナトリウムで乾かし、かつ濾過し
た。次いで溶剤を真空中で溜去した。残留する
１−メチル−２−〔（フラン−３−カルボニル）
−アミノメチル〕−５−（３−チエニル）−1H−
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン
をエーテル／酢酸エステル（１：１）に溶か
し、かつエーテル中の塩化水素ガスの溶液を加
えた。次いで結晶質の沈殿ヒドロクロリドを吸
引濾過し、かつアセトンから再結晶させた。ヒ
ドロクロリドの融点：200〜202.5℃。収量7.9g 例 ２ １‐メチル−２−〔（フラン−２−カルボニル）
−アミノメチル〕−５−（2′−フリル）−1H−２，
３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン Ａ N1−フラン−２−カルボニル−N2−メチル
−N2−フエニル−２−ヒドロキシ−１，３−
ジアミノプロパン273gをオキシ塩化リン870ml
中で1.5時間還流下に煮沸した。反応終了後主
要量のPOCl3を溜去し（約750ml）、かつ残分を
氷500g上に入れ、かつ塩化メチレン500mlを加
えた。有機相を分離し、かつ水で繰返し洗つ
た。引続き濃苛性ソーダ液を添加すると環化生
成物が塩基として遊離された。常用の後処理後
粗製生成物249gが得られた。この粗製塩基を
エーテル750mlに溶かし、かつ溶液を濾過し、
かつ濾液にエーテル中の塩化水素ガスの溶液を
加えた。結晶質の沈殿した環化生成物のヒドロ
クロリドを吸引濾過した。結晶を水に溶かし、
かつ濃苛性ソーダ液を添加して再度塩基を得
た。これをエーテルに溶かし、溶液を水で洗
い、硫酸ナトリウムで乾かし、かつ濾過した。
溶剤の溜去後油状残分179.9gが得られ、これは
１−メチル−２−クロルメチル−５−（2′−フ
リル）−1H−２，３−ジヒドロ−１，４−ベン
ゾジアゼピンおよび１−メチル−３−クロル−
６−（2′−フリル）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−１，５−ベンゾジアゾシンの混合物から
成つていた。 Ｂ 分離または精製せずにメタノール1200ml中の
前記の混合物179.9gをカリウムフタルイミド
130gおよびヨウ化カリウム36gとともに12時間
還流下に煮沸した。次いでメタノールを溜去
し、かつ残分を塩化メチレン500mlに吸収させ
た。γ−アルミナ50gの添加後混合物を４時間
攪拌した。次いで残分の溶液を吸引濾過し、お
よび蒸発濃縮した。油状の粗製生成物として得
られる１−メチル−２−フタルイミド−５−
（2′−フリル）−1H−２，３−ジヒドロ‐１，
４−ベンゾジアゼピン（211.4g）を更に精製せ
ずに次の反応工程で使用した。 Ｃ １−メチル−２−フタルイミド−５−（2′−
フリル）−1H，−２，３−ジヒドロ−１，４−
ベンゾジアゼピン38.5gを塩酸（24％）140mlと
ともに7.5時間還流下に煮沸した。反応溶液を
濾過し、かつ濾液を塩化メチレン（100ml）で
抽出した。次いで酸性の水相にアルカリ性反応
を示すまで濃苛性ソーダ液を加え、かつ塩化メ
チレンで抽出した。塩化メチレン相を水で洗
い、硫酸ナトリウムで乾かし、濾過し、真空中
で蒸発濃縮した。残分として残るアミン化合物
（18.5g）をエーテル中に溶かし、かつエーテル
中の塩化水素ガスの溶液を加えた。１−メチル
−２−アミノメチル−５−（2′−フリル）−1H
−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピ
ン−ジヒドロクロルドが橙色の結晶として析出
し、これを濾取し、アセトンとともに熱時に攪
拌し、吸収濾過し、かつ乾かした。融点：210
℃。収量：21.8g。 Ｄ １−メチル−２−アミノメチル−５−（2′−
フリル）−1H−２，３−ジヒドロ−１，４−ベ
ンゾジアゼピン−ジヒドロクロルド32.8gを塩
化メチレン450ml中に懸濁させ、かつトリエチ
ルアミン46mlを加えた。氷冷下に塩化メチレン
50ml中のフラン−２−カルボン酸クロリド
14.4gを加えた。常用の後処理の後形成された
１−メチル−２−〔（フラン−２−カルボニル）
−アミノメチル〕−５−（２−フリル）−1H−
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン
がヒドロクロリドとして単離された。融点：
239〜241℃（分解下）。収量：17g。 例 ３ １−メチル−２−〔（チオフエン−２−カルボニ
ル）−アミノメチル〕−５−（2′−チエニル）−1H
−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン N1−（チオフエン−２−カルボニル）−N2−メ
チル−N2−フエニル−２−ヒドロキシ−１，３
−ジアミノプロパン203gをオキシ塩化リン410ml
中で20時間還流下に煮沸した。反応混合物を例１
または２のようにして後処理した。粗製環化生成
物をエーテルに溶かし、溶液を濾過し、かつエー
テル中の塩化水素ガスの溶液を加えた。１−メチ
ル−２−クロルメチル−５−（２−チエニル）−
1H−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼ
ピン−ヒドロクロリドの結晶が析出し、これをア
セトン／イソプロパノールから再結晶させた。融
点163〜164.5℃。収量：98.3g。 Ｂ 前記のヒドロクロリド26.4gをジメチルホル
ムアミド100ml中でアジ化ナトリウム10.4gとと
もに100℃に加熱し、かつこの温度で３時間保
持した。次いでジメチルホルムアミドを真空中
で溜去し、かつ残分をトルエン100mlに吸収し、
かつ飽和食塩溶液で洗つた。硫酸ナトリウム上
で乾かし、かつ濾過した後溶剤を真空中で蒸溜
した。１−メチル−２−アジドメチル−５−
（２−チエニル）−1H−２，３−ジヒドロ−１，
４−ベンゾジアゼピン20.1gが得られた。IR−
スペクトル：2120cm-1。 Ｃ 前記のアジドメチル化合物20.1gをメタノー
ル100mlに溶かし、かつメタノール300ml中のト
リエチルアミン4.4mlおよびヒドラジンヒドレ
ート10mlの添加後ラーニー−ニツケル約10gを
少量ずつ加えた。４時間後触媒を分離し、かつ
反応溶液を蒸発濃縮した。残分を塩化メチレン
に溶かし、かつ溶液を飽和食塩溶液で洗つた。
常法の後処理の後得られた１−メチル−２−ア
ミノメチル−５−（2′−チエニル）−1H−２，
３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピンを常
法でジヒドロクロリドに変えた。融点：175℃
（分解下）。収量：16.6g。 Ｄ 前記のジヒドロクロリド16.6gをトリエチル
アミン20.5mlとともに塩化メチレン400mlに溶
かし、かつ常法で例1Dまたは例2Dに記載され
たようにしてチオフエン−２−カルボン酸クロ
リド7.3mlと反応させ、かつ常法による後処理
の後形成された１−メチル−２−〔（チオフエン
−２−カルボニル）−アミノメチル〕−1H−２，
３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピンがヒ
ドロクロリドとして得られた。融点：173〜197
℃。収量：6g。 例 ４ １−メチル−２−〔（フラン−２−カルボニル）
−アミノメチル〕−５−（2′−チエニル）−1H−
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン Ａ ２−（2′−アミノベンゾイル）−チオフエンン
20.3gをエピクロルヒドリン70.2gおよび酢酸6g
とともに６時間60〜70℃に加熱した。引続き該
反応混合物を水上に注ぎ、かつ塩化メチレンで
抽出した。有機相を分離し、中性になるまで洗
い、乾かし、濾過し、かつ蒸発濃縮した。２−
｛2′−〔Ｎ−（３−クロル−２−ヒドロキシプロ
ピル）−アミノ〕−ベンゾイル｝−チオフエン
25gが油状粗製生成物として得られた。これを
精製せずに蟻酸32mlおよび37％−ホルムアルデ
ヒド溶液16mlとともに水浴上で2.5時間加熱し
た。引続き溶液を氷上に注ぎ、かつクロロホル
ムで抽出した。有機相を中性の反応を示すまで
飽和炭酸ナトリウム溶液で洗つた。引続きクロ
ロホルム相を乾かし、濾過し、かつ蒸発濃縮し
た。２−｛2′−〔Ｎ−（３−クロル−２−ヒドロ
キシプロピル）−メチルアミノ〕−ベンゾイル｝
−チオフエン24gが得られた。これをジオキサ
ン50mlおよびイソプロパノール50ml中で水酸化
ナトリウム3.5gおよび水6.8mlと室温で10時間
反応させた。有機溶剤を真空中で除去した後油
状の粗製生成物を塩化メチレンに溶かし、かつ
溶液を水で中性になるまで洗い、硫酸ナトリウ
ム上で乾かし、かつ濾過した。塩化メチレンを
溜去し、２−｛２−〔Ｎ−（２，３−エポキシプ
ロピル）−メチルアミノ〕−ベンゾイル｝−チオ
フエン12gが得られた。これを鋼製オートクレ
ープ中でメタノール1200ml中のアンモニア36g
とともに150℃に10時間加熱することにより環
化した。溶剤の溜去後１−メチル−３−ヒドロ
キシ−６−チエニル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−１，５−ベンゾジアゼシン9gが得ら
れた。SOCl2とともに還流下に２時間煮沸する
ことにより粗製の１−メチル−２−クロルメチ
ル−５−（2′−チエニル）−1H−２，３−ジヒ
ドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−ヒドロクロ
リド10gが得られた。アセトン／イソプロパノ
ールから再結晶の後融点163〜164℃の１−メチ
ル−２−クロルメチル−５−（2′−チエニル）−
1H−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジア
ゼピン−ヒドロクロリド8gが得られた。 Ｂ 前記の２−クロルメチル化合物を例３と同様
にして相応する２−アミノメチル化合物もしく
はそのジヒドロクロリド（融点175℃、分解下）
に変えた。 Ｃ 前記の１−メチル−２−アミノメチル−５−
（2′−チエニル）−1H−２，３−ジヒドロ−１，
４−ベンゾジアゼピン−ジヒドロクロリドを常
法で例2Dのようにしてフラン−２−カルボン
酸クロリドと反応させた。常用の後処理の後融
点221〜225℃の１−メチル−２−〔（フラン−２
−カルボニル）−アミノメチル〕−５−（２−チ
エニル）−1H−２，３−ジヒドロ−１，４−ベ
ンゾジアゼピン−ヒドロクロリドが得られた。 例 ５ ８−メトキシ−１−メチル−２−ベンゾイルア
ミノメチル−５−（3′−チエニル）−1H−２，３
−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン Ａ ８−メトキシ−１−メチル−２−アジドメチ
ル−５−（3′−チエニル）−1H−２，３−ジヒ
ドロ−１，４−ベンゾジアゼピン（例3A−Ｂ
のようにしてN1−（チオフエン−３−カルボニ
ル）−N2−メチル−N2−（３−メトキシ−フエ
ニル）−２−ヒドロキシ−１，３−ジアミノプ
ロパンから製造）16gをメタノール200mlに溶
かし、かつ室温で１，３−ジメカプトプロパン
12mlおよびトリエチルアミン16mlを加えた。反
応溶液を室温で48時間攪拌した。次いで溶剤を
溜去し、かつ残分をエーテル200mlに溶かした。
エーテル性溶液を濾過し、かつ希塩酸（10％）
で抽出した。酸性、水性溶液にアルカリ性反応
を示すまで苛性ソーダ液（20％）を加えた。次
いでエーテルで抽出した。エーテル性溶液を飽
和食塩溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾かし、
濾過し、かつ溶剤を除去した。粗製の８−メト
キシ−１−メチル−２−アミノメチル−５−
（3′−チエニル）−1H−２，３−ジヒドロ−１，
４−ベンゾジアゼピン9.9gが得られた。粗製生
成物を精製せずに次の反応に使用することがで
きた。常法でエーテル中の塩化水素ガスで処理
することによりジヒドロクロリドに変えること
ができた。ジヒドロクロリドの融点190〜211℃
（分解下）。 Ｂ ８−メトキシ−１−メチル−２−アミノメチ
ル−５−（3′−チエニル）−1H−２，３−ジヒ
ドロ−１，４−ベンゾジアゼピン9.5gをトリエ
チルアミン3.2gとともに塩化メチレン120mlに
溶かした。次いでこの溶液に氷冷下に塩化メチ
レン20ml中の塩化ベンゾイル4.9gの溶液を少量
ずつ加えた。反応溶液を室温で更に２時間攪拌
し、次いで水で、その後アンモニア溶液（10
％）でかつ再度水で洗つた。硫酸ナトリウムで
乾かした後濾過し、かつ溶剤を真空中で溜去し
た。粗製の８−メトキシ−１−メチル−２−ベ
ンゾイルアミノメチル−５−（3′−チエニル）−
1H−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジア
ゼピン9gが残分として得られた。粗製生成物
をエーテルと酢酸エチルエステルの混合物
（１：１）に溶かした。エーテル中の塩化水素
ガスの溶液の添加によりヒドロクロリドが沈殿
した。吸引濾過し、かつアセトンとともに熱時
に攪拌した。ヒドロクロリド（融点：233〜234
℃）7.3g。 例 ６ １−メチル−２−〔（4′−トリフルオルメチルベ
ンゾイル）−アミノメチル〕−５−（3′−チエニル）
−1H−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジア
ゼピン Ａ １−メチル−２−アジドメチル−５−（3′−
チエニル）−1H−２，３−ジヒドロ−１，４−
ベンゾジアゼピン10g（例3A−Ｂのようにして
N1−（チオフエン−３−カルボニル）−N2−メ
チル−N2−フエニル−２−ヒドロキシ−１，
３−ジアミノプロパンから製造）を濃塩酸200
mlに溶かし、かつ内部温度０〜３℃で塩化錫
（）・二水和物20gを加えた。反応混合物を氷
冷下に30分、引続き室温で１時間攪拌した。次
いで各２時間間隔で塩化錫（）・二水和物各
10gを添加した。７時間後反応溶液を塩化メチ
レンで抽出し、かつ塩化メチレン相を引続き苛
性ソーダ液（20％）で洗い、硫酸ナトリウムで
乾かし、かつ濾過した。次いで溶剤を真空中で
溜去した。残分として粗製の１−メチル−２−
アミノメチル−５−（3′−チエニル）−1H−２，
３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン6.5g
が得られた。 Ｂ １−メチル−２−アミノメチル−５−（3′−
チエニル）−1H−２，３−ジヒドロ−１，４−
ベンゾジアゼピン6gをトルエン50mlに溶かし
た。次いで４−トリフルオルメチル安息香酸
4.4gを添加し、かつ30分後トリエチルアミン7g
を添加した。この反応溶液に攪拌下にトルエン
20ml中の三塩化リン1.6gの溶液を滴下し、その
際40〜50℃までの温度上昇が起つた。反応溶液
を更に１時間80℃に加熱し、引続き水500ml上
に注いだ。濃苛性ソーダ液の添加によりpH10
に調節した。有機相を分離し、かつ水性、アル
カリ相を再度塩化メチレンで抽出した。合した
有機相を常法で水での洗浄、硫酸ナトリウムで
の乾燥、濾過および蒸発濃縮により後処理し
た。残分から得られた粗製の１−メチル−２−
〔（4′−トリフルオルメチルベンゾイル）−アミ
ノメチル〕−５−（3′−チエニル）−1H−２，３
−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピンから常
法でヒドロクロリドが製造され、かつ酢酸エチ
ルエステルから晶出させた。収量：7.5g、ヒド
ロクロリドの融点：185〜188℃。 例 ７ １−メチル−２−〔（４−シアノベンゾイル）−
アミノメチル〕−５−（3′−チエニル）−1H−２，
３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン ４−シアン安息香酸15.4gを塩化メチレン300ml
に溶かし、溶液を０〜５℃に冷却し、かつトリエ
チルアミン14.6mlを加えた。次いで５〜10分以内
にクロル蟻酸エチルエステル10mlを滴下し、かつ
反応混合物を更に30分温度０〜５℃で攪拌した。
引続き塩化メチレン200mlに溶けた１−メチル−
２−アミノメチル−５−（3′チエニル）−1H−２，
３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン28.5g
（例1A−Ｃにより製造）を温度０〜５℃が維持さ
れるようにして滴下した。引続き反応溶液を室温
で更に４時間攪拌した。次いで反応混合物を常法
で後処理した。粗製の表題化合物37.6gが得られ
た。これを公知の方法でヒドロクロリドに変え
た。融点：234〜239℃、収量：31g。 例 ８ ８−メトキシ−１−メチル−２−〔（4′−シアン
ベンゾイル）−アミノメチル〕−５−（3′−チエニ
ル）−1H−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジ
アゼピン ２−クロル−１−メチルピリジウムヨージド
12.7gを室温で塩化メチレン350ml中に攪拌下に懸
濁させ、かつトリエチルアミン14mlおよび４−シ
アン安息香酸9.5gを加えた。15分後塩化メチレン
50ml中の８−メトキシ−１−メチル−２−アミノ
メチル−５−（3′−チエニル）−1H−２，３−ジ
ヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン（製造は例
5A参照）14.1gの溶液を15分以内で滴下した。更
に30分後水300mlを添加し、かつ混合物に弱アル
カリ性反応を示すまで少量の水性アンモニア溶液
（20％）を加えた。常用の後処理により残分とし
て粗製の表題化合物23.2gが得られた。この残分
をケイ酸150gで順次エーテル、塩化メチレンお
よびエタノールを用いてクロマトグラフイ処理し
た。得られた表題の塩基を公知方法でヒドロクロ
リドに変え、これは熱アセトンとともに攪拌の後
融点256〜259℃を示した。収量：17.3g。 例 ９ ８−メトキシ−１−メチル−２−〔（フラン−３
−カルボニル）−アミノメチル〕−５−（3′−チエ
ニル）−1H−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾ
ジアゼピン ８−メトキシ−１−メチル−２−アミノメチル
−５−（3′−チエニル）−1H−２，３−ジヒドロ
−１，４−ベンゾジアゼピン7.5g（製造は例5A参
照）を塩化メチレン50mlに溶かし、かつ不活性ガ
スとして窒素下にｎ−ヘキサン中のトリメチルア
ルミニウムの2.5モル溶液10mlを加えた。反応溶
液を室温で15分攪拌した。次いで塩化メチレン20
ml中のフラン−３−カルボン酸エチルエステル
3.5gの溶液を滴下した。反応溶液を50時間35〜40
℃に加熱した。引続き反応混合物を水中の塩化ア
ンモニウムおよび塩化ナトリウムの溶液を慎重に
添加して分解した。生成した有機相を分離し、か
つ食塩飽和溶液で数度洗つた。常用の後処理の後
８−メトキシ−１−メチル−２−〔（フラン−３−
カルボニル）−アミノメチル〕−５−（3′−チエニ
ル）−1H−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジ
アゼピン−ヒドロクロリド7.3gが得られた。融
点：237〜238.5℃。 例 10 １−メチル−２−〔（チオフエン−３−カルボニ
ル）−アミノメチル〕−５−（3′−ピリジル）−1H
−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン Ａ Ｎ−メチルアントラニル酸メチルエステル
123.5gおよび氷酢酸42.6gの60℃に加熱した混
合物にエピクロルヒドリン107mlを攪拌下に滴
下した。混合物を更に16時間60℃で攪拌し、引
続きエピクロルヒドリン更に17mlを滴下し、か
つ更に４時間60℃で攪拌した。次いで反応混合
物を室温に冷却し、氷／水上に注ぎ、かつ塩化
メチレンで抽出した。塩化メチレン相を重炭酸
ナトリウム飽和溶液および水で洗い、硫酸ナト
リウム上で乾かし、濾過し、かつ蒸発濃縮し
た。残分として粗製のＮ−メチル−Ｎ（３−ク
ロル−２−ヒドロキシプロピル）−アントラニ
ル酸メチルエステル218gが得られた。 Ｂ 前記の得られたエステル218gを無水エーテ
ル1.5l中に入れ、かつ氷冷下に粉砕水酸化化ナ
トリウム51gを加えた。混合物を室温で24時間
攪拌した。引続き溶液をデカンテーシヨンし、
濾過し、かつ蒸発濃縮した。残分中に残る粗製
の３−クロルメチル−１−メチル−１，２−ジ
ヒドロ−3H，5H−１，４−ベンズアゾキセピ
ン−５−オンをエーテルから晶出させ、かつ結
晶を真空中で50℃で乾かした。収量：54.8g。 Ｃ ３−ブロム−ピリジン31.4mlを無水エーテル
300ml中に湿気排除下に溶かし、かつ溶液を−
50℃に冷却した。窒素雰囲気下にヘキサン中の
ｎ−ブチルリチウムの1.6モル溶液200mlを徐々
に滴下し、かつ反応混合物を引続き40分−50℃
で攪拌した。こうして製造された３−リチウム
ピリジル溶液を約−60℃で無水テトラヒドロフ
ラン400ml中のＢで製造された化合物54.2gの溶
液に滴下し、かつ反応混合物を引続き１時間−
60℃で攪拌した。次いでこの温度でテトラヒド
ロフラン150ml中の水20mlの溶液を徐々に滴下
した。反応混合物を室温に加熱し、次いでトル
エン約200mlで希釈した。有機相を分離し、塩
化ナトリウム飽和溶液で洗い、硫酸ナトリウム
で乾かし、濾過し、かつ蒸発濃縮した。残分と
して粗製生成物87gが残り、これはケイ酸ゲル
850gで展開剤シクロヘキサン／酢酸エチルエ
ステル（３：７）を用いてクロマトグラフイ−
処理することにより精製した。２−｛２−〔Ｎ−
（３−クロル−２−ヒドロキシプロピル）−メチ
ルアミノ〕−ベンゾイル｝−ピリジン39.0gが油
状物として得られる。 Ｄ 前記で得られた化合物39gをジメチルホルム
アミド314mlに溶かし、かつカリウムフタルイ
ミド32gおよびピリジン4.9mlを加えた。反応混
合物を湿気排除下に温度120℃で２時間攪拌し
た。次いでジメチルホルムアミドを除去し、か
つ残分を水および塩化メチレンに吸収した。有
機相を分離し、水で洗い、硫酸ナトリウム上で
乾かし、濾過し、かつ蒸発濃縮した。残分とし
て２−｛２−〔Ｎ−（３−フタルイミド−２−ヒ
ドロキシプロピル）−メチルアミノ〕−ベンゾイ
ル｝−ピリジン51.2gが残つた。 Ｅ 前記で得られたフタルイミド化合物51.0gを
濃塩酸612ml中で16時間還流加熱し、その際塩
化水素を時々反応容器に導いた。引続き塩酸を
十分に除去し、残分を水に吸収し、氷冷下に希
苛性ソーダ液でアルカリ性に調節し、かつ塩化
メチレンで抽出した。有機相を分離し、塩化ナ
トリウム飽和溶液で洗い、硫酸ナトリウムで洗
い、濾過し、かつ蒸発濃縮した。粗製の２−
｛２−〔Ｎ−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロ
ピル）−メチルアミノ〕−ベンゾイル｝−ピリジ
ン29.8gが得られた。 Ｆ 前記で得られたアミン29.8gをトルエン259ml
中で８時間窒素雰囲気下に90℃に加熱した。溶
液を室温に冷却し、濾過し、かつ蒸発濃縮し
た。残分として１−メチル−３−ヒドロキシ−
６−（２−ピリジル）−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−１，５−ベンゾジアゼシン27.4gが残
つた。 Ｇ 前記で得られた３−ヒドロキシベンゾジアゾ
シン化合物25.8gを塩化メチレン161mlに溶か
し、四塩化炭素190mlおよびトリフエニルホス
フイン26.6gを添加した。反応混合物を３時間
還流下に攪拌し、その際１時間後更にトリフエ
ニルホスフイン6.4gおよび１1/2時間後更に1g
を添加した。引続き溶剤を溜去し、かつ残分を
ケイ酸ゲルで展開剤１、トルエン２、シクロヘ
キサン／酢酸エチルエステル（４：６）を用い
てクロマトグラフイー処理することにより精製
した。粗製生成物40gが得られ、これをエーテ
ル500mlに吸収させた。その際、トリフエニル
ホスフインオキシドが白色の沈殿物として沈殿
した。吸引濾過し、かつ溶液を濃縮した。１−
メチル−２−クロルメチル−５−（２−ピリジ
ル）−1H−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾ
ジアゼピンと１−メチル−３−クロル−６−
（２−ピリジル）−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−１，５−ベンゾジアゾシンの混合物23.3g
が得られた。 Ｈ 分離または精製せずに前記の混合物25gをメ
タノール205ml中でカリウムフタルイミド18g
およびヨウ化カリウム1.43gとともに６時間攪
拌下に還流煮沸し、その際２時間後カリウムフ
タルイミド更に5gかつ５時間後更に2gを添加
した。引続きメタノールを溜去し、残分を水／
塩化メチレン中に吸収させ、有機相を分離し、
水で洗い、硫酸ナトリウムで乾かし、濾過し、
かつ蒸発濃縮した。１−メチル−２−フタルイ
ミド−５−（２−ピリジル）−1H−２，３−ジ
ヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン27.5gが得
られた。 Ｉ 前記のフタルイミド化合物27.5gをエタノー
ル325ml中でヒドラジンヒドレート7.3mlおよび
濃塩酸35mlとともに２時間還流加熱した。エタ
ノールを除去し、残分に希塩酸を加え、かつ溶
液を形成された沈殿物から吸引濾過し、かつ塩
化メチレンで抽出した。次いで水相を氷冷下に
希苛性ソーダ液でアルカリ性に調節し、かつ塩
化メチレンで抽出した。塩化メチレン相を塩化
ナトリウム飽和溶液で洗い、硫酸ナトリウムで
乾かし、濾過し、かつ蒸発濃縮した。１−メチ
ル−２−アミノメチル−５−（２−ピリジル）−
1H−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジア
ゼピン12.8gが得られた。 Ｊ 前記で得られたアミン4.2gを塩化メチレン
120mlおよびトリエチルアミン2.7ml中に溶かし
た。氷冷および攪拌下にこの溶液に塩化メチレ
ン５mlのチオフエン−３−カルボン酸クロリド
2.5gの溶液を徐々に滴下した。反応混合物に水
を加え、希苛性ソーダ液でおよび水で洗い、硫
酸ナトリウムで乾かし、濾過し、かつ蒸発濃縮
した。粗製生成物6.4gが得られ、これを酸化ア
ルミニウム（活性段階／）80gで、展開剤
トルエン／塩化メチレンを用いてクロマトグラ
フイー処理することにより精製した。１−メチ
ル−２−〔（チオフエン−３−カルボニル）−ア
ミノメチル〕−５−（２−ピリジル）−1H−２，
３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン5.2g
が得られた。塩基5.2gをアセトンに溶かし、か
つこの溶液にエタノール中のフマル酸1.8gの溶
液を加えた。溶液を濃縮し、かつ残分をアセト
ンに吸収させた。表題化合物のジフマレートが
徐々に結晶で析出した。この結晶を真空中で60
℃で２日乾かした。収量：3.5g、融点：175〜
177℃。 例１〜10に記載の方法により次表に挙げる２−
アシル−アミノメチル−５−ヘテロアリール−
1H−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼ
ピン化合物が相応する２−アミノ−メチル−５−
ヘテロアリール−1H−２，３−ジヒドロ−１，
４−ベンゾジアゼピン化合物のアシル化により得
ることができる。
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】 例 151 錠 剤 １錠剤当り次の組成を有する錠剤を製造： １−メチル−２−〔（フラン−２−カルボニル）−
アミノメチル〕−５−（2′−フリル）−1H−２，３
−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−ヒドロ
クロリド 25mg とうもろこしでんぷん 60mg 乳糖 130mg ゼラチン（10％溶液） ６mg 作用物質、とうもろこしでんぷんおよび乳糖を
10％−ゼラチン溶液と混合する。ペーストを細砕
し、得られる顆粒を好適な板上に置き、かつ45℃
で乾かす。乾いた顆粒を細砕装置に導く。次いで
ミキサー中で次の物質を添加混合する： タルク ５mg とうもろこしでんぷん ９mg ステアリン酸マグネシウム ５mg かつ得られる混合物を圧縮して240mgの錠剤に
する。 例 152 坐 薬 次の組成を有する坐薬を製造する： １−メチル−２−〔（チオフエン−３−カルボニ
ル）−アミノメチル〕−５−（３−チエニル）−1H
−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン
25mg カカオ脂 1975mg 作用物質および微細に削つた坐薬の基剤を十分
に混和し、次いで融解する。攪拌によつて均質に
保たれた融液から注入により2gの坐薬を作る。 例 153 注射溶液 腸管外使用形を次の成分で製造する： １−メチル−２−〔（チオフエン−３−カルボニ
ル）−アミノメチル〕−５−（３−チエニル）−1H
−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン
10％ ジメチルアセトアミド 10％ プロピレングリコール 50％ ベンジルアルコール 1.5％ エタノール 10％ 注射用水 全量100％ 作用物質をジメチルアセトアミドに溶かし、か
つベンジルアルコール、プロピレングリコール、
エタノールおよび水を加える。キヤンドル濾過器
を用いて濾過し、適当なアンプルに充填し、閉鎖
し、かつ滅菌する。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式１： ［式中R1は水素または低級アルキル基を表わ
    し、R2は水素を表わし、ｎは０，１または２を
    表わし、R3は次の基ａ，ｂ，ｃまたはｄを表わ
    し： 【式】【式】 【式】【式】 ここでＸは酸素またはイオウを表わし、R7は
    水素、低級アルキルまたはハロゲンを表わし、
    R8は水素または低級アルキルを表わし、R9は水
    素または低級アルキルを表わし、R10は水素また
    は塩素を表わし、R11は水素、低級アルキル、低
    級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、
    トリフルオルメチル、シアノ、アミノ、低級モノ
    ーまたはジアルキルアミノ、低級モノアルカノイ
    ルアミノまたは低級アルカノイルオキシを表わ
    し、R12は水素、低級アルコキシまたはハロゲン
    を表わし、またはR11及びR12は隣接する炭素原
    子と結合して一緒になつてメチレンジオキシまた
    はエチレンジオキシを表わし：R4は前記で定義
    された基ａ，ｂまたはｃの１つを表わし、R5は
    水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロ
    ゲンを表わし、かつR6は水素、低級アルキル、
    低級アルコキシまたはハロゲンを表わし、または
    R5とR6は隣接する炭素原子と結合して一緒にな
    つてメチレンジオキシまたはエチレンジオキシを
    表わす］の２−アシルアミノメチル−1H−２，
    ３−ジヒドロ−１、４−ベンゾジアゼピン化合物
    並びにその光学異性体およびその酸付加塩。 ２ R1，R2，R4，R5およびR6が前記のものを表
    わし、かつR3が基ｄを表わす、特許請求の範囲
    第１項記載の化合物。 ３ R1，R2，R3，R5およびR6が前記のものを表
    わし、かつR4が基ａを表わす、特許請求の範囲
    第１項記載の化合物。 ４ R1，R2，R3，R4，R5およびR6が前記のもの
    を表わし、かつｎは０または１を表わす、特許請
    求の範囲第１項から第３項までのいずれか１項記
    載の化合物。 ５ R1，R2，ｎ，R4，R5，R6が前記のものを表
    わし、R3が基ａを表わし、そこでＸが前記のも
    のを表わし、かつR7が水素、低級アルキルまた
    はＸがイオウである場合にはフツ素、塩素または
    臭素を表わし、またはR3が基ｂを表わし、そこ
    でR8およびR9が前記のものを表わし、またはR3
    が基ｃを表わし、そこでR10が水素を表わし、ま
    たはR3が基ｄを表わし、そこでR11が水素、低級
    アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンまたはシア
    ノを表わし、かつR12が水素、低級アルコキシま
    たはハロゲンを表わすか、またはR11とR12が隣
    接する炭素原子と結合して一緒になつてメチレン
    ジオキシを表わし、またはR5とR6が隣接する炭
    素原子と結合して一緒になつてメチレンジオキシ
    を表わす、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６ R1，R2，R3，R4，R5およびR6が前記のもの
    を表わし、かつｎが０を表わし、またはR3が基
    ｄを表わす場合には１も表わす、特許請求の範囲
    第５項記載の化合物。 ７ R1，R2，R3，R5，R6およびｎが前記のもの
    を表わし、かつR4が基ａを表わす、特許請求の
    範囲第５項または第６項記載の化合物。 ８ １−メチル−２−［（４−シアノベンゾイル）
    −アミノメチル］−５−（3′−チエニル）−1H−
    ２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピンま
    たはその酸付加塩である、特許請求の範囲第１項
    記載の化合物。 ９ 一般式Ｉ： ［式中R1は水素または低級アルキル基を表わ
    し、R2は水素を表わし、ｎは０，１または２を
    表わし、R3は次の基ａ，ｂ，ｃまたはｄを表わ
    し： 【式】【式】 【式】【式】 ここでＸは酸素またはイオウを表わし、R7は
    水素、低級アルキルまたはハロゲンを表わし、
    R8は水素または低級アルキルを表わし、R9は水
    素または低級アルキルを表わし、R10は水素また
    は塩素を表わし、R11は水素、低級アルキル、低
    級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、
    トリフルオルメチル、シアノ、アミノ、低級モノ
    ーまたはジアルキルアミノ、低級モノアルカノイ
    ルアミノまたは低級アルカノイルオキシを表わ
    し、R12は水素、低級アルコキシまたはハロゲン
    を表わし、またはR11及びR12は隣接する炭素原
    子と結合して一緒になつてメチレンジオキシまた
    はエチレンジオキシを表わし：R4は前記で定義
    された基ａ，ｂまたはｃの１つを表わし、R5は
    水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロ
    ゲンを表わし、かつR6は水素、低級アルキル、
    低級アルコキシまたはハロゲンを表わし、または
    R5とR6は隣接する炭素原子と結合して一緒にな
    つてメチレンジオキシまたはエチレンジオキシを
    表わす］の２−アシルアミノメチル−1H−２，
    ３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン化合物
    並びにその光学異性体およびその酸付加塩を製造
    するための方法において、式： ［式中R1，R2，R4，R5およびR6は前記のもの
    を表わす］の２−アミノメチル−1H−２，３−
    ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン化合物を式
    ： R3−（CH2）o−CO−Ｙ ［式中R3およびｎは前記のものを表わし、か
    つＹはヒドロキシまたはアミノリシスにより分解
    可能な基を表わす］の酸または反応性酸誘導体で
    アシル化し、かつ場合によりR11が低級アルカノ
    イルオキシまたは低級アルカノイルアミノを表わ
    す式Ｉの化合物を加水分解してこれらの基を遊離
    のヒドロキシまたはアミノ基にし、かつ場合によ
    り式Ｉの化合物のラセミ混合物を分割してその光
    学異性体にし、かつ場合により式Ｉの遊離の化合
    物をその酸付加塩に変えるかまたは酸付加塩を式
    Ｉの遊離の化合物に変えることを特徴とする、２
    −アシルアミノメチル−1H−２，３−ジメチル
    −１，４−ベンゾジアゼピン化合物の製法。 １０ 製薬学的に有効な量の一般式： ［式中R1は水素または低級アルキル基を表わ
    し、R2は水素を表わし、ｎは０，１または２を
    表わし、R3は次の基ａ，ｂ，ｃまたはｄを表わ
    し： 【式】【式】 【式】【式】 ここでＸは酸素またはイオウを表わし、R7は
    水素、低級アルキルまたはハロゲンを表わし、
    R8は水素または低級アルキルを表わし、R9は水
    素または低級アルキルを表わし、R10は水素また
    は塩素を表わし、R11は水素、低級アルキル、低
    級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、
    トリフルオルメチル、シアノ、アミノ、低級モノ
    ーまたはジアルキルアミノ、低級モノアルカノイ
    ルアミノまたは低級アルカノイルオキシを表わ
    し、R12は水素、低級アルコキシまたはハロゲン
    を表わし、またはR11及びR12は隣接する炭素原
    子と結合して一緒になつてメチレンジオキシまた
    はエチレンジオキシを表わし：R4は前記で定義
    された基ａ，ｂまたはｃの１つを表わし、R5は
    水素、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロ
    ゲンを表わし、かつR6は水素、低級アルキル、
    低級アルコキシまたはハロゲンを表わし、または
    R5とR6は隣接する炭素原子と結合して一緒にな
    つてメチレンジオキシまたはエチレンジオキシを
    表わす］の２−アシルアミノメチル−1H−２，
    ３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン化合物
    並びにその光学異性体およびその酸付加塩１種お
    よび常用の助剤および／または賦形剤を含有する
    鎮痛剤。
JP57099446A 1981-06-19 1982-06-11 ２―アシルアミノメチル―１ｈ―２，３―ジヒドロ―１，４―ベンゾジアゼピン化合物、その製法及び該化合物を含有する鎮痛剤 Granted JPS58968A (ja)

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