JPH0244306B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、新規１−フエニル−２−アミノカル
ボニルインドール化合物およびその塩、ならびに
該化合物を含有する医薬調剤に関する。これらの
化合物を製造するための中間体およびその製造法
も本発明の範囲内である。 ベルギー国特許第701023号およびフランス国特
許第1503908号には、制吐および中枢神経鎮静作
用を示す２−カルボキシアミドインドール化合物
が記載され、フランス国特許第1527M号および第
1313759号には、同様に制吐作用およびそれとと
もに局所麻酔および抗細動作用を有する２−カル
ボキシアミドインドール化合物が記載されてい
る。 本発明の課題は、有用な薬理作用を有する新規
１−フエニル−２−アミノカルボニルインドール
化合物を開発することである。 ところで、新規１−フエニル−２−アミノカル
ボニルインドール化合物は有用な薬理作用、殊に
に抗不整脈作用を有しかつ良好な治療範囲および
僅かな毒性を有する有利な作用像を有する。これ
らの作用に基づき、新規化合物は殊に心臓リズム
障害を治療するための医薬として適当である。 本発明の一般式： 〔式中R₁は水素、炭素原子数７までのアルキル
基、アルケニル基、シクロアルキル基またはシク
ロアルキルアルキル基を表わし、 R₂は水素または低級アルキル基を表わし、 R₃は水素、ハロゲン、低級アルキル基、ヒド
ロキシ基または低級アルコキシ基を表わし、 R₄は水素、ハロゲン、低級アルキル基、低級
アルコキシ基、ヒドロキシ基を表わすか、もしく
はR₃が水素である場合にトリフルオロメチル基
を表わし、 R₅は水素、低級アルキル基、ハロゲン、ヒド
ロキシ基または低級アルコキシ基を表わし、 R₆は水素、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、ハロゲン、ヒドロキシ基を表わすか、もしく
はR₅が水素である場合にトリフルオロメチル基
を表わし、 R₇は水素を表わすか、もしくはR₅およびR₆が
低級アルコキシ基である場合、低級アルコキシ基
を表わし、 R₈は水素または低級アルキル基を表わし、 R₉は水素または低級アルキル基を表わすか、
もしくは R₈とR₉とはそれの結合している窒素原子とと
もに複素環式基ａ： （但しＸは結合−CH₂−、−C₂H₄−、ＯまたはＳ
を表わす）を形成し、Ｚは場合により窒素に結合
していない炭素においてヒドロキシ基によつて置
換されている炭素原子数２〜５のアルキレン鎖を
表わす〕で示される一般式の新規１−フエニル
−２−アミノカルボニルインドール化合物ならび
にその酸付加塩に関する。 式の化合物中のフエニル環の置換基R₃〜R₇
が低級アルキル基を含有する限り、このアルキル
基は直鎖または分枝であつてもよく、殊に１〜４
個の炭素原子を含有することができる。それで殊
に、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソ
プロピル基、ｎ−ブチル基またはｔ−ブチル基、
有利なメチル基またはエチル基が挙げられる。殊
にフエニル環がジ置換およびトリ置換されている
場合、アルキル含有置換基は有利にメチル基また
はメトキシ基である。 フエニル環におけるハロゲン置換基としては、
殊に弗素、塩素ままたは臭素、有利に塩素または
臭素が挙げられる。 置換基R₃およびR₄は有利に水素またはハロゲ
ンを表わす。置換基R₅〜R₇は有利に水素、ハロ
ゲンまたは低級アルキル基を表わす。 置換基R₁は水素あるいは炭素原子数７までの
直鎖、分枝または環状アルキル基またはアルケニ
ル基を表わす。殊に、水素、低級アルキル基、有
利にメチル基、またはシクロアルキルアルキル基
を表わす。低級アルキル基としては、殊に１〜４
個の炭素原子を含有する直鎖または分枝アルキル
基が挙げられる。低級アルキル基およびシクロア
ルキルアルキル基の例としては、メチル基、エチ
ル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｔ−ブ
チル基またはシクロプロピルメチル基が挙げられ
る。 置換基R₂は殊に水素を表わす。R₂が低級アル
キル基を表わす限り、このアルキル基は殊に１〜
４個の炭素原子を含有する。R₁につき挙げられ
た基、殊にメチル基またはエチル基が挙げられ
る。 R₆および／またはR₉が低級アルキル基を表わ
す限り、このアルキル基は殊にメチル基、エチル
基、プロピル基およびブチル基が挙げられる。殊
に、NR₈R₉は有利にには非分枝ジアルキルアミ
ノ基、たとえばジエチルアミノ基を表わす。 Ｚは炭素原子数２〜５のアルキレン鎖、とくに
炭素原子数２〜４の直鎖アルキレン鎖を表わす。
Ｚがヒドロキシ基によつて置換されたアルキレン
鎖を表わす場合、このアルキレン鎖はとくに２−
ヒドロキシプロピレン鎖を表わす。 式中、ＺおよびR₃〜R₉が上記のものを表わ
し、R₁が低級アルキル基およびシクロアルキル
アルキル基を表わし、R₂が水素を表わし、殊に、
ＺおよびR₁〜R₇が上記のものを表わし、R₉が水
素または低級アルキル基を表わす化合物が望まし
い。 特に望ましいのは、式中、Ｚが上記のものを
表わし、R₁が水素または低級アルキル基を表わ
し、R₂が水素を表わし、R₃が水素またはハロゲ
ンを表わし、R₄が水素またはハロゲンを表わし、
R₅が水素、ハロゲンまたは低級アルキル基を表
わし、R₆が水素、ハロゲンまたは低級アルキル
基を表わし、R₇が水素を表わし、R₈が水素また
は低級アルキル基を表わし、R₉が水素または低
級アルキル基を表わす化合物、殊にR₁〜R₉が上
記のものを表わし、Ｚが窒素原子に結合していな
い炭素においてヒドロキシ基によつて置換されて
いる、炭素原子数２〜５のアルキレン鎖を表わす
化合物である。 とくに望ましい本発明による化合物は下記のも
のである： ５−ブロム−２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミ
ノ）−２−ヒドロキシプロピルアミノカルボニル］
−３−メトキシ−１−フエニルインドール、 ４，５−ジブロム−２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジエチ
ルアミノ）−２−ヒドロキシプロピルアミノカル
ボニル］−３−メトキシ−１−フエニルインドー
ル、 ２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒ
ドロキシプロピルアミノカルボニル］−３−メト
キシ−１−フエニルインドールおよび２−［３−
（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロ
ピルアミノカルボニル］−３−ヒドロキシ−１−
フエニルインドール。 本発明による式の新規１−フエニル−２−ア
ミノカルボニルインドール化合物およびその酸付
加塩は、自体公知の方法で、 (a) 式： 〔式中R₁、R₃、R₄、R₅、R₆およびR₇は上記の
ものを表わし、Ｘはヒドロキシ基または反応性
基を表わす〕で示される化合物を式： 〔式中R₂、R₈、R₉およびＺは上記のものを表
わす〕で示される化合物と反応させるか、また
は (b) 式： 〔式中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇およびＺ
は上記のものを表わし、Ｙはアミノリシスによ
り脱離可能の基を表わす〕で示される化合物を
式： 〔式中R₈およびR₉は上記のものを表わす〕で
示される化合物と反応させるか、または (c) 式ａ： 〔式中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆およびR₇は上
記のものを表わす〕で示される化合物を式： 〔式中Ｚ、R₈およびR₉は上記のものを表わし、
Halはハロゲンを表わす〕で示される化合物と
反応させるか、または (d) 式ａ： 〔式中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈お
よびR₉は上記のものを表わし、Z′は窒素に結
合していない炭素原子においてヒドロキシ基に
よつて置換されている炭素原子数２〜５のアル
キレン基を表わす〕で示される化合物を製造す
るために式： 〔式中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆およびR₇は上
記のものを表わし、Ｕは水素または式： （但しｎは１〜３を表わす）の基を表わす〕で
示される化合物を式： 〔式中R₈およびR₉は上記のものを表わし、
U′は、Ｕが水素である場合に式の基を表わ
すかあるいはＵが式の基を表わす場合に水素
を表わす〕で示される化合物と反応させ、場合
により式で示される遊離化合物とその酸付加
塩に変えるかあるいは酸付加塩を式で示され
る遊離化合物に変えることによつて得られる。 式で示される酸または酸誘導体と式で示さ
れるアミンとの反応は、アミノアシル化によるア
ミド基の形成のために自体常用の方法に従つて実
施することができる。式（Ｘ＝OH）で示され
る酸またはその反応性誘導体（Ｘは反応性基を表
わす）を使用することができる。反応性誘導体と
して殊に酸ハロゲニド、有利に酸クロリド、エス
テルおよび式の酸の混合無水物、たとえば反応
性基Ｘがハロゲン、殊に塩素または臭素、低級ア
ルコキシ基、殊に炭素原子数１〜４のアルコキシ
基あるいは基Ｏ−CO−Ｗ（式中Ｗは低級アルキル
基または低級アルコキシ基を表わす）を表わす式
の化合物が挙げられる。アシル化は反応条件下
で不活性の溶剤中、室温と溶剤の沸点との間の温
度で行なうことができる。溶剤としては、塩化メ
チレンまたはクロロホルムのようなハロゲン化炭
化水素、ベンゾール、トルオール、キシロールま
たはクロルベソゾールのような芳香族炭化水素、
テトラヒドロフランまたはジオキサンのような環
状エーテルあるいはこれら溶剤の混合物が適当で
ある。 アシル化は、場合により、殊に式の酸ハロゲ
ニドまたは酸無水物を使用する場合には、酸結合
試薬の存在で実施することができる。酸結合剤と
しては、無機塩基、殊にアルカリ金属炭酸塩およ
び水酸化物、たとえば炭酸ナトリウムまたは炭酸
カリウムまたは水酸化カリウム、あるいは有機塩
基、殊に第三低級アルキルアミンおよびピリジン
類、たとえばトリエチルアミン、トリプロピルア
ミン、トリブチルアミン、ピリジン、４−ジメチ
ルアミノピリジンまたは４−ピロリジンピリジン
が適当である。異種塩基の代りに、過剰の式の
アミンを使用することもできる。過剰に使用され
る有機塩基は同時に溶剤としても使用しうる。 式の酸自体またはそのエステルを使用する場
合、酸またはエステルと式のアミンとの反応は
有利に、ペプチド化学からアミド結合のために適
当であることの公知の結合試薬の存在で実施され
る。遊離酸のアミド結合を、該酸とその場で反応
性酸誘導体の形成下に反応することにより促進す
る結合試薬の例としては、殊にアルキル−、とく
にシクロアルキルカルボジイミド、有利にジシク
ロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダ
ゾールおよびＮ−低級アルキル−２−ハロゲンピ
リジニウム塩、殊にハロゲニドまたはトジレー
ト、有利にはＮ−メチル−２−クロルピリジニウ
ムヨージドが挙げられる（たとえばMukayama.
“Angew.Chemie”第91巻第789頁〜第812頁参
照）。結合試薬の存在における反応は有利に−30
〜＋30℃の温度で、ハロゲン化炭化水素ような溶
剤および／または芳香族溶剤の使用下に、場合に
より酸結合性アミンの存在で実施することができ
る。アミノ化合物の反応性誘導体の形成によりエ
ステルのアミド形成を促進する結合試薬の例とし
ては、トリ低級アルキルアルミニウム化合物、殊
にアミノ化合物とエステルとの反応の活性化のた
めに適当なトリメチルアルミニウムまたはPCl₃
が挙げられる。トリアルキルアルミニウムの存在
での反応に対する不活性溶剤としては、殊に芳香
族炭化水素および／またはハロゲン化炭化水素が
適当である。アミノ化合物とトリアルキルアルミ
ニウムとの反応は、有利に−20℃ないし室温の温
度で実施される。引続く、中間に形成したモノア
ルキルアルミニウムアゾ化合物とエステルとの反
応は、殊に室温と溶剤の沸点との間の温度で実施
することができる。本発明によるアミド結合に適
当な、ペプチド合成においても使用される他の結
合試薬は、たとえば“有機化学の進歩”（Jerry
March、“Advanced Organic Chemistry”、Mc
Graw Hill Ltd.、）第２版、第382〜第388頁およ
び1970年にヤコブ・ザビツキー（Jacob
Zabicky）著“アミドの化学”（The Chemistry
of Amides、Interscience Publishers、John
Wiley ＆ Sons、London）第２章：アミドの
合成から公知である。 出発化合物が遊離ヒドロキシ基を含有する場合
には、このヒドロキシ基を場合により反応前に自
体公知の方法で、引続き容易に再び脱離可能な保
護基を設けることができる。反応後容易に再び脱
離可能な適当な保護基はたとえばマツコーミー
（E.McOmic）著“有機化学における保護基”
（Protective Groups in Organic Chemistry、
Plenum Press1971年）から公知である。たとえ
ば、ヒドロキシ基の保護のためにはエステル、た
とえばアセテート、および脱離し易いエーテル、
殊にテトラヒドロピラニルエーテルが適当であ
る。 第の化合物と式のアミンとの反応は、アミ
ノアルキル化のために自体常用の方法に従つて実
施することができる。有利に、反応は高めた温
度、たとえば50〜150℃の温度で、塩基性条件下
に実施される。式の化合物中のアミノリシスに
より脱離可能な基としては、殊に塩素、臭素、沃
素のようなハロゲンまたは有機スルホン酸基、殊
にたとえばメタンスルホン酸またはエタンスルホ
ン酸のような低級アルカンスルホン酸あるいは有
機スルホン酸、殊にベンゾールスルホン酸または
低級アルキル基によつて置換されたベンゾールス
ルホン酸、たとえばトルオールスルホン酸、もし
くはハロゲンによつて置換されたベンゾールスル
ホン酸、たとえばブロムスルホン酸の残基も挙げ
られる。有利に、反応は反応条件下で不活性の有
機溶剤中で実施される。適当な溶剤の例として
は、ベンゾール、トルオールまたはキシロールの
ような芳香族炭化水素、ジオキサンのような環状
エーテル、ジメチルホルムアミド、１，３−ジメ
チル−２−イミダゾリジノン、ヘキサメチル燐ト
リアミド、スルホラン、ジメチルスルホキシド、
テトラメチル尿素または低級アルキルアルコー
ル、たとえばイソペンタノールが挙げられる。し
かし所望の場合には、式の化合物と式のアミ
ンとの反応を溶剤なしで融液中で行なうこともで
きる。有利に、反応は有機または無機塩基を添加
して実施することができる。しかし、過剰の式
の化合物を使用し、これを不活性塩基として使用
することもできる。適当な無機塩基は殊に、炭酸
ナトリウム、重炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウ
ムのようなアルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩で
ある。有機塩基としては第三有機アミン、殊にト
リエチルアミン、ｎ−トリプロピルアミン、ｎ−
トリブチルアミンまたは１，４−ジメチルピペラ
ジンのような第三低級アルキルアミンが適当であ
る。 式：ａのアミドと式：のアルキルハロゲニ
ド化合物との反応は、公知方法で行なうことがで
きる。有利に、反応は反応条件下で不活性の溶剤
中で有機または無機塩基、たとえば上記塩基を添
加し高めた温度、たとえば50〜120℃の温度、有
利に溶剤の沸騰温度で実施する。不活性溶剤とし
てはたとえばジオキサンまたはテトラヒドロフラ
ンのような環状エーテル、ジメチルホルムアミド
またはアセトンのような低級アルキルケトンが適
当である。 式の化合物と式の化合物との反応は、エポ
キシドの反応に自体常用の方法で行なうことがで
きる。有利に、反応は反応条件下で不活性の溶剤
中で室温と100℃との間の温度で実施される。溶
剤としては、たとえばベンゾール、トルオールま
たはキシロールのような芳香族炭化水素、たとえ
ばジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたは
ジオキサンのような開放または環状エーテル、あ
るいはたとえばイソプロパノールのような低級ア
ルコールが適当である。 式、ａまたはの化合物が遊離ヒドロキシ
基を含有する場合には、これらの化合物に有利に
上記反応の間自体公知の方法で保護基を設ける。 Ｚがヒドロキシ基を含有する式の化合物は、
合成の際にそのラセミ体の形で得られる。ラセミ
混合物ならびにこれら化合物の光学活性形も本発
明の保護下に入る。光学活性化合物はラセミ混合
物から自体公知の方法で適当な光学活性酸、たと
えば酒石酸、Ｏ，O′−ジベンゾイル酒石酸、マ
ンデル酸、ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−オキ
ソ−Ｌ−グロン酸と反応させ、引続き得られた塩
を分別結晶によりその光学活性対掌体に分けるこ
とができる。 式の化合物は、自体公知の方法で反応混合物
から単離し、精製することができる。酸付加塩は
常法で遊離塩基に変え、これを所望の場合には公
知方法で薬理学的に許容しうる酸付加塩に変える
ことができる。 式の化合物の薬理学的に許容しうる酸付加塩
としては、たとえば塩化水素酸、臭化水素酸、硫
酸、燐酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン
酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アミドス
ルホン酸、酢酸、乳酸、酒石酸、フエニル酢酸ま
たはマンデル酸との塩が適当である。 式の化合物は、薬理学的に活性の化合物、た
とえば式の化合物製造のための有用な中間体で
ある。 式ａ： 〔式中R₁、R₃、R₄、R₅、R₆およびR₇は上記のも
のを表わし、R₁₁は低級アルキル基を表わす〕で
示される化合物は、自体公知の方法で、 (a′) 式： 〔式中R₇およびR₁₁は上記のものを表わし、
R₃′、R₄′、R₅′およびR₆′はそれぞれR₃、R₄、
R₅およびR₆につき記載したものを表わすが、
この場合遊離ヒドロキシ基は保護基を備えてい
る〕で示される化合物を自体公知の方法で環化
して式ｂ： 〔式中R₃′、R₄′、R₅′、R₆′、R₇′およびR₁₁は上
記ものを表わす〕で示される化合物にし、これ
を所望の場合には式ｃ： 〔式中R₃′、R₄′、R₅′、R₆′、R₇およびR₁₁は上
記のものを表わし、R₁′は水素を除きR₁につき
記載したものを表わす〕で示される化合物にエ
ーテル化し、生じうるヒドロキシ保護基を自体
公知の方法で脱離するか、または (b′) 式ａの化合物を製造するために式XI： 〔式中R₃′、R₄′およびR₁₁は上記のものを表わ
し、R₁″はR₁′につき記載したものを表わすかも
しくは低級アシル保護基を表わす〕で示される
化合物を式XII： 〔式中R₅′、R₆′、R₇およびHalは上記のものを
表わす〕で示される化合物と反応させ、生じう
るアシル保護基R₁″および／または生じうるヒ
ドロキシ保護基を自体公知の方法で脱離するこ
とによつて得ることができる。 式ａの化合物は引続き自体公知の方法で相応
する酸に加水分解し、これを自体公知の方法で別
の反応性酸誘導体に変えることができる。式ａ
のエステルを相応する酸に加水分解するのは、エ
ステル加水分解のため自体常用の方法でアルカリ
性または酸性媒体中で実施する、たとえばエステ
ルをアルカリ金属水酸化物水溶液中で、有利に水
と混じる不活性有機溶剤、たとえば低級アルコー
ルの存在で加熱することによつて実施することが
できる。式の遊離酸を反応性酸誘導体に変える
のは、同様に自体公知の方法で行なわれる。それ
で、式の酸ハロゲニドはたとえば酸を無機の酸
ハロゲニド、たとえば三塩化燐、五塩化燐、三臭
化燐または塩化チオニルと反応させることによつ
て得ることができる。所望の場合には、反応をピ
リジンまたは他の第三級有機塩基の存在で実施す
ることができる。混合酸無水物は、たとえば式
の酸のアルカリ金属塩を第三級有機塩基、たとえ
ばピリジンの存在で相応する有機の酸塩化物と反
応させることによつて得ることができる。 方法（a′）による式の化合物の環化は有利
に、反応条件下で不活性の溶剤中で、強塩基の存
在で高めた温度、たとえば50〜150℃の温度で実
施される。強塩基としてはたとえば水素化ナトリ
ウムのようなアルカリ金属水素化物もしくはたと
えばナトリウムエチラートのような低級アルカリ
金属アルコラートが適当である。不活性溶剤とし
ては、たとえばトルオールまたはキシロールのよ
うな芳香族炭化水素、低級アルコール、ジメチル
ホルムアミドもしくはかかる溶剤の混合物が適当
である。たとえばアルカリ金属水素化物を使用す
る場合には、芳香族炭化水素またはジメチルホル
ムアミド、アルカリ金属アルコラートの場合には
相応するアルコールがそれぞれ溶剤としてとくに
適当である。反応の際には式ｂの化合物がその
アルカリ金属塩の形で生じ、後処理の場合には反
応混合物を酸性にすることによつて遊離形に変え
ることができる。 式ｂの化合物を式ｃの化合物にエーテル化
するのは、自体公知の方法で、たとえば式ｂの
化合物を塩基の存在で式： R₁′−X₁ 〔式中R₁′は上記のものを表わし、X₁はハロゲ
ン、とくに塩素を表わすか、またはR₁′がメチル
基またはエチル基を表わす場合には、相応する
R₁′−SO₄基を表わす〕で示される化合物と、不
活性溶剤の存在で反応させることができる。アル
キル化剤として式のハロゲン化物、殊に塩化
物を使用する場合には、有利に式ｂのアルカリ
金属塩を使用するかないしはその場で式ｂの化
合物とアルカリ金属塩を形成しうる強塩基を使用
する。このような塩基としてはたとえばアルカリ
金属水素化物またはアルカリ金属アルコラートが
適当である。ジアルキル硫酸をアルキル化剤とし
て使用する場合には、任意の無機塩基、たとえば
アルカリ金属炭酸塩または同水酸化物、たとえば
炭酸カリウムまたは水酸化カリウムを使用するこ
とができる。不活性溶剤としては芳香族炭化水
素、低級アルコール、ジメチルホルムアミドが適
当であるかあるいは無機塩基を使用する場合に
は、アセトンのような低級ケトンも適当である。
所望の場合には、環化の際に生じる式ｂの化合
物のアルカリ金属塩を式ｂの化合物をあらかじ
め単離せずに直接にエーテル化に使用することが
できる。 ヒドロキシ保護基としては、加水分解または水
素添加分解により脱離可能な基、たとえばベンジ
ル基または低級アシル基が適当である。 方法（a′）に必要な式の出発化合物は、自体
公知の方法で、式： 〔式中R₅′、R₆′およびR₇は上記のものを表わす〕 で示されるフエニルグリシン化合物（相応するア
ニリンとクロル酢酸との反応によつて得ることが
できる）および式： 〔式中R₃′およびR₄′は上記のものを表わす〕で示
されるｏ−クロル安息香酸から出発して得ること
ができる。式の酸のアルカリ金属塩、殊にカ
リウム塩は、式の酸のアルカリ金属塩、殊に
カリウム塩と高めた温度、たとえば100〜150℃の
温度で無機塩基、たとえば炭酸カリウムおよび銅
触媒、たとえば銅粉の存在で、極性溶剤、有利に
水または水および水と混じる有機溶剤からなる混
合物中で反応させて式： 〔式中R₃′、R₄′、R₅′、R₆′およびR₇は上記のもの
を表わす〕で示される化合物にし、次いでこの化
合物を自体公知の方法で、たとえば硫酸の存在で
高めた温度、たとえば反応混合物の沸騰温度でア
ルコールR₁₁OHと反応させることによつてエス
テル化して式の化合物にする。 上記の方法（a′）は、R₃およびR₄が水素を表
わすかまたはフエニルグリシンと反応しえないよ
うな置換基を表わす式ａのかかる化合物の製造
に好適である。式の化合物がフエニルグリジ
ンと反応しうる別の置換基を含有する場合には、
この反応の際に式の化合物とともに反応混合
物中に数個の置換基を有する副生成物も生成しう
る。所望の反応生成物はクロマトグラフ法で生じ
うる副生成物から分離することができる。 方法（b′）による式XIの化合物と式XIIの化合物
との反応は、自体公知の方法で行なうことができ
る。有利に、式XIの化合物はそのアルカリ金属
塩、たとえばそのナトリウム塩またはリチウム塩
の形で式XIIの化合物と、反応条件下で不活性の溶
剤中で約100〜170℃の温度で反応させる。溶剤と
しては、記載の温度範囲内で沸騰する不活性の有
機溶剤、とくにジメチルホルムアミドが適当であ
る。反応を銅触媒、たとえば銅粉末、ハロゲン化
第一銅またはハロゲン化第二銅の存在で実施する
のが有利である。式XIの化合物のアルカリ金属塩
は、自体公知の方法で強塩基、たとえばアルカリ
金属アルコラートまたは−水素化物もしくは水酸
化物と反応させることにより、所望の場合にはそ
の場で製造することができる。式ａの３−ヒド
ロキシインドール化合物を製造するための低級ア
シル保護基としては、炭素原子数２〜５のアシル
基、有利にはアセチル基が適当である。 方法（b′）に必要な式XIの出発化合物は自体公
知の方法で式： 〔式中R₃′およびR₄′は上記のものを表わし、R₁₀
は低級アルキル基を表わす〕で示されるアントラ
ニル酸エステルから出発し、これをまずクロル酢
酸またはクロル酢酸低級アルキルエステルと自体
公知の方法で反応させて式： 〔式中R₃′、R₄′およびR₁₀は上記のものを表わし、
R₁₂は水素または低級アルキル基を表わす〕で示
される化合物にし、R₁₂が水素である場合には、
この酸を自体公知の方法でアルコールR₁₁CH（但
しR₁₁は上記のものを表わす）でエステル化し、
得られるジエステルを自体公知の方法で環化して
式： 〔式中R₃′、R₄′およびR₁₁は上記のものを表わす〕
で示される化合物にし、この化合物を次いでヒド
ロキシ基のエーテル化ないしはエステル化により
自体公知の方法で式XIの化合物に変えることによ
つて製造することができる。式のエステルの
環化は、たとえば式のエステルの環化につき上
述した条件下に行なうことができる。式の化
合物のエーテル化は、たとえば式ｂの化合物の
エーテル化につき上述した条件下に行なうことが
できる。 方法（b′）は殊に、R₅〜R₇が水素を表わすか、
または式XIの化合物のアルカリ金属塩と反応しえ
ないような置換基を表わすような式ａの化合物
の製造に適当である。 式の化合物は、薬理作用のある化合物、殊に
式の化合物を製造するための新規有用な中間生
成物である。 式の化合物は、式の化合物を自体公知の方
法で式： 〔式中R₂およびＺは上記のものを表わす〕で示
される化合物と反応させて式XI： 〔式中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇およびＺは
上記のものを表わす〕で示される化合物にし、引
続きヒドロキシ基を自体公知の方法でアミノリシ
スにより脱離可能な基Ｙに変えることによつて得
ることができる。 式の化合物と式の化合物との反応は、ア
ミド形成のために常用の条件、たとえば式の化
合物と式の化合物との反応につき上述した条件
下で行なうことができる。式の化合物との反応
の場合には主として所望のアミド形成が生起す
る。式XIの化合物中の末端ヒドロキシ基は、自
体公知の方法でアミノリシスにより脱離可能な基
Ｙに変える、たとえばＹがハロゲンを表わす式
の化物を得るために常用のハロゲン化剤、たとえ
ば塩化チオニル、オキシ塩化燐または三臭化燐と
反応させるか；あるいはヒドロキシ基を自体公知
の方法でエステル化する、たとえばＹが反応性エ
ステル基、殊に前記のスルホン酸基を表わす式
の化合物を得るため、相応する酸ハロゲン化物と
反応させることができる。これら反応の場合、末
端位のヒドロキシ基は有利に、場合により基Ｚ中
に含まれている第二級ヒドロキシ基の前に反応す
る。 式ａの化合物は、式の化合物を自体公知の
方法で式XII： NH₂−R₂ XII 〔式中R₂は上記のものを表わす〕で示されるア
ミンと反応させることによつて得ることができ
る。反応は、アミド形成のために常用の方法に従
い、たとえば式の化合物と式の化物との反応
につき上述した条件下で行なうことができる。 式ｂ： 〔式中R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇およびｎは上記
のものを表わす〕で示される化合物は、式ａの
化合物を自体公知の方法で式： 〔式中ｎおよびHalはは上記のものを表わす〕で
示される化合物と反応させることによつて製造物
と式の化合物との反応のために上述した条件下
で行なうことができる。 場合により、式の化合物または上記の中間生
成物中のフエニル環に、たとえばハロゲンのよう
な若干の置換基を自体公知の方法であとから導入
することができる。それで、塩素、臭素、Ｎ−ク
ロルスクシンイミド、Ｎ−クロルアセトアミドま
たはＮ−ブロムスクシンイミドのようなハロゲン
化剤を用いると相応するハロゲン化された化合物
が得られる。 式の化合物およびその薬理的に許容しうる酸
付加塩は、重要な薬理作用によつてすぐれてお
り、殊に心臓調律作用を示す。新規化合物は、良
好な効力および高い生理的認容性によつてすぐれ
ている。新規化合物は僅かな用量で既に十分な抗
不整脈作用を示す。さらに、好ましくない心臓収
縮能力が不利な影響を受けることも極めて僅かで
ある。つまり、本化合物は、抗不整脈作用の殊に
有利な挙動ないし不利な変力性副作用に対する心
臓の不感時間を延長する作用を有しかつ大きい治
療範囲を有する。 本化合物の抗不整脈作用は、薬理学的標準試験
法で立証することができる。 たとえば、本化合物はマウスにおいてクロロホ
ルム吸入によつて生起する心室細動に対し阻止作
用を示す。過度に急速な呼吸停止を生じるクロロ
ホルム吸入によつて生起する、マウスにおける心
室細動に対する本化合物の作用は、ローソン
（Lawson）の寸法（“J.Pharmacol.Exp.Ther”、
160巻、第22〜第23頁）によつて測定される。 この実験装置において、同時に中毒量も測定す
ることができる。試験物質は、体重17〜24ｇの雌
マウスに、0.9％のNaCl溶液に溶かして腹膜内注
射する。動物は個別別にガラスビーカに入れ、こ
こで可能の中毒症候を観察する。試験物質を投与
してから10分後に動物を、約20mlのクロロホルム
をしみ込ませた綿球の入つた、300mlの蓋付ガラ
スビーカに移す。呼吸停止の起きた後直ちに心臓
を露呈させ、心室の律動および速動を視覚観察す
る。何％の動物が投与量によつて心室細動に対し
て保護されるかを記載する。 式の化合物は、上記の試験において0.1〜100
mg／Kgの用量範囲内で抗不整脈作用を示す。 次表は、上記試験法に従つて得られた結果を表
わす。さらに表には、腹膜内（i.p.）および経口
（p.o.）投与後の中毒量も記載されている。式
の化合物につき記載された例の番号は次の製造例
に関するものである。

【表】 同様に、本化合物はラツテにおけるラシヤク
（Raschak）による（“Arzneimitelforsch.”、25
巻〔1975年〕第639〜第641頁）において、アコニ
チン注入によつて惹起される心臓律動障害〔期外
収縮（ES）、心室性頻脈（VT）、心室粗動
（KF）〕に対し抑制作用を示す。たとえば、アコ
ニチン注入の開始５分前に静脈内注射した場合の
２−〔３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒド
ロキシプロピルアミノカルボニル〕−３−メトキ
シ−１−フエニルインドールの最小有効量は次の
とおりである：効 果 有効抑制最小量μモル／Kg 期外収縮 2.15 心室性頻脈 2.15 心室粗動 4.64 心臓振動数数 712 この場合、物質は急性毒性試験の際に164μモ
ル／Kg（i.p.）および37.3μモル／Kg（i.v.）の
LD₅₀を示す。これから、８−17の治療範囲（＝
LD₅₀マウス／EDmin）が得られる。 化合物の機能不応時間延長作用（FRZ）対収
縮力減小作用（力）の有利な比は、体重300〜400
ｇの雌のモルモツトの摘出した左心房についても
ゴービル（Govier）の二重刺戟法〔“J.
Pharmakol.Exp.Ther.”、第148巻（1965年）第
100〜第105頁〕によつて示すことができる。下記
の表には、適用してから18分後に機能不応時間が
125％に延長される濃度および収縮力が出発値の
75％に減少する濃度がμモル／で記載されてお
り、さらに化合物の治療範の徴候を表わすこれら
濃度の商も記載されている。

【表】 上記の作用に基づき、式の化合物およびその
薬理的に許容しうる酸付加塩は心臓リズム障害を
処理するための医薬として適当である。 さらに、式の物質は血液凝固阻止作用をも有
する。 薬剤として、式の化合物およびその生理的な
認容性の酸付加塩は、たとえば錠剤、カプセル、
坐薬または溶液のようなガーレン式調剤中に常用
の薬学的助剤と一緒に含まれていてもよい。これ
らのガーレン式調剤は、たとえば乳糖、殿粉また
はタルクのような常用の賦形剤あるいはたとえば
水、脂肪油または液体パラフインのような液状希
釈剤を使用して自体公知の方法に従つて製造する
ことができる。 次例は、式の新規化合物ならびに新規中間生
成物の製造を詳細に説明するものであるが、本発
明の範囲を制限するものではない。 例 １ ２−〔３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒ
ドロキシプロピルアミノカルボニル〕−３−メ
トキシ−１−フエニルインドール (A) クロル酢酸475ｇ（５モル）とアニリン930ｇ
（10モル）とを水２中で1.5時間100℃に加熱
する。冷後、形成したＮ−フエニルグリシンを
吸引過し、水で洗浄する。収率468ｇ（＝ク
ロル酢酸に対して62％）。 (B) Ｎ−フエニルグリシン468ｇを加温下にメタ
ノール1.3に溶かす。溶液に冷却しながらメ
タノール450ml中の水酸化カリウム205ｇの溶液
を加える。冷後、沈殿したＮ−フエニルグリシ
ンのカリウム塩を吸引過する。収量392ｇ＝
67％ (C) ０−クロル安息香酸468ｇを加温下にイソプ
ロパノール1.5に溶かす。溶液に冷却しなが
らメタノール200ml中の水酸化カリウム198ｇの
溶液を加える。冷後、沈殿した０−クロル安息
香酸のカリウム塩を吸引過する。収量394ｇ
＝67.4％ (D) Ｎ−フエニルグリシンのカリウム塩750ｇを
０−クロル安息香酸のカリウム塩808ｇ、炭酸
カリウム268ｇおよび銅粉末1.5ｇとともに水
385ml中で５時間120〜125℃（内温）に加熱す
る。反応混合物を水に溶解した後、溶液を塩酸
で酸性にし、沈殿したＮ−ジフエニルグリシン
−０−カルボン酸を吸引過する。収量675ｇ
＝62.7％ (E) Ｎ−ジフエニルグリシン−０−カルボン酸
675ｇをメタノール2.5および硫酸500mlとと
もに５時間加熱沸騰させる。メタノールを部分
的に蒸発させ、反応混合物を引続き水に注入
し、塩化メチレンで抽出する。塩化メチレン相
をソーダ溶液で振出し、乾燥し、蒸発濃縮す
る。その際粗製のＮ−ジフエニルグリシン−０
−カルボン酸ジメチルエステルが残分として得
られる。収量粗生成物614ｇ＝82.4％。 (F) ナトリウム47.1ｇをメタノール500mlに溶か
し、溶液にトルオール500mlを加える。混合物
を加熱沸騰させ、弱い還流下にトルオール1.5
中のＮ−ジフエニルグリシン−０−カルボン
酸ジメチルエステル614ｇの溶液を加える。さ
らに30分沸騰させた後に反応混合物を冷却し、
水１に加え、塩酸250mlで酸性にする。沈殿
したＮ−フエニルインドキシル酸メチルエステ
ルを吸引過する。収量464ｇ＝84.8％。 (G) Ｎ−フエニルインドキシル酸メチルエステル
140ｇを、アセトン600ml中でジメチル硫酸69ml
および炭酸カリウム71ｇとともに４時間撹拌下
に加熱沸騰させる。反応混合物を水に注入し、
形成したＮ−フエニル−３−メトキシインドー
ル−２−カルボン酸メチルエステルを吸引過
し、メタノール450mlに溶かす。この溶液に水
50ml中の水酸化ナトリウム42ｇの溶液を加え、
30分間加熱沸騰させる。反応混合物を水に溶か
し、水溶液を塩酸で酸性にし、沈殿したＮ−フ
エニル−３−メトキシインドール−２−カルボ
ン酸を吸引過する。収量127ｇ＝90.7％。 (H) Ｎ−フエニル−３−メトキシインドール−２
−カルボン酸92ｇをエーテル920mlおよびピリ
ジン30.3ｇに溶かす。この溶液を氷冷下にエー
テル160ml中の塩化チオニル28.3mlの溶液中へ
撹拌しながら滴加する。混合物を室温で１時間
撹拌し、沈殿したピリジン塩を吸引過する。 得られるＮ−フエニル−３−メトキシインド
ール−２−カルボン酸クロリドのエーテル溶液
を氷冷下に、塩化メチレン70ml中の１−アミノ
−２−ヒドロキシ−３−ジエチルアミノプロパ
ン579ｇおよびトリエチルアミン40ｇの溶液に
滴加する。反応混合物を室温で１時間撹拌し、
引続き希塩酸で抽出する。塩酸抽出物を苛性ソ
ーダ液を加えてアルカリ性にし、エーテルで抽
出する。エーテル溶液を水で洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥し、蒸発濃縮する。２−〔３−
（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシプ
ロピル−アミノカルボニル〕−３−メトキシ−
１−フエニルインドール110ｇが油状塩基とし
て残留する。これをイソプロパノールに溶か
し、その塩酸塩に変える。収量塩酸塩110ｇ＝
60.6％、融点148〜150℃。 例 ２ ２−〔２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−エチル
アミノカルボニル〕−３−ヒドロキシ−１−
（4′−クロルフエニル）−インドール Ｎ−（4′−クロルフエニル）−インドキシル酸メ
チルエステル16.3ｇを１−ジメチルアミノ−２−
アミノエタン30mlとともに２時間加熱沸騰させ
る。過剰のアミンを留去し、残渣として残留する
粗製表題化合物を希塩酸に溶かす。表題化合物の
塩酸塩が沈殿し、吸引過する。収量粗生成物
14.1ｇ。粗製塩酸塩メタノール／エーテルから３
回再沈し、イソプロパノールから１回再結晶す
る。収量10.0ｇ、融点188〜189℃（分解）。 例 ３ ２−〔３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒ
ドロキシ−プロピルアミノカルボニル〕−３−
エトキシ−１−フエニルインドール (A) Ｎ−フエニルインドキシル酸メチルエステル
（例1Fと同様にして製造）100ｇおよび水酸化
ナトリウム16.8ｇをメタノール400mlに溶かす。
溶液を蒸発濃縮し、残渣をジメチルホルムアミ
ド300mlに溶かす。沃化エチル32mlをこの溶液
に滴加し、反応混合物を５時間120℃に保つ。
その後、溶液を蒸発濃縮し、残渣をシクロヘキ
サンで撹拌抽出し、吸引過する。溶液を蒸発
濃縮する。３−エトキシ−１−フエニルインド
ール−２−カルボン酸メチルエステル77.35ｇ
が油状粗生成物として得られる。これをクロマ
トグラフ法で精製するかまたは直接に後続する
反応に使用することができる。 (B) ３−エトキシ−１−フエニルインドール−２
−カルボン酸メチルエステル77.35ｇを、50％
のエタノール200mlおよび水酸化ナトリウム
10.5ｇとともに３時間還流下に煮沸する。引続
き、溶剤を蒸発させ、残渣を氷で分解し、混合
物を希塩酸で酸性にする。沈殿した粗製３−エ
トキシ−１−フエニルインドール−２−カルボ
ン酸を吸引過する。粗生成物をジクロルエタ
ンに溶かし、溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥
し、蒸発濃縮し、残渣をエーテル／石油エーテ
ルから再結晶する。収量25.4ｇ。 (C) ３−エトキシ−１−フエニルインドール−２
−カルボン酸1.42ｇをジクロルメタン10mlに溶
かして塩化オキザリル0.85mlを加え、混合物を
室温で２時間撹拌する。混合物を蒸発乾固し、
ジオキサンにとる。ジオキサン溶液を再び蒸発
濃縮し、残渣をジオキサンに溶かし、溶液に３
−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシ
−プロピルアミン１mlを加える。反応終了後に
溶液を蒸発濃縮し、残渣をエーテルにとり、溶
液を飽和食塩水で洗浄し、有機相を乾燥し、蒸
発濃縮する。残渣として残留する２−〔３−
（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシ−
プロピルアミノ−カルボニル〕−３−エトキシ
−１−フエニルインドールをイソプロパノー
ル／エーテルに溶かし、溶液にガス状塩化水素
を加え、晶出する塩酸塩を吸引過する。 融点146〜148℃。 例 ４ ５−ブロム−２−〔３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミ
ノ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノカルボ
ニル〕−３−メトキシ−１−フエニルインドー
ル (A) ３−ブロム−６−クロル安息香酸100ｇをイ
ソプロパノール900mlに溶かす。この溶液にメ
タノール225mlの水酸化カリウム23.6ｇを加え
る。撹拌しながら冷却し、沈殿した３−ブロム
−６−クロル安息香酸のカリウム塩を吸引過
し、乾燥する。 収量103ｇ (B) ３−ブロム−６−クロル安息香酸のカリウム
塩103ｇを、フエニルグリシンのカリウム塩
68.2ｇ、炭酸カリウム25.5ｇ、銅粉末0.5ｇおよ
び水90mlとともに４時間120℃に加熱する。反
応混合物を水で希釈し、濃塩酸で酸性にし、ジ
クロルメタンで抽出する。有機相を硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、過し、蒸発濃縮する、その
際Ｎ−（４−ブロム−２−ヒドロキシカルボニ
ルフエニル）−Ｎ−フエニルグリシンが油状残
渣として得られる。収量84.7ｇ (C) 上記の酸84.7ｇをメタノール250mlに溶かす。
撹拌しながら、溶液に硫酸64mlを滴加し、反応
混合物を４時間還流状態で乾燥する。引続き、
メタノールを蒸発し去り、残留する油状物を水
に撹拌注入し、ジクロルメタンで抽出する。有
機相を分離し、乾燥し、蒸発濃縮する。油状物
として残留するＮ−（４−ブロム−２−ヒドロ
キシカルボニルフエニル）−Ｎ−フエニルグリ
シンのジメチルエステルを球管冷却器を付けて
蒸留する。 収量油状物31ｇ（沸点120〜140℃／0.1mm
Hg）。 (D) ナトリウム2.1ｇをメタノール30mlに溶かし、
この溶液にトルオール30mlを加え、加熱沸騰さ
せる。還流で沸騰させながら、トルオール75ml
中の上記ジエステル31.1ｇの溶液を滴加する。
混合物をさらに１時記還流下に沸騰させる。引
続き冷却し、希塩酸で酸性にする。沈殿した５
−ブロム−１−フエニルインドキシル酸メチル
エステルを吸引過する。収量12ｇ。 (E) ５−ブロム−１−フエニルインドキシル酸メ
チルエステル12ｇを、炭酸カリウム4.7ｇとと
もにアセトン60ml中に懸濁させる。この混合物
に、ジメチル硫酸2.5mlを加え、還流下に２時
間煮沸する。冷後に水で希釈し、沈殿せる５−
ブロム−３−メトキシ−１−フエニルインドー
ル−２−カルボン酸メチルエステルを吸引過
する。収量12.9ｇ (F) 上記のエステル12.5ｇをエタノール（50％）
100mlに溶かし、この溶液を水酸化ナトリウム
1.6ｇとともに２時間還流下に煮沸する。エタ
ノールを蒸発し去り、残留する水溶液を希塩酸
で酸性にし、ジクロルメタンで抽出する。有機
相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、過し、蒸発
濃縮する。残留する粗製５−ブロム−３−メト
キシ−１−フエニルインドール−２−カルボン
酸をエーテル／石油エーテルから再結晶する。
融点169〜173℃、収量7.5ｇ。 (G) 上記の酸1.75ｇをジクロルメタン100mlに溶
かして塩化オキザリル0.35mlを加え、混合物を
室温で２時間撹拌する。次に蒸発乾涸し、残渣
をジオキサンにとり、もう一度蒸発濃縮し、ジ
オキサンに溶かす。溶液に、３−（Ｎ，Ｎ−ジ
エチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピルアミ
ン１mlを滴加する。反応終了後蒸発濃縮し、残
渣をエーテルにとり、飽和ソーダ溶液で洗浄
し、有機相を分離し、乾燥し、蒸発濃縮する。
残留する５−ブロム−２−〔３−（Ｎ，Ｎ−ジエ
チルアミノ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミ
ノカルボニル〕−３−メトキシ−１−フエニル
インドールをイソプロパノール／エーテルに溶
かし、溶液にガス状塩化水素を加える。その際
表題化合物の塩酸塩が晶出する。融点201〜203
℃。 例 ５ ５−ブロム−２−〔３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミ
ノ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノカルボ
ニル〕−３−メトキシ−１−フエニルインドー
ル ３−メトキシ−１−フエニルインドール−２−
カルボン酸メチルエステル（例1Gと同様にして
製造）16ｇを氷酢酸250mlに溶かし、この溶液に
臭素1.6mlを滴加する。この溶液を３時間100℃に
保ち、次いで冷却し、氷上に注ぐ。混合物をジク
ロルメタンで抽出し、有機相を乾燥し、蒸発濃縮
し、残留する５−ブロム−３−メトキシ−１−フ
エニルインドール−２−カルボン酸メチルエステ
ルをエーテルから結晶させる。 引続き、５−ブロム−３−メトキシ−１−フエ
ニルインドール−２−カルボン酸メチルエステル
例4Fおよび4Gと同様に後処理する、その際表題
化合物の塩酸塩が得られる。 融点201〜203℃。 例 ６ ５−メチル−２−〔３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミ
ノ）−２−ヒドロキシ−プロピルアミノカルボ
ニル〕−３−メトキシ−１−フエニルインドー
ル (A) ３−メトキシ−５−メチルインドール−２−
カルボン酸メチルエステル12ｇをジメチルホル
ムアミド25mlに溶かす。この溶液に、水酸化ナ
トリウム（80％）1.5ｇを滴加する。反応終了
後、沃化銅10ｇを加え、反応混合物を1/2時間
100℃に加熱する。引続きブロムベンゾール８
mlを加え、混合物を撹拌しながら20時間140℃
に加熱する。冷却し、水および塩化メチレンを
加えた後、沈殿する。無機物を別し、塩化メ
チレン相を分離し、乾燥し、蒸発濃縮する。残
留する３−メトキシ−５−メチル−１−フエニ
ルインドール−２−カルボン酸メチルエステル
を、水酸化ナトリウム３ｇ、水３mlおよびメタ
ノール30mlとともに30分間加熱沸騰させる。引
続き、溶剤を蒸発し去り、残渣を水に溶かし、
水溶液をエーテルで抽出し、次いで塩酸でPH３
の酸性にする。沈殿した３−メトキシ−５−メ
チル−１−フエニルインドール−２−カルボン
酸を吸引過し、シクロヘキサンから再結晶す
る。融点121〜122℃、収量9.6ｇ。 (B) 上記の３−メトキシ−５−メチル−１−フエ
ニルインドール−２−カルボン酸を例1Hと同
様にその酸塩化物に変え、これを１−アミノ−
３−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシプロパン
と反応させる。表題化合物は油状塩基として得
られる。これをイソプロパノールに溶かし、溶
液にクエン酸を加える。沈殿する表題化合物の
クエン酸塩を吸引過し、イソプロパノールか
ら再結晶する。 融点126〜128℃、収量7.7ｇ。 例 ７ ２−〔３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒ
ドロキシプロピルアミノカルボニル〕−３−メ
トキシ−１−（2′，4′−ジメトキシフエニル）−
インドール ３−メトキシ−１−（2′，4′−ジメトキシフエ
ニル）−インドール−２−カルボン酸16.8ｇおよ
びトリエチルアミ７mlをジクロルメタン50mlに溶
かし、ジクロルメタン５ml中の塩化チオニル４ml
に滴加する。この溶液に３−（Ｎ，Ｎ−ジエチル
アミノ）−２−ヒドロキシプロピルアミン８ｇを
ジクロルメタン10mlに溶かして滴加する。この溶
液を氷水に注入し、ジクロルメタンで抽出し、有
機相を水で洗浄し、乾燥し、蒸発濃縮する。残留
する２−〔３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−
ヒドロキシ−プロピルアミノカルボニル〕−３−
メトキシ−１−（2′，4′−ジメトキシフエニル）−
インドールをイソプロパノールに溶かし、溶液に
ガス状塩化水素を加える、この場合表題化合物の
塩酸塩が晶出する。 収量13.4ｇ、融点166〜168℃。 例 ８ ２−〔３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒ
ドロキシプロピルアミノカルボニル〕−３−メ
トキシ−１−フエニルインドール ジクロルメタン100mlに溶かしたＮ−フエニル
−３−メトキシインドール−２−カルボン酸13.3
ｇに、ジクロルメタン150ml中の沃化２−クロル
−Ｎ−メチルピリジニウム15ｇおよびトリエチル
アミン14mlを加え、室温で１時間撹拌する。次い
で、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロ
キシプロピルアミン7.5ｇを加え、室温でさらに
３時間撹拌する。反応溶液を水に加え、ジクロル
メタンで抽出する。有機相を希苛性ソーダ溶液お
よび水で洗浄し、乾燥し、蒸発濃縮する。得られ
る油状表題化合物を例１に従いその塩酸塩に変え
る。 融点148〜150℃、収量12ｇ。 例 ９ ２−〔３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒ
ドロキシプロピルアミノカルボニル〕−３−メ
トキシ−１−フエニルインドール ジクロルメタン75mlに溶かしたＮ−フエニル−
３−メトキシインドール−２−カルボン酸6.6ｇ
およびトリエチルアミン７mlを−30℃でジクロル
メタン25ml中のクロル蟻酸エチルエステル７ｇに
滴加する。撹拌しながら、温度を徐々に５℃に上
げ、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロ
キシプロピルアミン3.7ｇを加える。室温におい
て後撹拌し、反応溶液を水に注入し、例８に記載
したように後処理する。収量表題化合物の塩酸塩
4.5ｇ、融点148〜150℃。 例 10 ２−〔３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒ
ドロキシプロピルアミノカルボニル〕−３−メ
トキシ−１−フエニルインドール (A) ジクロルメタン100mlに溶かしたＮ−フエニ
ル−３−メトキシインドール−２−カルボン酸
13.3ｇに、ジクロルメタン150ml中の沃化２−
クロル−Ｎ−メチルピリジニウム15ｇおよびト
リエチルアミン14mlを加える。室温で１時間後
に、ピリジン50ml中の３−アミノ−１，２−プ
ロパンジオール5.5ｇを滴加し、反応混合物を
夜通し撹拌する。次いで蒸発濃縮し、ジクロル
メタンにとり、順次に希塩酸、希苛性ソーダ溶
液および飽和食塩溶液で洗浄する。有機相を乾
燥し、蒸発濃縮した後、残留する油状物を酢酸
エチルエステルにとり、再結晶する。収量：２
−〔２，３−ジヒドロキシプロピルアミノカル
ボニル〕−３−メトキシ−１−フエニルインド
ール8.1ｇ。 (B) ２−〔２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ
カルボニル〕−３−メトキシ−１−フエニルイ
ンドール1.7ｇおよびｐ−トルオールスルホン
酸クロリド1.2ｇをピリジン20ml中で室温で24
時間撹拌し、次いで反応混合物を真空中で蒸発
濃縮する、その際残渣として粗製２−〔３−（ｐ
−トルオールスルホニルオキシ）−２−ヒドロ
キシプロピルアミノカルボニル〕−３−メトキ
シ−１−フエニルインドールが得られる。 (C) 上記で得られた粗生成物メタノール30mlにと
り、ジエチルアミン３mlを加え、80℃で24時間
撹拌する。引続き、蒸発濃縮し、希塩酸にと
り、例1Hにおけるように後処理し、２−〔３−
（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシプ
ロピル−アミノカルボニル〕−３−メトキシ−
１−フエニルインドールの塩酸塩が得られる。 融点148〜150℃、収量：0.5ｇ。 例 11 ２−｛Ｎ−〔３−（N′，N′−ジエチルアミノ）−
プロピル〕−Ｎ−エチルアミノカルボニル｝−３
−メトキシ−１−フエニルインドール ２−エチルアミノカルボニル−３−メトキシ−
１−フエニルインドール（Ｎ−フエニル−３−メ
トキシインドール−２−カルボン酸とエチルアミ
ンから例８と同様に製造）2.9ｇをジメチルホル
ムアミド35mlに溶かし、ナトリウム塩をつくるた
め氷冷の際に水素化ナトリウム（80％）0.5ｇを
加える。室温で１時間後に、ジメチルホルムアミ
ド10ml中の３−ジエチルアミノプロピルクロリド
1.5ｇを加え、反応溶液を60℃に加熱し、２時間
この温度に保つ。次いで真空中で蒸発濃縮し、残
渣を希塩酸にとり、エーテルで洗浄する。塩酸溶
液をソーダ溶液でアルカリ性にし、エーテルで抽
出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発濃
縮する。表題化合物が油状塩基として得られる。 収量：4.0ｇ 例 12 ２−｛Ｎ−〔３−（（N′，N′−ジエチルアミノ）−
２−ヒドロキシプロピル〕−Ｎ−エチルアミノ
カルボニル）−３−メトキシ−１−フエニルイ
ンドール (A) ２−エチルアミノカルボニル−３−メトキシ
−１−フエニルインドール2.9ｇを例11に従い
水素化ナトリウムと反応させる。引続き、反応
混合物にジメチルホルムアミド10ml中のエピク
ロルヒドリン1.0ｇを加え、反応溶液を３時間
80℃に加熱する、その際反応溶液中に２−〔Ｎ
−（２，３−エポキシプロピル）−Ｎ−エチルア
ミノカルボニル〕−３−メトキシ−１−フエニ
ルインドールが形成する。 (B) 上記に得られる反応溶液にジエチルアミン
0.9ｇを加え、さらに３時間加熱する。引続き、
例11に応じ後処理する。２−｛Ｎ−〔３−（N′，
N′−ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピ
ル〕−Ｎ−エチルアミノカルボニル｝−３−メト
キシ−１−フエニルインドール3.0ｇが油状塩
基として得られる。 例１〜12に記載した方法に従い、式の次表
に掲げた２−（アミノアルキルアミノカルボニ
ル）−１−フエニルインドール化合物を、相応
する１−フエニルインドール−２−カルボン酸
誘導体ないしは同カルボン酸アミド誘導体から
製造することもできる。

【表】

【表】 例 錠 剤 錠剤１個あたり次の組成の錠剤を製造する： ２−〔３（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒドロ
キシプロピルアミノ−カルボニル〕−３−メトキ
シ−１−フエニルインドール塩酸塩 25mg とうもろこし殿粉 60mg 乳 糖 130mg ゼラチン（10％溶液として） ６mg 有効物質、とうもろこし殿粉および乳糖を10％
のゼラチン溶液で濃稠にする。ペーストを破砕
し、生じた粗粒を適当な薄板上にもたらし、45℃
で乾燥する。乾燥した粗粒を破砕機に通し、ミキ
サ中でさらに次の助剤： タルク ５mg ステアリン酸マグネシウム ５mg とうもろこし殿粉 ９mg と混合し、次いで240mgの錠剤にプレス成形する。 例 坐 薬 １滴あたり次の組成を有する坐薬を作る： ２−〔３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒド
ロキシプロピルアミノ−カルボニル〕−３−メト
キシ−１−フエニルインドール塩酸塩 25mg カカオ脂 1.975mg 有効物質および細かく磨砕せる坐薬混合物を徹
底的に混合し、次に混合物を溶融する。撹拌によ
つて均質に保つた融液から２ｇの坐薬を鋳込成形
する。 例 注射液 １mlあたり次の組成を有する注射液をつくる： ２−〔３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−ヒド
ロキシプロピルアミノ−カルボニル〕−３−メト
キシ−１−フエニルインドール塩酸塩 25mg ジメチルアセトアミド 100mg プロピレングリコール 500mg ベンジルアルコール 15mg エタノール 100mg 注射用の水を加えて１mlにする。 有効物質をジメチルアセトアミドに溶かし、ベ
ンジルアルコール、プロピレングリコール、エタ
ノールおよび水を加える。キヤンドルフイルタに
より過し、適当なアンプルに充填し、密封し、
アンプルを滅菌する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式： ［式中R₁は水素、炭素原子数７までのアルキル
   基、アルケニル基、シクロアルキル基またはシク
   ロアルキルアルキル基を表わし、 R₂は水素または低級アルキル基を表わし、 R₃は水素、ハロゲン、低級アルキル基、ヒド
   ロキシ基または低級アルコキシ基を表わし、 R₄は水素、ハロゲン、低級アルキル基、低級
   アルコキシ基、ヒドロキシ基を表わすか、もしく
   はR₃が水素である場合にトリフルオロメチル基
   を表わし、 R₅は水素、低級アルキル基、ハロゲン基、ヒ
   ドロキシ基または低級アルコキシ基を表わし、 R₆は水素、低級アルキル基、低級アルコキシ
   基、ハロゲン、ヒドロキシ基を表わすか、もしく
   はR₅が水素である場合にトリフルオロメチル基
   を表わし、 R₇は水素を表わすか、もしくはR₅およびR₆が
   低級アルコキシ基である場合、低級アルコキシ基
   を表わし、 R₈は水素または低級アルキル基を表わし、R₉
   は水素または低級アルキル基を表わすか、もしく
   は R₈とR₉とはそれの結合している窒素原子とと
   もに複素環式基ａ： （但しＸは結合−CH₂−、−C₂H₄−、ＯまたはＳ
   を表わす）を形成し、Ｚは場合により窒素に結合
   していない炭素においてヒドロキシ基によつて置
   換されている炭素原子数２〜５のアルキレン鎖を
   表わす］で示される１−フエニル−２−アミノカ
   ルボニルインドール化合物ならびにその酸付加
   塩。 ２ ＺおよびR₃〜R₉が上記のものを表わし、R₁
   が低級アルキル基およびシクロアルキルアルキル
   基を表わし、R₂が水素を表わす、特許請求の範
   囲第１項記載の１−フエニル−２−アミノカルボ
   ニルインドール化合物。 ３ ＺおよびR₁〜R₇が上記のものを表わし、R₈
   が水素または低級アルキル基を表わし、R₉が水
   素または低級アルキル基を表わす、特許請求の範
   囲第２項記載の１−フエニル−２−アミノカルボ
   ニルインドール化合物。 ４ Ｚが上記のものを表わし、R₁が水素または
   低級アルキル基を表わし、R₂が水素を表わし、
   R₃が水素またはハロゲンを表わし、R₄が水素ま
   たはハロゲンを表わし、R₅が水素、ハロゲンま
   たは低級アルキル基を表わし、R₆が水素、ハロ
   ゲンまたは低級アルキル基を表わし、R₇が水素
   を表わし、R₈が水素または低級アルキル基を表
   わし、R₉が水素または低級アルキル基を表わす、
   特許請求の範囲第１項記載の１−フエニル−２−
   アミノカルボニルインドール化合物。 ５ R₁〜R₉が上記のものを表わし、Ｚが窒素に
   結合していない炭素においてヒドロキシ基によつ
   て置換されている、炭素原子数２〜５のアルキレ
   ン鎖を表わす、特許請求の範囲第４項記載の１−
   フエニル−２−アミノカルボニルインドール化合
   物。 ６ ５−ブロム−２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルア
   ミノ）−２−ヒドロキシプロピルアミノカルボニ
   ル］−３−メトキシ−１−フエニルインドールで
   ある、特許請求の範囲第５項記載の１−フエニル
   −２−アミノカルボニルインドール化合物。 ７ ４，５−ジブロム−２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジエ
   チルアミノ）−２−ヒドロキシプロピルアミノカ
   ルボニル］−３−メトキシ−１−フエニルインド
   ールである、特許請求の範囲第５項記載の１−フ
   エニル−２−アミノカルボニルインドール化合
   物。 ８ ２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−
   ヒドロキシプロピルアミノカルボニル］−３−メ
   トキシ−１−フエニルインドールである、特許請
   求の範囲第５項記載の１−フエニル−２−アミノ
   カルボニルインドール化合物。 ９ ２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−２−
   ヒドロキシプロピルアミノカルボニル］−３−ヒ
   ドロキシ−１−フエニルインドールである、特許
   請求の範囲第５項記載の１−フエニル−２−アミ
   ノカルボニルインドール化合物。 １０ 一般式： ［式中R₁は水素、炭素原子数７までのアルキル
   基、アルケニル基、シクロアルキル基またはシク
   ロアルキルアルキル基を表わし、 R₂は水素または低級アルキル基を表わし、 R₃は水素、ハロゲン、低級アルキル基、ヒド
   ロキシ基または低級アルコキシ基を表わし、 R₄は水素、ハロゲン、低級アルキル基、低級
   アルコキシ基、ヒドロキシ基を表わすか、もしく
   はR₃が水素である場合にトリフルオロメチル基
   を表わし、 R₅は水素、低級アルキル基、ハロゲン、ヒド
   ロキシ基または低級アルコキシ基を表わし、 R₆は水素、低級アルキル基、低級アルコキシ
   基、ハロゲン、ヒドロキシ基を表わすか、もしく
   はR₅が水素である場合にトリフルオロメチル基
   を表わし、 R₇は水素を表わすか、もしくはR₅およびR₆が
   低級アルコキシ基である場合、低級アルコキシ基
   を表わし、 R₈は水素または低級アルキル基を表わし、R₉
   は水素または低級アルキル基を表わすか、もしく
   は R₈とR₉とはそれの結合している窒素原子とと
   もに複素環式基ａ： （但しＸは結合−CH₂−、−C₂H₄−、ＯまたはＳ
   を表わす）を形成し、Ｚは場合により窒素に結合
   していない炭素においてヒドロキシ基によつて置
   換されている炭素原子数２〜５のアルキレン鎖を
   表わす］で示される１−フエニル−２−アミノカ
   ルボニルインドール化合物の薬理学的有効量を常
   用の助剤および／または賦形剤とともに含有す
   る、抗不整脈剤。