JPH0157114B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、新規な６―置換6H―ジベンゾ〔ｂ，
ｄ〕ピラン誘導体およびそれらを含有している薬
学的および獣医学的組成物に関する。本発明の
6H―ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピランと化学的に関連
のある化合物は、従来技術より公知である。しか
しながら、それらは、異なる置換基、生物活性お
よび／または化学構造を有している。 例えば、「The Merck lndex」（第９版
Rahway New Jersey，1976年）第1748頁より、
カンナビノール即ち３―アミル―１―ヒドロキシ
―６，６，９―トリメチル―6H―ジベンゾ〔ｂ，
ｄ〕ピランは、生理学的に不活性であることが従
来より公知である。 Smith Klineの米国特許明細書3856821に記載
の実施例11により、１―ヒドロキシ―３―（１―
メチルヘキシルオキシ）―６，６，９―トリメチ
ル―6H―ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピランが公知であ
り、その３位における置換基のみがカンナビノー
ルと異なり、そしてCNS−効果、さらには他の
生理学効果を有すると述べられている。 Smith Klineの米国特許明細書3856822に記載
の実施例11により、３―（１，２―ジメチルヘプ
タ―１―エニル）―１―ヒドロキシ―６，６，９
―トリメチル―6H―ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン
の製造方法が、従来より公知であり、そして、
Smith Klineの米国特許明細書3856823に記載の
実施例10により、３―（１，２―ジメチルヘプチ
ル）―６，６，９―トリメチル―6H―ジベンゾ
〔ｂ，ｄ〕ピランの製造方法が、従来より公知で
ある。 ポラロイド社の米国特許明細書3929829および
3976659により、６位に、２つの場合によつては
置換されたインドリレー３―基を有する、置換さ
れた6H―ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン誘導体が開
示されており、従来より公知である。この6H―
ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン環は、その２―または
４位に、水素の代わりに、さらに置換基として塩
素またはニトロ基を有することができる。 「Journal of the Chemical Society(c)」第
361〜362頁（1969年）により、６位にフエニル置
換基、またはメトキシおよびフエニル置換基また
はＯ―トリル置換基またはメトキシおよびＯ―ト
リル置換基を有するジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン誘
導体が従来より公知である。 「Tetrahedron Letters」第2011〜2014頁
（1975年）により、２位にカルボキシエチル基を、
６位にヒドロキシ基を、そして８―および９位に
メトキシ基を有する6H―ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピ
ラン誘導体が、従来より公知である。 Larlo Erbaの日本特許開昭50−96574号公報に
記載の実施例11および12により、３―ジメチルア
ミノ―6H―ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピランおよび３
―ジメチルアミノ―６，６，―ジメチル―6H―
ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピランの製造方法が従来より
公知である。該化合物は、CNS−効果を有する
と述べられている。 本発明の目的は、 次式（） （式中、Ｒはカルボキシまたは、ジ（C₁〜C₄）
アルキルアミノエトキシカルボニル基である） を有する６―置換6H―ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラ
ンおよび薬学的もしくは獣医学的に受容されうる
その塩である。 本発明はまた式（）を有する化合物のべての
可能な異性体、立体異性体および光学異性体なら
びにそれらの混合物および代謝産物ならびに代謝
前駆動質あるいは生体前駆動物質（バイオプレカ
ーサ）をもその範囲内に包含している。 アルキル基は分枝基あるいは直鎖基であつても
よい。 C₁〜C₄アルキル基は好ましくはメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第二級ブ
チルあるいは第三級ブチルであり、より好ましく
はメチルもしくはエチルである。 式（）を有する化合物の薬学的および獣医学
的に受容されうる塩には無機酸例えば塩酸あるい
は硫酸、あるいは有機酸例えばクエン酸、酒石
酸、りんご酸、マレイン酸、マルデル酸、フマル
酸あるいはメタンスルホン酸、あるいは無機塩基
例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸
化カルシウムあるいは水酸化アルミニウム、ある
いはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭
酸塩あるいは重炭酸塩、あるいは有機塩基代表的
には有機アミン例えばリジン、トリエチルアミ
ン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ―ベンジ
ル―β―フエネチルアミン、Ｎ，N′―ジベンジ
ル―エチレンジアミン、Ｎ―エチル―ピペリジ
ン、ジエタノールアミン、Ｎ―メチル―グルカミ
ンあるいはトリス―ヒドロキシメチル―アミノメ
タンを用いて形成させる塩が包含される。 本発明の化合物およびその塩は、 ａ 式（） を有する化合物を加水分解して、式（）（式中、
Ｒはカルボキシである。）を有する化合物を得る
か、または、 ｂ 式（） （式中、Ａは、前記で定義したＲまたは、慣用
的に保護されたカルボキシ基である。）を有する
化合物をプシヨル反応に付し、そしてもし存在し
ている場合は、カルボキシ保護基を除去して式
（）（式中、Ｒは前記に記載のとおりである） を有する化合物を得るか、または ｃ 式（） （式中、R′は、ジ（C₁〜C₄）アルキルアミノ
エトキシカルボキニルである。）を有する化合物
を分子内縮合に付して、式（）（式中、Ｒはジ
（C₁〜C₄）アルキルアミノエトキシカルボキニル
基である。）を有する化合物を得るか、そして、 所望ならば、式（）（式中、Ｒはカルボキシ
である。）を有する化合物をエステル化して式
（）（式中、Ｒはジ（C₁〜C₄）アルキルアミノ
エトキシカルボニルである。）を有する化合物を
得、そして／または、所望ならば、式（）の化
合物を塩形成させることからなる方法により得ら
れる。 式（）を有する化合物の加水分解は、慣用の
方法例えば水性アルコール中のKOHあるいは
NaOH溶液、好ましくは水性エタノール中の
KOH溶液を用い、約30℃ないし溶媒の還流温度
でアルカリ加水分解、続いて酸性化することによ
り行なうことができる。 式（）を有する化合物においてＲがカルボキ
シである場合、必要ならば、反応が行なわれる前
に慣用の方法で保護してもよい。カルボキシ保護
基は、例えばペプチド化学において用いられる保
護基であつてよい。好ましくは、Ｒのカルボキシ
基は、式

【式】を有するオキサゾリニ ル基の形態で保護される。 反応終３時、カルボキシ保護基は、例えば穏和
な酸加水分解によるかあるいは例えば大気圧下に
おいてPd／Ｃを用いる接触水素添加により除去
されうる。 式（）を有する化合物の環化は適当な環化
剤、例えばCu（NO₂）₂・3H₂O／Cu₂Oを用いて水
性もしくはアルコール性例えばエタノール性溶媒
中で、およそ０℃ないしおよそ50℃の温度好まし
くは５℃〜30℃の温度で実施できる。 あるいは存在している保護基の引続いての除去
は慣用の方法例えば前記のような方法で行われう
る。特に式（）を有する化合物において、Ａが
式 を有する保護されたカルボキシ基である場合、そ
の保護基は適当な酸、例えば無機酸すなわち塩酸
あるいは硫酸、あるいは有機酸すなわち蓚酸の存
在下に、水性媒質中で室温ないし反応混合物の還
流温度で、１〜12時間反応させることにより除去
され、かくして式（）（式中Ｒは遊離のカルボ
キシ基である）を有する化合物が生ずる。 式（）を有する化合物の還化は、例えば式
（）を有する化合物をハロゲン化水素酸好まし
くは臭化水素酸の飽和水溶液中に溶解させ、そし
て包含されている反応混合物の温度を約60℃ない
し反応混合物の沸点の間に保持することにより行
なうことができる。 場合によつては、別の式（）（式中、Ｒはジ
（C₁〜C₄）アルキルアミノエトキシカルボキニル
である）を有する化合物を得るための、式（）
（式中、Ｒはカルボキシである）を有する化合物
のエステル化は、慣用の方法、例えばその酸のア
ルカリ金属塩を例えばアセトン、ジオキサン、ジ
メチルホルムアミドあるいはヘキサメチレン燐酸
トリアミドのような不活性溶媒中で約０℃〜約
100℃の温度で式 （式中、Halはハロゲン例えば塩素または臭素
である。）を有するハロゲン化アルキルと反応さ
せることによるか、あるいはその酸を適当な酸触
媒例えばHClの存在下に式R₁−OH（式中、R₁は、

【式】である）を 有するアルコールと反応させることにより行なう
ことができる。あるいはまた式（）を有する化
合物のエステル化は ａ 式（）（式中Ｒはカルボキシ基である）を
有する化合物を例えば所望の酸ハロゲン化物例
えばオキザリルクロライド、チオニルクロライ
ドPCl₃、PCl₅あるいはPOCl₃を用い、溶媒の存
在なしでかもしくは不活性有機溶媒例えばベン
ゼン、トルエン、キシレン、ジオキサン、ジク
ロルエタン、メチレンクロライドあるいはテト
ラヒドロフラン中で、好ましくは約０℃〜約
120℃の温度で反応させることにより、相当す
るハロカルボキニル、好ましくはクロルカルボ
ニル誘導体に変換し、そして次に ｂ 得られたハロカルボニル誘導体を式R₁−OH
（式中R₁は前記のとおりである）を有する適当
なアルコールを用いて溶媒（同じアルコールで
あつてよい）中でかあるいは不活性溶媒例えば
ベンゼン、トルエン、キシレン、ジオキサン、
ジクロルエタン、メチレンクロライドあるいは
テトラヒドロフラン中で、好ましくは約０℃〜
約60℃の温度で、好ましくは塩基例えばトリエ
チルアミンの存在下に反応させることにより行
なうことができる。 また、場合によつては、式（）を有する化合
物のエステル化は、慣用の方法により行なうこと
ができる。 式（）を有する化合物は、式（） （式中、R₂はハロゲン原子またはヒドロキシ
基である） を有する化合物を、アルカリ金属シアン化物また
はC₁〜C₆アルキルシリルシアン化物と反応させ
ることにより得られる。 式（）を有する化合物においてR₂がハロゲ
ンである場合、そのハロゲンは塩素、臭素あるい
は沃素好ましくは塩素であつてよく、そして反応
はアルカリ例えばナトリウムあるいはカリウムの
シアン化物好ましくはシアン化カリウムを用いて
行われうる。式（）を有する化合物において
R₂がヒドロキシである場合、反応は好ましくは
C₁〜C₆アルキルシリルシアン化物好ましくはト
リメチルシリルシアン化物を用いそして適当な触
媒例えばZnl₂の存在下にベンゼンあるいはトルエ
ンのような不活性溶媒中で行われる。 式（）（式中R₂はハロゲンである）を有する
化合物とアルカリ金属シアン化物との反応は適当
な有機溶媒例えばジメチルホルムアミド、ジメチ
ルアセトアミド、ジオキサン中、あるいは好まし
くは水性溶媒例えばジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミド、ジオキサン中、あるいは好ま
しくは水性溶媒例えばジメチルホルムアミドある
いはジメチルアセトアミドと水との混合物中で、
約０℃ないし溶媒の還流温度好ましくは室温で行
いうる。 式（）を有する化合物は、また式（） （式中、Ｙはハロゲン原子、例えば塩素、臭素
または沃素であり、好ましくは塩素である。）を
有する化合物をアルカリ金属シアン化物と反応さ
せることにより得られる。 式（）を有する化合物とアルカリ金属例えば
ナトリウムあるいはカリウムのシアン化物、好ま
しくはシアン化カリウムとの反応は、不活性有機
溶媒例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ジオ
キサン、好ましくはベンゼン中で、適当な触媒例
えばクラウンエーテル好ましくは18−クラウン―
６―エーテルの存在下に、約０℃ないし溶媒の還
流温度好ましくは室温で行われうる。 式（）を有する化合物は、式（） （式中、Ａは前記で定義したとおりである）を
有する化合物を慣用の方法、例えばNaNO₂およ
びHClもしくはH₂SO₄を用いて約０℃〜約10℃の
温度でジアゾ化することにより得ることができ
る。 式（）を有する化合物は、式（） （式中、Ｍはリチウムまたは基−MgX（ここで
Ｘはハロゲン好ましくは臭素である。）を有する
化合物を、式（） （式中、R′は前記で定義したとおりである）
を有する化合物と反応させることにより得られ
る。 式（）を有する化合物と式（）を有する化
合物との反応はこの種類の反応について知られて
いる方法、例えば中性溶媒例えばテトラヒドロフ
ランあるいはトルエン中でそして約−78℃ないし
室温までの温度で遂行できる。 式（）（式中、R₂はヒドロキシである。）を
有する化合物は、式（Ｘ） を有する化合物を、有機化学において知られた方
法、例えば、「Synth.」第10巻、第617頁（1975
年）および「Tetr.Lett.」1976年第3279頁に報告
されているようにジイソブチルアルミニウム水素
化物（DIBAH）で処理することにより、あるい
は「Synthesis」第８巻、第526頁（1976年）に報
告されているようにナトリウムジメトキシエトキ
シアルミニウム水素化物（RED−AL）で処理す
ることにより、あるいは「HeIv.Chim.Acta」第
40巻第1034頁（1957年）に報告されているように
LiAlH₄で処理することにより還元して得られる。 式（）（式中R₂はハロゲンである）を有する
化合物は式（）（式中R₂はヒドロキシである）
を有する化合物から、０℃〜60℃、好ましくは室
温において適当なハロゲン化剤例えばSOCl₂ある
いはPBr₃で処理することにより得ることができ
る。 式（）（式中、Ａは前記で定義したＲであ
る。）を有する化合物は、既知であり、または、
既知の方法により得ることができる。 式（）（式中、Ａは慣用的に保護されたカル
ボキシ基である。）を有する化合物は、式（XI） （式中、R₃はカルボキシ基である。） を有する化合物または、その反応性誘導体を適当
な保護剤を用いて反応させることにより得られ
る。 特に式（）（式中Ａは基 である）を有する化合物は式（XI）を有する化合
物を「Can.J.Chem.」第48巻第983頁（1970年）
の記載により２―アミノ―２―メチルプロパノー
ルと反応させそして得られたアミドを「J.Org.
Chem.」第40巻第1430頁（1975年）の記載により
SOCl₂の存在下に還化させることにより得ること
ができる。 式（）を有する化合物は既知化合物であるか
あるいは既知方法例えば「Chem.Ber.」第105巻
第217頁（1972年）に記載されている方法により
調製されうる。式（）、（）、（）および
（XI）を有する化合物もまた既知化合物から既知
方法により得られる既知化合物である。 本発明の化合物は免疫変調活性、特に抗ウイル
ス活性を有する。それらの免疫変調活性はたとえ
ばマウスにおいて最適以下の投与量で腹腔内経路
（i.p.）により注射された羊の赤色血液細胞
（SRBC）により引き起こされた抗体反応を変更
するそれらの能力により証明される。 １群10匹から成るCD−１系雌性マウスの群に
抗原として２×10⁶個のSRBCを腹腔内経路によ
り注射する。抗原を投与する２時間まえに試験化
合物を２つの投与量水準すなわち体量Kgあたり50
mgおよび５mgで腹腔内投与する。マウスの対照群
にはSRBC、および上記の化合物の代わりに食塩
水を与える。６日後にマウスを殺し、C.A.
Williams氏の方法〔C.A.WilliamsおよびM.W.
Chase両氏編「Methods in Immunology and
Immunochemistry」（アカデミツクプレス社発
行）第巻第152頁（1977年）参照〕により
SRBCに対する抗体の力価をそれらの血清中で測
定する。 溶血性抗体の生成の増大はたとえば化合物6H，
６―（２―ジメチルアミノエトキシカルボニル）
―ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン（略号：
FCE20696）および6H，６―（２―ジエチルアミ
ノエトキシカルボキニル）―ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕
ピラン（略号：FCE21849）により示される。こ
れら２種の化合物は対照群と比較して抗体の力価
を数倍増大させる。 本発明の化合物の抗ウイルス活性はたとえばイ
ンフルエンザおよび単純疱疹ウイルスによるマウ
スの実験的感染症において評価される。 CD―１系マウスの群は鼻内経路によりインフ
ルエンザウイルスAPR8菌株に感染せしめられ、
そして他の群は腹腔内経路により単純疱疹ウイル
ス1RC菌株に感染せしめられる。試験化合物は
種々の経路により、たとえば腹腔内にか、皮下に
かまたは経口的に投与される。 インフルエンザウイルスに対する試験化合物の
効果は肺における病変の数に基づいて評価され、
そして疱疹感染症に対しては知られているように
単純疱疹感染症がマウスにおいて致死的であるの
で、考慮されるパラメータは死亡からの保護であ
る。これらの試験化合物は両方のウイルス感染症
からマウスを保護するのに有効できることが見い
出された。たとえば化合物FCE20696は感染後１
日目に１回の投与、即ち、マウスにおいて15×
10^-5mol／Kgの投与量で投与された場合に、
APR8インフルエンザウイルス感染症において肺
の病変数を47％まで減少させた。 同様の試験において、化合物6H，６―カルボ
キシ―ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピランは、感染後１日
目に１回の投与、即ち、7.5×10^-5mol／Kgの投与
量で投与された場合に、肺の病変数を16％まで減
少させた。化合物FCE20696は、またマウスを単
純疱疹感染症から保護するのに顕著な活性を示
し、実際に、この感染症において動物の45％まで
を死亡から保護した。 比較のために、本発明の代表的な化合物、即
ち、FCE20696および従来の化合物、即ちビラゾ
ール、イソプリノシンおよびMVEコポリマーの
抗ウイルス活性の測定の結果を下記の表に示
す。試験は、上記記載の操作に従つて行なつた。
化合物FCE20696の有利な効果はすでに説明して
いる。

【表】 従つて式（）の化合物は移植反応たとえば腎
臓、心臓、骨髄、皮膚および内分泌腺の移植の際
の治療において有用である。これらの化合物の免
疫変調作用が治療上有益である他の病理学的領域
には腫瘍疾患、細菌およびウイルス由来の急性お
よび慢性感染症、および一次または獲得免疫欠症
および自己免疫疾患のような免疫学的不均衡を特
徴とする疾患の治療が含まれる。この最後の範疇
にはシウマチ様関節炎、顔面固定性紅班、糸球体
腎炎、脈管炎および血液疾患が含まれる。種々の
臨床的症状に対する治療上の規制は上記の病理学
に適合されねばならない。 移植および感染症の場合にはその開始期および
臨床的過程は概して知られている。逆に免疫学的
疾患の開始期は知られていないし、それらの臨床
的過程は一般的に長期にわたり且つ複雑である。
従つて治療量はそれが投与経路にもよるという事
実も考慮してそれぞれの臨床的な場合に対して決
定されなければならない。経口経路は一般的にそ
のような化合物を必要とするすべての状態に対し
て使用される。拒絶反応を阻止し、そして急性感
染症を治療するためには非経口経路たとえば静脈
内注射または注入が好ましい。後者の場合にはま
た局所適用を使用することもできる。 継続的処置に対しては経口的または非経口的
（例えば筋肉内または皮下）径路が好ましい。こ
れらの目的に対して本発明の化合物たとえば化合
物FCE20696はたとえば１日あたり体重Kgあたり
約５mgから約100mgまでの範囲の投与量で経口投
与することができる。例えば体重70Kgの患者に対
しては合計約0.35ｇ〜約7.00ｇの活性化合物を24
時間で投与することができる。 体重Kgあたり約５mgから約100mgまでの投与量
の活性化合物は非経口的投与に対しても使用する
ことができる。もちろんこれらの投与量は最高の
治療応答を提供するために調節することがでる。 本発明の化合物の毒性は無視することができ
る。９時間絶食させたマウスを投与量を増加しな
がら１回の投与により経口的に処理し、つぎに飼
育箱に入れ、そして普通に飼育する。急性毒性
（LD₅₀）は処理後７日目に評価され、そしてたと
えば以下のデータが得られる。 FCE20696：LD₅₀＞400＜800mg／Kg FCE21849：LD₅₀＞400＜800mg／Kg 上記の略号はつぎに化合物を表わす。 FCE20696＝6H，６−（２−ジメチルアミノエ
トキシカルボニル）−ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピ
ラン； FCE21849＝6H，６−（２−ジエチルアミノエ
トキシカルボニル）−ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピ
ラン。 本発明には薬学的に許容しうる賦形剤（それは
担体または希釈剤であつてもよい）とともに本発
明の化合物を含む薬学的組成物が含まれる。一般
的に本発明の薬学的組成物は通常の方法に従つて
製造され、そして薬学的に適当な形態で投与され
る。たとえば固体状の経口的形態は活性化合物と
ともに希釈剤たとえば乳糖、デキストロース、ス
クロース、セルロース、とうもろこし澱粉および
馬鈴著澱粉、潤滑剤たとえばシリカ、タルク、ス
テアリン酸、ステアリン酸マグネシウムまたはカ
ルシウム、および／またはポリエチレングリコー
ル、結合剤たとえば澱粉、アラビアゴム、ゼラチ
ン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
ース、ポリビニルピロリドン、崩壊剤たとえば澱
粉、アルギン酸、アルギネート、ナトリウム澱粉
グリコレート、発泡混合物、洗料、甘味剤、湿潤
剤たとえばレシチン、ポリソルベート、ラウリル
スルフエート、および一般的に薬学的処方物中で
使用される無毒性の薬理学的に不活性な物を含有
することができる。上記の薬学的製剤は既知の方
法でたとえば混合、造粒、打錠、糖による被覆ま
たは皮膜による被覆操作による製品であつてもよ
い。 経口投与のための液体状分散物はたとえばシロ
ツプ剤、乳濁液および懸濁物であつてもよい。 シロツプ剤は担体として例えばスクロースまた
はグリセリンを含むスクロースおよび／またはマ
ンニトールおよび／またはソルビトールを含有す
ることができる。特に糖尿病患者に投与されるシ
ロツプ剤はグルコースに代謝されない生成物か、
または極めて少量しかグルコースに代謝されない
生成物たとえばソルビトールだけを担体として含
有することができる。 懸濁物および乳濁液は担体としてたとえば天然
ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、
メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース
またはポリビニルアルコールを含有することがで
きる。 筋肉内注射のための懸濁物または溶液は活性化
合物とともに薬学的に許容しうる担体たとえば滅
菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコー
ルたとえばプロピレングリコールおよび所望によ
り適当量のリドカイン塩酸塩を含有することがで
きる。 静脈内注射または注入のための溶液は担体とし
てたとえば減菌水を含有することができるか、ま
た好ましくはそれらは滅菌された水性の等張性食
塩溶液の形態であつてもよい。 坐剤は活性化合物とともに薬学的に許容しうる
担体たとえばココア乳脂、ポリエチレングリコー
ル、界面活性剤であるポリオキシエチレンソルビ
タン脂肪酸エステルまたはレシチンを含有するこ
とができる。 他の薬学的形態は局所的に適用するためにたと
えば皮膚科学的治療において使用するためのクリ
ーム、ローシヨンまたはペーストとして使用する
ことができる。これらの組成物を製造するために
は活性成分を通常の油性または乳化作用賦形剤と
混合することができる。 本発明をさらによく理解せしめるために以下に
参考例および実施例をあげて説明するが、本発明
はそれらにより限定されるものではない。 参考例 １ 窒素の雰囲気下無水の反応装置中において、
6H―ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン―６―オン（30
ｇ、0.15モル）を無水トルエン（100ml）に溶解
する。混合物を−60℃に冷却しそしてトルエン
（150ml）中のジイソブチルアルミニウム水素化物
（DIBAH）の1.2M溶液を加える。温度を−60℃
で２時間保持し、それから水（150ml）およびデ
カライト（３ｇ）を加え、混合物を過しそして
残留物をトルエンで洗滌する。有機層を分離し、
水で洗滌し、無水のNa₂SO₄上で乾燥しそして最
後に蒸発乾涸して半固体の生成物を得る。これを
ｎ―ヘキサンから結晶化させる。6H，６―ヒド
ロキシ―ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン（21ｇ、
0.106モル、収率70％）が白色固体として得られ
る。融点89〜91℃ 参考例 ２ 6H，６―ヒドロキシ―ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピ
ラン（10ｇ、0.05モル）を、室温で20時間SOCl₂
（50ml）で処理する。塩化チオニルを蒸発し、有
機残留物をトルエンにとりそしてそれから混合物
を蒸発乾涸する。粗製残留物を無水のジメチルホ
ルムアミド（50ml）にとり、それから、KCN
（0.05モル）の飽和水溶液を０℃で加える。温度
を室温に上昇させそして混合物をこの温度に20時
間維持する。反応混合物を水でうすめそして酢酸
エチルで抽出する。有機相を水で洗滌し、
Na₂SO₄上で乾燥しそして蒸発乾涸して透明な油
を得る。この油は固化する。メチルアルコールか
ら結晶化して白色の固体として6H，６―シアノ
―ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピランを得る（4.2ｇ、
0.021モル、収率40％）。融点98〜100℃。 参考例 ３ 6H，６―ヒドロキシ―ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピ
ラン（４ｇ、0.02モル）を無水のベンゼン（50
ml）に溶解する。トリメチルシリルシアナイド
（1.98ｇ、0.02モル）およびZnI₂の接触量をこの溶
液に加え、これから、反応混合物を室温で20時間
攪拌する。溶剤および過剰のトリメチルシリルシ
アナイドを蒸発しそして有機残留物を２回トルエ
ンにとる。トルエンを蒸発しそして残留物を支持
体としてシリカゲルを使用しそして移動相として
クロロホルムを使用するカラムクロマトグラフイ
ーによつて分離して白色の固体として6H，６―
シアノ―ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン（2.5ｇ、
0.012モル）を得る。融点98〜100℃。 参考例 ４ ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピリリウムパークロレート
（28ｇ、0.1モル）を無水のベンゼン（200ml）に
懸濁し、それから、KCN（１モル）および18―ク
ラウン―６―エーテルの接触量を加える。混合物
を室温で２日間攪拌する。固体を過しそして溶
剤を蒸発して油を得る。この油は固化する。 メチルアルコールから結晶化して白色の固体と
して6H，６―シアノ―ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラ
ン（10ｇ、収率48％）を得る。融点98〜100℃。 実施例 １ 6H，６―シアノ―６―メチル―２―クロロ―
ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン（6.3ｇ、0.025モル）
およびNaOH（6.3ｇ、0.16モル）を80％C₂H₅OH
（100ml）に溶解しそして溶液を16時間還流する。
溶剤の蒸発後、残留物を水に溶解しそして溶液を
ジエチルエーテルで洗滌する。次に、水溶液を23
％HClで酸性にしそして酢酸エチルで抽出する。
溶液を蒸発乾涸することによつて6H，６―カル
ボキシ―６―メチル―２―クロロ―ジベンゾ
〔ｂ，ｄ〕ピランを得る。5.4ｇ、80％。融点174
〜177℃。（参考記載） 同様に実施することによつて、次の化合物が得
られる。 6H，６―カルボキシ―ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピ
ラン（融点184〜186℃）。 実施例 ２ ジオキサン100mlおよび37％HCl200ml中の6H，
６―（シアノ―ヒドロキシ―メチル）―ジベンゾ
〔ｂ，ｄ〕ピラン（24ｇ、0.1モル）の溶液を３日
間還流する。ジオキサンを溜去し、溶液を35％
NaOHによつて塩性となしそしてジエチルエー
テルで２回洗滌する。８％HClで酸性にした後、
沈澱を酢酸エチルで抽出する。得られた有機溶液
を水で充分に洗滌し、木炭で処理し、硫酸ナトリ
ウム上で無水となしそして蒸発乾涸する。 残留物をジイソプロピルエーテル／ペンテン
（１：１）の混合物と共に磨砕して大体１：１比
のジステレロ異性体の混合物として6H，６―
（カルボキシ―ヒドロキシ―メチル）ジベンゾ
〔ｂ，ｄ〕ピラン（16.4ｇ、収率64％）を得る。
融点137〜147℃。（参考記載） 同様に実施することによつて次の化合物が得ら
れる。 6H，６―カルボキシ―ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピ
ラン（融点184〜186℃）。 実施例 ３ α―（２―アミノ―フエノキシ）―フエニルア
セトニトリル4.5ｇ（0.02モル）を蒸溜水（60ml）
に溶解する。H₂SO₄（18ml、0.08モル）を０℃で
この溶液に加えそしてそれから蒸溜水に溶解した
NaNO₂（1.7ｇ、0.025モル）を滴加する。未反応
の過剰のNaN₂を適当な量の尿素を加えることに
よつて分解する。蒸溜水（250ml）に溶解したCu
（NO₃）₂・3H₂O（75ｇ、0.30モル）およびCu₂O
（2.6ｇ、0.018モル）をはげしい攪拌下でそして
温度を０℃に保持しながら混合物に加える。粗製
の得られた生成物を酢酸エチルで抽出し、水で洗
滌し、無水のNa₂SO₄上で乾燥し、脱色しそして
最後に蒸発乾涸する。残留物を９：１のペンテン
―イソプロピルエーテルにとつて、透明な褐色の
固体として6H，６―シアノ―ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕
ピランを得る（2.5ｇ、収率60％、融点98〜100
℃）。（参考記載） 同様にして、次の化合物が得られる。 6H，６―（２―ジメチルアミノエトキシカル
ボニル）―ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン（融点158
〜160℃）または塩酸塩 6H，６―（２―ジエチルアミノエトキシカル
ボニル）―ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン（油状物、
n²⁵ _D＝1.5841）および 6H，６―〔２―（４，4′―ジメチル―オキサ
ゾリニル）〕―ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン。 実施例 ４ 3N HCl（100ml）中に分散した6H，６―（４，
4′―ジメチル）―オキサゾリン―２―イル―ジベ
ンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン（４，２ｇ、0.015モル）
を10分還流する。溶剤を蒸発乾涸しそして残留物
をCH₃OH／H₂O（１／１）（100ml）中のNaOH
の20％溶液にとり、30分還流する。メチルアルコ
ールを蒸発しそして残留物を水にとり、酸性にす
る。固体の生成物を過しそして水で洗滌し、そ
れから油浴中で真空下で24時間乾燥して6H，６
―カルボキシ―ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン（3.2
ｇ、収率95％）を得る。融点184〜186℃。 実施例 ５ 48％HBr120ml中のα―（４―ピリジル）―２
―（２―メトキシ―フエニル）―ベンジルアルコ
ール（17.7ｇ、0.061モル）の溶液を３時間還流
する。冷却によつて、6H，６―（４―ピリジル）
―ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン臭化水素酸塩の黄色
結晶を析出させ、これを氷水で洗滌する。11.2
ｇ、収率70％。融点240℃（分解）。（参考記載） 同様に実施することによつて、次の化合物が得
られる。 6H，６―（２―ジメチルアミノエトキシカル
ボニル）―ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン（融点158
〜160℃）または塩酸塩および 6H，６―（２―ジエチルアミノエトキシカル
ボニル）―ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン（油状物、
n²⁵ _D＝1.5841） 実施例 ６ 6H，６―カルボキシ―６―メチル―２―クロ
ロ―ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン（4.1ｇ、0.015モ
ル）を無水エタノール100mlに溶解しそしてガス
状HClを通しながら溶液を16時間還流する。溶剤
を蒸発乾涸し、残留物をジエチルエーテルに再溶
解しそして有機溶液をＮ／10NaOHおよび水で
洗滌して中性にする。エーテルの蒸発後、粘稠な
油として6H，６―エトキシカルボニル―６―メ
チル―２―クロロ―ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピランを
得る。このものをペンタンで固化せしめて白色結
晶として生成物4.3ｇ（95％）を得る。融点62〜
65℃。（参考記載） 同様に実施することによつて、次の化合物が得
られる。 6H，６―（２―ジメチルアミノエトキシ―カ
ルボニル）―ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン・HCl
（融点158〜160℃）および 6H，６―（２―ジエチルアミノエトキシ―カ
ルボニル）―ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン（油状
物、n²⁵ _D＝1.5841）。 実施例 ７ 6H，６―カルボキシ―ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピ
ラン（４ｇ、0.018モル）を塩化チオニル（40ml、
0.55モル）に懸濁しそして室温に24時間保持す
る。透明な溶液をトルエンにとりそして溶剤を真
空蒸発乾涸する。粗製残留物をジエチルエーテル
100mlに溶解しそして得られた溶液を室温でジエ
チルエーテル100ml中の２―ジメチルアミノ―エ
タノール（53ml、0.053モル）の溶液に滴加する。
30分後に、溶液を水で洗滌しそして硫酸ナトリウ
ムで無水にする。得られた6H，６―（２―ジメ
チルアミノエトキシ―カルボニル）―ジベンゾ
〔ｂ，ｄ〕ピランを14％HClアルコール溶液で塩
酸塩として沈澱させる。4.4ｇ、収率75％。融点
158〜160℃。 同様に実施することによつて、次の化合物が得
られる。 6H，６―（２―ジエチルアミノエトキシ―カ
ルボニル）―ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン（油状
物、n²⁵ _D＝1.5841） 実施例 ８ メチルアルコール（10ml）中の少量のNaOH
（0.8ｇ、0.02モル）の溶液を、メチルアルコール
（100ml）中の6H，６―カルボキシ―６―メチル
―２―クロロ―ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン（5.5
ｇ、0.02モル）の溶液に加える。溶剤を蒸発しそ
して残留物を99％エチルアルコールにとる。溶剤
を蒸発し、残留物を99％エチルアルコールにとり
そして溶剤を再び蒸発して6H，６―カルボキシ
―６―メチル―２―クロロ―ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕
ピランナトリウム塩（5.9ｇ、0.02モル、収率100
％）を得る。融点＞250℃。（参考記載） 同様にして次の化合物が得られる。 6H，６―カルボキシ―ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピ
ランナトリウム塩。融点＞250℃。 処方例１ 錠剤（50mg） それぞれの錠剤が重量150mgでありそして活性
物質50mgを含有する錠剤を以下のようにして製造
する。 組成（10000錠に対する） 6H，６―カルボキシ―ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピ
ラン 500ｇ ラクトーズ 710ｇ 玉蜀黍澱粉 237.5ｇ タルク粉末 37.5ｇ ステアリン酸マグネシウム 15ｇ 6H，６―カルボキシ―ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピ
ラン、ラクトーズおよび玉蜀黍澱粉の半量を混合
し、それから混合物を0.5mm開口のふるいに通す。
玉蜀黍澱粉（18ｇ）を温水（180ml）に懸濁する。
得られたペーストを使用して粉末を顆粒化する。
顆粒を乾燥し、ふるいサイズ1.4mmのふるい上で
粉砕し、それから残りの量の澱粉、タルクおよび
ステアリン酸マグネシウムを加え、注意深く混合
しそして８mmの直径の打錠機を使用して錠剤に加
工する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式（） （式中、Ｒはカルボキシまたは、ジ（C₁〜C₄）
   アルキルアミノエトキシカルボニル基である）を
   有する６―置換―6H―ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラ
   ンおよび薬学的もしくは獣医学的に受容されうる
   その塩。 ２ 6H，６―カルボキシ―ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕
   ピランおよび6H、６―〔２―ジメチルアミノエ
   トキシカルボニル）―ジベンゾ〔ｂ，ｄ〕ピラン
   からなる群から選択される特許請求の範囲第１項
   記載の化合物および薬学的もしく獣医学的に受容
   されうるその塩。 ３ 式（） （式中、Ｒはカルボキシまたは、ジ（C₁〜C₄）
   アルキルアミノエトキシカルボニル基である） を有する化合物または薬学的もしくは獣医学的に
   受容されうるその塩を含有している免疫変調剤。 ４ 式（） （式中、Ｒはカルボキシまたは、ジ（C₁〜C₄）
   アルキルアミノエトキシカルボニル基である） を有する化合物または薬学的もしくは獣医学的に
   受容されうるその塩を含有している移植器官の拒
   絶の予防および治療剤。 ５ 式（） （式中、Ｒはカルボキシまたは、ジ（C₁〜C₄）
   アルキルアミノエトキシカルボニル基である） を有する化合物または薬学的もしくは獣医学的に
   受容されうるその塩を含有している自己免疫疾患
   の治療剤。 ６ 式（） （式中、Ｒはカルボキシまたは、ジ（C₁〜C₄）
   アルキルアミノエトキシカルボニル基である） を有する化合物または薬学的もしくは獣医学的に
   受容されうるその塩を含有している、バクテリア
   およびウイルス感染の予防および治療剤。