JPH0158179B2 - - Google Patents

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JPH0158179B2
JPH0158179B2 JP18765081A JP18765081A JPH0158179B2 JP H0158179 B2 JPH0158179 B2 JP H0158179B2 JP 18765081 A JP18765081 A JP 18765081A JP 18765081 A JP18765081 A JP 18765081A JP H0158179 B2 JPH0158179 B2 JP H0158179B2
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phenylpropyl
alanyl
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JP18765081A
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Uiriamu Petoriro Edowaado
Mitsusheru Goodon Eritsuku
Kurapucho Jon
Uitsutonii Supuragyuu Piitaa
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ER Squibb and Sons LLC
Original Assignee
ER Squibb and Sons LLC
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Publication date
Application filed by ER Squibb and Sons LLC filed Critical ER Squibb and Sons LLC
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  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、下式〔〕で示される新規な置換プ
ロリン類の置換もしくは非置換カルボキシアルキ
ルアミノ酸誘導体、およびそれらの塩類に関係す
る。 式中、R4は R6は
【式】
【式】シクロアルキル、
【式】
【式】− Ｓ−低級アルキル、 または
【式】 ｍは０または１、 R10は水素またはフツ素、 ＲおよびR5はヒドロキシ、 R1は
【式】 R2は水素、および R3は低級アルキルである。 本発明はその最も広い観点において、上記式
〔〕のカルボキシアルキルジペプチド置換プロ
リン類、かかる化合物類を含有する組成物、およ
びかかる化合物類を抗高血圧剤として使用する方
法に関係するものである。 上述の各種記号の定義付けに用いられる、語句
「低級アルキル」とは、炭素数７以下の直鎖また
は分枝鎖炭化水素ラジカル（例えばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、ｔ―ブチル、ペンチル、イソペンチル等）を
指称する。好ましい低級アルキル基は炭素数４以
下のもので、メチルおよびエチルが最も好まし
い。 語句「シクロアルキル」とは、炭素原子３〜７
の飽和環を指称し、シクロヘキシルが最も好まし
い。 式〔〕の化合物類は、ヨーロツパ特許出願第
12401でパチエツト（Patchett）らによつて概説
されている一般手順に従つて、製造することがで
きる。例えば式： のケト化合物を、式： のジペプチドと水溶液または有機溶媒（例えばア
セトニトリル）中、且つシアノ硼水素化ナトリウ
ム（sodium cyano borohydride）の存在下で反
応させることにより、製造することができる。 プロリン環が２価硫黄で置換されていない場
合、反応を１行程で遂行せずに、中間体のシツフ
塩基、エナミン、またはとの反応から生成す
るアミノールを単離し、これを接触還元して所望
の生成物を収得することができる。好適な接触還
元剤としては、10％パラジウム／炭素の存在下の
水素、新たに調製したパラジウム黒、またはラネ
ーニツケルである。 また式〔〕の化合物類は、式〔〕のケト化
合物を、式： のアミノ酸とシアノ硼水素化ナトリウムの存在下
で反応させて、式： の中間体を収得することにより製造することがで
きる。 この反応において、式〔〕のアミノ酸のエス
テル（例えばｔ―ブチルエステル）を用いること
ができる。反応終了後エステル官能基（ester
function）を除去し、式（〕の中間体を得る。
次に、式〔〕の中間体を式〔〕：Ｈ−R4の置
換プロリンとカツプリングして、所望のジペプチ
ド生成物を収得する。この反応は、カツプリング
剤（例えばジシクロヘキシルカルボジイミドまた
はジフエニルホスホリルアジド）の存在下に遂行
することができる。これに代えて、式〔〕の中
間体を活性化エステル形状（例えば１―ヒドロキ
シベンゾトリアゾールから誘導されるもの）に変
換することができる。 また式〔〕の化合物類は、式： のアミノ酸を、式： のケトンとシアノ硼水素化ナトリウムの存在下で
反応させることにより、製造することができる。 これに代えて、この反応は、式〔〕のアミノ
酸を式： のケト酸と還元剤の存在下で反応させて、式： の中間体を収得することにより、段階方式
（step‐wise fashion）で遂行することができる。 次に、式〔〕の中間体を上述の如く、式
〔〕のアミノ酸とカツプリングして所望のジペ
プチド生成物を収得する。 また式〔〕のジペプチド生成物は、式〔〕
のジペプチドを適当な式： （ここで、Ｘは塩素、臭素、ヨウ素、アルキル
スルホニルまたはアリールスルホニルオキシであ
る。）のα―ハロ酸またはα―スルホニルオキシ
酸と、塩基性条件下でアルキル化することにより
製造することができる。 またこの反応は、式〔〕のアミノ酸を式
〔XI〕のα―ハロ酸またはα―スルホニルオキシ
酸で処理して、式〔〕の中間体を収得すること
により、段階方式で遂行することができる。次
に、式〔〕の中間体を上述の如く、式〔〕の
アミノ酸とカツプリングして、所望のジペプチド
生成物を収得する。 また式〔〕の生成物は、式〔〕のアミノ酸
を適当な式： （ここで、Ｘは前記と同意義。） のα―ハロアセチルまたはα―スルホニルオキシ
アセチルアミノ酸で、塩基性条件下アルキル化す
ることにより製造することができる。 またこの製造も、式〔〕のアミノ酸を式： のα―ハロ酢酸またはα―スルホニルオキシ酢酸
と反応させ、式〔〕の中間体を収得することに
より、段階方式で遂行することができる。 式〔〕のジペプチド中間体は、式： （ここで、Ｎ―保護基はベンジルオキシカルボ
ニル、ｔ―ブトキシカルボニルまたはｐ―メトキ
シベンジルオキシカルボニルである。） のＮ―保護アミノ酸を式〔〕の置換プロリンと
反応させることにより、得ることができる。Ｎ―
保護基を除去して、式〔〕の中間体を収得す
る。 同様に、式〔〕のケトン中間体も、式〔〕
のケト酸を式〔〕の置換プロリンと反応させる
ことにより、得ることができる。 式〔〕の置換プロリン類は米国特許第
4105776に開示され、プロリン環が非置換もしく
はアルキルまたはヒドロキシ基で置換されている
化合物類が記載されている。米国特許第4154935
には、プロリン環が１つもしくはそれ以上のハロ
ゲンで置換されている化合物類が開示されてい
る。英国特許出願第2028327には、プロリン環が
各種のエーテルやチオエーテルで置換されている
化合物類が開示されている。米国特許第4217359
には、プロリン環がカルバモイルオキシ置換基を
有する化合物類が開示されている。英国特許出願
第2039478には、プロリン環が４位にジエーテル、
ジチオエーテル、ケタールまたはチオケタール置
換基を有する化合物類が開示されている。英国特
許出願第8117920号には、プロリン環がシクロア
ルキル、フエニル、またはフエニル―低級アルキ
レン置換基を有する化合物類が開示されている。
米国特許第4234489には、プロリン環が５位にケ
ト置換基を有する化合物類が開示されている。ヨ
ーロツパ特許出願第81200619―５号には、プロリ
ン環が４位にイミド、アミドまたはアミノ置換基
を有する化合物類が開示されている。イワオ
（Iwao）らは、英国特許出願第2027025において、
プロリン環が５位にフエニルまたは２―もしくは
４―ヒドロキシフエニル置換基を有する化合物類
を開示している。 各種の置換プロリン類は、マウガー
（Mauger）ら著「Chem.Review，Vol.66」（47〜
86頁、1966年）に開示されている。オンデツテイ
（Ondetti）らは米国特許第4154935および英国特
許出願第2028327において、各種ハロゲン、エー
テルおよびチオエーテル置換プロリン類を開示し
ている。イワオらは英国特許出願第2027025にお
いて、各種５―置換プロリン類を開示している。
クラプチヨ（Krapcho）は米国特許第4217359に
おいて、各種カルバモイルオキシ置換プロリン類
を開示している。英国特許出願第2039478には、
各種ジエーテル、ジチオエーテル、ケタールおよ
びチオケタール置換プロリン類が開示されてい
る。 英国特許出願第8117920号で開示の如く、R6が
【式】またはシクロアルキルである置換プ ロリン類は、式： の４―ケトプロリンを、式〔〕：R6−Mg−
ハロまたはR6−Li（ここで、R6は前記と同意義、
およびハロはBrまたはClである。）のグリニヤー
ル試薬またはリチウム試薬の溶液と反応させ、
式： を収得することにより製造される。 この化合物を、脱水剤（例えばｐ―トルエンス
ルホン酸、硫酸、重硫酸カリウムまたはトリフル
オロ酢酸）で処理して、式： の３，４―デヒドロ―４―置換プロリンを収得す
る。 式〔〕の化合物のＮ―ベンジルオキシカル
ボニル保護基の除去および水素添加により、所望
の出発物質が収得される。R6がシクロヘキシル
である置換プロリンは、更に４―フエニルプロリ
ン化合物の水素添加によつて製造することができ
る。 R6が
【式】 である式〔〕の化合物類は、上記反応機構にお
いて式： のプロリンを用いることにより製造される。反応
連鎖（reaction sequence）の終りにトリフルオ
ロ酢酸で処理してｔ―ブトキシカルボニル保護基
を除去することにより、所望の式〔〕の化合物
類が収得される。 式〔〕の置換プロリンは、式〔〕の４
―ケトプロリンを還元条件下式： のアミンで処理し、次いでｔ―ブトキシカルボニ
ル基を導入することにより得ることができる。プ
ロリン窒素からＮ―ベンジルオキシカルボニル保
護基を除去することにより、式〔〕の置換プ
ロリンが収得される。 上記の如く、式〔〕の生成物の分子のプロリ
ン部分は、Ｌ―配置にある。R1，R2およびR3の
定義に基づき、第２または第３の不斉中心
（asymmetric center）も存在しうる。従つて、
当該化合物類はジアステレオマー形状またはそれ
らの混合で存在することができる。上述のプロセ
スは、出発物質としてラセミ化合物、エナンチオ
マーまたはジアステレオマーを利用することがで
きる。ジアステレオマー生成物を製造する場合、
それらは通常のクロマトグラフイーまたは分別結
晶法で分離することができる。一般に、
【式】および
【式】の アミノ酸部―構造は、Ｓ―配置が好ましい。 プロリン環がモノ置換されている式〔〕の生
成物は、シス―トランス異性を起こす。最終生成
物の配置は、式〔〕の出発物質のR6、置換基
の配置に左右されるであろう。 本発明化合物類は、各種の無機または有機塩基
と共に塩基性塩を形成する。かかる塩基から誘導
される塩形成イオンとしては、金属イオン（例え
ばアルミニウム、ナトリウムまたはカリウムなど
のアルカリ金属イオン、カルシウムまたはマグネ
シウムなどのアルカリ土類金属イオン）、または
この目的にその幾つかが知られているアミン塩イ
オン（例えばアンモニウム塩類）、ジベンジルア
ミン、Ｎ，Ｎ―ジベンジルエチレンジアミンなど
のアラルキルアミン類、メチルアミン，ｔ―ブチ
ルアミン，プロカイン（procaine）などの低級ア
ルキルアミン類、Ｎ―エチルピペリジンなどの低
級アルキルピペリジン類、シクロヘキシルアミン
またはジシクロヘキシルアミンなどのシクロアル
キルアミン類、１―アダマンチルアミン、ベンザ
チン）、またはアルギニン，リシン，その他など
のアミノ酸類から誘導される塩類であつてよい。
ナトリウムまたはカリウム塩類やアミノ酸塩類な
どの生理学的に許容しうる塩類は、以下に記載の
如く医薬的に使用することができ、好適である。
これらの塩類および必らずしも生理学的に許容し
うるものでない他の塩類は、以下に記載の目的に
適合する生成物を単離または精製するのに有利で
ある。かかる塩類は、酸形成の化合物を所望の塩
基性イオンを供給する当量の塩基と、該塩が沈殿
する媒体または水性媒体中で反応させ、次いで凍
結乾燥することにより製造される。遊離酸形状は
上記塩から、例えば重硫酸カリウム、塩酸等を用
いて通常の中和技術で得ることができる。 式〔〕の化合物類（それらの医薬的に許容し
うる塩類を含む）、血圧降下剤として有用である。
それらは、デカペプチドアンジオテンシンのア
ンジオテンシンへの変換を抑制し、従つてアン
ジオテンシン関連高血圧症を緩和するのに用いら
れる。アンジオテンシンに対する酵素レニンの作
用（血漿中のプソイドグロブリン）は、アンジオ
テンシンを生成する。アンジオテンシンは、
アンジオテンシン変換酵素（ACE）によつてア
ンジオテンシンに変換される。後者は、各種哺
乳動物種（例えばラツトおよび犬）の高血圧の各
種症状の原因物質としてかかわり合う活性な昇圧
物質である。本発明の化合物類は、アンジオテン
シン変換酵素を抑制し、昇圧物質のアンジオテン
シンの形状を減少または削除することにより、
アンジオテンシノーゲン→（レニン）→アンジオ
テンシン→（ACE）→アンジオテンシン連
鎖を干渉する。このように式〔〕の化合物類の
１種またはこれらの混合物を含有する組成物を投
与することにより、アンジオテンシン依存高血圧
症に脳む哺乳動物種の高血圧は軽減される。血圧
を減少させるには、約0.1〜100mg／体重（Kg）／
日、好ましくは約１〜15mg／体重（Kg）／日に基
づくことを条件として、１回用量または、好まし
くは２〜４回分割が１日用量が適当である。かか
る物質は経口投与することが好ましいが、皮下経
路、筋肉内経路、静脈内経路または腹腔内注射経
路などの非経口経路も採用することができる。 本発明の化合物類は、高血圧治療用利尿剤と併
用して配合することもできる。本発明化合物と利
尿薬からなる併用生成物は、それを必要とする哺
乳動物種に対して、本発明化合物の総１日用量約
30〜600mg、好ましくは約30〜300mgで、および利
尿薬の場合約15〜300mg、好ましくは15〜200mgか
らなる有効量（哺乳動物70Kgに対して）で投与す
ることができる。本発明化合物と併用使用に企図
される利尿薬の具体例は、チアジド利尿薬（例え
ばクロルチアジド、ヒドロクロロチアジド、フル
メチアジド、ヒドログルメチアジド、ベンドロフ
ルメチアジド、メトクロチアジド、トリクロロチ
アジド、ポリチアジドまたはベンチアジド）、加
えてエタクリニツク酸、チクリナフエン、クロル
サリドン、フロセミド、ムソリミン、ブメタニ
ド、トリアムテレン、アミロリドおよびスピロノ
ラクトン、並びにそれらの塩類である。 式〔〕の化合物類は、血圧の減少に使用する
ため経口投与の場合錠剤、カプセル剤またはエリ
キシル剤などの組成物に、あるいは非経口投与の
場合滅菌溶液もしくは懸濁液に配合することがで
きる。式〔〕の化合物またはそれらの混合物約
10〜500mgを、許容医薬プラクテイス（accepted
pharmaceutical practice）で要求される単位用
量形態の、生理学的に許容しうるビヒクル、担
体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、芳香剤
等と調剤する。これらの組成物または調製物の活
性物質の量は、上記指示範囲の適当な用量が得ら
れるように設定される。 次に、実施例を挙げて各種の反応についてその
プロセスを詳しく説明する。これらの実施例は好
ましい具体例であつて、本発明の他の化合物類の
製造モデルとしても役立つ。温度は摂氏目盛りの
度数で示す。 実施例 １ 〔１（Ｓ），4S〕―１―〔Ｎ―（１―カルボキ
シ―３―フエニルプロピル）―Ｌ―アラニル〕
―４―（フエニルチオ）―Ｌ―プロリンの製
造：― ａ ベンジルオキシカルボニル―Ｌ―アラニン・
ｔ―ブチルエステルの製造：― ベンジルオキシカルボニル―Ｌ―アラニン
（160ｇ、0.72モル）、無水ジクロロメタン（270
ml）、濃縮イソブチレン（700ml）および濃硫酸
（7.5ml）の混合物を、パール（Parr）装置にて室
温で３日間振とうする。イソブチレンを室温で一
晩中蒸発せしめ、残渣を１のエーテルに溶解す
る。得られる溶液を1N―重炭酸ナトリウムおよ
び塩水で洗う。無水MgSO4上で乾燥後、溶媒を
減圧下で除去して195ｇのベンジルオキシカルボ
ニル―Ｌ―アラニン・ｔ―ブチルエステルを黄色
油状物で得、これを更に精製せずに使用する。 ｂ Ｌ―アラニン・ｔ―ブチルエステル・塩酸塩
の製造：― 粗ベンジルオキシカルボニル―Ｌ―アラニン・
ｔ―ブチルエステル（107ｇ）を800mlの無水エタ
ノールに溶解し、かかる濁溶液をセライトで過
する。得られる透明液に、383mlの1N―塩酸／
エタノールおよび10ｇのパラジウム／炭素触媒を
加える。得られる混合物を室温で一晩中水素添加
（１気圧）する。セライトで過して触媒を除去
し、溶媒を減圧で除去する。これにエーテルを添
加して、無色固体の形成をもたらす。過、エー
テル洗浄および減圧乾燥して54.25ｇのＬ―アラ
ニン・ｔ―ブチルエステル・塩酸塩を無色固体で
得る。m.p.164―165゜（分解）、〔α〕23 D＝＋2.34゜
（Ｃ
＝2.2、メタノール）。 ｃ Ｎ―〔１（Ｓ）―エトキシカルボニル―３―
フエニルプロピル〕―Ｌ―アラニン・ｔ―ブチ
ルエステルの製造：― 35mlの無水エタノール中のＬ―アラニン・ｔ―
ブチルエステル・塩酸塩（4.86ｇ、26.7mモル）
の溶液に、4.2ml（6.72mモル）の1.6N―エトキ
シドナトリウム／エタノールを加える。得られる
約PH7.5の乳白色溶液に、25mlのエタノール中の
２―オキソ―４―フエニル酪酸エチル〔２―ヒド
ロキシ―４―フエニル酪酸エチルを塩化オキサリ
ルで処理して調製〕（27.6ｇ、0.135mモル）の溶
液を加え、次いで22ｇの粉末３Å分子篩を加え
る。得られる混合物を室温で撹拌し、次の30分中
に全量4.8ml（7.68mモル）の1.6N―エトキシド
ナトリウム／エタノールを加えPHを６〜７に維持
する。更に30分間撹拌後、20mlのエタノール中の
シアノ硼水素化ナトリウム（3.35ｇ、53.5mモル）
の溶液を６時間の期間にわたつて添加する。40時
間撹拌後、混合物をセライトで過し、次いで減
圧で蒸発させる。残渣を530mlのエーテルに溶解
し、得られる溶液を水（100ml×３）で洗い、次
いで1N―塩酸（100ml×３）で抽出する。塩酸抽
出物を集め、エーテルで洗い、4N―水酸化ナト
リウム（70ml）、次いで1N―重炭酸ナトリウムで
塩基性化する。得られる混合物をエーテル（350
ml×２）で抽出する。エーテル画分を集め、水お
よび塩水で洗い、乾燥（MgSO4）する。溶媒を
減圧で除去して粗生成物をジアステレオマー混合
物（Rf＝0.46（望ましくない異性体）および0.36
（所望の異性体）、シリカゲル、石油エーテル：エ
ーテル＝１：１）で得る。次に、粗物質をシリカ
ゲルカラムで過する（石油エーテル：エーテル
＝３：１）。クロマトグラフイー（シリカゲル、
ヘキサン：酢酸エチル＝92：８）して、Ｎ―〔１
（Ｓ）―エトキシカルボニル―３―フエニルプロ
ピル）―Ｌ―アラニン・ｔ―ブチルエステルを無
色油状物で収得する。Rf＝0.36（シリカゲル、石
油エーテル：エーテル＝１：１）。 ｄ Ｎ―（１（Ｓ）―エトキシカルボニル―３―
フエニルプロピル）―Ｌ―アラニンの製造：― 25mlのトリフルオロ酢酸中の上記(c)のｔ―ブチ
ルエステル生成物（2.54ｇ、7.57mモル）の溶液
を、室温で３時間撹拌する。次に、トリフルオロ
酢酸を減圧で除去する。ベンゼンを加え、再度減
圧で溶媒を除去する。残渣をAG50W―X2（H+）
カラムに適用する（ベツド容量75ml）。水洗後、
カラムを水性ピリジン（３％）で溶出し、画分23
mlを集める。生成物を含有する画分12〜20を集
め、凍結乾燥して1.63ｇのＮ―（１（Ｓ）―エト
キシカルボニル―３―フエニルプロピル）―Ｌ―
アラニンを白色固体で得る。〔α〕20 D＝＋26.1゜（Ｃ
＝1.50、メタノール）、Rf＝0.28（シリカゲル、ク
ロロホルム：メタノール：酢酸＝10：１：１）。 ｅ シス―４―フエニルチオ―Ｌ―プロリン・メ
チルエステル・塩酸塩の製造：― 60mlの冷メタノール（−20゜）にアルゴン下、
3.2ml（45mモル）の塩化アセチルを加える。−20゜
で３時間撹拌後、5.0ｇ（22mモル）のシス―４
―フエニルチオ―Ｌ―プロリン〔オンデツテイら
の英国特許出願第2028327の実施例44に記載の手
順に従つて調製可能〕を加え、次いで塩化チオニ
ル（1.63ml、22mモル）を滴下する。−20゜で３時
間撹拌後、冷却浴を取除き、混合物を室温で一晩
中撹拌する。次に、溶媒を減圧で除去し、残渣を
1N―重炭酸ナトリウムと水間に分配し、乾燥
（Na2SO4）する。得られる溶液を過剰のメタノ
ール性塩化水素酸で処理し、次いで減圧で濃縮す
る。メタノール／エーテルより再結晶して、1.89
ｇのシス―４―フエニルチオ―Ｌ―プロリン・メ
チルエステル・塩酸塩を無色固体で得る。m.p.87
〜89゜、〔α〕20 D＝3.7゜（Ｃ＝2.05、メタノール）。 ｆ 〔１（Ｓ），4S〕―１―〔Ｎ―（１―エトキ
シカルボニル―３―フエニルプロピル）―Ｌ―
アラニル〕―４―（フエニルチオ）―Ｌ―プロ
リン・メチルエステルの製造：― ８mlのジメチルホルムアミド中のＮ―〔１（Ｓ）
エトキシカルボニル―３―フエニルプロピル）―
Ｌ―アラニン（500ml、1.79mモル）およびシス
―４―フエニルチオ―Ｌ―プロリン・メチルエス
テル・塩酸塩（540mg、1.1当量）の冷溶液（0゜）
にアルゴン下、0.43ml（1.1当量）のジフエニル
ホスホリルアジドを滴下する。数分間撹拌後、
1.5mlのジメチルホルムアミド中のトリエチルア
ミン（0.55ml、2.2当量）の溶液を10分にわたつ
て滴下する。３時間撹拌後、冷却浴を取除き、混
合物を室温で19時間撹拌する。得られる混合物を
酢酸エチルで希釈し、1N―重炭酸ナトリウム、
水（２回）、1N―重炭酸ナトリウムおよび塩水で
連続洗浄する。無水MgSO4上で乾燥後、溶媒を
減圧で除去し、残渣をクロマトグラフイー（シリ
カゲル、酢酸エチル：アセトン：ジクロロメタン
＝35：５：60）して、0.55ｇの〔１（Ｓ），4S〕―
１―〔Ｎ―（１―エトキシカルボニル―３―フエ
ニルプロピル）―Ｌ―アラニル〕―４―（フエニ
ルチオ）―Ｌ―プロリン・メチルエステルを淡黄
色油状物で得る。Rf＝0.37（シリカゲル、酢酸エ
チル）。 ｇ 〔１（Ｓ），4S〕―１―〔Ｎ―（１―カルボ
キシ―３―フエニルプロピル）―Ｌ―アラニ
ル〕―４―（フエニルチオ）―Ｌ―プロリンの
製造：― ７mlのエタノール中の〔１（Ｓ），4S〔Ｎ―（１
―エトキシカルボニル―３―フプロピル）―Ｌ―
アラニル〕―４―（フエニルチオ）―Ｌ―プロリ
ン・メチルエステル（550mg、1.10mモル）の溶
液にアルゴン下、1N―水酸化ナトリウム（2.4
ml、2.2当量）を加える。室温で４時間撹拌後、
溶媒を減圧で除去し、残渣をAG50W―X2（H+）
カラムに適用する（ベツド容量30ml）。水洗後、
カラムを水性ピリジン（３％）で溶出し、画分７
mlを集める。生成物を含有する画分10〜14を集
め、凍結乾燥して455mgの〔１（Ｓ），4S〕―１―
〔Ｎ―（１―カルボキシ―３―フエニルプロピル）
―Ｌ―アラニル〕―４―（フエニルチオ）―Ｌ―
プロリンを白色固体で得る。〔α〕20 D＝−2.7゜（Ｃ＝
１、メタノール）、Rf＝0.56，0.22（微量）、シリ
カゲル（ｎ―ブタノール：酢酸：水＝４：１：
１）、UV（紫外線）および炭化（char）で可視
（20ｇの（NH4）2SO4を水で100mlに希釈し、４ml
の濃H2SO4を加えて調製した溶液）。 元素分析（C24H28N2O5S・0.25H2Oとして）： 計算値：C62.52、H6.23、 N6.07、S6.95。 実測値：C62.96、H6.09、 N6.34、S6.87。 IR（KBr）：3420，1710，1650，740，695cm-1。 NMR（60MHz，DMSO―d6）：1.15（3H，ｄ，Ｊ
＝6.7Hz），7.20（5H，Ｓ，芳香族），7.35（5H，
Ｓ，芳香族）。 実施例 ２ （Ｓ，Ｓ）―１―〔Ｎ―（１―カルボキシ―３
―フエニルプロピル）―Ｌ―アラニル〕―４―
（４―フルオロフエノキシ）―Ｌ―プロリンの
製造：― ａ シス―（４―（４―フルオロフエノキシ）―
Ｌ―プロリン・メチルエステル・塩酸塩の製
造：― 70mlのメタノール中のシス（４―フルオロフエ
ノキシ）―Ｌ―プロリン〔オンデツテイらの英国
特許出願第2028327の実施例36に記載の如く調製
可能〕（250mg、11mモル）の撹拌懸濁液に−30゜
でアルゴン下、8.09ml（10当量）の塩化チオニル
を加える。−20゜で２時間撹拌後、冷却浴を取除
き、混合物を室温で16時間撹拌する。溶媒を減圧
で除去し、残渣を150mlのジクロロメタンに溶解
する。得られる溶液を1N―重炭酸ナトリウム
（２回）および水で洗う。乾燥（MgSO4）後、溶
液を過剰の塩酸で処理し、次いで減圧で濃縮す
る。メタノール／エーテルより再結晶して、1.49
ｇの生成物を得る。母液から更に0.5ｇの生成物
が収得され、この結果全量1.99ｇのシス―（４―
（４―フルオロフエノキシ）―Ｌ―プロリン・メ
チルエステル・塩酸塩が得られる。m.p.147〜
148゜（S144゜）、〔α〕20 D＝＋6.96゜（Ｃ＝1.55、メ
タノ
ール）。 ｂ （Ｓ，Ｓ）―１―〔Ｎ―（１―エトキシカル
ボニル）―３―フエニルプロピル）―Ｌ―アラ
ニル〕―４―（４―フルオロフエノキシ）―Ｌ
―プロリン・メチルエステルの製造：― シス―（４―（４―フルオロフエノキシ）―Ｌ
―プロリン・メチルエステル・塩酸塩（651mg、
1.1当量）とＮ―〔１（Ｓ）―エトキシカルボニル
―３―フエニルプロピル）―Ｌ―アラニン（600
mg、2.14mモル）を、実施例95(f)の手順に従つて
反応させ600mgの（Ｓ，Ｓ）―１―〔Ｎ―（１―
エトキシカルボニル―３―フエニルプロピル）―
Ｌ―アラニル〕―４―（４―フルオロフエノキ
シ）―Ｌ―プロリン・メチルエステルを淡黄色油
状物で収得する。Rf＝0.32（シリカゲル、アセト
ン：酢酸エチル：ジクロロムタン＝1.5：2.5：
６）。 ｃ （Ｓ，Ｓ）―１―〔Ｎ―（１―カルボキシ―
３―フエニルプロピル）―Ｌ―アラニル〕―４
―（４―フルオロフエノキシ）―Ｌ―プロリン
の製造：― ７mlのエタノール中の（Ｓ，Ｓ）―１―〔Ｎ―
（１―エトキシカルボニル―３―フエニルプロピ
ル）―Ｌ―アラニル〕―４―（４―フルオロフエ
ノキシ）―Ｌ―プロリン・メチルエステル（600
mg、1.19mモル）の溶液を、1N―水酸化ナトリ
ウムで処理し、実施例１(g)の手順に従いワークア
ツプして470mgの（Ｓ，Ｓ）―１―〔Ｎ―（１―
カルボキシ―３―フエニルプロピル）―Ｌ―アラ
ニル〕―４―（４―フルオロフエノキシ）―Ｌ―
プロリンを収得する。〔α〕20 D＝＋4.36゜（Ｃ＝1.05
、
メタノール）、Rf＝0.20、シリカゲル（酢酸エチ
ル：ピリジン：酢酸：水＝60：20：６：11）、
UVおよび炭化で可視。 元素分析（C24H27N2O6F・0.25H2Oとして）： 計算値：C62.26、H5.98、 N6.05、F4.10。 実測値：C62.35、H5.98、 N6.23、F4.03。 IR（KBr）：3420，1720，1650，1500，1200cm-1。 NMR（60MHz，DMSO―d6）：1.23（3H，ｄ，Ｊ
＝6.7Hz），6.90〜7.35（9H，Ｍ，芳香族）。 実施例 ３ （１（Ｓ），4R〕―１―〔Ｎ―（１―カルボキ
シ―３―フエニルプロピル）―Ｌ―アラニル〕
―４―（フエニルチオ）―Ｌ―プロリンの製
造：― ａ トランス―４―フエニルチオ―Ｌ―プロリ
ン・塩酸塩の製造：― 金属ナトリウム（1.9ｇ、0.083ｇ原子）を90ml
のエタノールに溶解する。これに撹拌下、8.4ml
（0.082モル）のフエニルメルカプタンを加え、次
いで17ｇ（0.039モル）のシス―Ｎ―カルボベン
ジルオキシ―４―トシルオキシ―Ｌプロリン・メ
チルエステル〔パチエツト（Patchett）ら著
「Studies on Hydroxypro Iine」（JACS，
vol.79，185〜192頁、1957年）参照〕を加える。
室温で20時間撹拌後、混合物を300mlのジクロロ
メタンおよび150mlの水に加え、固体が溶解する
まで撹拌する。各層を分離し、水性相をジクロロ
メタン（150ml×２）で抽出する（少量のエタノ
ールと飽和塩化ナトリウムを加えてエマルジヨン
の一部を破壊する）。集めた有機層を150mlの飽和
塩化ナトリウムで洗い、乾燥（MgSO4）し、溶
媒を蒸発させて17ｇの部分結晶残渣を得る。後者
を50mlのエーテルと共に撹拌し、氷水中で１時間
冷却し、固体を過する。エーテル液を蒸発さ
せて、10.9ｇのトランス―Ｎ―４―カルボベンジ
ルオキシ―４―フエニルチオ―Ｌ―プロリン・エ
チルエステルを収得する。 トランス―Ｎ―カルボベンジルオキシ―４―フ
エニルチオ―Ｌ―プロリン・エチルエステル
（10.9ｇ、0.028モル）をオンデツテイらの英国特
許出願第2028327の実施例44(b)の手順に従つて、
95mlのメタノール中22ml（0.044モル）の2N―水
酸化ナトリウムでケン化して、10.9ｇの淡黄色粘
稠油状物を得る。後者を40mlのエタノールに溶解
し、４mlのシクロヘキシルアミンで処理し、400
mlのエーテルで希釈する。これを播種すると、
10.7ｇの無色のトランス―Ｎ―カルボベンジルオ
キシ―４―フエニルチオ―Ｌ―プロリン・シクロ
ヘキシルアミン塩が得られる。m.p.152〜154
（s.148゜）、〔α〕23 D＝−9゜（Ｃ＝１、メタノール
）。 このシクロヘキシルアミン塩（9.5ｇ）を50ml
の酢酸エチルに懸濁し、撹拌し、45mlの1N―塩
酸で処理する。水性相を別の酢酸エチル（50ml×
３）で抽出する。集めた有機層を乾燥（MgSO4）
し、溶媒を蒸発させて8.0ｇのトランス―Ｎ―カ
ルボベンジルオキシ―４―フエニルチオ―Ｌ―プ
ロリンを得る。Rf＝0.67（シリカゲル、ジクロロ
メタン：メタノール：酢酸＝90：５：５）、UV
で可視。 125mlの氷酢酸中の8.0ｇ（0.021モル）のトラ
ンス―Ｎ―カルボベンジスオキシ―４―フエニル
チオ―Ｌ―プロリンの撹拌溶液を、48mlの濃塩酸
で処理し、１時間還流加熱する。ほぼ無色のかか
る溶液を冷却し、回転エバポレータにて0.2mmの
大部分の酸を除去して、固体残渣を得る。後者を
150mlのイソプロパノール下でこすり、蒸発を繰
返す。最後に、固体を300mlのエーテル下でこす
り、窒素下で過し、減圧乾燥して5.4ｇのほぼ
無色のトランス―４―フエニルチオ―Ｌ―プロリ
ン・塩酸塩を得る。m.p.181〜184゜（分解）（s.約
170゜）、〔α〕23 D＝＋22゜（Ｃ＝１、ピリジン）、−
18゜
（Ｃ＝0.5，50％酢酸）。 元素分析（C11H13NO2S・HCl・0.25H2Oとし
て）： 計算値：C49.99、H5.53、N5.30、 S12.14、Cl13.42 実測値：C50.23、H5.38、N5.22、 S12.08、Cl13.27 ｂ トランス―４―フエニルチオ―Ｌ―プロリ
ン・メチルエステル・塩酸塩の製造：― 45mlのメタノール中のトランス―４―フエニル
チオ―Ｌ―プロリン・塩酸塩（1.9ｇ、7.19mモ
ル）の撹拌溶液に−30゜でアルゴン下、3.14ml
（６当量）の塩化チオニルを10分にわたつて滴下
する。−20゜で２時間撹拌後、混合物を室温で24時
間撹拌する。溶媒を減圧で除去し、残渣を150ml
のジクロロメタンに溶解する。得られる溶液を
1N―重炭酸ナトリウム（２回）および水で洗う。
乾燥（MgSO4）後、溶液の過剰のメタノール性
塩化水素酸で処理し、次いで減圧で濃縮する。ア
セトニトリルより再結晶して、1.53ｇの無色結晶
固体のトランス―４―フエニルチオ―Ｌ―プロリ
ン・メチルエステル・塩酸塩を得る。m.p.103〜
104゜、〔α〕20 D＝−1.0゜（Ｃ＝2.0、メタノール）。 ｃ 〔１（Ｓ），4R〕―１―〔Ｎ―（１―エトキ
シカルボニル―３―フエニルプロピル）―Ｌ―
アラニン〕―４―（フエニルチオ）―Ｌ―プロ
リン・メチルエステルの製造：― Ｎ―〔１（Ｓ）―エトキシカルボニル―３―フ
エニルプロピル）―Ｌ―アラニン（660mg、
2.36mモル）とトランス―４―フエニルチオ―Ｌ
―プロリン・メチルエステル（712mg、1.1当量）
を実施例１(f)の手順に従つて反応させ、640mgの
〔１（Ｓ），4R〕―１―〔Ｎ―（１―エトキシカル
ボニル―３―フエニルプロピル）―Ｌ―アラニ
ン〕―４―（フエニルチオ）―Ｌ―プロリン・メ
チルエステルを淡黄色油状物で得る。Rf＝0.35
（シリカゲル、酢酸エチル）。 ｄ 〔１（Ｓ），4R〕―１―〔Ｎ―（１―カルボ
キシ―３―フエニルプロピル）―Ｌ―アラニ
ル〕―４―（フエニルチオ）―Ｌ―プロリンの
製造：― ８mlのエタノール中の〔１（Ｓ），4R〕―１―
〔Ｎ―（１―エトキシカルボニル―３―フエニル
プロピル）―Ｌ―アラニン〕―４―（フエニルチ
オ）―Ｌ―プロリン・メチルエステル（640mg、
1.37mモル）の溶液を、1N―水酸化ナトリウム
で処理し、実施例１(g)の手順に従いワークアツプ
して、492mgの〔１（Ｓ），4R〕―１―〔Ｎ―（１
―カルボキシ―３―フエニルプロピル）―Ｌ―ア
ラニル〕―４―（フエニルチオ）―Ｌ―プロリン
を収得する。〔α〕20 D＝＋2.95゜（Ｃ＝1.05、メタノ
ール）、Rf＝0.19、原点（微量）、0.57（微量）、シ
リカゲル（酢酸エチル：ピリジン：酢酸：水60：
20：６：11）、UVおよび炭化で可視。 元素分析（C24H28N2O5S・0.5H2Oとして）： 計算値：C61.92、H6.28、N6.02、S6.89。 実測値：C62.06、H6.21、N6.02、S6.75。 IR（KBr）：3400，1725，1650，740，695cm-1。 NMR（60MHz，DMSO―d6）：1.15（3H，ｄ，Ｊ
＝6.7Hz，CH3），7.25（5H，Ｓ，芳香族），7.38
（5H，Ｓ，芳香族）。 実施例 ４ 〔１（Ｓ），4R〕―１―〔Ｎ―（１―カルボキ
シ―３―フエニルプロピル）―Ｌ―アラニル〕
―４―〔（フエニルメチル）チオ〕―Ｌ―プロ
リンの製造：― ａ シス―（４―〔（フエニルメチル）チオ〕―
Ｌ―プロリン・塩酸塩の製造：― 金属ナトリウム（2.3ｇ、0.1ｇ原子）を100ml
のエタノールに溶解する。この溶液に撹拌しなが
ら、11ml（0.094モル）のベンジルメルカプタン
を加え、次いで20ｇ（0.046モル）のトランス―
Ｎ―カルボベンジルオキシ―４―トシルオキシ―
Ｌ―プロリン・メチルエステル〔パチエツトら著
「Studies on Hydroxyproline」（JACS，
Vol.79，185〜192頁、1957年）参照〕を加える。
室温で20時間撹拌後、混合物を300mlのジクロロ
メタンおよび150mlの水に加え、固体が溶解する
まで撹拌する。各層を分離し、水性相をジクロロ
メタン（150ml×２）で抽出する（少量のメタノ
ールと飽和塩化ナトリウムを加えてエマルジヨン
の一部を破壊する）。集めた有機層を250mlの飽和
塩化ナトリウムで洗い、乾燥（MgSO4）し、溶
媒を蒸発させる。残渣を300mlのエーテルに溶解
し、100mlの水で洗う。いずれの相にも溶解しな
い濃黄色層を水性相と共に分離し、エーテル層を
乾燥し、蒸発させて17.4ｇのシス―Ｎ―カルボベ
ンジルオキシ―４―〔（フエニルメチル）チオ〕
―Ｌ―プロリン・エチルエステルを淡黄色油状物
で得る。 シス―Ｎ―カルボベンジルオキシ―４―〔（フ
エニルメチル）チオ〕―Ｌ―プロリン・エチルエ
ステル（16.4ｇ、0.042モル）を、オンデツテイ
らの英国特許出願第2028327の実施例４４(b)の手
順に従い135mlのメタノール中32ml（0.064モル）
の2N―水酸化ナトリウムでケン化して、12.6ｇ
の淡黄色油状物を得る。後者（11.7ｇ）を60mlの
アセトニトリルに溶解し、4.7ｇの１―アダマン
タンアミンで処理して12.7ｇのシス―Ｎ―カルボ
ベンジルオキシ―４―〔（フエニルメチル）チオ〕
―Ｌ―プロリン・１―アダマンタンアミン塩を無
色固体で得る。m.p.190〜192゜（s.182゜）、〔α〕23 D
＝
−20゜（Ｃ＝１、メタノール） 元素分析（C20H21NO4S・C10H17Nとして）： 計算値：C68.93、H7.33、N5.36、S6.14。 実測値：C68.62、H7.41、N5.47、S5.88。 この１―アダマンタンアミン塩を40mlの酢酸エ
チルに懸濁し、撹拌し、30mlの1N―塩酸で処理
する。水性相を別の酢酸エチル（40ml×３）で抽
出する。集めた有機層を乾燥し、溶媒を蒸発させ
て8.9ｇのシス―Ｎ―カルボベンジルオキシ―４
―〔（フエニルメチル）チオ〕―Ｌ―プロリンを
淡黄色粘稠油状物で得る。 115mlの氷酢酸中の7.8ｇ（0.021モル）のシス
―Ｎ―カルボベンジルオキシ―４―〔（フエニル
メチル）チオ〕―Ｌ―プロリンの撹拌溶液を、45
mlの濃塩酸で処理し、１時間還流加熱する。かか
る黄色溶液を冷却し、回転エバポレータにて0.2
mmで酸のほとんどを除去して、部分結晶残渣を得
る。後者を200mlのイソプロパノールと共に粉砕
し、最終的に0.2mmで蒸発を繰返す。固体残渣を
エーテル下でこすり、一晩中冷却し、エーテルで
洗い、減圧乾燥して4.9ｇのシス―４―〔（フエニ
ルメチル）チオ〕―Ｌ―プロリン・塩酸塩を淡黄
色褐色固体で得る。m.p.130〜132゜（s.125゜）、〔α
〕
23 D＝＋7.5゜（Ｃ＝１、メタノール）。 元素分析（C12H15NO2S・HClとして）： 計算値：C52.64、H5.89、N5.12、 S11.71、Cl12.95 実測値：C51.91、H5.78、N5.09、 S11.82、Cl12.79。 ｂ シス―Ｎ―４―〔（フエニルメチル）チオ〕
―Ｌ―プロリン・メチルエステル・塩酸塩の製
造：― メタノール中のシス―Ｎ―４―〔（フエニルメ
チル）チオ〕―Ｌ―プロリン・塩酸塩の溶液を、
実施例１(e)の手順に従い塩化チオニルで処理して
シス―４―〔（フエニルメチル）チオ〕―Ｌ―プ
ロリン・メチルエステル・塩酸塩を収得する。 ｃ 〔１（Ｓ），4S〕―１―〔Ｎ―（１―エトキ
シカルボニル―３―フエニルプロピル）―Ｌ―
アラニル〕―４―〔（フエニルメチル）チオ〕
―Ｌ―プロリン・メチルエステルの製造：― Ｎ―〔１（Ｓ）―エトキシカルボニル―３―フ
エニルプロピル〕―Ｌ―アラニンとシス―４―
〔（フエニルメチル）チオ〕―Ｌ―プロリン・メチ
ルエステル・塩酸塩を実施例１(f)の手順に従い反
応させ、〔１（Ｓ），4S〕―１―〔Ｎ―（１―エト
キシカルボニル―３―フエニルプロピル）―Ｌ―
アラニル〕―４―（フエニルメチル）チオ〕―Ｌ
―プロリン・メチルエステルを収得する。 ｄ 〔１（Ｓ），4S〕―１―〔Ｎ―（１―カルボ
キシ―３―フエニルプロピル）―Ｌ―アラニ
ル〕―４―（フエニルメチル）チオ〕―Ｌ―プ
ロリンの製造：― エタノール中の〔１（Ｓ），4S〕―１―〔Ｎ―
（１―エトキシカルボニル―３―フエニルプロピ
ル）―Ｌ―アラニル〕―４―（フエニルメチル）
チオ〕―Ｌ―プロリン・メチルエステルの溶液
を、実施例１(g)の手順に従つて1N―水酸化ナト
リウムで処理して、ワークアツプして〔１（Ｓ），
4S〕―１―〔Ｎ―（１―カルボキシ―３―フエ
ニルプロピル）―Ｌ―アラニル〕―４―〔（フエ
ニルメチル）チオ〕―Ｌ―プロリンを収得する。
〔α〕20 D＝−51.5゜（Ｃ＝1.03、ピリジン）、Rf＝0.2
2、
原点（微量）、シリカゲル（酢酸エチル：ピリジ
ン：酢酸：水＝60：20：６：11）、UVおよび炭
化で可視。 元素分析（C25H30N2O5Sとして）： 計算値：C63.81、H6.43、N5.95、S6.81。 実測値：C63.52、H6.43、N5.81、S6.74。 IR（KBr）：3400，1720，1645，745，695cm-1。 NMR（60MHz，DMSO―d6）：1.15（3H，ｄ，Ｊ
＝6.7Hz，CH3），3.85（2H，Ｓ，SCH2），7.25
（5H，Ｓ，芳香族）、7.35（5H，Ｓ，芳香族）。 実施例 ５ シス―１―〔Ｎ―〔（Ｓ）―１―カルボキシ―
３―フエニルプロピル〕―Ｌ―アラニル〕―４
―フエニル―Ｌ―プロリンの製造：― ａ シス―４―フエニル―Ｌ―プロリン・塩酸塩
の製造：― エーテル（0.21モル）中の65mlの3.2M―臭化
フエニルマグネシウムを、700mlのテトラヒドロ
フラン中の23.8ｇ（0.09モル）のＮ―カルボベン
ジルオキシ―４―ケト―Ｌ―プロリン〔パチエツ
トら著「JACS，Vol.79」（189〜192頁）参照の
撹拌溶液に15分の期間にわたつて添加し、その間
温度を20〜25゜に維持する。45mlのグリニヤール
溶液の添加後ゼラチン状沈澱物が分離し始める。
一晩中撹拌後、ほとんどの沈澱物は溶解する。混
合物を15゜に冷却し、250mlの氷水中の25ｇの塩化
アンモニウムの溶液で処理し、１時間撹拌し、
6N―塩酸35mlで酸性化する。有機相を分離し、
水性層を200mlの酢酸エチルで２回抽出する。有
機相を集め、乾燥（MgSO4）し、過し、溶媒
を蒸発させて32ｇの黄褐色フオーム状固体を得
る。この物質を200mlのエーテル／125mlの規定水
酸化ナトリウムで処理し、分離漏斗で振とうし、
過して界面のゼラチン状物質を除去する。水性
相を分離し、22mlの6N―塩酸で酸性化し、100ml
の酢酸エチルで抽出する。各層を分離し、水性相
を酢酸エチル50mlで２回抽出する。有機相を集
め、乾燥（MgSO4）し、過し、溶媒を蒸発さ
せて27.3ｇの淡黄色フオーム状残渣を得る。この
物質を150mlのエーテルで処理して溶液を得、こ
れから生成物が晶出する。一晩中冷却後、混合物
を過して11.8ｇの無色固体（m.p.120〜122゜）を
得る。22mlの酢酸エチル／22mlのヘキサンより晶
出して、10.1ｇのＮ―カルボベンジルオキシ―シ
ス―４―ヒドロキシ―トランス―４―フエニル―
Ｌ―プロリンを収得する。m.p.121〜123゜〔α〕25 D＝
−32゜（C1％、CHCl3中）。また液を濃縮および
冷却して、追加の生成物を得ることができる。 元素分析（C19H19NO5として）： 計算値：C66.85、H5.61、N4.10。 実測値：C66.67、H5.50、N3.99。 8.0ｇ（0.024モル）のＮ―カルボベンジルオキ
シ―シス―４―ヒドロキシ―トランス―４―フエ
ニル―Ｌ―プロリンを40mlのトリフルオロ酢酸に
溶解し、溶液を室温で一晩中保持する。トリフル
オロ酢酸の大部分を回転エバポレータにて除去す
る。黄色―オレンジ液体残渣（16ｇ）を80mlの塩
化メチレンに溶解し、40mlの水で洗う。かかる洗
浄物を40mlの塩化メチレンでバツク抽出（back
―extracting）後、集めた有機相を乾燥
（MgSO4）し、蒸発させて8.5ｇのＮ―カルボベ
ンザルオキシ―３，４―デヒドロ―４―フエニル
―Ｌ―プロリンを黄色―オレンジ粘着残渣で得
る。 180mlのメタノール中の8.5ｇ（0.024モル）の
Ｎ―カルボベンジルオキシ―３，４―デヒドロ―
４―フエニル―Ｌ―プロリンの溶液を、20mlの水
中の3.0ｇの５％パラジウム／炭素触媒のスラリ
ーで処理し、パール（Parr）水素添加装置にて
３気圧の水素下で３時間振とうする。かかる水素
添加は本質的に45分以内で終了するように思われ
る。触媒を窒素下で去し、メタノールで洗い、
集めた液を25mlの規定塩酸で処理後、最終的に
0.2mmで蒸発させる。主にピンク色がかつた固体
残渣を200mlのメタノールに溶解し、蒸発を繰返
す。150mlのエーテル下でこすつた後、再度蒸発
を繰返し、ピンク色固体（5.5ｇ）を30mlの温ア
セトニトリルと共に粉砕し（色のほとんどは溶媒
に吸収される）、一晩中冷却して3.9ｇの淡ピンク
色固体のシス―４―フエニル―Ｌ―プロリン・塩
酸塩を得る。m.p.115〜117゜（発泡）（s.109゜）〔α
〕
25 D＝＋5゜（C1％、メタノール中）、〔α〕25 D＝＋26
゜
（C1％，ピリジン中）。 元素分析（C11H13NO2・HCl・0.75H2Oとし
て）： 計算値：C54.77、H6.48、 N5.81、Cl14.70。 実測値：C54.45、H6.47、 N5.71、Cl14.88。 ｂ シス―４―フエニル―Ｌ―プロリン・メチル
エステル・塩酸塩の製造：― 35mlのメタノール中のシス―４―フエニル―Ｌ
―プロリン・塩酸塩（1.4ｇ、5.91mモル）の撹拌
溶液を−30゜でアルゴン下、2.6ml（６当量）の塩
化チオニルを７分にわたつて滴下し処理し、実施
例１(e)の手順に従つて反応混合物をワークアツプ
する。粗生成物をアセトニトリル／エーテルより
再結晶して、1.02ｇのシス―４―フエニル―Ｌ―
プロリン・メチルエステル・塩酸塩をピンク色が
かつた結晶固体で得る。m.p.132〜133゜（s.128゜）、
〔α〕20 D＝＋4.95（Ｃ＝2.12、メタノール）。 ｃ シス―１―〔Ｎ―〔（Ｓ）―エトキシカルボ
ニル―３―フエニルプロピル）―Ｌ―アラニ
ル〕―４―フエニル―プロリン・メチルエステ
ルの製造：― ８mlのジメチルホルムアミド中のＮ―〔１（Ｓ）
―エトキシカルボニル―３―フエニルプロピル〕
―Ｌ―アラニン（747mg、2.67mモル）およびシ
ス―４―フエニル―Ｌ―プロリン・メチルエステ
ル・塩酸塩（711mg、1.1当量）の冷溶液（0゜）に
アルゴン下、1.2mlのジメチルホルムアミド中の
0.63ml（1.1当量）のジフエニルホスホリルアジ
ドの溶液を滴下する。反応混合物を実施例１(f)の
手順に従つてワークアツプし、940mgのシス―１
―〔Ｎ―〔（Ｓ）―１―エトキシカルボニル―３
―フエニルプロピル〕―Ｌ―アラニル〕―４―フ
エニル―Ｌ―プロリン・メチルエステルを淡黄色
油状物で収得する。Rf＝0.43（シリカゲル、酢酸
エチル）。 ｄ シス―１―〔Ｎ―〔（Ｓ）―１―カルボキシ
―３―フエニルプロピル〕―Ｌ―アラニル〕―
４―フエニル―Ｌ―プロリンの製造：― ９mlのエタノール中のシス―１―〔Ｎ―〔（Ｓ）
―１―エトキシカルボニル―３―フエニルプロピ
ル〕―Ｌ―アラニル〕―４―フエニル―Ｌ―プロ
リン・メチルエステル・（940mg、2.01mモル）の
溶液をアルゴン下、1N―水酸化ナトリウム
（5.03ml、2.5当量）で処理し、実施例１(g)の手順
に従つてワークアツプし、701mgのシス―１―
〔Ｎ〔（Ｓ）―１―カルボキシ―３―フエニルプロ
ピル〕―Ｌ―アラニル〕―４―フエニル―Ｌ―プ
ロリンを収得する。〔α〕20 D＝−26.0゜（Ｃ＝1.02、
ピリジン）、Rf＝0.18、原点（微量）、0.62（微
量）、シリカゲル（酢酸エチル：ピリジン：酢
酸：水＝60：20：６：１）、UVおよび炭化で可
視。 元素分析（C24H28N2O5・0.25H2Oとして）： 計算値：C67.19、H6.69、N6.53。 実測値：C67.17、H6.55、N6.54。 IR（KBr）：3400，1725，1600，747，695cm-1。 NMR（60MHz，DMSO―d6）：1.25（3H，Ｓ，Ｊ
＝1.7Hz，CH3），7.27（5H，Ｓ，芳香族），7.37
（5H，Ｓ，芳香族）。 実施例 ６ （シス）―１―〔Ｎ―〔（Ｓ）―１―カルボキ
シ―３―フエニルプロピル〕―Ｌ―アラニル〕
―４―シクロヘキシル―Ｌ―プロリンの製造：
― ａ シス―４―シクロヘキシル―プロリン・塩酸
塩の製造：― 150mlのエタノール中の4.1ｇ（0.017モル）の
シス―４―フエニル―Ｌ―プロリン・塩酸塩の溶
液を、0.6ｇの二酸化プラチナで処理し、パール
水素添加装置にて３気圧の水素下で24時間振とう
する。触媒を窒素下で去し、エタノールで洗浄
後、集めた液を回転エバポレータにて最終的に
0.2mmで乾燥する。フオーム状残渣を100mlのエー
テル下でこすつて固体を得、蒸発を繰返した後生
成物を100mlのエーテルに懸濁し、一晩中冷却し、
過して3.5ｇの無色固体のシス―４―シクロヘ
キシル―Ｌ―プロリン・塩酸塩を収得する。m.
p.165〜167゜（気泡）（s.145゜）、〔α〕25 D＝−16゜
（C1
％、メタノール中）。 元素分析（C11H19NO2・HCl・0.25H2Oとし
て）： 計算値：C55.45、H8.67、 N5.88、Cl14.88。 実測値：C55.70、H8.37、 N5.81、Cl14.90。 ｂ シス―４―シクロヘキシル―Ｌ―プロリン・
メチルエステル・塩酸塩の製造：― 35mlのメタノール中のシス―４―シクロヘキシ
ル―Ｌ―プロリン・塩酸塩（1.20ｇ、5.13mモル）
の撹拌溶液を−30゜でアルゴン下、2.3ml（６当
量）の塩化チオニルを７分にわたつて滴下して処
理する。反応混合物を実施例１(e)の手順に従つて
ワークアツプする。アセトニトリル／エーテルよ
り再結晶して、1.07ｇのシス―４―シクロヘキシ
ル―Ｌ―プロリン・メチルエステル・塩酸塩を無
色結晶物質で得る。m.p.146〜147゜、〔α〕20 D＝−
12.7゜（Ｃ＝2.09、メタノール）。 ｃ （シス）―１―〔Ｎ―〔（Ｓ）―１―エトキ
シカルボニル―３―フエニルプロピル〕―Ｌ―
アラニル〕―４―シクロヘキシル―Ｌ―プロリ
ン・メチルエステルの製造：― ８mlの乾燥ジメチルホルムアミド中のＮ―（１
（Ｓ）―エトキシカルボニル―３―フエニルプロ
ピル〕―Ｌ―アラニン（700mg、2.5mモル）およ
びシス―４―シクロヘキシル―Ｌ―プロリン・メ
チルエステル・塩酸塩（683mg、1.1当量）の冷溶
液（0゜）にアルゴン下、1.2mlのジメチルホルム
アミド中のジフエニルホスホリルアジド（0.60
ml、1.1当量）の溶液を滴下する。反応混合物を
実施例１(f)の手順に従つてワークアツプして1.04
ｇの（シス）―１―〔Ｎ―〔（Ｓ）―１―エトキ
シカルボニル―３―フエニルプロピル〕―Ｌ―ア
ラニル―４―シクロヘキシル―Ｌ―プロリン・メ
チルエステルを淡黄色油状物で収得する。Rf＝
0.42（シリカゲル、酢酸エチル）。 ｄ （シス）―１―〔Ｎ―〔（Ｓ）―カルボキシ
―３―フエニルプロピル〕―Ｌ―アラニル〕―
４―シクロヘキシル―Ｌ―プロリンの製造：― 10mlのエタノール中の（シス）―１―〔Ｎ―
〔（Ｓ）―１―エトキシカルボニル―３―フエニル
プロピル〕―Ｌ―アラニル〕―４―シクロヘキシ
ル―Ｌ―プロリン・メチルエステル（1.04ｇ、
2.2mモル）の溶液をアルゴン下、1N―水酸化ナ
トリウム水溶液（5.5ml、2.5当量）で処理し、実
施例１(g)の手順に従いワークアツして800mgの
（シス）―１―〔Ｎ―〔（Ｓ）―１―カルボキシ―
３―フエニルプロピル〕―Ｌ―アラニル〕―４―
シクロヘキシル―Ｌ―プロリンを収得する。〔α〕
20 D＝−64.7゜（Ｃ＝1.08、ピリジン）、Rf＝0.23、原
点（微量）、0.70（微量）、シリカゲル（酢酸エチ
ル：ピリジン：酢酸：水＝60：20：６：11）、
UVおよび炭化で可視。 元素分析（C24H34N2O5・0.2H2Oとして）： 計算値：C66.40、H7.97、N6.45。 実測値：C66.57、H7.81、N6.50。 IR（KBr）：3400，2920，2845，1725，745，695
cm-1。 NMR（60MHz，DMSO―d6）：1.17（3H，ｄ，Ｊ
＝6.7Hz，CH3），7.22（5H，Ｓ，芳香族）。 実施例 ７ （トランス）―１―〔Ｎ―〔（Ｓ）―カルボキ
シ―３―フエニルプロピル〕―Ｌ―アラニル〕
―４―（メチルチオ）―Ｌ―プロリンの製造：
― ａ （トランス）―４―（メチルチオ）―Ｌ―プ
ロリン・メチルエステル・塩酸塩の製造：― 40mlのメタノール中の（トランス）―４―メチ
ルチオ―Ｌ―プロリン・塩酸塩（1.5ｇ、7.59mモ
ル）〔パチエツトら著「Studies on Hydro―
xyproline」（JACS，Vol.79，185〜192頁、1957
年参照）の撹拌溶液に−30゜でアルゴン下、3.32
ml（６当量）の塩化チオニルを５分にわたつて滴
下する。反応混合物を実施例１(e)の手順に従つて
ワークアツプする。アセトニトリル／エーテルよ
り再結晶して630mgの（トランス）―４―（メチ
ルチオ）―Ｌ―プロリン・メチルエステル・塩酸
塩を無色結晶物質で得る。m.p.155〜156゜、〔α〕20 D
＝−11.3゜（Ｃ＝1.71、メタノール）。 ｂ （トランス）―１―〔Ｎ―〔（Ｓ）―１―エ
トキシカルボニル―３―フエニルプロピル〕―
Ｌ―アラニル〕―４―（メチルチオ）―Ｌ―プ
ロリン・メチルエステルの製造：― ８mlの乾燥ジメチルホルムアミド中のＮ―〔１
（Ｓ）エトキシカルボニル―３―フエニルプロピ
ル）―Ｌ―アラニン（600mg、2.15mモル）およ
び（トランス）―４―（メチルチオ）―Ｌ―プロ
リン・メチルエステル・塩酸塩（500mg、1.1当
量）の冷溶液（0゜）にアルゴン下、1.2mlのジメ
チルホルムアミド中のジフエニルホスホリルアジ
ド（0.51ml、1.1当量）の溶液を滴下する。反応
混合物を実施例１(f)の手順に従つてワークアツプ
して、700mgの（トランス）―１―〔Ｎ―〔（Ｓ）
―１―エトキシカルボニル―３―フエニルプロピ
ル〕―Ｌ―アラニル〕―４―（メチルチオ）―Ｌ
―プロリン・メチルエステルを淡黄色油状物で収
得する。Rf＝0.35（シリカゲル、酢酸エチル）。 ｃ （トランス）―１―〔Ｎ―〔（Ｓ）―１―カ
ルボキシ―３―フエニルプロピル〕―Ｌ―アラ
ニル〕―４―（メチルチオ）―Ｌ―プロリンの
製造：― ９mlのエタノール中の（トランス）―１―〔Ｎ
―〔（Ｓ）―エトキシカルボニル―３―フエニル
プロピル〕―Ｌ―アラニル〕―４―（メチルチ
オ）―Ｌ―プロリン・メチルエステル（700mg、
1.6mモル）の溶液をアルゴン下、1N―水酸化ナ
トリウム水溶液（4mモル、2.5当量）で処理し、
実施例１(g)の手順に従いワークアツプして562mg
の（トランス）―１―〔Ｎ―〔（Ｓ）―１―カル
ボキシ―３―フエニルプロピル〕―Ｌ―アラニ
ル〕―４―（メチルチオ）―Ｌ―プロリンを収得
する。〔α〕20 D＝−45.3゜（Ｃ＝1.02、ピリジン）、R
f
＝0.15、原点（微量）、0.50（微量）、シリカゲル
（酢酸エチル：ピリジン：酢酸：水＝60：20：
６：11）、UVおよび（NH4）2SO4／H2SO4加えて
加熱で可視。 元素分析（C19H26N2O5S・0.5H2Oとして）： 計算値：C56.56、H6.75、N6.94、S7.95。 実測値：C56.32、H6.92、N7.12、S7.94。 IR（KBr）：3420，1725，1650，745，698cm-1。 NMR（60MHz，DMSO―d6）：1.18（3H，ｄ，Ｊ
＝6.7Hz，CH3），2.10（3H，Ｓ，SCH3），7.23
（5H，Ｓ，芳香族）。 実施例 ８ （シス）―１―〔Ｎ―〔（Ｓ）―１―カルボキ
シ―３―フエニルプロピル〕―Ｌ―アラニル〕
―４―（２―ナフタレニルオキシ）―Ｌ―プロ
リンの製造：― ａ （シス）―４―（２―ナフタレニルオキシ）
―Ｌ―プロリンの製造：― 10mlのテトラヒドロフランに溶解したジエチル
アゾジカルボキシレート（8.82ｇ、0.05モル）
を、100mlのテトラヒドロフラン中の12ｇ
（0.0338モル）のＮ―カルボベンジルオキシ―ト
ランス―４―ヒドロキシ―Ｌ―プロリン・ベンジ
ルエステル、7.3ｇ（0.05モル）の２―ヒドロキ
シナフタレンおよび13.3ｇ（0.05モル）のトリフ
エニルホスフインの撹拌溶液に10分にわたつて滴
下する。一晩中撹拌後、溶媒を蒸発させ、残渣を
400mlのエチルエーテルに溶解する。一晩中0゜で
晶出する物質を去し、液を10％水酸化ナトリ
ウム（２回）、水（２回）で洗い、乾燥
（Na2SO4）し、蒸発させる。残渣を100mlのエチ
ルエーテル中で１時間撹拌し、過し、および
600mlのLP―１シリカゲルにてエチルエーテル／
ペンタンで溶出してフラツシユクロマトグラフイ
ーする。薄層クロマトグラフイー（シリカゲル、
エチルエーテル、Rf0.9）による純画分を集め、
蒸発させて12.7ｇの（シス）―１―〔（フエニル
メトキシ）カルボニル〕―４―（２―ナフタレニ
ルオキシ）―Ｌ―プロリン・フエニルメチルエス
テルを油状物で得る。 上記（シス）―１―〔（フエニルメトキシ）カ
ルボニル〕―４―（２―ナフタレニルオキシ）―
Ｌ―プロリン・フエニルメチルエステル（11ｇ、
22.8モル）および１ｇの10％パラジウム／炭素触
媒を、パールボトルの無水エタノール200ml中で
20psiにて一晩中水素添加する。触媒と沈殿生成
物を去する。フイルターケーキをホツトメタノ
ールで２回浸出する。集めたメタノール浸出液を
蒸発させて、1.6ｇの（シス）―４―（２―ナフ
タレニルオキシ）―Ｌ―プロリンを得る。m.
p.258〜260゜（分解）、〔α〕26 D＝−143゜〔１％、水
、
メタノール、水酸化ナトリウム〕。またエタノー
ル液を蒸発させ、別途3.0ｇの生成物を収得す
る。 ｂ （シス）―４―（２―ナフタレニルオキシ）
―Ｌ―プロリン・メチルエステル・塩酸塩の製
造：― 20mlのメタノール中の（シス）―４―（２―ナ
フタレニルオキシ）―Ｌ―プロリン（470mg、
1.82mモル）の撹拌懸濁液に−30゜でアルゴン下、
0.8ml（６当量）の塩化チオニルを５分にわたつ
て滴下する。反応混合物を実施例１(e)の手順に従
つてワークアツプする。アセトニトリル／エーテ
ルより再結晶して479mgの（シス）―４―（２―
ナフタレニルオキシ）―Ｌ―プロリン・メチルエ
ステル・塩酸塩を淡黄褐色固体で得る。m.p.180
〜181゜、〔α〕20 D＝＋24.1゜（ｃ＝1.55、メタノール
）。 ｃ （シス）―１―〔Ｎ―〔（Ｓ）―１―エトキ
シカルボニル―３―フエニルプロピル〕―Ｌ―
アラニル〕―４―（２―ナフタレニルオキシ）
―Ｌ―プロリン・メチルエステルの製造：― 7.5mlの乾燥ジメチルホルムアミド中のＮ―
〔１（Ｓ）―エトキシカルボニル―３―フエニルプ
ロピル〕―Ｌ―アラニン（372mg、1.32mモル）
および（シス）―４―（２―ナフタレニルオキ
シ）―Ｌ―プロリン・メチルエステル・塩酸塩
（450mg、1.1当量）の冷溶液（0゜）にアルゴン下、
1.2mlのジメチルホルムアミド中のジフエニルホ
スホリルアジド（0.32ml、1.1当量）の溶液を滴
下する。反応混合物を実施例１(f)の手順に従いワ
ークアツプして、480mgの（シス）―１―〔Ｎ―
〔（Ｓ）―１―エトキシカルボニル―３―フエニル
プロピル〕―Ｌ―アラニル〕―４―（２―ナフタ
レニルオキシ）―Ｌ―プロリン・メチルエステル
を淡黄色フオームで収得する。Rf＝0.25（シリカ
ゲル、酢酸エチル）。 ｄ （シス）―１―〔Ｎ―〔（Ｓ）―１―カルボ
キシ―３―フエニルプロピル〕―Ｌ―アラニ
ル〕―４―（２―ナフタレニルオキシ）―Ｌ―
プロリンの製造：― ８mlのエタノール中の（シス）―１―〔Ｎ―
〔（Ｓ）―１―エトキシカルボニル―３―フエニル
プロピル〕―Ｌ―アラニル〕―４―（２―ナフタ
レニルオキシ）―Ｌ―プロリン・メチルエステル
（480mg、0.90mモル）の溶液をアルゴン下、1N
―水酸化ナトリウム水溶液（2.3mモル、2.5当量）
で処理し、実施例１(g)の手順に従いワークアツプ
して376mgの（シス）―１―〔Ｎ―〔（Ｓ）―１―
カルボキシ―３―フエニルプロピル〕―Ｌ―アラ
ニル〕―４―（２―ナフタレニルオキシ）―Ｌ―
プロリンを収得する。〔α〕20 D＝−5.9゜（ｃ＝1.03、
ピリジン）、Rf＝0.24、原点（微量）、シリカゲル
（酢酸エチル：ピリジン：酢酸：水＝10：20：
６：11）、UVおよび（NH4）2SO4／H2SO4加えて
加熱して可視。 元素分析（C28H30N2O6・0.4H2Oとして）： 計算値：C67.56、H6.24、N5.62。 実測値：C67.59、H6.11、N5.85。 IR（KBr）：3400，1725，1655，1630，1600，
745，695cm-1。 NMR（100MHz，DMSO―d6）：1.27（3H，ｄ，Ｊ
＝6.7Hz，CH3），7.0〜7.96（12H，Ｍ，芳香族）。 実施例 ９ （シス）―１―〔Ｎ―〔（Ｓ）―１―カルボキ
シ―３―フエニルプロピル〕―Ｌ―アラニル〕
―４―〔（フエニルメチル）アミノ〕―Ｌ―プ
ロリンの製造：― ａ （シス）―４―〔（ｔ―ブトキシカルボニル）
（フエニルメチル）アミノ〕―Ｌ―プロリン・
エチルエステルの製造：― 100mlのジメチルホルムアミド中の重炭酸ナト
リウム（8.4ｇ、0.1モル）およびＮ―カルボベン
ジルオキシ―４―ケト―Ｌ―プロリン（5.2ｇ、
0.02モル）の撹拌懸濁液に5゜で、ヨウ化エチル
（15.0ｇ、0.1モル）を滴下する。滴下終了後、反
応混合物を室温で60時間撹拌する。次に、それを
減圧濃縮し、残渣に200mlの水を加える。生成物
をエーテル（200ml×３）で抽出し、飽和塩化ナ
トリウムで洗い、乾燥（MgSO4）し、過し、
減圧濃縮して4.7ｇのＮ―カルボベンジルオキシ
―４―ケト―Ｌ―プロリン・エチルエステルを収
得する。Rf＝0.58（シリカゲル、酢酸エチル）。 Ｎ―カルボベンジルオキシ―４―ケト―Ｌ―プ
ロリン・エチルエステル（5.7ｇ、0.02モル）お
よびベンジルアミン（3.2ｇ、0.03モル）を、200
mlのベンゼンに溶解する。これに８ｇの粉砕４Å
分子篩を加える。混合物を室温で３時間撹拌し、
分子篩を去し、液を減圧濃縮する。かかる粗
イミンを200mlの酢酸エチルに溶解し、二酸化プ
ラチナ触媒を用いパール装置にて40psiで還元す
る。４時間後、パール装置から反応混合物を取出
し、セライトで過する。液を減圧濃縮して、
5.7ｇの粗（シス）―Ｎ―カルボベンジルオキシ
―４―〔（フエニルメチル）アミノ〕―Ｌ―プロ
リン・エチルエステルを収得する。 上記（シス）―Ｎ―カルボベンジルオキシ―４
―〔（フエニルメチル）アミノ―Ｌ―プロリン・
エチルエステル（2.14ｇ）を、100mlのテトラヒ
ドロフランに溶解し、5゜に冷却する。これに重炭
酸ジ―ｔ―ブチル（1.22ｇ）を少量ずつ加え、反
応混合物を室温で一晩中撹拌する。次に、それを
減圧濃縮し、酢酸エチルに溶解し、重炭酸ナトリ
ウム水溶液、水および飽和塩水で洗う。かかる酢
酸エチル溶液を乾燥（MgSO4）し、過し、減
圧濃縮して2.89ｇの（シス）―Ｎ―カルボベンジ
ルオキシ―４―〔（ｔ―ブトキシカルボニル）（フ
エニルメチル）アミノ〕―Ｌ―プロリン・エチル
エステルを収得する。 上記（シス）―Ｎ―カルボベンジルオキシ―４
―〔（ｔ―ブトキシカルボニル）（フエニルメチ
ル）アミノ―Ｌ―プロリン・エチルエステル
（2.89ｇ）を、100mlの無水エタノールに溶解し、
１さじの10％パラジウム／炭素触媒を用いパール
装置にて１時間還元する。反応系を20分間隔で２
回ガス抜きし、次いで30psiに再加圧する。反応
混合物をセライトで過し、減圧濃縮して2.0ｇ
の粗生成物を収得する。この物質を５ｇのシリカ
（60〜200メツシユ）に吸収させ、これをシリカパ
ツド50ｇ上に置き、次いでヘキサン500ml、ヘキ
サン／エーテル（１：１）500mlおよびエーテル
500mlを用いて過することにより精製する。生
成物をエーテルで溶出して1.4ｇの（シス）―４
―〔（ｔ―ブトキシカルボニル）（フエニルメチ
ル）アミノ〕―Ｌ―プロリン・エチルエステルを
得る。Rf＝0.25（シリカゲル、酢酸エチル）。 ｂ （シス）―１―〔Ｎ―〔（Ｓ）―１―エトキ
シカルボニル―３―フエニルプロピル〕―Ｌ―
アラニル〕―４―（ｔ―ブトキシカルボニル）
（フエニルメチル）アミノ〕―Ｌ―プロリン・
エチルエステルの製造：― ９mlの乾燥ジメチルホルムアミド中のＮ―〔１
（Ｓ）―エトキシカルボニル―３―フエニルプロ
ピル〕―Ｌ―アラニン（728mg、2.6mモル）およ
び（シス）―４―〔（ｔ―ブトキシカルボニル）
（フエニルメチル）アミノ〕―Ｌ―プロリン・エ
チルエステル（1.0ｇ、1.1当量）の冷溶液（0゜）
にアルゴン下、1.2mlのジメチルホルムアミド中
のジフエニルホスホリルアジド（0.62ml、1.1当
量）の溶液を滴下する。反応混合物を実施例１(f)
の手順に従つてワークアツプして、1.27ｇの（シ
ス）―１―〔Ｎ―〔（Ｓ）―１―エトキシカルボ
ニル―３―フエニルプロピル―Ｌ―アラニル〕―
４―〔（ｔ―ブトキシカルボニル）（フエニルメチ
ル）アミノ〕―Ｌ―プロリン・エチルエステルを
淡黄色油状物で収得する。Rf＝0.47（シリカゲル、
酢酸エチル）。 ｃ （シス）―１―〔Ｎ―〔（Ｓ）―１―エトキ
シカルボニル―３―フエニルプロピル〕―Ｌ―
アラニル〕―４―〔（フエニルメチル）アミノ〕
―Ｌ―プロリン・エチルエステルの製造：― 40mlの再蒸留トリフルオロ酢酸中の（シス）―
１―〔Ｎ―〔（Ｓ）―１―エトキシカルボニル―
３―フエニルプロピル〕―Ｌ―アラニル〕―４―
（ｔ―ブトキシカルボニル）（フエニルメチル）ア
ミノ〕―Ｌ―プロリン・エチルエステル（1.27
ｇ、2.08mモル）の溶液を、0゜で30分撹拌する。
トリフルオロ酢酸の大部分を回転エバポレータに
て減圧で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解する。
得られる溶液を1N―重炭酸ナトリウム（２回）
および塩水で洗う。無水MgSO4上で乾燥後、溶
媒を減圧で除去して1.07ｇの（シス）―１―〔Ｎ
―〔（Ｓ）―１―エトキシカルボニル―３―フエ
ニルプロピル〕―Ｌ―アラニル〕―４―（フエニ
ルメチル）アミノ〕―Ｌ―プロリン・エチルエス
テルを得る。Rf＝0.18（シリカゲル、酢酸エチ
ル）。 ｄ （シス）―１―〔Ｎ―〔（Ｓ）―１―カルボ
キシ―３―フエニルプロピル〕―Ｌ―アラニ
ル〕―４―〔（フエニルメチル）アミノ〕―Ｌ
―プロリンの製造：― ９mlのエタノール中の（シス）―１―〔Ｎ―
（（Ｓ）―１―エトキシカルボニル―３―フエニル
プロピル〕―Ｌ―アラニル〕―４―〔（フエニル
メチル）アミノ〕―Ｌ―プロリン・エチルエステ
ル（1.07ｇ、約2.08mモル）の溶液をアルゴン下、
1N―水酸化ナトリウム水溶液（5.3mモル、2.5当
量）で処理し、実施例１(g)の手順に従いワークア
ツプし、811mgの（シス）―１―〔Ｎ―〔（Ｓ）―
１―カルボキシ―３―フエニルプロピル〕―Ｌ―
アラニル〕―４―〔（フエニルメチル）アミノ〕
―Ｌ―プロリンを収得する。〔α〕20 D＝−37.4゜（ｃ
＝1.23、ピリジン）、Rf＝0.30、シリカゲル（ｎ
―ブタノール：酢酸：水＝４：１：１）、UVお
よび（NH4）2SO4／H2SO4加えて加熱で可視。 元素分析（C25H31N3O5・0.9H2Oとして）： 計算値：C63.92、H7.04、N8.94。 実測値：C63.98、H6.89、N8.93。 IR（KBr）：3400，1710，1640，740，693cm-1。 NMR（100MHz，CD3CO2D）：1.63（3H，ｄ，Ｊ
＝6.7Hz，CH3），7.24（5H，Ｓ，芳香族），7.46
（5H，Ｓ，芳香族）。 実施例 10 （Ｓ，Ｓ，Ｓ）―７―〔２―〔（１―カルボキ
シ―３―フエニルプロピル〕アミノ〕―１―オ
キソプロピル〕―１，４―ジチア―７―アザス
ピロ〔4.4〕ノナン―８―カルボン酸の製造：
― ａ （Ｓ）―１，４―ジチア―７―アザスピロ
〔4.4〕ノナン―８―カルボン酸・メチルエステ
ル・塩酸塩の製造：― 60mlのメタノール中の（Ｓ）―１，４―ジチア
―７―アザスピロ〔4.4〕ノナン―８―カルボン
酸・塩酸塩（3.05ｇ、12.6mモル）〔クラプチヨの
英国特許出願第2039478の実施例９の(a)〜(c)にお
いて、その(c)の臭化水素の代わりに塩化水素酸を
用いる以外は同様にして調製〕の撹拌溶液に−
30゜でアルゴン下、5.5ml（６当量）の塩化チオニ
ルを10分にわたつて滴下する。反応混合物を実施
例１(e)の手順に従つてワークアツプする。メタノ
ール／エーテルより再結晶して1.83ｇの（Ｓ）―
１，４―ジチア―７―アザスピロ〔4.4〕ノナン
―８―カルボン酸・メチルエステル・塩酸塩を淡
黄褐色固体で得る。m.p.137〜138゜（s.134゜）、〔α
〕
20 D＝＋12.67゜（ｃ＝1.63、メタノール）。 ｂ （Ｓ，Ｓ，Ｓ）―７―〔２―〔（１―エトキ
シカルボニル―３―フエニルプロピル）アミ
ノ〕―１―オキソプロピル〕―１，４―ジチア
―７―アザスピロ〔4.4〕ノナン―８―カルボ
ン酸・メチルエステルの製造：― ８mlのジメチルホルムアミド中のＮ―〔１（Ｓ）
―エトキシカルボニル―３―フエニルプロピル〕
―Ｌ―アラニン（720mg、2.57mモル）および
（Ｓ）―１，４―ジチア―７―アザスピロ〔4.4〕
ノナン―８―カルボン酸・メチルエステル・塩酸
塩（725mg、1.1当量）の冷溶液（0゜）にアルゴン
下、１mlのジメチルホルムアミド中のジフエニル
ホスホリルアジドの溶液を滴下する。反応混合物
を実施例１(f)の手順に従つてワークアツプして、
660mgの（Ｓ，Ｓ，Ｓ）―７―〔２―〔（１―エト
キシカルボニル―３―フエニルプロピル）アミ
ノ〕―１―オキソプロピル〕―１，４―ジチア―
７―アザスピロ〔4.4〕ノナン―８―カルボン
酸・メチルエステルを黄色油状物で収得する。
Rf＝0.37（シリカゲル、酢酸エチル）。 ｃ （Ｓ，Ｓ，Ｓ）―７―〔２―〔（１―カルボ
キシ―３―フエニルプロピル）アミノ〕―１―
オキソプロピル〕―１，４―ジチア―７―アザ
スピロ〔4.4〕ノナン―８―カルボン酸の製
造：― ８mlのエタノール中の（Ｓ，Ｓ，Ｓ）―７―
〔２―〔（１―エトキシカルボニル―３―フエニル
プロピル）アミノ〕―１―オキソプロピル〕―
１，４―ジチア―７―アザスピロ〔4.4〕ノナン
―８―カルボン酸・メチルエステル（660mg、
1.37mモル）の溶液をアルゴン下、1N―水酸化
ナトリウム（3.4ml、2.5当量）で処理し、実施例
１(g)の手順に従いワークアツプして、583mgの
（Ｓ，Ｓ，Ｓ）―７―〔２―〔（１―カルボキシ―
３―フエニルプロピル）アミノ〕―１―オキソプ
ロピル〕―１，４―ジチア―７―アザスピロ
〔4.4〕ノナン―８―カルボン酸を収得する。〔α〕
20 D＝＋1.96（ｃ＝1.5、メタノール）、Rf＝0.14、原
点（微量）、シリカゲル（酢酸エチル：ピリジ
ン：酢酸：水＝60：20：６：11）、UVおよび炭
化で可視。 元素分析（C20H26N2O5S2として）： 計算値：C54.77、H5.98、N6.39、S14.62。 実測値：C54.92、H5.93、N6.52、S14.44。 IR（KBr）：3410，1725，1650，745，697，693cm
-1。 NMR（60MHz，DMSO―d6）：1.15（3H，ｄ，Ｊ
＝6.7Hz，CH3），3.30（4H，Ｓ，SCH2CH2S），
7.15（5H，Ｓ，芳香族）。 実施例 11 １―〔Ｎ―（１―（Ｓ）カルボキシカルボニル
―３―フエニルプロピル〕―Ｌ―アラニル〕―４
―（Ｓ）―（フエニルチオ）―Ｌ―プロリン・ラ
クトースおよびAvicelを混合し、次いでコーン
スターチをブレンドし、ステアリン酸マグネシウ
ムを加えて、以下に示す組成分を含有する錠剤
1000個を調製する。（なお、調製にあつては上記
乾燥混合物をタブレツト成形機にて圧縮し、それ
ぞれ50mgの有効成分を含有する錠剤（130mg）
1000個を形成する。かかる錠剤は、着色剤として
イエロー＃６含有レーキを含むMethocel E15（メ
チルセルロース）水溶液で被覆する。） 組成分 １―〔Ｎ―（１―（Ｓ）カルボキシ―３―フエ
ニルプロピル）―Ｌ―アラニル〕―４―（Ｓ）
―（フエニルチオ）―Ｌ―プロリン ……50mg ラクトース ……25mg Avicel ……38mg コーンスターチ ……15mg ステアリン酸マグネシウム ……２mg 計 130mg また同様な方法で、実施例２〜10の生成物のい
ずれかを50mg含有する錠剤を調製することができ
る。 実施例 12 １―〔Ｎ―１―（Ｓ）―カルボキシ―３―フエ
ニルプロピル〕―Ｌ―アラニル〕―４―（Ｓ）―
（フエニルチオ）―Ｌ―プロリン100mgをそれぞれ
含有する２個のピース＃１ゼラチンカプセルに、
ステアリン酸マグネシウムおよびラクトースを充
填し、以下に示す組成分のカプセル剤を調製す
る。 組成分 １―〔Ｎ―（１―（Ｓ）―カルボキシ―３―フ
エニルプロピル〕―Ｌ―アラニル〕―４―
（Ｓ）―（フエニルチオ）―Ｌ―プロリン
……100mg ステアリン酸マグネシウム ７mg ラクトース 193mg 同様な方法で、実施例２〜10の生成物のいずれ
かを100mg含有するカプセル剤を調製することが
できる。 実施例 13 下記組成分の注射用溶液を以下の如くして調製
する。 組成分 （シス）―１―〔Ｎ―〔１―（Ｓ）―カルボキ
シ―３―フエニルプロピル〕―Ｌ―アラニル〕
―４―フエニル―Ｌ―プロリン ……500ｇ メチルパラベン ……５ｇ プロピルパラベン １ｇ 塩化ナトリウム ……25ｇ 注射用水（qs.） ……５ 有効物質、防腐剤および塩化ナトリウムを３
の注射用水に溶解し、次いで容量を５とする。
溶液を殺菌フイルターで過し、これを予備殺菌
バイアルに無菌的に充填し、次いで予備殺菌ゴム
蓋で閉める。各バイアルは、注射用溶液１ml当り
100mg濃度の有効成分の溶液５mlを含有する。 また同様な方法で、実施例１〜４および６〜10
の生成物のいずれかに対して、注射用溶液１ml当
り100mgの有効成分を含有する注射用溶液を調製
することができる。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式、 〔式中、R4は【式】または 【式】 R6は【式】 【式】シクロアルキル、 【式】【式】− Ｓ−低級アルキル、 または【式】 ｍは０または１、 R10は水素またはフツ素、 ＲおよびR5はヒドロキシ、 R1は【式】 R2は水素、 R3は低級アルキルである〕 で示される化合物、またはその医薬的に許容しう
    る塩類。 ２ R3がメチルである前記第１項記載の化合物。 ３ R4が、 R6がシクロヘキシル、 【式】【式】−Ｓ−低級 アルキル（ここで、低級アルキルは炭素数１〜４
    の直鎖または分枝鎖である）または
    【式】 R10が水素またはフツ素、および ｍが０または１、 である前記第２項記載の化合物。 ４ R3がメチルである前記第３項記載の化合物。 ５ 式、 〔式中、Ｒはヒドロキシ R4は R6はシクロヘキシル、
    【式】【式】 【式】【式】− Ｓ−低級アルキル（ここで、低級アルキルは炭素
    数１〜４の直鎖または分枝鎖である）、 または【式】 R10は水素またはフツ素、および ｍは０または１である〕 で示される前記第１項記載の化合物。 ６ R4が、 〔式中、 R6はシクロヘキシル、
    【式】【式】 【式】【式】− Ｓ−低級アルキル（ここで、低級アルキルは炭素
    数１〜４の直鎖または分枝鎖である）、 または【式】 である前記第５項記載の化合物。 ７ R6がシクロヘキシルである前記第６項記載
    の化合物。 ８ （シス）―１―〔Ｎ―〔（Ｓ）―１―カルボ
    キシ―３―フエニルプロピル〕―Ｌ―アラニル〕
    ―４―シクロヘキシル―Ｌ―プロリンである前記
    第７項記載の化合物。 ９ R6が【式】である前記第６項記載の化 合物。 １０ （シス）―１―〔Ｎ―（Ｓ）―１―カルボ
    キシ―３―フエニルプロピル〕―Ｌ―アラニル〕
    ―４―フエニル―Ｌ―プロリンである前記第９項
    記載の化合物。 １１ R6が【式】 R10が水素またはフツ素である前記第６項記載
    の化合物。 １２ R6が【式】である前記第１１ 項記載の化合物。 １３ （Ｓ，Ｓ）―１―〔Ｎ―（１―カルボキシ
    ―３―フエニルプロピル〕―Ｌ―アラニル〕―４
    ―（４―フルオロフエノキシ）―Ｌ―プロリンで
    ある前記第１２項記載の化合物。 １４ R6が【式】 である前記第６項記載の化合物。 １５ （シス）―１―〔Ｎ―（Ｓ）―１―カルボ
    キシ―３―フエニルプロピル〕―Ｌ―アラニル〕
    ―４―（２―ナフタレニルオキシ）―Ｌ―プロリ
    ンである前記第１４項記載の化合物。 １６ R6が−Ｓ−CH3である前記第６項記載の
    化合物。 １７ （トランス）―１―〔Ｎ―（Ｓ）―１―カ
    ルボキシ―３―フエニルプロピル〕―Ｌ―アラニ
    ル〕―４―（メチルチオ）―Ｌ―プロリンである
    前記第１６項記載の化合物。 １８ R6が【式】ｍが０ま たは１である前記第６項記載の化合物。 １９ R6が【式】である前記第１８項 記載の化合物。 ２０ 〔１（Ｓ），4S〕―１―〔Ｎ―（１―カル
    ボキシ―３―フエニルプロピル〕―Ｌ―アラニ
    ル〕―４―（フエニルチオ）―Ｌ―プロリンであ
    る前記第１９項記載の化合物。 ２１ 〔１（Ｓ），4R〕―１―〔Ｎ―（１―カル
    ボキシ―３―フエニルプロピル〕―Ｌ―アラニ
    ル〕―４―（フエニルチオ）―Ｌ―プロリンであ
    る前記第１９項記載の化合物。 ２２ R6が【式】である前記第１ ８項記載の化合物。 ２３ 〔１（Ｓ），4S〕―１―〔Ｎ―（１―カル
    ボキシ―３―フエニルプロピル〕―Ｌ―アラニ
    ル〕―４―〔（フエニルメチル）チオ〕―Ｌ―プ
    ロリンである前記第２２項記載の化合物。 ２４ R6が【式】である前記第 ６項記載の化合物。 ２５ （シス）―１―〔Ｎ―〔（Ｓ）―１―カル
    ボキシ―３―フエニルプロピル〕―Ｌ―アラニ
    ル〕―４―〔（フエニルメチル）アミノ〕―Ｌ―
    プロリンである前記第２４項記載の化合物。 ２６ R4が である前記第５項記載の化合物。 ２７ （Ｓ，Ｓ，Ｓ）―７―〔２―〔（１―カル
    ボキシ―３―フエニルプロピル）アミノ〕―１―
    オキソプロピル〕―１，４―ジチア―７―アザス
    ピロ〔4.4〕ノナン―８―カルボン酸である前記
    第２６項記載の化合物。
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4501901A (en) * 1983-09-19 1985-02-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for making substituted prolines
US4746676A (en) * 1984-09-12 1988-05-24 Rorer Pharmaceutical Corporation Carboxyalkyl dipeptide compounds
JPH075633B2 (ja) * 1987-02-19 1995-01-25 アサヒビール株式会社 アミノ酸誘導体その製造方法及び血圧降下剤
GB0225379D0 (en) * 2002-10-31 2002-12-11 Pfizer Ltd Therapeutic proline derivatives
UA96283C2 (uk) * 2005-12-23 2011-10-25 Зіланд Фарма А/С Модифіковані міметики лізину
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