JPH0160020B2 - - Google Patents

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JPH0160020B2
JPH0160020B2 JP56078142A JP7814281A JPH0160020B2 JP H0160020 B2 JPH0160020 B2 JP H0160020B2 JP 56078142 A JP56078142 A JP 56078142A JP 7814281 A JP7814281 A JP 7814281A JP H0160020 B2 JPH0160020 B2 JP H0160020B2
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ether
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acid
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JP56078142A
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Mutsumi Muramatsu
Toshio Sato
Hiroyasu Sekine
Atsushi Tendo
Yoshio Kikawa
Kaname Kindo
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Nippon Chemiphar Co Ltd
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明はピペリジン誘導体、特に次の一般式
（） （式中、Ｒはハロゲン原子、アルキル基、アル
ケニル基、アラルキル基、アルコキシ基、アルカ
ノイル基、アルカノイルアミノ基、ニトロ基、シ
アノ基、ホルミル基、アミノスルホニル基、トリ
ハロゲノメチル基、アルコキシカルボニル基、ベ
ンジルオキシカルボニル基、カルボキシル基、ア
リール基から選ばれた１〜３個の置換基を有して
いてもよいフエニル基を示す。但し、Ｒは、
COORの置換位置がピペリジンの４位の場合は、
アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子、ベン
ジルオキシカルボニル基から選ばれた１個の置換
基を有していてもよいフエニル基を示す） で表わされるアミジノピペリジン誘導体およびそ
の酸付加塩ならびにその製造法に関する。
本発明者らは長期にわたりピペリジン系化合物
を合成し、その薬理作用を検討してきたところ、
前記一般式（）で表わされるアミジノピペリジ
ン誘導体およびその酸付加塩が優れた蛋白分解酵
素阻害作用を有することを見い出し本発明を完成
した。
従つて、本発明の目的は前記一般式（）で表
わされるアミジノピペリジン誘導体およびその酸
付加塩を提供することにある。
他の目的は一般式（）で表わされるアミジノ
ピペリジン誘導体およびその酸付加塩を製造する
ための方法を提供することにある。
一般式（）で表わされるアミジノピペリジン
誘導体中のエステル残基であるフエニル基に置換
されうる基としては、ハロゲン原子、アルキル
基、アルケニル基、アラルキル基、アルコキシ
基、アルカノイル基、アルカノイルアミノ基、ニ
トロ基、シアノ基、ホルミル基、アミノスルホニ
ル基、トリハロゲノメチル基、アルコキシカルボ
ニル基、ベンジルオキシカルボニル基、カルボキ
シル基、アリール基などがあげられる。
また一般式（）の化合物の酸付加塩として
は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、乳
酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、
メタンスルホン酸、ｐ―トルエンスルホン酸など
との酸付加塩があげられる。
本発明の一般式（）のアミジノピペリジン誘
導体およびその酸付加塩は次の如くして製造され
る。
（式中、Ｒは前記と同じ） すなわち、一般式（）の本発明化合物を製造
するには、式（）の化合物、その塩またはその
反応性誘導体に式（）のフエノール類またはそ
のスルフアイト誘導体を反応させることにより行
なわれる。
一般式（）の化合物の反応性誘導体として
は、酸クロライド、酸ブロマイドなどの酸ハライ
ド、クロル炭酸エチルエステル、クロル炭酸ブチ
ルエステルなどとの混合酸無水物や活性エステル
などがあげられる。式（）のフエノール類のス
ルフアイト誘導体は、式（）のフエノール類と
塩化チオニルの反応により容易に得られる。
反応の組合せとしては、一般式（）の化合物
の反応性誘導体と式（）のフエノール類の反
応、一般式（）の化合物またはその塩と式
（）のフエノール類の反応、一般式（）の化
合物またはその塩と式（）のフエノール類のス
ルフアイト誘導体の反応があげられる。一般式
（）の化合物の反応性誘導体と式（）のフエ
ノール類の反応は、−10℃〜室温で0.5〜５時間撹
拌することにより行なわれる。反応溶媒として
は、ジメチルホルムアミド、ジクロルメタン、ジ
クロルエタン、クロロホルム、アセトニトリルな
どがあげられ、トリエチルアミン、ジメチルアニ
リンなどの三級アミンの存在下に行なうことが好
ましい。
一般式（）の化合物またはその塩と式（）
のフエノール類の反応は、ジシクロヘキシルカル
ボジイミドなどのカルボジイミド類、オキシ塩化
リン、三弗化ホウ素などのルイス酸あるいは硫酸
―ホウ酸などを縮合剤として用いると好適であ
る。反応は室温が好ましく、溶媒としてはジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ピリジ
ン、トルエン、キシレン、ジメチルスルホキシド
などあるいはこれらの混合物が好ましい。また、
一般式（）の化合物またはその塩と式（）の
フエノール類のスルフアイト誘導体との反応は、
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、
ピリジンなどあるいはこれらの混合溶媒中で０℃
〜室温で１〜10時間撹拌するのみで容易に行なわ
れる。一般式（）の化合物の酸付加塩は、原料
として一般式（）の化合物の酸付加塩を使用
し、目的物をその酸付加塩として得るのが好まし
い。
以上の如くして得られた一般式（）で表わさ
れるアミジノピペリジン誘導体およびその酸付加
塩は、トリプシン、キモトリプシン、カリクレイ
ン、ウロキナーゼなどの蛋白分解酵素に対して優
れた阻害効果を示すとともに、補体の活性化酵素
であるC1エステラーゼに対する強い阻害作用も
認められた。
すなわち、ｐ―トシルアルギニンメチルエステ
ル、アセチルチロシンエチルエステル、ベンジル
アルギニンエチルエステル、アセチルグリシルリ
ジンメチルエステルなどの合成基質に対するトリ
プシン、キモトリプシン、カリクレイン、ウロキ
ナーゼの水解能を本発明化合物がいかに阻害する
かを検討したところ、50％阻害濃度は１×10-4〜
１×10-6Mという低濃度であつた。
次に実施例をあげて本発明を詳細に説明するが
もとより、本発明はこれにより制限されるもので
はない。
実施例 １ Ｎ―アミジノピペリジン―４―カルボン酸： 2N水酸化ナトリウム20mlを氷冷下撹拌し、Ｏ
―メチルイソ尿素硫酸塩3.5ｇおよびイソニペコ
チン酸2.6ｇを加え、室温で２日間撹拌した。氷
冷後生成した結晶を取し、少量の氷水で２回洗
浄した後アセトンで洗浄し、乾燥して、融点300
℃以上のＮ―アミジノピペリジン―４―カルボン
酸1.9ｇ（収率56％）を得た。
実施例 ２ Ｎ―アミジノピペリジン―４―カルボン酸塩酸
塩： 実施例１で得たＮ―アミジノピペリジン―４―
カルボン酸0.6ｇを1N塩酸５mlに溶解し、この溶
液を減圧濃縮させた。生成した結晶をアセトンで
洗浄し、乾燥して、融点226〜229℃のＮ―アミジ
ノピペリジン―４―カルボン酸塩酸塩0.55ｇ（収
率76％）を得た。
実施例 ３ Ｎ―アミジノピペリジン―４―カルボン酸フエ
ニルエステル塩酸塩： Ｎ―アミジノピペリジン―４―カルボン酸塩酸
塩826mgおよびジフエニルスルフアイト1.4ｇを無
水ジメチルホルムアミド10mlおよび無水ピリジン
４ml中で一夜室温で撹拌した。溶媒を減圧留去
し、残留物をエーテル20mlで３回洗浄した。つぎ
にアセトン10mlを加え撹拌して析出した結晶を
取し、アセトンで洗浄した後乾燥し、融点155.5
〜161.5℃の粉末状の結晶としてＮ―アミジノピ
ペリジン―４―カルボン酸フエニルエステル塩酸
塩600mg（収率53％）を得た。
IR νKBr naxcm-1：1750（Ｃ＝０） NMR（CD3OD）δ：1.50〜4.00（9H，ｍ、ピペ
リジン水素） 6.90〜7.40（5H，ｍ、芳香族水素） 実施例 ４ Ｎ―アミジノピペリジン―４―カルボン酸2′―
ベンジルオキシカルボニルフエニルエステル塩
酸塩： Ｎ―アミジノピペリジン―４―カルボン酸塩酸
塩826mgおよびビス―（２―ベンジルオキシカル
ボニルフエニル）スルフアイト3.0ｇを無水ジメ
チルホルムアミド10mlおよび無水ピリジン４ml中
で一夜室温で撹拌した。溶媒を減圧留去し、残留
物を30mlのエーテルで３回洗浄した。つぎにアセ
トン10mlを加え、さらに酢酸エチル30mlを加えて
刺激を与えて結晶を析出させた。この結晶を取
し、さらに熱酢酸エチルで洗浄し、融点140.5〜
147℃の無色粉末として、1015mg（収率61％）を
得た。
IR νKBr naxcm-1：1740，1710（Ｃ＝０） NMR（CD3OD）δ：1.50〜4.00（9H，ｍ、ピペ
リジン水素） 5.20（2H，ｓ，ＣＨ 2―Ph） 6.96〜8.00（9H，ｍ、芳香族水素） 実施例 ５ Ｎ―アミジノピペリジン―４―カルボン酸2′，
4′―ジクロルフエニルエステル塩酸塩： Ｎ―アミジノピペリジン―４―カルボン酸塩酸
塩2.0ｇおよびビス―（２，４―ジクロルフエニ
ル）スルフアイト7.2ｇを無水ジメチルホルムア
ミド18mlおよび無水ピリジン９mlの混液中、室温
にて４時間撹拌した。減圧下に溶媒留去し、得ら
れた残渣をエーテルにて３回洗浄した。残渣にア
セトンを加えて撹拌し析出した結晶を取し、酢
酸エチルおよびエーテルにて洗浄した。この結晶
をメタノール―エーテルより再結晶し、融点215
〜218.5℃の無色結晶として、Ｎ―アミジノピペ
リジン―４―カルボン酸2′，4′―ジクロルフエニ
ルエステル塩酸塩1.27ｇ（収率37.4％）を得た。
IR νKBr naxcm-1：1621，1643，1762 NMR（CD3OD）δ：1.67〜4.28（9H，ｍ、ピペ
リジン水素） 7.31〜7.82（3H，ｍ、芳香族水素） 実施例 ６ Ｎ―アミジノピペリジン―４―カルボン酸4′―
クロルフエニルエステル塩酸塩： Ｎ―アミジノピペリジン―４―カルボン酸塩酸
塩1.5ｇおよびビス―（ｐ―クロルフエニル）ス
ルフアイト8.8ｇを無水ジメチルホルムアミド14
mlおよび無水ピリジン７mlの混液中室温にて１時
間撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣を無水
エーテルで２回洗浄後、残渣にアセトンを加えて
結晶を析出させた。結晶を取し、エーテルおよ
び酢酸エチルにより洗浄後、メタノール―エーテ
ルより再結晶し、融点196〜198℃の無色結晶とし
てＮ―アミジノピペリジン―４―カルボン酸4′―
クロルフエニルエステル塩酸塩1.62ｇ（収率70.4
％）を得た。
IR νKBr naxcm-1：1618，1659，1744 NMR（CD3OD）δ：1.65〜4.15（9H，ｍ、ピペ
リジン水素） 7.19〜7.72（4H，ｍ、芳香族水素） 実施例 ７ Ｎ―アミジノピペリジン―４―カルボン酸4′―
メチルフエニルエステル塩酸塩： Ｎ―アミジノピペリジン―４―カルボン酸塩酸
塩1.5ｇおよびビス―（ｐ―メチルフエニル）ス
ルフアイト7.6ｇを無水ジメチルホルムアミドお
よび無水ピリジン７mlの混液中、１時間半室温に
て撹拌した。減圧下に溶媒留去し、残渣にエーテ
ルを加え析出した結晶を取した。これをエーテ
ルおよび酢酸エチルにて洗浄後、まずメタノール
―エーテルより再沈澱後、イソプロピルアルコー
ル―イソプロピルエーテルより再結晶して、融点
187〜189℃の無色結晶としてＮ―アミジノピペリ
ジン―４―カルボン酸4′―メチルフエニルエステ
ル塩酸塩2.15ｇ（収率99.6％）を得た。
IR νKBr naxcm-1：1621，1658，1742 NMR（CD3OD）δ：1.50〜4.00（9H，ｍ、ピペ
リジン水素） 2.30（3H，ｓ，ＣＨ 3―Ph） 6.61〜7.23（4H，ｍ、芳香族水素） 実施例 ８ Ｎ―アミジノピペリジン―４―カルボン酸4′―
メトキシフエニルエステル塩酸塩： Ｎ―アミジノピペリジン―４―カルボン酸塩酸
塩1.5ｇおよびビス―（ｐ―メトキシフエニル）
スルフアイト7.7ｇを無水ジメチルホルムアミド
16mlおよび無水ピリジン８mlの混液中、室温にて
18時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣にエー
テルを加えて結晶を析出させた。得られた結晶を
エーテルにて２回、さらに酢酸エチルにより洗浄
後、メタノール―エーテルより再結晶して、融点
198〜203℃の無色結晶としてＮ―アミジノピペリ
ジン―４―カルボン酸4′―メトキシフエニルエス
テル塩酸塩1.9ｇ（収率83.7％）を得た。
IR νKBr naxcm-1：1624，1648，1739 NMR（CD3OD）δ：1.48〜4.01（9H，ｍ、ピペ
リジン水素） 3.75（3H，ｓ，Ｏ―ＣＨ 3） 6.73〜7.05（4H，ｍ、芳香族水素） 実施例 ９ Ｎ―アミジノピペリジン―４―カルボン酸4′―
ｔ―ブチルフエニルエステル塩酸塩： Ｎ―アミジノピペリジン―４―カルボン酸塩酸
塩1.0ｇおよびビス―（ｐ―ｔ―ブチルフエニル）
スルフアイト3.3ｇを無水ジメチルホルムアミド
10mlおよび無水ピリジン５mlの混液中にて室温で
2.5時間撹拌した。減圧下に溶媒を留去し、残渣
に無水エーテルを加えて結晶を析出させた。得ら
れた結晶を無水エーテルおよび酢酸エチルにて洗
浄後、メタノール―エーテルより再結晶して融点
211〜213℃の無色結晶として、Ｎ―アミジノピペ
リジン―４―カルボン酸4′―ｔ―ブチルフエニル
エステル塩酸塩1.0ｇ（収率61.4％）を得た。こ
の結晶は、さらに再結晶を繰り返すと、融点222
〜223℃の無色結晶となつた。
IR νKBr naxcm-1：1623〜1658，1742 NMR（CD3OD）δ：1.38（9H，ｓ，―Ｃ（ＣＨ
３）3） 1.65〜4.15（9H，ｍ、ピペリジン水素） 7.04〜7.74（4H，ｍ、芳香族水素） 実施例 10 Ｎ―アミジノピペリジン―３―カルボン酸塩酸
塩： 水酸化ナトリウム6.5ｇおよび水120mlの溶液中
に、氷冷下Ｓ―メチルイソチオ尿素1/2硫酸塩22
ｇを加え、ついでニペコチン酸20ｇを加え、室温
で40時間撹拌した。析出した結晶を冷却下に取
し、冷水、アセトン、エーテルの順に洗浄した。
これを1N―塩酸110mlに溶解し、室温で45分間撹
拌した。不溶物を別後、減圧下濃縮して得られ
る無色粉末をメタノールに溶解した。これにエー
テルを加えて析出する結晶を取し、エーテルに
て洗浄して融点234〜236℃の無色粉末としてＮ―
アミジノピペリジン―３―カルボン酸塩酸塩10ｇ
を得た。
Ｉ RνKBr naxcm-1：1710（Ｃ＝０） NMR（CD3OD）δ：1.40〜3.80（9H，ｍ、ピペ
リジン水素） 実施例 11 Ｎ―アミジノピペリジン―３―カルボン酸フエ
ニルエステル塩酸塩： Ｎ―アミジノピペリジン―３―カルボン酸塩酸
塩３ｇ、フエノール1.4ｇ、ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド３ｇおよび無水ピリジン40mlの混合
物を室温で２日間撹拌した。不溶物を別後、溶
媒を減圧留去して得られる淡黄色油状物を酢酸エ
チルで２回洗浄して無色粉末を得た。さらに無水
エーテルで洗浄後、デカンテーシヨンにてエーテ
ルを除き、減圧下に乾燥して融点54〜60℃の吸湿
性の無水粉末としてＮ―アミジノピペリジン―３
―カルボン酸フエニルエステル塩酸塩３ｇを得
た。
IR νKBr naxcm-1：1750（Ｃ＝０） NMR（CD3OD）δ：1.40〜4.00（9H，ｍ、ピペ
リジン水素） 6.80〜7.40（5H，ｍ、芳香族水素） 実施例 12 Ｎ―アミジノピペリジン―３―カルボン酸4′―
メトキシフエニルエステル塩酸塩： Ｎ―アミジノピペリジン―３―カルボン酸塩酸
塩２ｇ、ｐ―メトキシフエノール1.2ｇ、ジシク
ロヘキシルカルボイミド２ｇおよび無水ピリジン
30mlの混合物を室温で２日間撹拌した。不溶物を
別後、減圧下溶媒を留去して得られる油状物を
冷却下酢酸エチルで洗浄して固化させた。これを
メタノールに溶かし不溶物を別後エーテルを加
え、一夜冷蔵庫に放置した。析出した結晶をエー
テルで洗浄後乾燥して融点140〜143℃の淡橙色粉
末としてＮ―アミジノピペリジン―３―カルボン
酸4′―メトキシフエニルエステル塩酸塩2.5ｇ
（収率83.3％）を得た。
IR νKBr naxcm-1：1740（Ｃ＝０） NMR（CD3OD）δ：1.50〜4.00（9H，ｍ、ピペ
リジン水素） 3.70（3H，ｓ，OCＨ 3） 6.50〜7.00（4H，ｍ、芳香族水素） 実施例 13 Ｎ―アミジノピペリジン―３―カルボン酸4′―
メチルフエニルエステル塩酸塩： Ｎ―アミジノピペリジン―３―カルボン酸塩酸
塩３ｇ、ビス―（ｐ―メチルフエニル）スルフア
イト5.6ｇ、無水ジメチルホルムアミド15mlおよ
び無水ピリジン５mlの混合物を室温で25時間撹拌
した。溶媒を減圧留去し、残留物を酢酸エチル、
エーテルで数回洗浄し、減圧乾燥して融点103〜
110℃の吸湿性の淡橙色粉末としてＮ―アミジノ
ピペリジン―３―カルボン酸4′―メチルフエニル
エステル塩酸塩3.2ｇ（収率74％）を得た。
IR νKBr naxcm-1：1760（Ｃ＝０） NMR（CD3OD）δ：1.50〜4.00（9H，ｍ、ピペ
リジン水素） 2.32（3H，ｓ，ＣＨ 3） 6.90〜7.40（4H，ｍ、芳香族水素） 実施例 14 Ｎ―アミジノピペリジン―３―カルボン酸4′―
クロルフエニルエステル塩酸塩： Ｎ―アミジノピペリジン―３―カルボン酸塩酸
塩３ｇ、ビス―（ｐ―クロルフエニル）スルフア
イト6.6ｇ、無水ジメチルホルムアミド15mlおよ
び無水ピリジン５mlの混合物を室温で２時間撹拌
した。溶媒を減圧留去し、残留物を酢酸エチルで
洗浄した。これをメタノールに溶かし、不溶物を
別後エーテルを加え、冷却放置した。析出した
結晶を酢酸エチル、エーテルで数回洗浄後減圧乾
燥して融点160〜163℃の淡橙色粉末としてＮ―ア
ミジノピペリジン―３―カルボン酸4′―クロルフ
エニルエステル塩酸塩2.9ｇ（収率64％）を得た。
IR νKBr naxcm-1：1760（Ｃ＝０） NMR（CD3OD）δ：1.60〜4.00（9H，ｍ、ピペ
リジン水素） 7.08〜7.50（4H，ｍ、芳香族水素） 実施例 15 Ｎ―アミジノピペリジン―３―カルボン酸2′，
4′―ジクロルフエニルエステル塩酸塩： Ｎ―アミジノピペリジン―３―カルボン酸塩酸
塩3.1ｇを無水ジメチルホルムアミド15mlに懸濁
し、これにビス―（２，４―ジクロルフエニル）
スルフアイト8.4ｇおよび無水ピリジン５mlを加
え、１時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残留物
をエーテル20mlで３回洗浄後、アセトン20mlを加
えて刺激を与えて結晶を析出させた。結晶を取
し、酢酸エチル、エーテルの順に洗浄後乾燥して
融点164〜166℃の無色粉末としてＮ―アミジノピ
ペリジン―３―カルボン酸2′，4′―ジクロルフエ
ニルエステル塩酸塩1.8ｇ（収率34％）を得た。
IR νKBr naxcm-1：1760（Ｃ＝０） NMR（CD3OD）δ：1.50〜4.00（9H，ｍ、ピペ
リジン水素） 7.20〜7.70（3H，ｍ、芳香族水素） 実施例 16 Ｎ―アミジノピペリジン―３―カルボン酸4′―
ｔ―ブチルフエニルエステル塩酸塩： Ｎ―アミジノピペリジン―３―カルボン酸塩酸
塩１ｇ、ビス―（ｐ―ｔ―ブチルフエニル）スル
フアイト２ｇ、無水ジメチルホルムアミド５mlお
よび無水ピリジン1.5mlの混合物を室温で２時間
撹拌した。溶媒を減圧留去し、残留物に酢酸エチ
ルを加え冷却下洗浄して析出した結晶を取し、
少量のメタノールに溶解し、撹拌下エーテル中に
注いだ。析出した結晶を取し、酢酸エチル、エ
ーテルの順で洗浄して融点178〜182℃の無色粉末
としてＮ―アミジノピペリジン―３―カルボン酸
4′―ｔ―ブチルフエニルエステル塩酸塩0.9ｇ
（収率56％）を得た。
IR νKBr naxcm-1：1750（Ｃ＝０） NMR（CD3OD）δ：1.34（9H，ｓ，Ｃ（ＣＨ 3）
３） 1.60〜4.00（9H，ｍ、ピペリジン水素） 6.90〜7.50（4H，ｍ、芳香族水素）

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、Ｒはハロゲン原子、アルキル基、アル
    ケニル基、アラルキル基、アルコキシ基、アルカ
    ノイル基、アルカノイルアミノ基、ニトロ基、シ
    アノ基、ホルミル基、アミノスルホニル基、トリ
    ハロゲノメチル基、アルコキシカルボニル基、ベ
    ンジルオキシカルボニル基、カルボキシル基、ア
    リール基から選ばれた１〜３個の置換基を有して
    いてもよいフエニル基を示す。 但し、Ｒは、COORの置換位置がピペリジンの
    ４位の場合は、アルキル基、アルコキシ基ハロゲ
    ン原子、ベンジルオキシカルボニル基から選ばれ
    た１個の置換基を有していてもよいフエニル基を
    示す） で表わされるアミジノピペリジン誘導体およびそ
    の酸付加塩。 ２ 一般式 で表わされる化合物、その酸付加塩またはその反
    応性誘導体に、一般式 Ｒ―OH （式中、Ｒはハロゲン原子、アルキル基、アル
    ケニル基、アラルキル基、アルコキシ基、アルカ
    ノイル基、アルカノイルアミノ基、ニトロ基、シ
    アノ基、ホルミル基、アミノスルホニル基、トリ
    ハロゲノメチル基、アルコキシカルボニル基、ベ
    ンジルオキシカルボニル基、カルボキシル基、ア
    リール基から選ばれた１〜３個の置換基を有して
    いてもよいフエニル基を示す。 但し、Ｒは、COOHの置換位置がピペリジン
    の４位の場合は、アルキル基、アルコキシ基、ハ
    ロゲン原子、ベンジルオキシカルボニル基から選
    ばれた１個の置換基を有していてもよいフエニル
    基を示す） で表わされるフエノールまたはそのスルフアイト
    誘導体を反応させることを特徴とする、一般式 （式中、Ｒは前記と同じ） で表わされるアミジノピペリジン誘導体またはそ
    の酸付加塩の製造法。
JP56078142A 1981-05-25 1981-05-25 Amidinopiperidine derivative and its preparation Granted JPS57193457A (en)

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