JPH0338265B2 - - Google Patents
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- Publication number
- JPH0338265B2 JPH0338265B2 JP56010832A JP1083281A JPH0338265B2 JP H0338265 B2 JPH0338265 B2 JP H0338265B2 JP 56010832 A JP56010832 A JP 56010832A JP 1083281 A JP1083281 A JP 1083281A JP H0338265 B2 JPH0338265 B2 JP H0338265B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- acid
- formula
- guanidinomethylcyclohexanecarboxylic
- general formula
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規なカルボン酸エステル類およびそ
の酸付加塩ならびにその製造法に関する。
の酸付加塩ならびにその製造法に関する。
４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン
酸はほとんど抗プラスミン作用を示さないことは
知られている〔Ａ、Okanoet al.、J.Med.
Chem.、Vol.15、No.3247（1972）〕。そして、その
エステル類に関しては全く文献に記載されていな
い。
酸はほとんど抗プラスミン作用を示さないことは
知られている〔Ａ、Okanoet al.、J.Med.
Chem.、Vol.15、No.3247（1972）〕。そして、その
エステル類に関しては全く文献に記載されていな
い。
本発明者らは、４−グアニジノメチルシクロヘ
キサンカルボン酸系化合物を合成し、その薬理作
用を検討していたところ、意外にも次の一般式
（） （式中、R1およびR2は、それぞれ独立に炭素数
１〜４個のアルキル基を示す） で表わされる新規なカルボン酸エステル類および
その酸付加塩が優れた蛋白分解酵素阻害作用を有
することを身いだし本発明を完成した。
キサンカルボン酸系化合物を合成し、その薬理作
用を検討していたところ、意外にも次の一般式
（） （式中、R1およびR2は、それぞれ独立に炭素数
１〜４個のアルキル基を示す） で表わされる新規なカルボン酸エステル類および
その酸付加塩が優れた蛋白分解酵素阻害作用を有
することを身いだし本発明を完成した。
従つて、本発明の目的は優れた蛋白分解酵素阻
害作用を有する上記一般式（）で表わされる新
規化合物を提供することにある。
害作用を有する上記一般式（）で表わされる新
規化合物を提供することにある。
他の目的は、一般式（）で表わされる化合物
を製造するための方法を提供することにある。
を製造するための方法を提供することにある。
一般式（）の本発明化合物中でいう炭素数１
〜４個のアルキル基としては、メチル基、エチル
基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔ
−ブチル基等があげられる。酸付加塩としては、
塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸、酢酸、乳酸、
マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、メタ
ンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの
酸付加塩があげられる。また、本発明化合物に
は、シスおよびトランス異性体が存在するが、ト
ランス体が特に好ましい。
〜４個のアルキル基としては、メチル基、エチル
基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔ
−ブチル基等があげられる。酸付加塩としては、
塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸、酢酸、乳酸、
マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、メタ
ンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの
酸付加塩があげられる。また、本発明化合物に
は、シスおよびトランス異性体が存在するが、ト
ランス体が特に好ましい。
本発明の一般式（）の新規なカルボン酸エス
テル類およびその酸付加塩は、４−グアニジノメ
チルシクロヘキサンカルボン酸またはその反応性
誘導体に次の式（） （式中、R1およびR2は前記と同じ） で表わされる化合物を反応させ、所望により生成
物を酸付加塩に変換せしめることにより製造され
る。
テル類およびその酸付加塩は、４−グアニジノメ
チルシクロヘキサンカルボン酸またはその反応性
誘導体に次の式（） （式中、R1およびR2は前記と同じ） で表わされる化合物を反応させ、所望により生成
物を酸付加塩に変換せしめることにより製造され
る。
４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン
酸の反応性誘導体としては、酸クロライド、酸プ
ロマイド等の酸ハライド、クロル蟻酸エチルエス
テル、クロル蟻酸ブチルエステルなどとの混合酸
無水物などがあげられる。反応は温度〜還流温度
で１時間〜20日間撹拌することにより進められ
る。ここで用いられる溶媒としてはジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセトアミド、ビリジン、ジ
クロルメタン、ジクロルエタン、クロロホルム、
アセトニトリルなどがあげられる。反応の進行に
つれて生成する酸を不活性にするためにトリエチ
ルアミン、ジメチルアニリンなどの三級アミンを
共存させると好都合である。
酸の反応性誘導体としては、酸クロライド、酸プ
ロマイド等の酸ハライド、クロル蟻酸エチルエス
テル、クロル蟻酸ブチルエステルなどとの混合酸
無水物などがあげられる。反応は温度〜還流温度
で１時間〜20日間撹拌することにより進められ
る。ここで用いられる溶媒としてはジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセトアミド、ビリジン、ジ
クロルメタン、ジクロルエタン、クロロホルム、
アセトニトリルなどがあげられる。反応の進行に
つれて生成する酸を不活性にするためにトリエチ
ルアミン、ジメチルアニリンなどの三級アミンを
共存させると好都合である。
次に４−グアニジノメチルシクロヘキサンカル
ボン酸をカルボキシル基遊離のままで反応させる
場合には、ジシクロヘキシルカルボジイミドなど
のカルボジイミド類、オキシ塩化燐、三弗化ホウ
素などのルイス酸あるいは硫酸−ホウ酸などを縮
合剤として用いると好適である。反応は室温〜還
流温度で行なわれ、用いられる溶媒としては上記
のもののほかにトルエン、キシレン、ジメチルス
ルホキシドまたはこれらの混合物があげられる。
ボン酸をカルボキシル基遊離のままで反応させる
場合には、ジシクロヘキシルカルボジイミドなど
のカルボジイミド類、オキシ塩化燐、三弗化ホウ
素などのルイス酸あるいは硫酸−ホウ酸などを縮
合剤として用いると好適である。反応は室温〜還
流温度で行なわれ、用いられる溶媒としては上記
のもののほかにトルエン、キシレン、ジメチルス
ルホキシドまたはこれらの混合物があげられる。
また、一般式（）の本発明化合物は４−グア
ニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸またはそ
の酸付加塩に、式（）の化合物に塩化チオニル
を反応させて得られるスルフアイト化合物を反応
させることによつても製造される。
ニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸またはそ
の酸付加塩に、式（）の化合物に塩化チオニル
を反応させて得られるスルフアイト化合物を反応
させることによつても製造される。
以上の如くして得られた一般式（）の化合物
は、所望により反応化合物より常法により前記し
た塩の形で単離できる。また、生成物の単離後に
塩の形に変換してもよい。
は、所望により反応化合物より常法により前記し
た塩の形で単離できる。また、生成物の単離後に
塩の形に変換してもよい。
一般式（）の本発明化合物は優れた蛋白分解
酵素阻害作用を有する。すなわち、蛋白分解酵素
阻害作用は種々の蛋白分解酵素の対応する合成基
質を水解する能力をいかに本発明化合物が阻害す
るかを測定することにより行つた。例えば、トラ
ンス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカル
ボン酸2′−イソプロピル−5′−メチルフエニルエ
ステル塩酸塩はカリクレインに対して3.2×
10-4Mの濃度で50％阻害した。（基質：Ｎ−ペン
ゾイルアルギニンエチルエステル） 次に実施例を挙げて本発明を詳細に説明する。
酵素阻害作用を有する。すなわち、蛋白分解酵素
阻害作用は種々の蛋白分解酵素の対応する合成基
質を水解する能力をいかに本発明化合物が阻害す
るかを測定することにより行つた。例えば、トラ
ンス−４−グアニジノメチルシクロヘキサンカル
ボン酸2′−イソプロピル−5′−メチルフエニルエ
ステル塩酸塩はカリクレインに対して3.2×
10-4Mの濃度で50％阻害した。（基質：Ｎ−ペン
ゾイルアルギニンエチルエステル） 次に実施例を挙げて本発明を詳細に説明する。
実施例 １
トランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸2′−イソプロピル−5′−メチルフ
エニルエステル塩酸塩： トランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸塩酸塩10.0ｇ、チモール6.4ｇおよ
びジシクロヘキシルカルボジイミド8.75ｇを無水
ピリジン100mlに懸濁させ、室温で36時間撹拌し
た。不要物を別後、液を減圧下に溶媒留去し
た。残渣に氷冷下に0.1N塩酸200mlを加え室温で
12時間撹拌した。析出した結晶を別後、液に
少量の水を加えて放置すると白色結晶が析出し
た。これを、メタノールに溶解し、不溶分を別
後、液より溶媒留去し、残渣に水を加えて白色
結晶を得た。これを水−メタノールより再結晶し
て融点158〜160℃の無色針状晶としてトランス−
４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸
2′−イソプロピル−5′−メチルフエニルエステル
塩酸塩6.0ｇを得た。
ンカルボン酸2′−イソプロピル−5′−メチルフ
エニルエステル塩酸塩： トランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸塩酸塩10.0ｇ、チモール6.4ｇおよ
びジシクロヘキシルカルボジイミド8.75ｇを無水
ピリジン100mlに懸濁させ、室温で36時間撹拌し
た。不要物を別後、液を減圧下に溶媒留去し
た。残渣に氷冷下に0.1N塩酸200mlを加え室温で
12時間撹拌した。析出した結晶を別後、液に
少量の水を加えて放置すると白色結晶が析出し
た。これを、メタノールに溶解し、不溶分を別
後、液より溶媒留去し、残渣に水を加えて白色
結晶を得た。これを水−メタノールより再結晶し
て融点158〜160℃の無色針状晶としてトランス−
４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボン酸
2′−イソプロピル−5′−メチルフエニルエステル
塩酸塩6.0ｇを得た。
TRνKBr naxcm-1：1730（Ｃ＝Ｏ）
NMR（CD3OD）δ：1.15（6H、ｄ、CH（ＣＨ 3）2）
0.91〜2.36（10H、ｍ、シクロヘキサン水素）
2.27（3H、ｓ、ＣＨ 3）
2.95（1H、ｍ、ＣＨ（CH3）2）
3.05（2H、ｄ、ＣＨ 2N）
6.67〜7.24（3H、ｍ、芳香族水素）
実施例 ２
トランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸2′，4′−ジメチルフエニルエステ
ル塩酸塩： トランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸塩酸塩5.9ｇ、ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド6.18ｇおよび２，４−ジメチルフエ
ノール3.66ｇを無水ピリジン100mlに懸濁させ、
30℃にて４日間撹拌した。不溶物を別後、液
を減圧下に濃縮した。残渣をエーテルおよび酢酸
エチルにて洗浄後、ベンゼンを加えて撹拌して結
晶を析出させた。得られた結晶をイソプロパノー
ル−酢酸エチルより再結晶して融点151〜153℃の
無色結晶としてトランス−４−グアニジノメチル
シクロヘキサンカルボン酸2′，4′−ジメチルフエ
ニルエステル塩酸塩6.22ｇ（収率73％）を得た。
ンカルボン酸2′，4′−ジメチルフエニルエステ
ル塩酸塩： トランス−４−グアニジノメチルシクロヘキサ
ンカルボン酸塩酸塩5.9ｇ、ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド6.18ｇおよび２，４−ジメチルフエ
ノール3.66ｇを無水ピリジン100mlに懸濁させ、
30℃にて４日間撹拌した。不溶物を別後、液
を減圧下に濃縮した。残渣をエーテルおよび酢酸
エチルにて洗浄後、ベンゼンを加えて撹拌して結
晶を析出させた。得られた結晶をイソプロパノー
ル−酢酸エチルより再結晶して融点151〜153℃の
無色結晶としてトランス−４−グアニジノメチル
シクロヘキサンカルボン酸2′，4′−ジメチルフエ
ニルエステル塩酸塩6.22ｇ（収率73％）を得た。
IRνKBr naxcm-1：1745（Ｃ＝Ｏ）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、R1およびR2は、それぞれ独立に炭素数
１〜４個のアルキル基を示す） で表わされる新規なカルボン酸エステル類および
その酸付加塩。 ２ ４−グアニジノメチルシクロヘキサンカルボ
ン酸またはその反応性誘導体に式 （式中、R1およびR2は、それぞれ独立に炭素数
１〜４個のアルキル基を示す） で表わされる化合物を反応させ、所望により生成
物を酸付加塩に変換せしめることを特徴とする、 一般式 （式中、R1およびR2は、前記と同じ） で表わされる新規なカルボン酸エステル類および
その酸付加塩の製造法。
Priority Applications (13)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1083281A JPS57126463A (en) | 1981-01-29 | 1981-01-29 | Novel carboxylic ester and its preparation |
| US06/336,707 US4465851A (en) | 1981-01-22 | 1982-01-04 | Guanidinocyclohexanecarboxylic acid derivatives |
| NL8200110A NL8200110A (nl) | 1981-01-22 | 1982-01-13 | Nieuwe verbindingen met anti-allergene effecten, werkwijze voor de bereiding daarvan, en preparaten die ze bevatten. |
| BR8200212A BR8200212A (pt) | 1981-01-22 | 1982-01-13 | Processo para a preparacao de acido guanidinociclohexanocarboxilico e de seus derivados |
| BE0/207062A BE891790A (fr) | 1981-01-22 | 1982-01-15 | Nouveaux derives d'acide guanidinocyclohexane-carboxylique et leur procede de production |
| GB8201092A GB2093835B (en) | 1981-01-22 | 1982-01-15 | Novel guanidinocyclohexanecarboxylic acid derivatives and a process for producing the same |
| SE8200309A SE455789B (sv) | 1981-01-22 | 1982-01-20 | Guanidinocyklohexankarboxylsyraderivat i trans-form samt ett forfarande for framstellning derav |
| CA000394507A CA1180716A (en) | 1981-01-22 | 1982-01-20 | Guanidinocyclohexanecarboxylic acid derivatives and process for producing the same |
| DE19823201817 DE3201817A1 (de) | 1981-01-22 | 1982-01-21 | Neue guanidinocyclohexancarbonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| IT67060/82A IT1191163B (it) | 1981-01-22 | 1982-01-21 | Derivati dell acido guanidino cicloesancarbossilico e procedimento per la loro produzione |
| CH380/82A CH652119A5 (fr) | 1981-01-22 | 1982-01-21 | Derives de l'acide guanidinocyclohexanecarboxylique et leur procede de fabrication. |
| KR8200269A KR880001104B1 (ko) | 1981-01-22 | 1982-01-22 | 구아니디노시클로헥산카복실산 유도체의 제조방법 |
| FR8201032A FR2498183A1 (fr) | 1981-01-22 | 1982-01-22 | Nouveaux derives d'acides guanidinocyclohexanecarboxyliques, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1083281A JPS57126463A (en) | 1981-01-29 | 1981-01-29 | Novel carboxylic ester and its preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS57126463A JPS57126463A (en) | 1982-08-06 |
| JPH0338265B2 true JPH0338265B2 (ja) | 1991-06-10 |
Family
ID=11761323
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1083281A Granted JPS57126463A (en) | 1981-01-22 | 1981-01-29 | Novel carboxylic ester and its preparation |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS57126463A (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2214802T3 (es) | 1994-08-30 | 2004-09-16 | Nagase Chemtex Corporation | Intermedios para la preparacion de derivados de esteres de acido guanidinometilciclohexanocarboxilico. |
| EP0870500B1 (en) | 1995-12-22 | 2008-02-20 | Nagase ChemteX Corporation | Anti-helicobacter pylori agent |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5692261A (en) * | 1979-12-26 | 1981-07-25 | Nippon Chemiphar Co Ltd | Novel cyclohexanecarboxylic derivative and its preparation |
-
1981
- 1981-01-29 JP JP1083281A patent/JPS57126463A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS57126463A (en) | 1982-08-06 |
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