JPH0160026B2 - - Google Patents
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Description
本発明はイソオキサゾール誘導体、特に次の一
般式（） （式中、Ｒは水素原子、低級アルカノイル基、
ベンゾイル基、フエニルアセチル基またはフエニ
ルアルキル基を、R0はピペリジノ基またはジ低
級アルキルアミノ基を、そしてｎは２〜６の整数
を示す） で表わされる新規なイソオキサゾール誘導体およ
びその酸付加塩ならびにその製造法に関する。 本発明者らはイソオキサゾール誘導体を数多く
合成し、その薬理作用を検討してきたところ、上
記一般式（）で表わされる新規なイソオキサゾ
ール誘導体およびその酸付加塩が優れた中枢抑制
作用、殊に中枢性筋弛緩作用を有し、医薬として
有用であることを見い出し、本発明を完成した。 従つて、本発明の目的は医薬として有用な前記
一般式（）で表わされる新規化合物を提供する
ことにある。 他の目的は、一般式（）で表わされる化合物
を製造するための新規な方法を提供することにあ
る。 一般式（）の本発明化合物において、Ｒで表
わされる基のうち、低級アルカノイル基としては
アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基などが
あげられ、フエニルアルキル基としては、ベンジ
ル基、フエネチル基、フエニルプロピル基などが
あげられる。 本発明化合物の酸付加塩としては、塩酸、臭化
水素酸、硫酸、ｐ―トルエンスルホン酸、フマル
酸、クエン酸、マレイン酸などとの塩があげられ
る。 本発明の一般式（）で表わされる新規なイソ
オキサゾール誘導体（R0がピペリジノ基の場合）
は次に示すいずれかの方法によつて製造される。 方法 １ （式中、R′は水素原子またはフエニルアルキ
ル基を、Ｘはハロゲン原子を示し、ｎは前記と同
じ） すなわち、一般式（）で表わされる化合物
に、一般式（）で表わされる化合物を反応させ
ることにより、一般式（）で表わされる新規な
イソオキサゾール誘導体が製造される。反応は無
溶媒あるいはベンゼン、トルエン、キシレンなど
の溶媒中で好ましくは水素ナトリウム、ナトリウ
ムアミド、水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下
に50〜150℃の温度で行なわれる。 方法 ２ （式中、ｎは前記と同じ） すなわち、一般式（）で表わされる化合物を
還元することにより、一般式（）で表わされる
新規なイソオキサゾール誘導体が製造される。反
応は水素化アルミニウムリチウムなどの還元剤を
用いて、無水エーテル、ジオキサンなどの溶媒中
で行なわれる。 方法 ３ （式中、R″は低級アルカノイル基、ベンゾイ
ル基またはフエニルアセチル基を、Ｘはハロゲン
原子を示し、ｎは前記と同じ） すなわち、方法１または方法２の如くして得ら
れた一般式（）で表わされる化合物に一般式
（）で表わされる化合物を反応させることによ
り、一般式（）で表わされる新規なイソオキサ
ゾール誘導体が製造される。反応は塩化メチレ
ン、クロロホルム、アセトニトリル、ベンゼンな
どの溶媒中で好ましくはピリジン、トリエチルア
ミンなどの存在下に−10〜100℃の温度で行なわ
れる。 また、一般式（）で、R0がジ低級アルキル
アミノ基の場合も、上記の方法１〜３と同様な方
法で得られる。 方法１〜方法３の如くして得られた本発明の新
規なイソオキサゾール誘導体は常法により、前記
のような酸との酸付加塩とすることができる。 なお、方法２において原料として用いられる一
般式（）で表わされる化合物は５―アミノ―３
―イソオキサゾールにピペリジニル脂肪酸ハライ
ドを方法３に示した反応条件で反応させることに
より得られる。また、３―（ハロゲノアルカノイ
ルアミノ）―５―フエニルイソオキサゾールとピ
ペリジンの反応によつても得られる。 以上の如くして得られた本発明の新規なイソオ
キサゾール誘導体について中枢性筋弛緩作用すな
わち、貧血性除脳固縮に対する作用、脊髄反射活
動電位に対する作用を検討した。また、本発明化
合物の急性毒性についても検討した。 貧血性除脳固縮に対する作用 体重270〜350ｇのウイスター系雄性ラツトをエ
ーテル麻酔し、頚部を切開して気管、食道および
両側総頚動脈を露出した。気管に気管カニユーレ
を挿入し、食道および両側総頚動脈を二重結紮し
切断した。その後、後頭骨に円孔をあけて基底動
脈を露出し、この動脈を針付縫合糸で二重結紮し
切断した。ラツトが麻酔から回復するにつれて前
肢に強い固縮が生じた。この前肢の固縮を指標に
試験化合物の効果を検討した。 すなわち、前肢上腕部の上腕三頭筋に同心型針
電極を刺入して筋放電を導出した。筋放電は増幅
したのち、オシロスコープで観察し、さらに頻度
積分計に導入し、その出力をレクチコーダーで記
録した。試験化合物は静脈内投与した。 結果は、対照薬として用いた塩酸トルペリゾン
の効果の持続時間と本発明化合物のそれとの比較
で表１に示す。作用持続時間は次の如く記号化し
た。 ＋：３〜５分 ＋＋：５〜10分 ＋＋＋：10分以上
般式（） （式中、Ｒは水素原子、低級アルカノイル基、
ベンゾイル基、フエニルアセチル基またはフエニ
ルアルキル基を、R0はピペリジノ基またはジ低
級アルキルアミノ基を、そしてｎは２〜６の整数
を示す） で表わされる新規なイソオキサゾール誘導体およ
びその酸付加塩ならびにその製造法に関する。 本発明者らはイソオキサゾール誘導体を数多く
合成し、その薬理作用を検討してきたところ、上
記一般式（）で表わされる新規なイソオキサゾ
ール誘導体およびその酸付加塩が優れた中枢抑制
作用、殊に中枢性筋弛緩作用を有し、医薬として
有用であることを見い出し、本発明を完成した。 従つて、本発明の目的は医薬として有用な前記
一般式（）で表わされる新規化合物を提供する
ことにある。 他の目的は、一般式（）で表わされる化合物
を製造するための新規な方法を提供することにあ
る。 一般式（）の本発明化合物において、Ｒで表
わされる基のうち、低級アルカノイル基としては
アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基などが
あげられ、フエニルアルキル基としては、ベンジ
ル基、フエネチル基、フエニルプロピル基などが
あげられる。 本発明化合物の酸付加塩としては、塩酸、臭化
水素酸、硫酸、ｐ―トルエンスルホン酸、フマル
酸、クエン酸、マレイン酸などとの塩があげられ
る。 本発明の一般式（）で表わされる新規なイソ
オキサゾール誘導体（R0がピペリジノ基の場合）
は次に示すいずれかの方法によつて製造される。 方法 １ （式中、R′は水素原子またはフエニルアルキ
ル基を、Ｘはハロゲン原子を示し、ｎは前記と同
じ） すなわち、一般式（）で表わされる化合物
に、一般式（）で表わされる化合物を反応させ
ることにより、一般式（）で表わされる新規な
イソオキサゾール誘導体が製造される。反応は無
溶媒あるいはベンゼン、トルエン、キシレンなど
の溶媒中で好ましくは水素ナトリウム、ナトリウ
ムアミド、水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下
に50〜150℃の温度で行なわれる。 方法 ２ （式中、ｎは前記と同じ） すなわち、一般式（）で表わされる化合物を
還元することにより、一般式（）で表わされる
新規なイソオキサゾール誘導体が製造される。反
応は水素化アルミニウムリチウムなどの還元剤を
用いて、無水エーテル、ジオキサンなどの溶媒中
で行なわれる。 方法 ３ （式中、R″は低級アルカノイル基、ベンゾイ
ル基またはフエニルアセチル基を、Ｘはハロゲン
原子を示し、ｎは前記と同じ） すなわち、方法１または方法２の如くして得ら
れた一般式（）で表わされる化合物に一般式
（）で表わされる化合物を反応させることによ
り、一般式（）で表わされる新規なイソオキサ
ゾール誘導体が製造される。反応は塩化メチレ
ン、クロロホルム、アセトニトリル、ベンゼンな
どの溶媒中で好ましくはピリジン、トリエチルア
ミンなどの存在下に−10〜100℃の温度で行なわ
れる。 また、一般式（）で、R0がジ低級アルキル
アミノ基の場合も、上記の方法１〜３と同様な方
法で得られる。 方法１〜方法３の如くして得られた本発明の新
規なイソオキサゾール誘導体は常法により、前記
のような酸との酸付加塩とすることができる。 なお、方法２において原料として用いられる一
般式（）で表わされる化合物は５―アミノ―３
―イソオキサゾールにピペリジニル脂肪酸ハライ
ドを方法３に示した反応条件で反応させることに
より得られる。また、３―（ハロゲノアルカノイ
ルアミノ）―５―フエニルイソオキサゾールとピ
ペリジンの反応によつても得られる。 以上の如くして得られた本発明の新規なイソオ
キサゾール誘導体について中枢性筋弛緩作用すな
わち、貧血性除脳固縮に対する作用、脊髄反射活
動電位に対する作用を検討した。また、本発明化
合物の急性毒性についても検討した。 貧血性除脳固縮に対する作用 体重270〜350ｇのウイスター系雄性ラツトをエ
ーテル麻酔し、頚部を切開して気管、食道および
両側総頚動脈を露出した。気管に気管カニユーレ
を挿入し、食道および両側総頚動脈を二重結紮し
切断した。その後、後頭骨に円孔をあけて基底動
脈を露出し、この動脈を針付縫合糸で二重結紮し
切断した。ラツトが麻酔から回復するにつれて前
肢に強い固縮が生じた。この前肢の固縮を指標に
試験化合物の効果を検討した。 すなわち、前肢上腕部の上腕三頭筋に同心型針
電極を刺入して筋放電を導出した。筋放電は増幅
したのち、オシロスコープで観察し、さらに頻度
積分計に導入し、その出力をレクチコーダーで記
録した。試験化合物は静脈内投与した。 結果は、対照薬として用いた塩酸トルペリゾン
の効果の持続時間と本発明化合物のそれとの比較
で表１に示す。作用持続時間は次の如く記号化し
た。 ＋：３〜５分 ＋＋：５〜10分 ＋＋＋：10分以上
【表】
脊髄反射活動電位に対する作用
体重2.5〜3.5Kgのネコを雌雄の別なく使用し
た。エーテル麻酔下にC1−C2間で脊髄を切断し、
人工呼吸を行ない脊髄ネコとした。東大脳研型脳
定位固定装置にネコを固定し、常法に従い脊錐弓
切除術を行ない、脊髄を露出した。末梢で坐骨神
経を切断し、その神経の中枢端をデジタルステイ
ムレーターで刺激し、同側のL7またはS1の前根
より反射活動電位をブラウン管オシロスコープを
用いて導出し、連続撮影装置で記録した。さらに
反応加算解析装置で５回加算し、平均反応として
XYレコーダーにて記録した。単シナプス反射は
電位の振幅の高さを測定し、多シナプス反射は電
位の面積をプラニメーターにより計測し、投与前
のそれと比較した。刺激および記録用電極は白金
線を使用し、刺激条件は期間0.2msec.の矩形波超
最大刺激を５秒に１回の割合とした。なお脊髄の
流動パラフインプール内の温度はサーミスターコ
ントローラーにより37±0.5℃に保つて実験した。
試験化合物は静脈内投与した。結果は対照薬とし
て用いた塩酸トルペリゾンの抑制率（％）と比較
して表２に示した。抑制作用を次の如く記号化し
て表わした。 ＋：10〜30％抑制 ＋＋：30〜60％抑制
た。エーテル麻酔下にC1−C2間で脊髄を切断し、
人工呼吸を行ない脊髄ネコとした。東大脳研型脳
定位固定装置にネコを固定し、常法に従い脊錐弓
切除術を行ない、脊髄を露出した。末梢で坐骨神
経を切断し、その神経の中枢端をデジタルステイ
ムレーターで刺激し、同側のL7またはS1の前根
より反射活動電位をブラウン管オシロスコープを
用いて導出し、連続撮影装置で記録した。さらに
反応加算解析装置で５回加算し、平均反応として
XYレコーダーにて記録した。単シナプス反射は
電位の振幅の高さを測定し、多シナプス反射は電
位の面積をプラニメーターにより計測し、投与前
のそれと比較した。刺激および記録用電極は白金
線を使用し、刺激条件は期間0.2msec.の矩形波超
最大刺激を５秒に１回の割合とした。なお脊髄の
流動パラフインプール内の温度はサーミスターコ
ントローラーにより37±0.5℃に保つて実験した。
試験化合物は静脈内投与した。結果は対照薬とし
て用いた塩酸トルペリゾンの抑制率（％）と比較
して表２に示した。抑制作用を次の如く記号化し
て表わした。 ＋：10〜30％抑制 ＋＋：30〜60％抑制
【表】
急性毒性
ddN系雄性マウス20±２ｇを用い、up and
down法にて行なつた。結果を表３に示す。
down法にて行なつた。結果を表３に示す。
【表】
表１〜表３より本発明化合物およびその酸付加
塩は、優れた中枢性筋弛緩作用を有しており、ま
たその作用持続時間は現在市販されている塩酸ト
ルペリゾンよりも長く、中枢性筋弛緩剤として有
用である。 次に実施例をあげて本発明を詳細に説明する
が、もとより本発明はこれにより何ら制限される
ものではない。 実施例 １ ５―（２―ピペリジノエチル）アミノ―３―フ
エニルイソオキサゾール： ａ ５―クロロアセチルアミノ―３―フエニルイ
ソオキサゾール200mg、ピペリジン170mgおよび
ベンゼン３mlの混合物を２時間加熱還流した。
冷後、析出したピペリジン塩酸塩を別し、ベ
ンゼンにて洗浄した。液のベンゼン層を水洗
後、芒硝で乾燥した。溶媒を留去し、残渣をｎ
―ヘキサンより再結晶して融点76〜77℃の無色
結晶性粉末として５―（ピペリジノアセチル）
アミノ―３―フエニルイソオキサゾール190mg
（収率78.8％）を得た。 IRνKBr naxcm-1：1610（NHCO） NMR（CDCl3）δ：1.40〜2.00（6H，ｍ，
塩は、優れた中枢性筋弛緩作用を有しており、ま
たその作用持続時間は現在市販されている塩酸ト
ルペリゾンよりも長く、中枢性筋弛緩剤として有
用である。 次に実施例をあげて本発明を詳細に説明する
が、もとより本発明はこれにより何ら制限される
ものではない。 実施例 １ ５―（２―ピペリジノエチル）アミノ―３―フ
エニルイソオキサゾール： ａ ５―クロロアセチルアミノ―３―フエニルイ
ソオキサゾール200mg、ピペリジン170mgおよび
ベンゼン３mlの混合物を２時間加熱還流した。
冷後、析出したピペリジン塩酸塩を別し、ベ
ンゼンにて洗浄した。液のベンゼン層を水洗
後、芒硝で乾燥した。溶媒を留去し、残渣をｎ
―ヘキサンより再結晶して融点76〜77℃の無色
結晶性粉末として５―（ピペリジノアセチル）
アミノ―３―フエニルイソオキサゾール190mg
（収率78.8％）を得た。 IRνKBr naxcm-1：1610（NHCO） NMR（CDCl3）δ：1.40〜2.00（6H，ｍ，
【式】）
2.65（4H，ｔ，
【式】）
3.30（2H，ｓ，−CO−ＣＨ 2N）
7.05（1H，ｓ，
【式】）
7.80，8.20（5H，ｍ、芳香族水素）
10.00（1H，broad，ＮＨCO）
ｂ 室温下、水素化アルミニウムリチウム35mgと
無水エーテル９mlの懸濁液にａ）で得た５―
（ピペリジノアセチル）アミノ―３―フエニル
イソオキサゾール350mgを結晶性粉末のまま加
え、一夜撹拌した。水10mlを注意深く加え、エ
ーテル層を分取した。水層をエーテル20mlで抽
出し、先のエーテル層と合わせて、飽和食塩水
で２回洗浄後、芒硝で乾燥した。エーテルを留
去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イーに付して淡黄色油状物を得た。このものは
刺激を加えることにより結晶化し、融点58〜62
℃の結晶として５―（２―ピペリジノエチル）
アミノ―３―フエニルイソオキサゾール200mg
を得た。収率（60.1％） NMR（CDCl3）δ：1.20〜1.70（6H，ｍ，
無水エーテル９mlの懸濁液にａ）で得た５―
（ピペリジノアセチル）アミノ―３―フエニル
イソオキサゾール350mgを結晶性粉末のまま加
え、一夜撹拌した。水10mlを注意深く加え、エ
ーテル層を分取した。水層をエーテル20mlで抽
出し、先のエーテル層と合わせて、飽和食塩水
で２回洗浄後、芒硝で乾燥した。エーテルを留
去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イーに付して淡黄色油状物を得た。このものは
刺激を加えることにより結晶化し、融点58〜62
℃の結晶として５―（２―ピペリジノエチル）
アミノ―３―フエニルイソオキサゾール200mg
を得た。収率（60.1％） NMR（CDCl3）δ：1.20〜1.70（6H，ｍ，
【式】）
2.10〜2.45（4H，ｍ，
【式】）
2.43（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz，
【式】）
3.10（2H，ｍ，NHCＨ 2−）
5.19（1H，broad ｓ，ＮＨ）
7.10（3H，ｍ、芳香族水素）
7.45（2H，ｍ、芳香族水素）
上記の結晶をクロロホルムに溶かし、塩化水素
ガスを約10分間ふきこんだ。クロロホルムを留去
後、残渣に少量のエーテルを加えて結晶化させ
た。これをエタノール―エーテルより再結晶し
て、融点155〜158℃の微黄色結晶性粉末として５
―（２―ピペリジノエチル）アミノ―３―フエニ
ルイソオキサゾール塩酸塩を得た。 実施例 ２ ５―（２―ピペリジノエチル）アミノ―３―フ
エニルイソオキサゾール： ５―クロロ―３―フエニルイソオキサゾール
610mgおよび２―アミノエチルピペリジン900mgを
無水トルエン６mlとともに５時間加熱還流した。
溶媒を留去し、残渣に10％塩酸20mlを加え、エー
テル20mlで２回振とうした。水層を分離し、10％
水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性として、エ
ーテルで抽出した。エーテル層を水洗し、芒硝で
乾燥した。エーテルを留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフイーに付すことにより淡黄
色油状物として５―（２―ピペリジノエチル）ア
ミノ―３―フエニルイソオキサゾール30mgを得
た。NMRは実施例１と一致した。 実施例 ３ ５―（３―ピペリジノプロピル）アミノ―３―
フエニルイソオキサゾール： ａ ５―アミノ―３―フエニルイソオキサゾール
とβ―ブロモプロピオン酸クロリドとの反応に
より合成した５―（β―ブロモプロピオニル）
アミノ―３―フエニルイソオキサゾール3.0ｇ
およびピペリジン2.6ｇの無水エタノール40ml
溶液を１時間加熱還流した。冷後、エタノール
を留去し、残渣にクロロホルム80mlを加え、水
50mlにて３回洗浄し、クロロホルム層を芒硝乾
燥した。クロロホルムを留去後、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイーに付すことによ
り淡黄色粘稠油状物として５―（β―ピペリジ
ノプロピオニル）アミノ―３―フエニルイソオ
キサゾール3.05ｇ（定量的）を得た。 この油状物を実施例１の方法により塩酸塩と
なし、これをエタノール―エーテルより再結晶
して、融点183℃（分解）の無色粉末として５
―（β―ピペリジノプロピオニル）アミノ―３
―フエニルイソオキサゾール塩酸塩を得た。 IRνKBr naxcm-1：1610（NHCO） NMR（CD3OD）δ：1.50〜2.00（6H，ｍ，
ガスを約10分間ふきこんだ。クロロホルムを留去
後、残渣に少量のエーテルを加えて結晶化させ
た。これをエタノール―エーテルより再結晶し
て、融点155〜158℃の微黄色結晶性粉末として５
―（２―ピペリジノエチル）アミノ―３―フエニ
ルイソオキサゾール塩酸塩を得た。 実施例 ２ ５―（２―ピペリジノエチル）アミノ―３―フ
エニルイソオキサゾール： ５―クロロ―３―フエニルイソオキサゾール
610mgおよび２―アミノエチルピペリジン900mgを
無水トルエン６mlとともに５時間加熱還流した。
溶媒を留去し、残渣に10％塩酸20mlを加え、エー
テル20mlで２回振とうした。水層を分離し、10％
水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性として、エ
ーテルで抽出した。エーテル層を水洗し、芒硝で
乾燥した。エーテルを留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフイーに付すことにより淡黄
色油状物として５―（２―ピペリジノエチル）ア
ミノ―３―フエニルイソオキサゾール30mgを得
た。NMRは実施例１と一致した。 実施例 ３ ５―（３―ピペリジノプロピル）アミノ―３―
フエニルイソオキサゾール： ａ ５―アミノ―３―フエニルイソオキサゾール
とβ―ブロモプロピオン酸クロリドとの反応に
より合成した５―（β―ブロモプロピオニル）
アミノ―３―フエニルイソオキサゾール3.0ｇ
およびピペリジン2.6ｇの無水エタノール40ml
溶液を１時間加熱還流した。冷後、エタノール
を留去し、残渣にクロロホルム80mlを加え、水
50mlにて３回洗浄し、クロロホルム層を芒硝乾
燥した。クロロホルムを留去後、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイーに付すことによ
り淡黄色粘稠油状物として５―（β―ピペリジ
ノプロピオニル）アミノ―３―フエニルイソオ
キサゾール3.05ｇ（定量的）を得た。 この油状物を実施例１の方法により塩酸塩と
なし、これをエタノール―エーテルより再結晶
して、融点183℃（分解）の無色粉末として５
―（β―ピペリジノプロピオニル）アミノ―３
―フエニルイソオキサゾール塩酸塩を得た。 IRνKBr naxcm-1：1610（NHCO） NMR（CD3OD）δ：1.50〜2.00（6H，ｍ，
【式】）
2.70〜3.20（4H，ｍ，−ＣＨ 2CＨ 2N）
3.30〜3.60（4H，ｍ，
【式】）
6.59（1H，ｓ，
【式】）
7.30（3H，ｍ、芳香族水素）
7.60（2H，ｍ、芳香族水素）
ｂ 水素化アルミニウムリチウム390mgの乾燥エ
ーテル40ml懸濁液にａ）で得た５―（β―ピペ
リジノプロピオニル）アミノ―３―フエニルイ
ソオキサゾール3.05ｇの乾燥エーテル30ml溶液
を室温下1.5時間を要して滴下した。その後、
一夜撹拌を行なつた。ついで、反応混合物に水
10mlを注意深く加え、エーテル層を分取した。
水層をエーテル20mlで抽出し、先のエーテル層
と合わせて飽和食塩水で２回洗浄後、芒硝で乾
燥した。エーテルを留去後、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフイーに付すことにより淡
黄色粘稠油状物を得た。このものは少量のｎ―
ヘキサンを加え、刺激することにより結晶化
し、融点54〜58℃の結晶として５―（３―ピペ
リジノプロピル）アミノ―３―フエニルイソオ
キサゾール2.0ｇ（収率68.3％）を得た。 NMR（CDCl3）δ：1.20〜1.90（8H，ｍ，
ーテル40ml懸濁液にａ）で得た５―（β―ピペ
リジノプロピオニル）アミノ―３―フエニルイ
ソオキサゾール3.05ｇの乾燥エーテル30ml溶液
を室温下1.5時間を要して滴下した。その後、
一夜撹拌を行なつた。ついで、反応混合物に水
10mlを注意深く加え、エーテル層を分取した。
水層をエーテル20mlで抽出し、先のエーテル層
と合わせて飽和食塩水で２回洗浄後、芒硝で乾
燥した。エーテルを留去後、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフイーに付すことにより淡
黄色粘稠油状物を得た。このものは少量のｎ―
ヘキサンを加え、刺激することにより結晶化
し、融点54〜58℃の結晶として５―（３―ピペ
リジノプロピル）アミノ―３―フエニルイソオ
キサゾール2.0ｇ（収率68.3％）を得た。 NMR（CDCl3）δ：1.20〜1.90（8H，ｍ，
【式】−ＣＨ 2−）
2.00〜2.60（6H，ｍ，
【式】）
3.20（2H，ｍ，NHCＨ 2−）
5.09（1H，ｓ，
【式】）
6.60（1H，broad ｓ，ＮＨ）
7.23（3H，ｍ、芳香族水素）
7.55（2H，ｍ、芳香族水素）
この結晶を実施例１の方法により塩酸塩とな
し、これをエタノール―エーテルより再結晶して
融点154〜157℃（分解）の粉末として５―（３―
ピペリジノプロピル）アミノ―３―フエニルイソ
オキサゾール塩酸塩を得た。 実施例 ４ ５―｛Ｎ―フエニルアセチル―Ｎ―（３―ピペ
リジノプロピル）｝アミノ―３―フエニルイソ
オキサゾール： 実施例３で得た５―（３―ピペリジノプロピ
ル）アミノ―３―フエニルイソオキサゾール600
mgおよびトリエチルアミン430mgのクロロホルム
10ml溶液に氷冷下、フエニル酢酸クロリド630mg
を加えた。その後、氷浴をはずして一夜撹拌を行
なつた。反応混合物にクロロホルム20mlおよび
2N水酸化ナトリウム水溶液20mlを加えて振とう
した。クロロホルム層を分取し、飽和食塩水にて
３回洗浄後、芒硝で乾燥した。溶媒を留去後、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付す
ことにより、５―｛Ｎ―フエニルアセチル―Ｎ―
（３―ピペリジノプロピル）｝アミノ―３―フエニ
ルイソオキサゾール700mg（収率82.4％）を淡黄
色油状物として得た。これは放置することにより
結晶化し、融点73〜75℃の結晶を与えた。 IRνKBr naxcm-1：1695（NCO） NMR（CDCl3）δ：1.20〜1.70（6H，ｍ，
し、これをエタノール―エーテルより再結晶して
融点154〜157℃（分解）の粉末として５―（３―
ピペリジノプロピル）アミノ―３―フエニルイソ
オキサゾール塩酸塩を得た。 実施例 ４ ５―｛Ｎ―フエニルアセチル―Ｎ―（３―ピペ
リジノプロピル）｝アミノ―３―フエニルイソ
オキサゾール： 実施例３で得た５―（３―ピペリジノプロピ
ル）アミノ―３―フエニルイソオキサゾール600
mgおよびトリエチルアミン430mgのクロロホルム
10ml溶液に氷冷下、フエニル酢酸クロリド630mg
を加えた。その後、氷浴をはずして一夜撹拌を行
なつた。反応混合物にクロロホルム20mlおよび
2N水酸化ナトリウム水溶液20mlを加えて振とう
した。クロロホルム層を分取し、飽和食塩水にて
３回洗浄後、芒硝で乾燥した。溶媒を留去後、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付す
ことにより、５―｛Ｎ―フエニルアセチル―Ｎ―
（３―ピペリジノプロピル）｝アミノ―３―フエニ
ルイソオキサゾール700mg（収率82.4％）を淡黄
色油状物として得た。これは放置することにより
結晶化し、融点73〜75℃の結晶を与えた。 IRνKBr naxcm-1：1695（NCO） NMR（CDCl3）δ：1.20〜1.70（6H，ｍ，
【式】）
1.80（2H，ｍ，−ＣＨ 2−CH2N）
2.30（6H，ｍ，
【式】）
3.79（2H，ｓ，−ＣＨ 2ph）
3.80（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz，
【式】）
6.38（1H，broad ｓ，
【式】）
7.20（5H，ｍ、芳香族水素）
7.40（3H，ｍ、芳香族水素）
7.69（2H，ｍ、芳香族水素）
実施例 ５
５―｛Ｎ―ベンゾイル―Ｎ―（３―ピペリジノ
プロピル）｝アミノ―３―フエニルイソオキサ
ゾール： 実施例３で得た５―（３―ピペリジノプロピ
ル）アミノ―３―フエニルイソオキサゾール1.00
ｇを実施例４と同様に塩化ベンゾイル640mgと反
応、処理して、融点68〜70℃の結晶として、５―
｛Ｎ―ベンゾイル―Ｎ―（３―ピペリジノプロピ
ル）｝アミノ―３―フエニルイソオキサゾール720
mg（収率52.7％）を得た。 IRνKBr naxcm-1：1685（Ｎ−CO− NMR（CDCl3）δ：1.20〜1.70（6H，ｍ，
プロピル）｝アミノ―３―フエニルイソオキサ
ゾール： 実施例３で得た５―（３―ピペリジノプロピ
ル）アミノ―３―フエニルイソオキサゾール1.00
ｇを実施例４と同様に塩化ベンゾイル640mgと反
応、処理して、融点68〜70℃の結晶として、５―
｛Ｎ―ベンゾイル―Ｎ―（３―ピペリジノプロピ
ル）｝アミノ―３―フエニルイソオキサゾール720
mg（収率52.7％）を得た。 IRνKBr naxcm-1：1685（Ｎ−CO− NMR（CDCl3）δ：1.20〜1.70（6H，ｍ，
【式】）
1.90（2H，ｍ，−ＣＨ 2−CH2−Ｎ）
2.30（6H，ｍ，
【式】）
3.96（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz，
【式】）
6.10（1H，ｓ，
【式】）
7.32（8H，ｍ、芳香族水素）
7.65（2H，ｍ、芳香族水素）
実施例 ６
５―｛Ｎ―ベンジル―Ｎ―（３―ピペリジノプ
ロピル）｝アミノ―３―フエニルイソオキサゾ
ール： Ｎ―（３―クロロプロピル）ピペリジン塩酸塩
とベンジルアミンより製したＮ―（３―ベンジル
アミノプロピル）ピペリジン610mgのベンゼン４
ml溶液にナトリウムアミド110mgを加え３時間還
流した。これに５―クロロ―３―フエニルイソオ
キサゾール472mgを加え16時間還流した。室温ま
で冷却後、反応混合物に水を加えベンゼンで抽出
した。ベンゼン層を水洗後、芒硝にて乾燥した。
ベンゼンを留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイーに付すことにより、微黄色油状物
として５―｛Ｎ―ベンジル―Ｎ―（３―ピペリジ
ノプロピル）｝アミノ―３―フエニルイソオキサ
ゾール320mg（収率32.5％）を得た。 NMR（CDCl3）δ：1.20〜1.80（6H，ｍ，
ロピル）｝アミノ―３―フエニルイソオキサゾ
ール： Ｎ―（３―クロロプロピル）ピペリジン塩酸塩
とベンジルアミンより製したＮ―（３―ベンジル
アミノプロピル）ピペリジン610mgのベンゼン４
ml溶液にナトリウムアミド110mgを加え３時間還
流した。これに５―クロロ―３―フエニルイソオ
キサゾール472mgを加え16時間還流した。室温ま
で冷却後、反応混合物に水を加えベンゼンで抽出
した。ベンゼン層を水洗後、芒硝にて乾燥した。
ベンゼンを留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイーに付すことにより、微黄色油状物
として５―｛Ｎ―ベンジル―Ｎ―（３―ピペリジ
ノプロピル）｝アミノ―３―フエニルイソオキサ
ゾール320mg（収率32.5％）を得た。 NMR（CDCl3）δ：1.20〜1.80（6H，ｍ，
【式】）
1.76（2H，ｍ，−ＣＨ 2CH2N）
2.25（6H，ｍ，
【式】）
3.35（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz，
【式】）
4.55（2H，ｓ，−ＣＨ 2ph）
5.30（1H，ｓ，
【式】）
7.40（8H，ｍ、芳香族水素）
7.80（2H，ｍ、芳香族水素）
上記の油状物を実施例１と同様に処理して塩酸
塩となし、これをエタノール―エーテルより再結
晶して５―｛Ｎ―ベンジル―Ｎ―（３―ピペリジ
ノプロピル）｝アミノ―３―フエニルイソオキサ
ゾール塩酸塩を融点136〜137℃の無色粉末として
得た。 実施例 ７ ５―｛Ｎ―ベンジル―Ｎ―（２―ピペリジノエ
チル）｝アミノ―３―フエニルイソオキサゾー
ル： Ｎ―（２―クロロエチル）ピペリジン塩酸塩お
よびベンジルアミンより製したＮ―（２―ピペリ
ジノエチル）ベンジルアミン327mg、５―クロロ
―３―フエニルイソオキサゾール270mgおよびナ
トリウムアミド59mgを用いて実施例６と同様に反
応、処理して淡黄色油状物として５―｛Ｎ―ベン
ジル―Ｎ―（２―ピペリジノエチル）｝アミノ―
３―フエニルイソオキサゾール50mgを得た。 NMR（CDCl3）δ：1.30〜1.80（6H，ｍ，
塩となし、これをエタノール―エーテルより再結
晶して５―｛Ｎ―ベンジル―Ｎ―（３―ピペリジ
ノプロピル）｝アミノ―３―フエニルイソオキサ
ゾール塩酸塩を融点136〜137℃の無色粉末として
得た。 実施例 ７ ５―｛Ｎ―ベンジル―Ｎ―（２―ピペリジノエ
チル）｝アミノ―３―フエニルイソオキサゾー
ル： Ｎ―（２―クロロエチル）ピペリジン塩酸塩お
よびベンジルアミンより製したＮ―（２―ピペリ
ジノエチル）ベンジルアミン327mg、５―クロロ
―３―フエニルイソオキサゾール270mgおよびナ
トリウムアミド59mgを用いて実施例６と同様に反
応、処理して淡黄色油状物として５―｛Ｎ―ベン
ジル―Ｎ―（２―ピペリジノエチル）｝アミノ―
３―フエニルイソオキサゾール50mgを得た。 NMR（CDCl3）δ：1.30〜1.80（6H，ｍ，
【式】）
2.45（4H，ｍ，
【式】）
2.60（2H，ｔ，Ｊ＝８Hz，−ＣＨ 2N）
3.60（2H，ｔ，Ｊ＝８Hz，
【式】）
4.75（2H，ｓ，ph−ＣＨ 2−）
5.40（1H，ｓ，
【式】）
7.40〜7.90（8H，ｍ、芳香族水素）
8.10（2H，ｍ、芳香族水素）
上記の油状物を実施例１と同様に処理して塩酸
塩となし、さらにクロロホルム―エーテルより再
結晶して融点126〜129℃の淡黄色粉末として５―
｛Ｎ―ベンジル―Ｎ―（２―ピペリジノエチル）｝
アミノ―３―フエニルイソオキサゾール塩酸塩を
得た。このものは、さらにエタノール―エーテル
より再結晶すると、融点161〜164℃の無色粉末と
なつた。 実施例 ８ ５―｛Ｎ―フエネチル―Ｎ―（３―ピペリジノ
プロピル）｝アミノ―３―フエニルイソオキサ
ゾール： １―（３―クロロプロピル）ピペリジン塩酸塩
とフエネチルアミンより調製したＮ―（３―ピペ
リジノプロピル）フエネチルアミン1.37ｇ、５―
クロロ―３―フエニルイソオキサゾール1.00ｇお
よびナトリウムアミド260mgを用いて実施例６と
同様に反応（32時間）、処理することにより淡黄
色油状物として５―｛Ｎ―フエネチル―Ｎ―（３
―ピペリジノプロピル）｝アミノ―３―フエニル
イソオキサゾール100mgを得た。 NMR（CDCl3）δ：1.20〜1.80（6H，ｍ，
塩となし、さらにクロロホルム―エーテルより再
結晶して融点126〜129℃の淡黄色粉末として５―
｛Ｎ―ベンジル―Ｎ―（２―ピペリジノエチル）｝
アミノ―３―フエニルイソオキサゾール塩酸塩を
得た。このものは、さらにエタノール―エーテル
より再結晶すると、融点161〜164℃の無色粉末と
なつた。 実施例 ８ ５―｛Ｎ―フエネチル―Ｎ―（３―ピペリジノ
プロピル）｝アミノ―３―フエニルイソオキサ
ゾール： １―（３―クロロプロピル）ピペリジン塩酸塩
とフエネチルアミンより調製したＮ―（３―ピペ
リジノプロピル）フエネチルアミン1.37ｇ、５―
クロロ―３―フエニルイソオキサゾール1.00ｇお
よびナトリウムアミド260mgを用いて実施例６と
同様に反応（32時間）、処理することにより淡黄
色油状物として５―｛Ｎ―フエネチル―Ｎ―（３
―ピペリジノプロピル）｝アミノ―３―フエニル
イソオキサゾール100mgを得た。 NMR（CDCl3）δ：1.20〜1.80（6H，ｍ，
【式】）
1.70（2H，ｍ，−ＣＨ 2CH2N）
2.25（6H，ｍ，
【式】）
2.90（2H，ｔ，Ｊ＝８Hz，−ＣＨ 2ph）
3.24（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz，
【式】）
3.53（2H，ｔ，Ｊ＝８Hz，−ＣＨ 2−CH2−
ph） 5.15（1H，ｓ，
ph） 5.15（1H，ｓ，
【式】）
7.20（5H，ｍ、芳香族水素）
7.35（3H，ｍ、芳香族水素）
7.70（2H，ｍ、芳香族水素）
実施例 ９
５―｛Ｎ―フエネチル―Ｎ―（３―ピペリジノ
プロピル）｝アミノ―３―フエニルイソオキサ
ゾール： Ｎ―（３―ピペリジノプロピル）フエネチルア
ミン550mgのベンゼン４ml溶液に水素化ナトリウ
ム98mgを加え、３時間還流した。これに５―クロ
ロ―３―フエニルイソオキサゾール400mgを加え、
140時間還流し、実施例８と同様に処理して５―
｛Ｎ―フエネチル―Ｎ―（３―ピペリジノプロピ
ル）｝アミノ―３―フエニルイソオキサゾール80
mgを黄色油状物として得た。このもののNMRデ
ータは実施例８と一致した。 実施例 10 ５―｛Ｎ―アセチル―Ｎ―（３―ピペリジノプ
ロピル）｝アミノ―３―フエニルイソオキサゾ
ール： 実施例３で得た５―（３―ピペリジノプロピ
ル）アミノ―３―フエニルイソオキサゾール0.20
ｇおよびトリエチルアミン0.11ｇを乾燥したクロ
ロホルム15mlに溶かし、０℃で10分間撹拌した。
塩化アセチル0.082ｇを０℃で加え、さらに10分
間撹拌した。反応混合物に2N水酸化ナトリウム
水溶液を加えて塩基性とした後にクロロホルムで
抽出した。抽出液を水で２回洗浄し、芒硝で乾燥
した。芒硝別後、減圧下に溶媒を留去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付して
無色油状物の５―｛Ｎ―アセチル―Ｎ―（３―ピ
ペリジノプロピル）｝アミノ―３―フエニルイソ
オキサゾール0.20ｇを得た。 NMR（CDCl3）δ：1.00〜1.76（6H，ｍ，
プロピル）｝アミノ―３―フエニルイソオキサ
ゾール： Ｎ―（３―ピペリジノプロピル）フエネチルア
ミン550mgのベンゼン４ml溶液に水素化ナトリウ
ム98mgを加え、３時間還流した。これに５―クロ
ロ―３―フエニルイソオキサゾール400mgを加え、
140時間還流し、実施例８と同様に処理して５―
｛Ｎ―フエネチル―Ｎ―（３―ピペリジノプロピ
ル）｝アミノ―３―フエニルイソオキサゾール80
mgを黄色油状物として得た。このもののNMRデ
ータは実施例８と一致した。 実施例 10 ５―｛Ｎ―アセチル―Ｎ―（３―ピペリジノプ
ロピル）｝アミノ―３―フエニルイソオキサゾ
ール： 実施例３で得た５―（３―ピペリジノプロピ
ル）アミノ―３―フエニルイソオキサゾール0.20
ｇおよびトリエチルアミン0.11ｇを乾燥したクロ
ロホルム15mlに溶かし、０℃で10分間撹拌した。
塩化アセチル0.082ｇを０℃で加え、さらに10分
間撹拌した。反応混合物に2N水酸化ナトリウム
水溶液を加えて塩基性とした後にクロロホルムで
抽出した。抽出液を水で２回洗浄し、芒硝で乾燥
した。芒硝別後、減圧下に溶媒を留去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付して
無色油状物の５―｛Ｎ―アセチル―Ｎ―（３―ピ
ペリジノプロピル）｝アミノ―３―フエニルイソ
オキサゾール0.20ｇを得た。 NMR（CDCl3）δ：1.00〜1.76（6H，ｍ，
【式】）
1.76〜2.06（2H，ｍ，−ＣＨ 2CH2N）
2.28（3H，ｓ，−COCＨ 3）
2.08〜2.56（6H，ｍ，
【式】）
3.90（2H，ｔ，Ｊ＝7.2Hz，
【式】）
6.60（1H，ｓ，
【式】）
7.42〜7.68（3H，ｍ、芳香族水素）
7.74〜8.02（2H，ｍ、芳香族水素）
上記の油状物を実施例１と同様に処理して、融
点171〜173℃の無色粉末として５―｛Ｎ―アセチ
ル―Ｎ―（３―ピペリジノプロピル）｝アミノ―
３―フエニルイソオキサゾール塩酸塩を得た。 実施例 11 ５―｛Ｎ―ベンジル―Ｎ―（４―ピペリジノブ
チル）｝アミノ―３―フエニルイソオキサゾー
ル： Ｎ―（４―クロロブチル）ピペリジン塩酸塩と
ベンジルアミンより製したＮ―（４―ピペリジノ
ブチル）ベンジルアミン1.03ｇおよびナトリウム
アミド0.175ｇを無溶媒で約１時間加熱撹拌した。
これに５―クロロ―３―フエニルイソオキサゾー
ル1.125ｇを加え、さらに110℃で16.5時間撹拌し
た。反応混合物にクロロホルムを加え、水で２回
洗浄し、芒硝にて乾燥した。芒硝を別し、減圧
下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイーに付して黄色油状物として５―
｛Ｎ―ベンジル―Ｎ―（４―ピペリジノブチル）｝
アミノ―３―フエニルイソオキサゾール0.35ｇを
得た。 NMR（CDCl3）δ：1.24〜1.92（10H，ｍ，
点171〜173℃の無色粉末として５―｛Ｎ―アセチ
ル―Ｎ―（３―ピペリジノプロピル）｝アミノ―
３―フエニルイソオキサゾール塩酸塩を得た。 実施例 11 ５―｛Ｎ―ベンジル―Ｎ―（４―ピペリジノブ
チル）｝アミノ―３―フエニルイソオキサゾー
ル： Ｎ―（４―クロロブチル）ピペリジン塩酸塩と
ベンジルアミンより製したＮ―（４―ピペリジノ
ブチル）ベンジルアミン1.03ｇおよびナトリウム
アミド0.175ｇを無溶媒で約１時間加熱撹拌した。
これに５―クロロ―３―フエニルイソオキサゾー
ル1.125ｇを加え、さらに110℃で16.5時間撹拌し
た。反応混合物にクロロホルムを加え、水で２回
洗浄し、芒硝にて乾燥した。芒硝を別し、減圧
下に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイーに付して黄色油状物として５―
｛Ｎ―ベンジル―Ｎ―（４―ピペリジノブチル）｝
アミノ―３―フエニルイソオキサゾール0.35ｇを
得た。 NMR（CDCl3）δ：1.24〜1.92（10H，ｍ，
【式】）
2.20〜2.58（6H，ｍ，
【式】）
3.50（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz，
【式】）
4.76（2H，ｓ，−ＣＨ 2ph）
5.47（1H，ｓ，
【式】）
7.68（5H，ｓ、芳香族水素）
7.60〜7.90（3H，ｍ、芳香族水素）
8.04〜8.24（2H，ｍ、芳香族水素）
実施例 12
５―｛Ｎ―ベンジル―Ｎ―（２―ピペリジノエ
チル）｝アミノ―３―フエニルイソオキサゾー
ル： Ｎ―（２―クロロエチル）ピペリジン塩酸塩お
よびベンジルアミンより製したＮ―（２―ピペリ
ジノエチル）ベンジルアミン822mgに細かく砕い
た水酸化ナトリウム183mgを加え、110℃で15分間
加熱した。これに５―クロロ―３―フエニルイソ
オキサゾール500mgを加え、無溶媒のまま110℃で
48時間加熱を続けた。室温まで冷却後、反応混合
物にクロロホルムを加え、水で２回洗浄し芒硝に
て乾燥した。芒硝を別し、減圧下でクロロホル
ムを留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイーに付すことにより、微黄色油状物として
５―｛Ｎ―ベンジル―Ｎ―（２―ピペリジノエチ
ル）｝アミノ―３―フエニルイソオキサゾール670
mg（収率81％）を得た。このもののIRおよび
NMRデータは実施例７と一致した。 上記の油状物を実施例１と同様に処理して塩酸
塩となし、さらにエタノール―エーテルより再結
晶して融点161〜164℃の無色粉末として、５―
｛Ｎ―ベンジル―Ｎ―（２―ピペリジノエチル）｝
アミノ―３―フエニルイソオキサゾール塩酸塩を
得た。 実施例 13 ５―｛Ｎ―ベンジル―Ｎ―（６―ピペリジノヘ
キシル）｝アミノ―３―フエニルイソオキサゾ
ール： Ｎ―（６―クロロヘキシル）ピペリジン塩酸塩
とベンジルアミンより製したＮ―（６―ピペリジ
ノヘキシル）ベンジルアミン1.0ｇおよびナトリ
ウムアミド170mgの混合物を90〜95℃で約20分撹
拌した。これに５―クロロ―３―フエニルイソオ
キサゾール780mgを加え、100〜110℃で16.5時間
撹拌した。反応物をベンゼンで抽出し、ベンゼン
層を水洗後、芒硝にて乾燥した。ベンゼンを留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
に付して油状物として５―｛Ｎ―ベンジル―Ｎ―
（６―ピペリジノヘキシル）｝アミノ―３―フエニ
ルイソオキサゾール120mgを得た。 NMR（CDCl3）δ：1.10〜1.80（14H，ｍ，
チル）｝アミノ―３―フエニルイソオキサゾー
ル： Ｎ―（２―クロロエチル）ピペリジン塩酸塩お
よびベンジルアミンより製したＮ―（２―ピペリ
ジノエチル）ベンジルアミン822mgに細かく砕い
た水酸化ナトリウム183mgを加え、110℃で15分間
加熱した。これに５―クロロ―３―フエニルイソ
オキサゾール500mgを加え、無溶媒のまま110℃で
48時間加熱を続けた。室温まで冷却後、反応混合
物にクロロホルムを加え、水で２回洗浄し芒硝に
て乾燥した。芒硝を別し、減圧下でクロロホル
ムを留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイーに付すことにより、微黄色油状物として
５―｛Ｎ―ベンジル―Ｎ―（２―ピペリジノエチ
ル）｝アミノ―３―フエニルイソオキサゾール670
mg（収率81％）を得た。このもののIRおよび
NMRデータは実施例７と一致した。 上記の油状物を実施例１と同様に処理して塩酸
塩となし、さらにエタノール―エーテルより再結
晶して融点161〜164℃の無色粉末として、５―
｛Ｎ―ベンジル―Ｎ―（２―ピペリジノエチル）｝
アミノ―３―フエニルイソオキサゾール塩酸塩を
得た。 実施例 13 ５―｛Ｎ―ベンジル―Ｎ―（６―ピペリジノヘ
キシル）｝アミノ―３―フエニルイソオキサゾ
ール： Ｎ―（６―クロロヘキシル）ピペリジン塩酸塩
とベンジルアミンより製したＮ―（６―ピペリジ
ノヘキシル）ベンジルアミン1.0ｇおよびナトリ
ウムアミド170mgの混合物を90〜95℃で約20分撹
拌した。これに５―クロロ―３―フエニルイソオ
キサゾール780mgを加え、100〜110℃で16.5時間
撹拌した。反応物をベンゼンで抽出し、ベンゼン
層を水洗後、芒硝にて乾燥した。ベンゼンを留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
に付して油状物として５―｛Ｎ―ベンジル―Ｎ―
（６―ピペリジノヘキシル）｝アミノ―３―フエニ
ルイソオキサゾール120mgを得た。 NMR（CDCl3）δ：1.10〜1.80（14H，ｍ，
【式】）
2.10〜2.50（6H，ｍ，
【式】）
3.40（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz，
【式】
4.70（2H，ｓ，−ＣＨ 2ph）
5.40（1H，ｓ，
【式】）
7.40〜7.80（8H，ｍ、芳香族水素）
7.90〜8.20（2H，ｍ、芳香族水素）
実施例 14
５―｛Ｎ―ベンジル―Ｎ―（５―ピペリジノペ
ンチル）｝アミノ―３―フエニルイソオキサゾ
ール： Ｎ―（５―クロロペンチル）ピペリジン塩酸塩
とベンジルアミンより製したＮ―（５―ピペリジ
ノペンチル）ベンジルアミンと５―クロロ―３―
フエニルイソオキサゾールを実施例13と同様に反
応させて、油状物として５―｛Ｎ―ベンジル―Ｎ
―（５―ピペリジノペンチル）｝アミノ―３―フ
エニルイソオキサゾールを得た。 NMR（CDCl3）δ：1.00〜1.79（12H，ｍ，
ンチル）｝アミノ―３―フエニルイソオキサゾ
ール： Ｎ―（５―クロロペンチル）ピペリジン塩酸塩
とベンジルアミンより製したＮ―（５―ピペリジ
ノペンチル）ベンジルアミンと５―クロロ―３―
フエニルイソオキサゾールを実施例13と同様に反
応させて、油状物として５―｛Ｎ―ベンジル―Ｎ
―（５―ピペリジノペンチル）｝アミノ―３―フ
エニルイソオキサゾールを得た。 NMR（CDCl3）δ：1.00〜1.79（12H，ｍ，
【式】
2.00〜2.42（6H，ｍ，
【式】）
3.25（2H，ｔ，Ｊ＝6.6Hz，
【式】）
4.44（2H，ｓ，−ＣＨ 2ph）
5.08（1H，ｓ，
【式】）
7.18（5H，ｓ、芳香族水素）
6.98〜7.40（3H，ｍ、芳香族水素）
7.42〜7.72（2H，ｍ、芳香族水素）
実施例 15
５―［Ｎ―ベンジル―Ｎ―（３―N′，N′―ジ
メチルアミノプロピル）］アミノ―３―フエニ
ルイソオキサゾール： γ―（ジメチルアミノ）プロピルクロライド塩
酸塩とベンジルアミンより製したＮ―ベンジル―
Ｎ―（３―N′，N′―ジメチルアミノプロピル）
アミン1.15ｇおよびナトリウムアミド0.351ｇを
無溶媒で約１時間撹拌した。これに５―クロロ―
３―フエニルイソオキサゾール1.08ｇを加え110
℃で16時間撹拌した。反応混合物にクロロホルム
を加え、水で２回洗浄し、芒硝にて乾燥した。芒
硝を別し、溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイーに付して黄色油
状物として５―［Ｎ―ベンジル―Ｎ―（３―N′，
N′―ジメチルアミノプロピル）］アミノ―３―フ
エニルイソオキサゾール0.28ｇを得た。 NMR（CDCl3）δ：1.64〜2.03（2H，ｍ，−ＣＨ
2CH2N） 2.30（6H，ｓ，−Ｎ（ＣＨ 3）2） 2.36（2H，ｔ，Ｊ＝7.2Hz，−ＣＨ 2N） 3.56（2H，ｔ，Ｊ＝7.2Hz，
メチルアミノプロピル）］アミノ―３―フエニ
ルイソオキサゾール： γ―（ジメチルアミノ）プロピルクロライド塩
酸塩とベンジルアミンより製したＮ―ベンジル―
Ｎ―（３―N′，N′―ジメチルアミノプロピル）
アミン1.15ｇおよびナトリウムアミド0.351ｇを
無溶媒で約１時間撹拌した。これに５―クロロ―
３―フエニルイソオキサゾール1.08ｇを加え110
℃で16時間撹拌した。反応混合物にクロロホルム
を加え、水で２回洗浄し、芒硝にて乾燥した。芒
硝を別し、溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイーに付して黄色油
状物として５―［Ｎ―ベンジル―Ｎ―（３―N′，
N′―ジメチルアミノプロピル）］アミノ―３―フ
エニルイソオキサゾール0.28ｇを得た。 NMR（CDCl3）δ：1.64〜2.03（2H，ｍ，−ＣＨ
2CH2N） 2.30（6H，ｓ，−Ｎ（ＣＨ 3）2） 2.36（2H，ｔ，Ｊ＝7.2Hz，−ＣＨ 2N） 3.56（2H，ｔ，Ｊ＝7.2Hz，
【式】）
4.77（2H，ｓ，−ＣＨ 2ph）
5.50（1H，ｓ，
【式】）
7.68（5H，ｓ、芳香族水素）
7.60〜7.90（3H，ｍ、芳香族水素）
8.04〜8.25（2H，ｍ、芳香族水素）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、Ｒは水素原子、低級アルカノイル基、
ベンゾイル基、フエニルアセチル基、またはフエ
ニルアルキル基を、R0はピペリジノ基またはジ
低級アルキルアミノ基を、そしてｎは２〜６の整
数を示す） で表わされるイソオキサゾール誘導体およびその
酸付加塩。 ２ 一般式 （式中、Ｘはハロゲン原子を示す） で表わされる化合物に、一般式 （式中、R′は水素原子またはフエニルアルキ
ル基を、R0はピペリジノ基またはジ低級アルキ
ルアミノ基を、そしてｎは２〜６の整数を示す） で表わされる化合物を反応させ、所望により生成
物を酸付加塩とすることを特徴とする、一般式 （式中、R′R0およびｎは前記と同じ） で表わされるイソオキサゾール誘導体およびその
酸付加塩の製造法。 ３ 一般式 （式中、ｎは２〜６の整数を示す）で表わされ
る化合物を還元し、所望により生成物を酸付加塩
とすることを特徴とする、一般式 （式中、ｎは前記と同じ） で表わされるイソオキサゾール誘導体およびその
酸付加塩の製造法。 ４ 一般式 （式中、ｎは２〜６の整数を示す） で表わされる化合物に、一般式 R″−Ｘ （式中、R″は低級アルカノイル基、ベンゾイ
ル基またはフエニルアセチル基をそしてＸはハロ
ゲン原子を示す） で表わされる化合物を反応させ、所望により生
成物を酸付加塩とすることを特徴とする、一般式 （式中、R″およびｎは前記と同じ） で表わされるイソオキサゾール誘導体およびその
酸付加塩の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14457681A JPS5846077A (ja) | 1981-09-16 | 1981-09-16 | 新規なイソオキサゾ−ル誘導体およびその製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14457681A JPS5846077A (ja) | 1981-09-16 | 1981-09-16 | 新規なイソオキサゾ−ル誘導体およびその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5846077A JPS5846077A (ja) | 1983-03-17 |
| JPH0160026B2 true JPH0160026B2 (ja) | 1989-12-20 |
Family
ID=15365379
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP14457681A Granted JPS5846077A (ja) | 1981-09-16 | 1981-09-16 | 新規なイソオキサゾ−ル誘導体およびその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5846077A (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100373485B1 (ko) * | 1999-09-28 | 2003-02-25 | 한국과학기술연구원 | 신규한 이소옥사졸 피페라진 유도체 및 그 제조방법 |
| GB2356198A (en) * | 1999-10-29 | 2001-05-16 | Merck & Co Inc | Isoxazole thrombin receptor antagonists |
-
1981
- 1981-09-16 JP JP14457681A patent/JPS5846077A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5846077A (ja) | 1983-03-17 |
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