JPH0645630B2 - 新規セファロスポリン誘導体 - Google Patents
新規セファロスポリン誘導体Info
- Publication number
- JPH0645630B2 JPH0645630B2 JP60292183A JP29218385A JPH0645630B2 JP H0645630 B2 JPH0645630 B2 JP H0645630B2 JP 60292183 A JP60292183 A JP 60292183A JP 29218385 A JP29218385 A JP 29218385A JP H0645630 B2 JPH0645630 B2 JP H0645630B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- compound
- general formula
- formula
- methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は新規なセファロスポリン誘導体、さらに詳しく
は７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（置換オキシイミノ）アセトアミド］−３−［（２−
メチル−２−イソインドリニオ）メトル］−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート誘導体、その製造法及びその
用途に関する。
は７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（置換オキシイミノ）アセトアミド］−３−［（２−
メチル−２−イソインドリニオ）メトル］−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート誘導体、その製造法及びその
用途に関する。
従来技術及び発明が解決しようとする課題 β−ラクタム抗生物質は、細菌にのみ選択毒性を示し、
動物細胞に対しては影響を与えないことから、副作用の
少ない抗生物質として細菌による感染症の予防並びに治
療に重要な役割を果たしている。特にセファロスポリン
誘導体は一般にペニシリナーゼに対して安定であり、そ
の抗菌スペクトルが広く、細菌感染症の予防並びに治療
に供せられる頻度も多い。しかし一方では、種々の耐性
の機構をもつ耐性のぶどう球菌又は耐性のシュードモナ
ス・エスギノーサ、アシネトバクター・カルコアセティ
カス等のぶどう糖非発酵グラム陰性桿菌による難治性感
染症の治療のために、より強力で広範囲のスペクトルを
有する新規セファロスポリン誘導体が求められている。
動物細胞に対しては影響を与えないことから、副作用の
少ない抗生物質として細菌による感染症の予防並びに治
療に重要な役割を果たしている。特にセファロスポリン
誘導体は一般にペニシリナーゼに対して安定であり、そ
の抗菌スペクトルが広く、細菌感染症の予防並びに治療
に供せられる頻度も多い。しかし一方では、種々の耐性
の機構をもつ耐性のぶどう球菌又は耐性のシュードモナ
ス・エスギノーサ、アシネトバクター・カルコアセティ
カス等のぶどう糖非発酵グラム陰性桿菌による難治性感
染症の治療のために、より強力で広範囲のスペクトルを
有する新規セファロスポリン誘導体が求められている。
四級アンモニウム塩構造を有するセファロスポリン誘導
体は、特開昭53-53690号、同55-59196号、同58-174387
号、同58-198490号、同59-219292号各公報等に記載され
ている。特に特開昭59-219292号公報には本発明化合物
と近似した化合物［実施例14：７−［（Ｚ）−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド］−３−［（２−メチル−２−ベンゾ
［ｃ］ピロリニオ）メチル］−３−セフェム−４−カル
ボキシレート］等、即ちセフェム核の３位側鎖としてモ
ノ置換又は無置換のイソインドリニオメチル基が導入さ
れた化合物が開示されている。しかしながら、イソイン
ドリン核上に２つ以上の置換基を有する化合物は全く示
されていない。現在、セフォタキシム［アンティマイク
ロビアル・エイジェント・アンド・ケモテラピー１４
巻、７４９頁、（１９８７年）］等、第三世代と呼ばれ
るセファロスポリン誘導体はグラム陽性菌、グラム陰性
菌、特に腸内細菌群に優れた抗菌力を示すが、シュード
モナス、アシネトバクター等に強力な抗菌作用を示すも
のは稀である。したがって、これらの菌、あるいはこれ
らの菌と他の菌との混合感染による重篤な感染症の治療
に、一層強力で有効な治療薬が望まれている。セフタジ
ディム［アンティマイクロビアル・エイジェント・アン
ド・ケモテラピー、１７巻、８７６頁、（１９８０
年）］はシュードモナス、アシネトバクターに対して、
既存のセファロスポリン化合物の中で最も優れた化合物
であるが、種々の耐性菌が存在し、必ずしも満足なもの
ではない。
体は、特開昭53-53690号、同55-59196号、同58-174387
号、同58-198490号、同59-219292号各公報等に記載され
ている。特に特開昭59-219292号公報には本発明化合物
と近似した化合物［実施例14：７−［（Ｚ）−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド］−３−［（２−メチル−２−ベンゾ
［ｃ］ピロリニオ）メチル］−３−セフェム−４−カル
ボキシレート］等、即ちセフェム核の３位側鎖としてモ
ノ置換又は無置換のイソインドリニオメチル基が導入さ
れた化合物が開示されている。しかしながら、イソイン
ドリン核上に２つ以上の置換基を有する化合物は全く示
されていない。現在、セフォタキシム［アンティマイク
ロビアル・エイジェント・アンド・ケモテラピー１４
巻、７４９頁、（１９８７年）］等、第三世代と呼ばれ
るセファロスポリン誘導体はグラム陽性菌、グラム陰性
菌、特に腸内細菌群に優れた抗菌力を示すが、シュード
モナス、アシネトバクター等に強力な抗菌作用を示すも
のは稀である。したがって、これらの菌、あるいはこれ
らの菌と他の菌との混合感染による重篤な感染症の治療
に、一層強力で有効な治療薬が望まれている。セフタジ
ディム［アンティマイクロビアル・エイジェント・アン
ド・ケモテラピー、１７巻、８７６頁、（１９８０
年）］はシュードモナス、アシネトバクターに対して、
既存のセファロスポリン化合物の中で最も優れた化合物
であるが、種々の耐性菌が存在し、必ずしも満足なもの
ではない。
課題を解決するための手段 本発明者らは、セフェム核の３位側鎖として２−メチル
−２−イソインドリニオメチル基を有する新規セフェム
化合物について研究した結果、該イソインドリン核に隣
接する、ジヒドロキシ基又はジアセトキシ基を有する化
合物が、該イソインドリン核が無置換又はモノ置換であ
る公知のセファロスポリン誘導体と比較して、グラム陰
性菌、特に緑膿菌、シュードモナス・セパシア、その他
のぶどう糖非発酵グラム陰性桿菌に対し、抗菌力が著し
く強力であることを見出し、本発明を完成した。
−２−イソインドリニオメチル基を有する新規セフェム
化合物について研究した結果、該イソインドリン核に隣
接する、ジヒドロキシ基又はジアセトキシ基を有する化
合物が、該イソインドリン核が無置換又はモノ置換であ
る公知のセファロスポリン誘導体と比較して、グラム陰
性菌、特に緑膿菌、シュードモナス・セパシア、その他
のぶどう糖非発酵グラム陰性桿菌に対し、抗菌力が著し
く強力であることを見出し、本発明を完成した。
本発明は、一般式 （式中、Ｒ１はカルボキシル基により置換されていても
よい、直鎖状又は分岐状の低級アルキル基、Ｒ２は水素
原子、ヒドロキシ基又はアセトキシ基、Ｒ３及びＲ４は
同一であり、隣接する炭素原子に結合するヒドロキシ基
又はアセトキシ基を示す）で表わされる化合物、その塩
又は生理的に加水分解可能なそのエステル、その製造法
及びその用途に関する。
よい、直鎖状又は分岐状の低級アルキル基、Ｒ２は水素
原子、ヒドロキシ基又はアセトキシ基、Ｒ３及びＲ４は
同一であり、隣接する炭素原子に結合するヒドロキシ基
又はアセトキシ基を示す）で表わされる化合物、その塩
又は生理的に加水分解可能なそのエステル、その製造法
及びその用途に関する。
本発明化合物［Ｉ］は優れた抗菌作用を示し、セフタジ
ディム耐性のシュードモナスやアシネトバクターに対し
ても優れた抗菌作用を示す。
ディム耐性のシュードモナスやアシネトバクターに対し
ても優れた抗菌作用を示す。
本発明化合物中、７位の側鎖として２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（置換オキシイミノ）アセ
トアミド基を有し、３位に２−メチル−5,6−ジ置換−
２−イソインドリニオメチル基を有する化合物は、特に
抗菌作用が優れている。
アゾール−４−イル）−２−（置換オキシイミノ）アセ
トアミド基を有し、３位に２−メチル−5,6−ジ置換−
２−イソインドリニオメチル基を有する化合物は、特に
抗菌作用が優れている。
一般にオキシイミノ基における置換はＥ又はＺの幾何異
性の構造をとりうるが、一般式［Ｉ］の化合物の７位の
アシルアミノ部分に含まれるオキシイミノ基の置換はＺ
の構造を有している。
性の構造をとりうるが、一般式［Ｉ］の化合物の７位の
アシルアミノ部分に含まれるオキシイミノ基の置換はＺ
の構造を有している。
次に、本明細書において言及される各種用語および記号
について説明する。
について説明する。
低級アルキル基とは、炭素数１ないし６個のアルキル基
を示し、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、
イソプロピル基、ｎ−ブチル基等が挙げられる。
を示し、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、
イソプロピル基、ｎ−ブチル基等が挙げられる。
アミノ保護基としては、例えばトリチル基、ホルミル
基、クロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、ｔ−
ブトキシカルボニル基、トリメチルシリル基、ｔ−ブチ
ルジメチルシリル基等が挙げられ、酸処理によって容易
に除去できるトリチル基が特に好ましい。
基、クロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、ｔ−
ブトキシカルボニル基、トリメチルシリル基、ｔ−ブチ
ルジメチルシリル基等が挙げられ、酸処理によって容易
に除去できるトリチル基が特に好ましい。
カルボキシル保護基としては、例えば下記の基が挙げら
れる。低級アルキル基例えばｔ−ブチル基；ハロアルキ
ル基例えば2,2,2−トリクロロエチル基；アルカノイル
オキシアルキル基例えばアセトキシメチル基、プロピオ
ニルオキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、２−
アセトキシエチル基、１−プロピオニルオキシエチル
基；１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル基；フタ
リジル基；アルカンスルホニルアルキル基例えばメタン
スルホニルメチル基、１−メタンスルホニルエチル基；
アラルキル基例えばベンジル基、４−メトキシベンジル
基、４−ニトロベンジル基、フェネチル基、トリチル
基、ベンズヒドリル基、ビス（４−メトキシフェニル）
メチル基、3,4−ジメトキシベンジル基；（５−置換−
２−オキソ−1,3−ジオキソール−４−イル）メチル基
例えば（５−メチル−２−オキソ−1,3−ジオキソール
−４−イル）メチル基；アルキルシリル基例えばトリメ
チルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基等が挙げら
れ、酸処理よって容易に除去できるベンズヒドリル基及
びｔ−ブチル基が特に好ましい。
れる。低級アルキル基例えばｔ−ブチル基；ハロアルキ
ル基例えば2,2,2−トリクロロエチル基；アルカノイル
オキシアルキル基例えばアセトキシメチル基、プロピオ
ニルオキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、２−
アセトキシエチル基、１−プロピオニルオキシエチル
基；１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル基；フタ
リジル基；アルカンスルホニルアルキル基例えばメタン
スルホニルメチル基、１−メタンスルホニルエチル基；
アラルキル基例えばベンジル基、４−メトキシベンジル
基、４−ニトロベンジル基、フェネチル基、トリチル
基、ベンズヒドリル基、ビス（４−メトキシフェニル）
メチル基、3,4−ジメトキシベンジル基；（５−置換−
２−オキソ−1,3−ジオキソール−４−イル）メチル基
例えば（５−メチル−２−オキソ−1,3−ジオキソール
−４−イル）メチル基；アルキルシリル基例えばトリメ
チルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基等が挙げら
れ、酸処理よって容易に除去できるベンズヒドリル基及
びｔ−ブチル基が特に好ましい。
ヒドロキシ基の保護基としては、２−メトキシエトキシ
メチル基、メトキシメチル基、メチルチオメチル基、テ
トラヒドロピラニル基、フェナシル基、イソプロピル
基、ｔ−ブチル基、ベンジル基、４−ニトロベンジル
基、アセチル基、2,2,2−トリクロエトキシカルボニル
基、ベンジルオキシカルボニル基、アセトナイド、トリ
メチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基等が挙げ
られる。
メチル基、メトキシメチル基、メチルチオメチル基、テ
トラヒドロピラニル基、フェナシル基、イソプロピル
基、ｔ−ブチル基、ベンジル基、４−ニトロベンジル
基、アセチル基、2,2,2−トリクロエトキシカルボニル
基、ベンジルオキシカルボニル基、アセトナイド、トリ
メチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基等が挙げ
られる。
Ｘのハロゲン原子としては、例えば塩素、臭素、沃素等
が挙げられる。脱離基としては、例えばアセトキシ基、
トリフルオロアセトキシ基、メタンスルホニルオキシ
基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、フェニル
スルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基
等が挙げられ、Ｘとしては、特に臭素原子及び沃素原子
が好ましい。
が挙げられる。脱離基としては、例えばアセトキシ基、
トリフルオロアセトキシ基、メタンスルホニルオキシ
基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、フェニル
スルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基
等が挙げられ、Ｘとしては、特に臭素原子及び沃素原子
が好ましい。
Ｘ の陰イオンとしては、例えば塩素イオン、臭素イオ
ン、ヨウ素イオン等のハロゲンイオン、硫酸イオン、硫
酸水素イオン、硫酸メチルイオン、ｐ−トルエンスルホ
ン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、トリフルオロ酢
酸イオン等の陰イオンが挙げられる。
ン、ヨウ素イオン等のハロゲンイオン、硫酸イオン、硫
酸水素イオン、硫酸メチルイオン、ｐ−トルエンスルホ
ン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、トリフルオロ酢
酸イオン等の陰イオンが挙げられる。
一般式［Ｉ］のＲ２、Ｒ３及びＲ４並びに一般式［II
I］、一般式［IV］、一般式［Ｖ］並びに一般式［VII］
のＲ８、Ｒ９及びＲ10の置換位置は、イソインドリン骨
格の縮合ベンゼン環上であれば、特に限定されないが、
特にイソインドリン骨格の５位及び６位に隣接する、ジ
ヒドロキシ基又はジアセトキシ基を有する化合物が好ま
しい。
I］、一般式［IV］、一般式［Ｖ］並びに一般式［VII］
のＲ８、Ｒ９及びＲ10の置換位置は、イソインドリン骨
格の縮合ベンゼン環上であれば、特に限定されないが、
特にイソインドリン骨格の５位及び６位に隣接する、ジ
ヒドロキシ基又はジアセトキシ基を有する化合物が好ま
しい。
一般式［Ｉ］の化合物は、以下のＡ法およびＢ法のいず
れかの方法により製造できる。
れかの方法により製造できる。
Ａ法 一般式 （式中、Ｒ５は水素原子又はアミノ保護基、Ｒ６は水素
原子又はカルボキシル保護基、Ｒ７は保護されたカルボ
キシル基により置換されていてもよい、直鎖状又は分岐
状の低級アルキル基、Ｘはハロゲン原子又は脱離基、Ｙ
はＳ又はＳＯを示す）で表わされる化合物又はその塩
と、 一般式 （式中、Ｒ８は水素原子、保護されていてもよいヒドロ
キシ基又はアセトキシ基、Ｒ９及びＲ10は同一であり、
隣接する炭素原子に結合する保護されていてもよいヒド
ロキシ基又はアセトキシ基、Ｒ11は水素原子又はメチル
基を示す）で表わされるアミンとを反応させて、一般式 （式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ10、Ｒ11及
びＹは前記の意味を有し、Ｘ は陰イオンを示す）で表
わされる化合物となし、必要に応じ、メチル化及び／又
は還元したのち、保護基を除去する。
原子又はカルボキシル保護基、Ｒ７は保護されたカルボ
キシル基により置換されていてもよい、直鎖状又は分岐
状の低級アルキル基、Ｘはハロゲン原子又は脱離基、Ｙ
はＳ又はＳＯを示す）で表わされる化合物又はその塩
と、 一般式 （式中、Ｒ８は水素原子、保護されていてもよいヒドロ
キシ基又はアセトキシ基、Ｒ９及びＲ10は同一であり、
隣接する炭素原子に結合する保護されていてもよいヒド
ロキシ基又はアセトキシ基、Ｒ11は水素原子又はメチル
基を示す）で表わされるアミンとを反応させて、一般式 （式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ10、Ｒ11及
びＹは前記の意味を有し、Ｘ は陰イオンを示す）で表
わされる化合物となし、必要に応じ、メチル化及び／又
は還元したのち、保護基を除去する。
Ａ法により一般式［Ｉ］の化合物を製造するに際して
は、まず溶媒中で一般式［II］の化合物を一般式［II
I］の化合物又はその塩と反応させる。一般式［III］の
化合物の塩として、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩又は
酢酸塩等を用いる場合は、中和量の３級アミン例えばト
リエチルアミン等の存在下に反応を行う。溶媒として
は、例えば塩化メチレン、クロロホルム、ジエチルエー
テル、酢酸エチル、酢酸ブチル、テトラヒドロフラン、
アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシド等の非水有機溶媒又はこれらの混合物が
用いられる。一般式［III］の化合物は前記溶媒中で、
N,O−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド等のシリ
ル化剤でシリル化して使用することもできる。一般式
［III］の化合物の使用量は、一般式［II］の化合物１
モルに対し、１〜２モルである。反応温度は０〜35℃
で、反応は0.5〜５時間で終了する。
は、まず溶媒中で一般式［II］の化合物を一般式［II
I］の化合物又はその塩と反応させる。一般式［III］の
化合物の塩として、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩又は
酢酸塩等を用いる場合は、中和量の３級アミン例えばト
リエチルアミン等の存在下に反応を行う。溶媒として
は、例えば塩化メチレン、クロロホルム、ジエチルエー
テル、酢酸エチル、酢酸ブチル、テトラヒドロフラン、
アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシド等の非水有機溶媒又はこれらの混合物が
用いられる。一般式［III］の化合物は前記溶媒中で、
N,O−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド等のシリ
ル化剤でシリル化して使用することもできる。一般式
［III］の化合物の使用量は、一般式［II］の化合物１
モルに対し、１〜２モルである。反応温度は０〜35℃
で、反応は0.5〜５時間で終了する。
また置換基Ｒ11が水素原子である一般式［III］の化合
物と一般式［II］の化合物を反応させた後、生成物を単
離し、又は単離することなく例えば沃化メチルによるメ
チル化反応に付し、Ｒ11がメチル基であるアンモニオ化
合物［IV］を得ることもできる。
物と一般式［II］の化合物を反応させた後、生成物を単
離し、又は単離することなく例えば沃化メチルによるメ
チル化反応に付し、Ｒ11がメチル基であるアンモニオ化
合物［IV］を得ることもできる。
このメチル化反応を前記の非水有機溶媒中で行う場合、
沃化メチルの使用量は生成物１モルに対し、１〜30モ
ル、好ましくは３〜15モルで、反応温度は-30〜+35℃、
反応は５〜48時間で終了する。また溶媒の不在下に生成
物に過剰の沃化メチルを10〜35℃で、５〜20時間反応さ
せることによってもＲ９がメチル基であるアンモニオ化
合物［IV］が得られる。
沃化メチルの使用量は生成物１モルに対し、１〜30モ
ル、好ましくは３〜15モルで、反応温度は-30〜+35℃、
反応は５〜48時間で終了する。また溶媒の不在下に生成
物に過剰の沃化メチルを10〜35℃で、５〜20時間反応さ
せることによってもＲ９がメチル基であるアンモニオ化
合物［IV］が得られる。
基ＹがＳＯである一般式［II］の化合物を用いる場合に
は、一般式［IV］の化合物を公知の方法、例えばジャー
ナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、３５巻、２
４３０頁、（１９７０年）、シンセシス５８頁、（１９
７９年）又はジャーナル・ケミカル・リサーチ）
（Ｓ）、３４１頁、（１９７９年）等に記載の方法によ
り還元する。例えば基ＹがＳＯである一般式［IV］の化
合物を不活性有機溶媒、例えばアセトン、塩化メチレ
ン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、酢酸エチル等
に溶解し、沃化カリウム又は沃化ナトリウムを加え、-4
0〜０℃でアセチルクロリドを滴下し、-20〜-10℃で１
〜２時間反応させることにより還元できる。沃化物の使
用量は、一般式［IV］の化合物１モルに対し、3.5〜10
モル、アセチルクロリドの使用量は、1.5〜５モルであ
る。こうして得られた化合物が、カルボキシル保護基、
アミノ保護基またはヒドロキシ保護基を有する場合、該
保護基の除去により、一般式［Ｉ］の化合物が得られ
る。
は、一般式［IV］の化合物を公知の方法、例えばジャー
ナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、３５巻、２
４３０頁、（１９７０年）、シンセシス５８頁、（１９
７９年）又はジャーナル・ケミカル・リサーチ）
（Ｓ）、３４１頁、（１９７９年）等に記載の方法によ
り還元する。例えば基ＹがＳＯである一般式［IV］の化
合物を不活性有機溶媒、例えばアセトン、塩化メチレ
ン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、酢酸エチル等
に溶解し、沃化カリウム又は沃化ナトリウムを加え、-4
0〜０℃でアセチルクロリドを滴下し、-20〜-10℃で１
〜２時間反応させることにより還元できる。沃化物の使
用量は、一般式［IV］の化合物１モルに対し、3.5〜10
モル、アセチルクロリドの使用量は、1.5〜５モルであ
る。こうして得られた化合物が、カルボキシル保護基、
アミノ保護基またはヒドロキシ保護基を有する場合、該
保護基の除去により、一般式［Ｉ］の化合物が得られ
る。
保護基の除去方法はその保護基の種類に応じて常用の方
法を適宜選択して行うことができる。保護基の除去は、
例えば酸による方法が好ましく、酸としては例えばギ
酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トル
エンスルホン酸、塩酸等の無機又は有機酸等が挙げら
れ、特にトリフルオロ酢酸が好ましい。尚、酸としてト
リフルオロ酢酸を用いる場合には、アニソールを添加す
ることにより反応が促進される。又、この反応は不活性
溶媒、例えば塩化メチレン、塩化エチレン、ベンゼン等
の有機溶媒又はこれらの混合溶媒の中で、特に塩化メチ
レン中で行うことが好ましい。反応温度は特に限定され
ず、原料化合物及び反応生成物の化学的性質、保護基の
種類、除去方法等の種類に応じて適宜選択するか、冷却
下ないし加温程度の緩和な条件で行うのが好ましい。
法を適宜選択して行うことができる。保護基の除去は、
例えば酸による方法が好ましく、酸としては例えばギ
酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トル
エンスルホン酸、塩酸等の無機又は有機酸等が挙げら
れ、特にトリフルオロ酢酸が好ましい。尚、酸としてト
リフルオロ酢酸を用いる場合には、アニソールを添加す
ることにより反応が促進される。又、この反応は不活性
溶媒、例えば塩化メチレン、塩化エチレン、ベンゼン等
の有機溶媒又はこれらの混合溶媒の中で、特に塩化メチ
レン中で行うことが好ましい。反応温度は特に限定され
ず、原料化合物及び反応生成物の化学的性質、保護基の
種類、除去方法等の種類に応じて適宜選択するか、冷却
下ないし加温程度の緩和な条件で行うのが好ましい。
一般式［III］の化合物はジャーナル・オブ・アメリカ
ン・ケミカル・ソサイエティー、７２巻、２８８９頁、
（１９５０年）及びオーガニック・シンセシス５巻、４
０６頁及び同１０６４頁に記載の方法に準じて合成する
ことができる。
ン・ケミカル・ソサイエティー、７２巻、２８８９頁、
（１９５０年）及びオーガニック・シンセシス５巻、４
０６頁及び同１０６４頁に記載の方法に準じて合成する
ことができる。
基ＹがＳである一般式［II］の化合物は、一般式 （式中、Ｒ６及びＸは前記の意味を有し、Ｚは水素原子
又はアシル基を示す）で表わされる化合物を一般式［V
I］のカルボン酸又はその反応性誘導体を用いてアシル
化することにより得られる。また基ＹがＳＯである一般
式［II］の化合物は、基ＹがＳである一般式［II］の化
合物を塩化メチレン、塩化エチレン、クロロホルム等の
反応に関与しない有機溶媒中、氷冷下に等モルのｍ−ク
ロロ過安息香酸で酸化することにより得られる。置換基
Ｘが沃素原子である一般式［II］の化合物は、Ｘが塩素
原子である一般式［II］の化合物を沃化ナトリウムと反
応させることにより製造できる。
又はアシル基を示す）で表わされる化合物を一般式［V
I］のカルボン酸又はその反応性誘導体を用いてアシル
化することにより得られる。また基ＹがＳＯである一般
式［II］の化合物は、基ＹがＳである一般式［II］の化
合物を塩化メチレン、塩化エチレン、クロロホルム等の
反応に関与しない有機溶媒中、氷冷下に等モルのｍ−ク
ロロ過安息香酸で酸化することにより得られる。置換基
Ｘが沃素原子である一般式［II］の化合物は、Ｘが塩素
原子である一般式［II］の化合物を沃化ナトリウムと反
応させることにより製造できる。
一般式［Ｖ］の化合物は、Ｚがアシル基である一般式
［VIII］の化合物をＲ11がメチル基である一般式［II
I］の化合物と反応させたのち、脱アシル化することに
より得られる。
［VIII］の化合物をＲ11がメチル基である一般式［II
I］の化合物と反応させたのち、脱アシル化することに
より得られる。
一般式［VIII］の化合物は、一般式 （式中、Ｒ６及びＺは前記の意味を有する）で表わされ
る化合物を、例えば特開昭50-76089号公報、同56-86187
号公報記載の方法に準じて処理することにより容易に製
造することができる。
る化合物を、例えば特開昭50-76089号公報、同56-86187
号公報記載の方法に準じて処理することにより容易に製
造することができる。
Ｂ法 一般式 （式中、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ10及びＸ は前記の意味
を有する）で表わされる化合物、その塩又はそのシリル
化合物を、一般式 （式中、Ｒ５及びＲ７は前記の意味を有する）で表わさ
れるカルボン酸又はその反応性誘導体によりアシル化し
て、 一般式 （式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ10及びＸ
は前記の意味を有する）で表わされる化合物となし、次
いで必要に応じ保護基を除去する。
を有する）で表わされる化合物、その塩又はそのシリル
化合物を、一般式 （式中、Ｒ５及びＲ７は前記の意味を有する）で表わさ
れるカルボン酸又はその反応性誘導体によりアシル化し
て、 一般式 （式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ10及びＸ
は前記の意味を有する）で表わされる化合物となし、次
いで必要に応じ保護基を除去する。
Ｂ法により一般式［Ｉ］の化合物を製造するに際して
は、まず溶媒中で一般式［Ｖ］の化合物を一般式［VI］
のカルボン酸又はその反応性誘導体と反応させるが、特
に反応性誘導体を用いるのが好ましい。反応は不活性溶
媒、例えば水、アセトン、ジオキサン、アセトニトリ
ル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホル
ム、ベンゼン、酢酸エチル、N,N−ジチメルホルムアミ
ド等又はこれらの混合物の中で行われる。一般式［VI］
の化合物の反応性誘導体の使用量は、一般式［Ｖ］の化
合物１モルに対し、１〜1.5モルである。反応温度は-40
〜+40℃、好ましくは-20〜+30℃である。一般式［VI］
の化合物の酸クロリドを用いる場合は、炭酸アルカリ金
属又は有機アミン、例えばトリメチルアミン、トリエチ
ルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等の存在下に反応させ
ることが好ましい。
は、まず溶媒中で一般式［Ｖ］の化合物を一般式［VI］
のカルボン酸又はその反応性誘導体と反応させるが、特
に反応性誘導体を用いるのが好ましい。反応は不活性溶
媒、例えば水、アセトン、ジオキサン、アセトニトリ
ル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホル
ム、ベンゼン、酢酸エチル、N,N−ジチメルホルムアミ
ド等又はこれらの混合物の中で行われる。一般式［VI］
の化合物の反応性誘導体の使用量は、一般式［Ｖ］の化
合物１モルに対し、１〜1.5モルである。反応温度は-40
〜+40℃、好ましくは-20〜+30℃である。一般式［VI］
の化合物の酸クロリドを用いる場合は、炭酸アルカリ金
属又は有機アミン、例えばトリメチルアミン、トリエチ
ルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等の存在下に反応させ
ることが好ましい。
一般式［VI］の化合物の反応性誘導体としては、例えば
酸ハロゲン化物、混合酸無水物、活性エステル等が用い
られる。一般式［VI］の化合物の酸ハロゲン化物は、一
般式［VI］の化合物をハロゲン化剤と反応させることに
より得られる。反応は不活性溶媒、例えば塩化メチレ
ン、クロロホルム、ジクロルエタン、ベンゼン、トルエ
ン等又はこれらの混合物中で行われる。ハロゲン化剤と
しては、例えば塩化チオニル、三塩化燐、五塩化燐、オ
キシ塩化燐、三臭化燐、オキサリルクロリド、ホスゲン
等が用いられる。ハロゲン化剤の使用量は、一般式［V
I］の化合物１モルに対し、１〜10モル、好ましくは１
〜1.5モルで、反応温度は-40〜+100℃好ましくは-20〜+
20℃である。
酸ハロゲン化物、混合酸無水物、活性エステル等が用い
られる。一般式［VI］の化合物の酸ハロゲン化物は、一
般式［VI］の化合物をハロゲン化剤と反応させることに
より得られる。反応は不活性溶媒、例えば塩化メチレ
ン、クロロホルム、ジクロルエタン、ベンゼン、トルエ
ン等又はこれらの混合物中で行われる。ハロゲン化剤と
しては、例えば塩化チオニル、三塩化燐、五塩化燐、オ
キシ塩化燐、三臭化燐、オキサリルクロリド、ホスゲン
等が用いられる。ハロゲン化剤の使用量は、一般式［V
I］の化合物１モルに対し、１〜10モル、好ましくは１
〜1.5モルで、反応温度は-40〜+100℃好ましくは-20〜+
20℃である。
一般式［VI］の化合物の混合酸無水物は、一般式［VI］
の化合物をクロル炭酸アルキル、脂肪族のカルボン酸ク
ロリド等と反応させることにより得られる。反応は不活
性溶媒、例えばアセトン、ジオキサン、アセトニトリ
ル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホル
ム、ベンゼン、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミ
ド等又はこれらの混合物の中で行われる。反応は三級ア
ミン、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン
等の存在下に行うことが好ましく、反応温度は-30〜+20
℃、好ましくは-15〜０℃である。
の化合物をクロル炭酸アルキル、脂肪族のカルボン酸ク
ロリド等と反応させることにより得られる。反応は不活
性溶媒、例えばアセトン、ジオキサン、アセトニトリ
ル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホル
ム、ベンゼン、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミ
ド等又はこれらの混合物の中で行われる。反応は三級ア
ミン、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン
等の存在下に行うことが好ましく、反応温度は-30〜+20
℃、好ましくは-15〜０℃である。
一般式［VI］の化合物の活性エステルは、一般式［VI］
の化合物を好ましくは１〜1.2モルのＮ−ヒドロキシ化
合物又はフェノール化合物と反応させることにより得ら
れる。反応は不活性溶媒、例えばアセトン、ジオキサ
ン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、塩化メチレ
ン、クロロホルム、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルム
アミド等又はこれらの混合物の中で行われる。Ｎ−ヒド
ロキシ化合物としては、例えばＮ−ヒドロキシスクシン
イミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール等、フェノール化合物としては例え
ば４−ニトロフェノール、2,4−ジニトロフェノール、
2,4,5−トリクロロフェノール、ペンタクロロフェノー
ル等が用いられる。反応は縮合剤、例えばN,N′−ジシ
クロヘキシルカルボジイミドの１〜1.2モルの存在下に
行うことが好ましい。反応温度は-30〜+40℃、好ましく
は-10〜+25℃、反応時間は30〜120分である。
の化合物を好ましくは１〜1.2モルのＮ−ヒドロキシ化
合物又はフェノール化合物と反応させることにより得ら
れる。反応は不活性溶媒、例えばアセトン、ジオキサ
ン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、塩化メチレ
ン、クロロホルム、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルム
アミド等又はこれらの混合物の中で行われる。Ｎ−ヒド
ロキシ化合物としては、例えばＮ−ヒドロキシスクシン
イミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール等、フェノール化合物としては例え
ば４−ニトロフェノール、2,4−ジニトロフェノール、
2,4,5−トリクロロフェノール、ペンタクロロフェノー
ル等が用いられる。反応は縮合剤、例えばN,N′−ジシ
クロヘキシルカルボジイミドの１〜1.2モルの存在下に
行うことが好ましい。反応温度は-30〜+40℃、好ましく
は-10〜+25℃、反応時間は30〜120分である。
反応終了後、生成物［VII］を分離し、必要に応じＡ法
と同様に保護基の除去により、一般式［Ｉ］の化合物が
得られる。
と同様に保護基の除去により、一般式［Ｉ］の化合物が
得られる。
一般式［Ｉ］の化合物は常法により塩又は生理的に加水
分解可能なエステルとすることができる。
分解可能なエステルとすることができる。
一般式［Ｉ］の化合物の塩としては医薬上許容される慣
用的なもの、例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ
金属との塩；カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土
類金属との塩；N,N′−ジベンジルエチレンジアミン、
プロカイン等の有機アミンとの塩；塩酸、硫酸、硝酸、
過クロル酸、臭化水素酸等の無機酸との塩；酢酸、乳
酸、プロピオン酸、マレイン酸、フマール酸、りんご
酸、酒石酸、くえん酸等の有機酸との塩；メタンスルホ
ン酸、イセチオン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機
スルホン酸との塩；アスパラギン酸、グルタミン酸等の
アミノ酸との塩等が挙げられる。一般式［Ｉ］の生理的
に加水分解可能なエステルとしては、例えばアセトキシ
メチルエステル、ピバロイルオキシメチル等のアルカノ
イルオキシアルキルエステル類、１−（エトキシカルボ
ニルオキシ）エチル等のアルコキシカルボニルオキシア
ルキルエステル類、フタリジルエステル、（５−メチル
−２−オキソ−1,3−ジオキソール−４−イル）メチル
等の（５−置換−２−オキソ−1,3−ジオキソール−４
−イル）メチルエステル類等が好ましい。
用的なもの、例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ
金属との塩；カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土
類金属との塩；N,N′−ジベンジルエチレンジアミン、
プロカイン等の有機アミンとの塩；塩酸、硫酸、硝酸、
過クロル酸、臭化水素酸等の無機酸との塩；酢酸、乳
酸、プロピオン酸、マレイン酸、フマール酸、りんご
酸、酒石酸、くえん酸等の有機酸との塩；メタンスルホ
ン酸、イセチオン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機
スルホン酸との塩；アスパラギン酸、グルタミン酸等の
アミノ酸との塩等が挙げられる。一般式［Ｉ］の生理的
に加水分解可能なエステルとしては、例えばアセトキシ
メチルエステル、ピバロイルオキシメチル等のアルカノ
イルオキシアルキルエステル類、１−（エトキシカルボ
ニルオキシ）エチル等のアルコキシカルボニルオキシア
ルキルエステル類、フタリジルエステル、（５−メチル
−２−オキソ−1,3−ジオキソール−４−イル）メチル
等の（５−置換−２−オキソ−1,3−ジオキソール−４
−イル）メチルエステル類等が好ましい。
本発明の化合物の種々の細菌に対する最小発育阻止濃度
（MIC：μ／ｍ）をセフォタキシム、セフタジディム
及び参考例３（特開昭59-219292号公報実施例14の化合
物）並びに参考例１−F,2−Ｄを比較化合物として、セ
ンシティビティ・ディスク・アガール（ニッスイ）を用
いて寒天平板希釈法で測定した（菌数：106CFU／ｍ
）。その結果を下記表に示す。
（MIC：μ／ｍ）をセフォタキシム、セフタジディム
及び参考例３（特開昭59-219292号公報実施例14の化合
物）並びに参考例１−F,2−Ｄを比較化合物として、セ
ンシティビティ・ディスク・アガール（ニッスイ）を用
いて寒天平板希釈法で測定した（菌数：106CFU／ｍ
）。その結果を下記表に示す。
この成績から明らかなように、一般式［Ｉ］の化合物の
うち、イソインドリン核に２個の置換基を有する化合物
は、グラム陰性菌、特にぶどう糖非発酵グラム陰性桿
菌、例えばシュードモナス・エルギノーサ、シュードモ
ナス・セパシア、シュードモナス・マルトフィリア、ア
シネトバクター・カルコアセティカス等に対して優れた
抗菌活性を示す。特にこれら化合物は、公知のセファロ
スポリン誘導体に耐性を有するシュードモナス・エルギ
ノーサＡＫＲ17及びセフタジディムに耐性を有するシュ
ードモナス・マルトフィリアII D1275に対しても強い抗
菌活性を示す点で優れている。
うち、イソインドリン核に２個の置換基を有する化合物
は、グラム陰性菌、特にぶどう糖非発酵グラム陰性桿
菌、例えばシュードモナス・エルギノーサ、シュードモ
ナス・セパシア、シュードモナス・マルトフィリア、ア
シネトバクター・カルコアセティカス等に対して優れた
抗菌活性を示す。特にこれら化合物は、公知のセファロ
スポリン誘導体に耐性を有するシュードモナス・エルギ
ノーサＡＫＲ17及びセフタジディムに耐性を有するシュ
ードモナス・マルトフィリアII D1275に対しても強い抗
菌活性を示す点で優れている。
イソインドリン核の5,6位にヒドロキシ基又はアセトキ
シ基を導入すると、グラム陰性菌一般、特にシュードモ
ナス及びアシネトバクターに対する抗菌力は飛躍的に増
大し、例えばシュードモナス・エルギノーサＡＫ109に
対し、5,6−ジアセトキシ誘導体又は5,6−ジヒドロキシ
誘導体である実施例１Ｄ、２Ｄ、３Ｄ及び５Ｅの化合物
はイソインドリン核上に置換基のない化合物又はモノ置
換の化合物（参考例１〜３）と比較して、それぞれ16
倍、32倍、32倍及び64倍以上の抗菌活性を示した。セフ
タジディムを含む全てのセファロスポリンに耐性である
シュードモナス・エルギノーサＡＫＲ17に対して実施例
１Ｄ、２Ｄ、３Ｄ及び５Ｅの化合物は参考例１〜３のそ
れぞれ32倍、32倍、64倍及び500倍以上の抗菌活性を示
した。シュードモナス・セパシア23に対しては実施例１
Ｄ、２Ｄ、３Ｄ及び５Ｅの化合物は参考例１〜３の化合
物のそれぞれ化合物の16倍〜32倍、31〜64倍、63〜125
倍及び125〜250倍以上の抗菌活性を示した。アシネトバ
クター・カルコアセティカスに対しては実施例１Ｄ、２
Ｄ、３Ｄ及び５Ｅの化合物は参考例１〜３の化合物のそ
れぞれ125倍、125倍、125倍及び250倍の抗菌活性を示し
た。またセフタジディム耐性であるシュードモナス・マ
ルトフィリアに対しては、実施例５Ｅの化合物は８倍以
上の抗菌活性を示した。
シ基を導入すると、グラム陰性菌一般、特にシュードモ
ナス及びアシネトバクターに対する抗菌力は飛躍的に増
大し、例えばシュードモナス・エルギノーサＡＫ109に
対し、5,6−ジアセトキシ誘導体又は5,6−ジヒドロキシ
誘導体である実施例１Ｄ、２Ｄ、３Ｄ及び５Ｅの化合物
はイソインドリン核上に置換基のない化合物又はモノ置
換の化合物（参考例１〜３）と比較して、それぞれ16
倍、32倍、32倍及び64倍以上の抗菌活性を示した。セフ
タジディムを含む全てのセファロスポリンに耐性である
シュードモナス・エルギノーサＡＫＲ17に対して実施例
１Ｄ、２Ｄ、３Ｄ及び５Ｅの化合物は参考例１〜３のそ
れぞれ32倍、32倍、64倍及び500倍以上の抗菌活性を示
した。シュードモナス・セパシア23に対しては実施例１
Ｄ、２Ｄ、３Ｄ及び５Ｅの化合物は参考例１〜３の化合
物のそれぞれ化合物の16倍〜32倍、31〜64倍、63〜125
倍及び125〜250倍以上の抗菌活性を示した。アシネトバ
クター・カルコアセティカスに対しては実施例１Ｄ、２
Ｄ、３Ｄ及び５Ｅの化合物は参考例１〜３の化合物のそ
れぞれ125倍、125倍、125倍及び250倍の抗菌活性を示し
た。またセフタジディム耐性であるシュードモナス・マ
ルトフィリアに対しては、実施例５Ｅの化合物は８倍以
上の抗菌活性を示した。
本発明の化合物のマウス感染治療実験の結果をセフタジ
ディムと比較して、下記にＥＤ50（mg／kg）で示す。
ディムと比較して、下記にＥＤ50（mg／kg）で示す。
実施例２Ｄの化合物はS.aureus Smith、E.coli Juhl及
びP.aeruginosa D15によるマウスの実験感染症に対し、
セフタジディムと比較して、それぞれ約２倍の治療効果
を示した。
びP.aeruginosa D15によるマウスの実験感染症に対し、
セフタジディムと比較して、それぞれ約２倍の治療効果
を示した。
本発明の化合物は感受性並びに耐性のグラム陽性菌及び
グラム陰性菌、特に耐性のシュードモナス・エルギノー
サ、シュードモナス・セパシア、アシネトバクター・カ
ルコアセティカス等に強い抗菌力を示した。
グラム陰性菌、特に耐性のシュードモナス・エルギノー
サ、シュードモナス・セパシア、アシネトバクター・カ
ルコアセティカス等に強い抗菌力を示した。
ここで、実施例５の化合物を代表化合物として、「GLP
基準および毒性試験法ガイドライン解説書」（厚生省薬
務局審査課監修；薬事日報社）にしたがって、４週令IC
R雌性マウス（ｎ＝５）を一群として、中和量の炭酸水
素ナトリウムを含有する注射用蒸留水で薬液濃度が100m
g／mlとなるように希釈し、１ml／minの投与速度で、単
回尾静脈内投与を行った。その結果、当該マウスに実施
例５の化合物を２ｇ／kg投与したが、投与日を含め３日
間のマウスの死亡例は認められなかった。
基準および毒性試験法ガイドライン解説書」（厚生省薬
務局審査課監修；薬事日報社）にしたがって、４週令IC
R雌性マウス（ｎ＝５）を一群として、中和量の炭酸水
素ナトリウムを含有する注射用蒸留水で薬液濃度が100m
g／mlとなるように希釈し、１ml／minの投与速度で、単
回尾静脈内投与を行った。その結果、当該マウスに実施
例５の化合物を２ｇ／kg投与したが、投与日を含め３日
間のマウスの死亡例は認められなかった。
したがって本発明の化合物は、一般式［Ｉ］の化合物、
その塩又は生理的に加水分解可能なそのエステルを有効
成分として含有する抗菌剤である。
その塩又は生理的に加水分解可能なそのエステルを有効
成分として含有する抗菌剤である。
本発明の化合物は、固体又は液体の賦形剤の担体と混合
し、経口投与、非経口投与又は外部投与に適した医薬製
剤の形で使用することができる。医薬製剤としては注射
剤、シロップ剤、乳剤等の液剤、錠剤、カプセル剤、顆
粒剤等の固形剤、軟膏、坐剤等の外用剤等が挙げられ
る。
し、経口投与、非経口投与又は外部投与に適した医薬製
剤の形で使用することができる。医薬製剤としては注射
剤、シロップ剤、乳剤等の液剤、錠剤、カプセル剤、顆
粒剤等の固形剤、軟膏、坐剤等の外用剤等が挙げられ
る。
前記の製剤には助剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤等の通常
使用される添加剤が含まれていてもよい。例えば注射剤
には注射用蒸留水、生理食塩水、リンゲル液等の溶解
液、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プ
ロピル等の保存剤等の添加剤を含有してもよい。シロッ
プ剤、乳剤等の液剤には、ソルビトールシロップ、メチ
ルセルロース、グルコース、しょ糖シロップ、ゼラチ
ン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、食用油、扁
桃油、ココナツ油、油性エステル、ソルビタンモノオレ
エート、プロピレングリコール、グリセリン、エチルア
ルコール、水等のほか、アラビアゴム、ゼラチン、レシ
チン等の乳化剤、ツイーン、スパン等の界面活性剤等を
含有してもよい。固形剤としては乳糖、しょ糖、とうも
ろこし澱粉、燐酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルク、珪酸、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビト
ール、トラガント、ポリビニルピロリドン、ポリエチレ
ングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム等が用いられ
る。軟膏、坐剤の基剤としては例えばカカオ脂、グリセ
リド類、ポリエチレングリコール類、白色ワリセリン等
が用いられる。必要に応じて界面活性剤や吸収促進剤を
含有してもよい。
使用される添加剤が含まれていてもよい。例えば注射剤
には注射用蒸留水、生理食塩水、リンゲル液等の溶解
液、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プ
ロピル等の保存剤等の添加剤を含有してもよい。シロッ
プ剤、乳剤等の液剤には、ソルビトールシロップ、メチ
ルセルロース、グルコース、しょ糖シロップ、ゼラチ
ン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、食用油、扁
桃油、ココナツ油、油性エステル、ソルビタンモノオレ
エート、プロピレングリコール、グリセリン、エチルア
ルコール、水等のほか、アラビアゴム、ゼラチン、レシ
チン等の乳化剤、ツイーン、スパン等の界面活性剤等を
含有してもよい。固形剤としては乳糖、しょ糖、とうも
ろこし澱粉、燐酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルク、珪酸、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビト
ール、トラガント、ポリビニルピロリドン、ポリエチレ
ングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム等が用いられ
る。軟膏、坐剤の基剤としては例えばカカオ脂、グリセ
リド類、ポリエチレングリコール類、白色ワリセリン等
が用いられる。必要に応じて界面活性剤や吸収促進剤を
含有してもよい。
本発明の化合物［Ｉ］は細菌感染症例えば呼吸器感染
症、尿路感染症、産婦人科感染症、化膿性疾患、外科感
染症等の治療及び予防に用いることができる。投与量は
患者の年令及び状態によって異なるが、通常は１日当り
１〜100mg／kgの範囲で使用され、１日当り５〜30mg／k
gで２〜４回に分けて投与することが好ましい。
症、尿路感染症、産婦人科感染症、化膿性疾患、外科感
染症等の治療及び予防に用いることができる。投与量は
患者の年令及び状態によって異なるが、通常は１日当り
１〜100mg／kgの範囲で使用され、１日当り５〜30mg／k
gで２〜４回に分けて投与することが好ましい。
次に実施例及び参考例を挙げて、本発明をより詳細に説
明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１ (A)ベンズヒドリル ３−［（5,6−ジアセトキシイソイ
ンドリン−２−イル）メチル］−７−［(Z)−２−メト
キシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）アセトアミド］−３−セフェム−４−カルボキ
シレート １−オキシド 参考例１（Ｂ）で得た粉末2.1ｇ（2.2ｍｍｏ）を塩化
メチレン40ｍに溶解し、5,6−ジアセトキシイソイン
ドリン・臭化水素酸塩1.3ｇ（4.1ｍｍｏ）及びトリエ
チルアミン0.6ｍ（4.3ｍｍｏ）を加え、この溶液を
室温で１時間攪拌した。塩化メチレンを留去した後、残
渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ（１
％メタノール・塩化メチレン）に付し、標記化合物1.89
ｇ（収率80％）の粉末を得た。
ンドリン−２−イル）メチル］−７−［(Z)−２−メト
キシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）アセトアミド］−３−セフェム−４−カルボキ
シレート １−オキシド 参考例１（Ｂ）で得た粉末2.1ｇ（2.2ｍｍｏ）を塩化
メチレン40ｍに溶解し、5,6−ジアセトキシイソイン
ドリン・臭化水素酸塩1.3ｇ（4.1ｍｍｏ）及びトリエ
チルアミン0.6ｍ（4.3ｍｍｏ）を加え、この溶液を
室温で１時間攪拌した。塩化メチレンを留去した後、残
渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ（１
％メタノール・塩化メチレン）に付し、標記化合物1.89
ｇ（収率80％）の粉末を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣ３）δ：2.30(6H,s),3.65〜4.2(8H,
m),4.05(3H,s),4.56(1H,d,J＝4Hz),6.15(1H,dd,J＝4及
び10Hz),6.70(1H,s),6.90(1H,s),7.0〜7.8(27H,m) (B)ベンズヒドリル ３−［（5,6−ジアセトキシ−２−
メチル−２−イソインドリニオ）メチル］−７−［(Z)
−２−メトキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチア
ゾール−４−イル）アセトアミド］−３−セフェム−４
−カルボキシレート １−オキシド・ヨウ化物 (A)で得た粉末1.8ｇ（1.71ｍｍｏ）をヨウ化メチル
（アルミナ処理）20ｍ（321ｍｍｏ）に溶解し、こ
の溶液を暗所下に室温で12時間放置した。反応液をフラ
ッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ（５％メタノ
ール・塩化メチレン）に付し、標記化合物の粉末1.21ｇ
（収率59％）を得た。
m),4.05(3H,s),4.56(1H,d,J＝4Hz),6.15(1H,dd,J＝4及
び10Hz),6.70(1H,s),6.90(1H,s),7.0〜7.8(27H,m) (B)ベンズヒドリル ３−［（5,6−ジアセトキシ−２−
メチル−２−イソインドリニオ）メチル］−７−［(Z)
−２−メトキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチア
ゾール−４−イル）アセトアミド］−３−セフェム−４
−カルボキシレート １−オキシド・ヨウ化物 (A)で得た粉末1.8ｇ（1.71ｍｍｏ）をヨウ化メチル
（アルミナ処理）20ｍ（321ｍｍｏ）に溶解し、こ
の溶液を暗所下に室温で12時間放置した。反応液をフラ
ッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ（５％メタノ
ール・塩化メチレン）に付し、標記化合物の粉末1.21ｇ
（収率59％）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：2.35(6H,s),3.10(3H,br
s),3.35(2H,br s),3.90(3H,s),4.6〜5.2(6H,m),5.16(1
H,d,J＝4Hz),6.0(1H,m),6.85(1H,s),7.08(1H,s),7.1〜
7.8(27H,m),8.75(1H,br s),9.12(1H,br s) (C)ベンズヒドリル ３−［（5,6−ジアセトキシ−２−
メチル−２−イソインドリニオ）メチル］−７−［(Z)
−２−メトキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチア
ゾール−４−イル）アセトアミド］−３−セフェム−４
−カルボキシレート・ヨウ化物 (B)で得た粉末1.2ｇ（1.0ｍｍｏ）をアセトン12ｍ
に溶解し、ヨウ化カリウム0.67ｇ（4.0ｍｍｏ）を加
え、次いで-10℃でアセチルクロリド0.14ｍ（1.97ｍ
ｍｏ）を滴下した。30分後、さらにヨウ化カリウム0.
67ｇ（4.0ｍｍｏ）及びアセチルクロリド0.14ｍ
（1.97ｍｍｏ）を追加した。30分間攪拌した後、反応
溶液を１％メタ重亜硫酸ナトリウム・飽和食塩水に注
ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウ
ムで脱水し、溶媒を留去して標記化合物1.0ｇ（収率89
％）を得た。
s),3.35(2H,br s),3.90(3H,s),4.6〜5.2(6H,m),5.16(1
H,d,J＝4Hz),6.0(1H,m),6.85(1H,s),7.08(1H,s),7.1〜
7.8(27H,m),8.75(1H,br s),9.12(1H,br s) (C)ベンズヒドリル ３−［（5,6−ジアセトキシ−２−
メチル−２−イソインドリニオ）メチル］−７−［(Z)
−２−メトキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチア
ゾール−４−イル）アセトアミド］−３−セフェム−４
−カルボキシレート・ヨウ化物 (B)で得た粉末1.2ｇ（1.0ｍｍｏ）をアセトン12ｍ
に溶解し、ヨウ化カリウム0.67ｇ（4.0ｍｍｏ）を加
え、次いで-10℃でアセチルクロリド0.14ｍ（1.97ｍ
ｍｏ）を滴下した。30分後、さらにヨウ化カリウム0.
67ｇ（4.0ｍｍｏ）及びアセチルクロリド0.14ｍ
（1.97ｍｍｏ）を追加した。30分間攪拌した後、反応
溶液を１％メタ重亜硫酸ナトリウム・飽和食塩水に注
ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウ
ムで脱水し、溶媒を留去して標記化合物1.0ｇ（収率89
％）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：2.40(6H,s),3.05(5H,br
s),3.90(3H,s),4.5〜5.2(6H,m),5.40(1H,d,J＝4Hz),5.9
(1H,m),6.82(1H,s),7.10(1H,s),7.0〜8.0(27H,m),8.9(1
H,m),9.65(1H,br d) (D)７−［(Z)−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［（5,
6−ジアセトキシ−２−メチル−２−イソインドリニ
オ）メチル］−３−セフェム−４−カルボキシレート (C)で得た粉末1.0ｇ（0.84ｍｍｏ）を塩化メチレン２
ｍ及びアニソール２ｍに溶解し、０℃でトリフルオ
ロ酢酸５ｍを加えた。１時間攪拌した後、反応溶液を
減圧濃縮し、塩化メチレン20ｍを加え、この溶液を水
で４回抽出した。水層を逆相カラムクロマトグラフィ
（Waters Pre Pack 500/C-18,80ｍ；２〜５％テトラ
ヒドロフラン・水）で精製し、目的物を含む分画を集
め、減圧濃縮し、凍結乾燥し、標記の目的化合物134mg
（収率（24.5％）を得た。
s),3.90(3H,s),4.5〜5.2(6H,m),5.40(1H,d,J＝4Hz),5.9
(1H,m),6.82(1H,s),7.10(1H,s),7.0〜8.0(27H,m),8.9(1
H,m),9.65(1H,br d) (D)７−［(Z)−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［（5,
6−ジアセトキシ−２−メチル−２−イソインドリニ
オ）メチル］−３−セフェム−４−カルボキシレート (C)で得た粉末1.0ｇ（0.84ｍｍｏ）を塩化メチレン２
ｍ及びアニソール２ｍに溶解し、０℃でトリフルオ
ロ酢酸５ｍを加えた。１時間攪拌した後、反応溶液を
減圧濃縮し、塩化メチレン20ｍを加え、この溶液を水
で４回抽出した。水層を逆相カラムクロマトグラフィ
（Waters Pre Pack 500/C-18,80ｍ；２〜５％テトラ
ヒドロフラン・水）で精製し、目的物を含む分画を集
め、減圧濃縮し、凍結乾燥し、標記の目的化合物134mg
（収率（24.5％）を得た。
融点：161℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）：3400,1760,1605cm-1 ＮＭＲ（ＣＦ３ＣＯＯＨ）δ：2.00(6H,s),3.07(3H,br
s),3.30(2H,br s),3.77(3H,s),4.2〜4.8(6H,m),4.90(1
H,d,J＝5Hz),5.5(1H,dd,J＝5及び7Hz),6.87(2H,s),6.90
(1H,s),7.0〜7.6(2H,m),8.08(1H,d,J＝7Hz) 実施例２ (A)ベンズヒドリル ３−［（5,6−ジヒドロキシイソイ
ンドリン−２−イル）メチル］−７−［(Z)−２−メト
キシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）アセトアミド］−３−セフェム−４−カルボキ
シレート １−オキシド 参考例１（Ｂ）で得た粉末3.0ｇ（3.16ｍｍｏ）をN,N
−ジメチルホルムアミド15ｍに溶解し、5,6−ジヒド
ロキシイソインドリン・臭化水素酸塩1.2ｇ（5.17ｍｍ
ｏ）及びトリエチルアミン0.8ｍ（5.73ｍｍｏ）
を加えた。室温で９０分間攪拌した後、反応溶液を減圧
濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィ（酢酸エチル・ｎ−ヘキサン＝３：１→１：０）
に付し、標記化合物2.35ｇ（収率76％）の粉末を得た。
s),3.30(2H,br s),3.77(3H,s),4.2〜4.8(6H,m),4.90(1
H,d,J＝5Hz),5.5(1H,dd,J＝5及び7Hz),6.87(2H,s),6.90
(1H,s),7.0〜7.6(2H,m),8.08(1H,d,J＝7Hz) 実施例２ (A)ベンズヒドリル ３−［（5,6−ジヒドロキシイソイ
ンドリン−２−イル）メチル］−７−［(Z)−２−メト
キシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）アセトアミド］−３−セフェム−４−カルボキ
シレート １−オキシド 参考例１（Ｂ）で得た粉末3.0ｇ（3.16ｍｍｏ）をN,N
−ジメチルホルムアミド15ｍに溶解し、5,6−ジヒド
ロキシイソインドリン・臭化水素酸塩1.2ｇ（5.17ｍｍ
ｏ）及びトリエチルアミン0.8ｍ（5.73ｍｍｏ）
を加えた。室温で９０分間攪拌した後、反応溶液を減圧
濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィ（酢酸エチル・ｎ−ヘキサン＝３：１→１：０）
に付し、標記化合物2.35ｇ（収率76％）の粉末を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣ３）δ：3.4〜3.9(8H,m),4.05(3H,s),
4.68(1H,d,J＝5Hz),6.12(1H,m),6.63(2H,s),6.75(1H,
s),6.98(1H,s),7.1〜7.9(27H,m) (B)ベンズヒドリル ３−［（5,6−ジヒドロキシ−２−
メチル−２−イソインドリニオ）メチル］−７−［(Z)
−２−メトキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチア
ゾール−４−イル）アセトアミド］−３−セフェム−４
−カルボキシレート １−オキシド・ヨウ化物 (A)で得た化合物2.3ｇ（2.37ｍｍｏ）をヨウ化メチル
（アルミナ処理）20ｍ（321ｍｍｏ）に溶解し、こ
の溶液を暗所下に室温で12時間放置した。反応液をフラ
ッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ（１０％メタ
ノール・塩化メチレン）に付し、標記化合物1.29ｇ（収
率49％）を得た。
4.68(1H,d,J＝5Hz),6.12(1H,m),6.63(2H,s),6.75(1H,
s),6.98(1H,s),7.1〜7.9(27H,m) (B)ベンズヒドリル ３−［（5,6−ジヒドロキシ−２−
メチル−２−イソインドリニオ）メチル］−７−［(Z)
−２−メトキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチア
ゾール−４−イル）アセトアミド］−３−セフェム−４
−カルボキシレート １−オキシド・ヨウ化物 (A)で得た化合物2.3ｇ（2.37ｍｍｏ）をヨウ化メチル
（アルミナ処理）20ｍ（321ｍｍｏ）に溶解し、こ
の溶液を暗所下に室温で12時間放置した。反応液をフラ
ッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ（１０％メタ
ノール・塩化メチレン）に付し、標記化合物1.29ｇ（収
率49％）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：2.94(3H,br s),3.48(2H,
br s),3.90(3H,s),4.2〜5.3(6H,m),5.30(1H,d,J＝5Hz),
6.05(1H,dd,J＝5及び8Hz),6.83(1H,s),6.90(1H,s),7.08
(1H,s),6.9〜7.9(27H,m),9.2(1H,br d,J＝8Hz),9.40(1
H,br s) (C)ベンズヒドリル ３−［（5,6−ジヒドロキシ−２−
メチル−２−イソインドリニオ）メチル］−７−［(Z)
−２−メトキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチア
ゾール−４−イル）アセトアミド］−３−セフェム−４
−カルボキシレート・ヨウ化物 (B)で得た粉末1.29ｇ（1.16ｍｍｏ）をアセトン13ｍ
に溶解し、ヨウ化カリウム0.7ｇ（4.2ｍｍｏ）を加
え、次いで-10℃でアセチルクロリド0.15ｍ（2.11ｍ
ｍｏ）を滴下した。40分間攪拌した後、反応液を２％
メタ重亜硫酸ナトリウム・飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、
溶媒を留去した。残渣を再び同様の反応及び後処理に付
し、標記化合物1.8ｇを得、精製することなく次工程に
用いる。
br s),3.90(3H,s),4.2〜5.3(6H,m),5.30(1H,d,J＝5Hz),
6.05(1H,dd,J＝5及び8Hz),6.83(1H,s),6.90(1H,s),7.08
(1H,s),6.9〜7.9(27H,m),9.2(1H,br d,J＝8Hz),9.40(1
H,br s) (C)ベンズヒドリル ３−［（5,6−ジヒドロキシ−２−
メチル−２−イソインドリニオ）メチル］−７−［(Z)
−２−メトキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチア
ゾール−４−イル）アセトアミド］−３−セフェム−４
−カルボキシレート・ヨウ化物 (B)で得た粉末1.29ｇ（1.16ｍｍｏ）をアセトン13ｍ
に溶解し、ヨウ化カリウム0.7ｇ（4.2ｍｍｏ）を加
え、次いで-10℃でアセチルクロリド0.15ｍ（2.11ｍ
ｍｏ）を滴下した。40分間攪拌した後、反応液を２％
メタ重亜硫酸ナトリウム・飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、
溶媒を留去した。残渣を再び同様の反応及び後処理に付
し、標記化合物1.8ｇを得、精製することなく次工程に
用いる。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：2.88(3H,br s),2.9(2H,b
r s),3.88(3H,s),4.3〜5.1(6H,m),5.40(1H,d,J＝5Hz),
5.90(1H,dd,J＝5及び8Hz),6.81(3H,s),7.03(1H,s),7.0
〜7.8(27H,m),9.00(1H,br s),9.68(1H,d,J＝8Hz) (D)７−［(Z)−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［（5,
6−ジヒドロキシ−２−メチル−２−イソインドリニ
オ）メチル］−３−セフェム−４−カルボキシレート (C)で得た粗化合物を塩化メチレン２ｍ及びアニソー
ル２ｍに溶解し、０℃でトリフルオロ酢酸５ｍを加
えた。１時間攪拌した後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣
に塩化メチレンを加え、この溶液を水で５回抽出した。
水層を逆相カラムクロマトグラフィ（Waters Pre Pack
500/C-18；0.5％テトラヒドロフラン・水）に付し、目
的物を含む分画を集め、減圧濃縮し、凍結乾燥し、標記
の目的化合物261mg（前工程からの収率40％）を得た。
r s),3.88(3H,s),4.3〜5.1(6H,m),5.40(1H,d,J＝5Hz),
5.90(1H,dd,J＝5及び8Hz),6.81(3H,s),7.03(1H,s),7.0
〜7.8(27H,m),9.00(1H,br s),9.68(1H,d,J＝8Hz) (D)７−［(Z)−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［（5,
6−ジヒドロキシ−２−メチル−２−イソインドリニ
オ）メチル］−３−セフェム−４−カルボキシレート (C)で得た粗化合物を塩化メチレン２ｍ及びアニソー
ル２ｍに溶解し、０℃でトリフルオロ酢酸５ｍを加
えた。１時間攪拌した後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣
に塩化メチレンを加え、この溶液を水で５回抽出した。
水層を逆相カラムクロマトグラフィ（Waters Pre Pack
500/C-18；0.5％テトラヒドロフラン・水）に付し、目
的物を含む分画を集め、減圧濃縮し、凍結乾燥し、標記
の目的化合物261mg（前工程からの収率40％）を得た。
融点：152℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）：3400,1775,1670,1615cm-1 ＮＭＲ（ＣＦ３ＣＯＯＨ）δ：2.98(3H,br s),3.27(2H,
br s),3.80(3H,s),4.2〜4.8(6H,m),4.90(1H,d,J＝5Hz),
5.45(1H,dd,J＝5及び8Hz),6.50(2H,s),6.92(1H,s),7.0
〜7.7(2H,m),8.05(1H,d,J＝8Hz) 実施例３ (A)ベンズヒドリル ３−［（5,6−ジヒドロキシイソイ
ンドリン−２−イル）メチル］−７−［(Z)−２−エト
キシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）アセトアミド］−３−セフェム−４−カルボキ
シレート １−オキシド ベンズヒドリル ３−クロロメチル−７−［(Z)−２−
エトキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）アセトアミド］−３−セフェム−４−カル
ボキシレート １−オキシド３ｇ（3.45）ｍｍｏ）を
アセトン60ｍに溶解し、ヨウ化ナトリウム1.14ｇ（7.
6ｍｍｏ）を加えた。室温で１５分間攪拌した後、反
応液を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液に加え、この溶
液を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウ
ムで脱水した後、溶媒を留去した。濃縮残渣をN,N−ジ
メチルホルムアミド15ｍに溶解し、5.6−ジヒドロキ
シイソインドリン・臭化水素酸塩1.2ｇ（5.17ｍｍｏ
）及びトリエチルアミン0.7ｍ（5.0ｍｍｏ）を加
え、この溶液を室温で３時間攪拌した。減圧下にN,N−
ジメチルホルムアミドを留去し、残渣をフラッシュシリ
カゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル・ｎ−ヘキ
サン＝１：３→１．０）に付し、標記化合物2.33ｇ（収
率69％）を得た。
br s),3.80(3H,s),4.2〜4.8(6H,m),4.90(1H,d,J＝5Hz),
5.45(1H,dd,J＝5及び8Hz),6.50(2H,s),6.92(1H,s),7.0
〜7.7(2H,m),8.05(1H,d,J＝8Hz) 実施例３ (A)ベンズヒドリル ３−［（5,6−ジヒドロキシイソイ
ンドリン−２−イル）メチル］−７−［(Z)−２−エト
キシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）アセトアミド］−３−セフェム−４−カルボキ
シレート １−オキシド ベンズヒドリル ３−クロロメチル−７−［(Z)−２−
エトキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）アセトアミド］−３−セフェム−４−カル
ボキシレート １−オキシド３ｇ（3.45）ｍｍｏ）を
アセトン60ｍに溶解し、ヨウ化ナトリウム1.14ｇ（7.
6ｍｍｏ）を加えた。室温で１５分間攪拌した後、反
応液を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液に加え、この溶
液を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウ
ムで脱水した後、溶媒を留去した。濃縮残渣をN,N−ジ
メチルホルムアミド15ｍに溶解し、5.6−ジヒドロキ
シイソインドリン・臭化水素酸塩1.2ｇ（5.17ｍｍｏ
）及びトリエチルアミン0.7ｍ（5.0ｍｍｏ）を加
え、この溶液を室温で３時間攪拌した。減圧下にN,N−
ジメチルホルムアミドを留去し、残渣をフラッシュシリ
カゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル・ｎ−ヘキ
サン＝１：３→１．０）に付し、標記化合物2.33ｇ（収
率69％）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：1.25(3H,t,J＝6Hz),3.3
〜3.9(8H,m),4.03(2H,q,J＝6Hz),5.09(1H,d,J＝4Hz),5.
92(1H,dd,J＝4及び8Hz),6.60(1H,m),6.85(1H,s),7.01(2
H,s),7.0〜7.8(25H,m),8.7(1H,br d,J＝8Hz),8.76(1H,b
r s) (B)ベンズヒドリル ３−［（5,6−ジヒドロキシ−２−
メチル−２−イソインドリニオ）メチル］−７−［(Z)
−２−エトキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチア
ゾール−４−イル）アセトアミド］−３−セフェム−４
−カルボキシレート １−オキシド・ヨウ化物 (A)で得た化合物2.39ｇ（2.48ｍｍｏ）をヨウ化メチ
ル（アルミナ処理）20ｍ（321ｍｍｏ）に溶解し、
暗所下に室温で12時間放置した。反応液をフラッシュシ
リカゲルカラムクロマトグラフィ（５％メタノール・塩
化メチレン）に付し、標記化合物2.06ｇ（収率75％）を
得た。
〜3.9(8H,m),4.03(2H,q,J＝6Hz),5.09(1H,d,J＝4Hz),5.
92(1H,dd,J＝4及び8Hz),6.60(1H,m),6.85(1H,s),7.01(2
H,s),7.0〜7.8(25H,m),8.7(1H,br d,J＝8Hz),8.76(1H,b
r s) (B)ベンズヒドリル ３−［（5,6−ジヒドロキシ−２−
メチル−２−イソインドリニオ）メチル］−７−［(Z)
−２−エトキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチア
ゾール−４−イル）アセトアミド］−３−セフェム−４
−カルボキシレート １−オキシド・ヨウ化物 (A)で得た化合物2.39ｇ（2.48ｍｍｏ）をヨウ化メチ
ル（アルミナ処理）20ｍ（321ｍｍｏ）に溶解し、
暗所下に室温で12時間放置した。反応液をフラッシュシ
リカゲルカラムクロマトグラフィ（５％メタノール・塩
化メチレン）に付し、標記化合物2.06ｇ（収率75％）を
得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：1.25(3H,t,J＝6Hz),2.90
(3H,br s),3.30(2H,br s),4.13(2H,q,J＝6Hz),4.1〜5.0
(6H,m),5.20(1H,d,J＝5Hz),6.00(1H,m),6.75(2H,br s),
6.81(1H,s),7.01(1H,s),7.0〜7.6(25H,m),8.75(1H,br
s),9.00(1H,br d,J＝8Hz),9.3(1H,br s) (C)ベンズヒドリル ３−［（5,6−ジヒドロキシ−２−
メチル−２−イソインドリニオ）メチル］−７−［(Z)
−２−エトキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチア
ゾール−４−イル）アセトアミド］−３−セフェム−４
−カルボキシレート・ヨウ化物 (B)で得た化合物2.06ｇ（2.1ｍｍｏ）をアセトン20ｍ
に溶解し、ヨウ化カリウム1.21ｇ（7.28ｍｍｏ）を
加え、-10℃でアセチルクロリド0.26ｍ（3.65ｍｍｏ
）を滴下した。40分間攪拌した後、反応液を２％メタ
重亜硫酸ナトリウム・飽和食塩水に注ぎ、この溶液を酢
酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱
水し、溶媒を留去した。残渣を再び同様の反応及び後処
理に付し、標記化合物2.6ｇを得、精製することなく次
工程に用いた。
(3H,br s),3.30(2H,br s),4.13(2H,q,J＝6Hz),4.1〜5.0
(6H,m),5.20(1H,d,J＝5Hz),6.00(1H,m),6.75(2H,br s),
6.81(1H,s),7.01(1H,s),7.0〜7.6(25H,m),8.75(1H,br
s),9.00(1H,br d,J＝8Hz),9.3(1H,br s) (C)ベンズヒドリル ３−［（5,6−ジヒドロキシ−２−
メチル−２−イソインドリニオ）メチル］−７−［(Z)
−２−エトキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチア
ゾール−４−イル）アセトアミド］−３−セフェム−４
−カルボキシレート・ヨウ化物 (B)で得た化合物2.06ｇ（2.1ｍｍｏ）をアセトン20ｍ
に溶解し、ヨウ化カリウム1.21ｇ（7.28ｍｍｏ）を
加え、-10℃でアセチルクロリド0.26ｍ（3.65ｍｍｏ
）を滴下した。40分間攪拌した後、反応液を２％メタ
重亜硫酸ナトリウム・飽和食塩水に注ぎ、この溶液を酢
酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱
水し、溶媒を留去した。残渣を再び同様の反応及び後処
理に付し、標記化合物2.6ｇを得、精製することなく次
工程に用いた。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：1.25(3H,t,J＝6Hz),2.9
(2H,m),3.00(3H,s),4.15(2H,q,J＝6Hz),4.3〜5.0(6H,
m),5.40(1H,d,J＝5Hz),5.92(1H,m),6.78(2H,br s),6.90
(1H,br s),7.01(1H,br s),7.1〜7.8(25H,m),9.0(1H,m),
9.6(1H,m) (D)７−［(Z)−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−エトキシイミノアセトアミド］−３−［（5,
6−ジヒドロキシ−２−メチル−２−イソインドリニ
オ）メチル］−３−セフェム−４−カルボキシレート (C)で得た粗化合物2.6ｇを塩化メチレン４ｍ及びアニ
ソール４ｍに溶解し、０℃でトリフルオロ酢酸１０ｍ
を加えた。１時間攪拌した後、反応溶液を減圧濃縮
し、残渣に酢酸エチルを加え、この溶液を水で５回抽出
した。水層を逆相カラムクロマトグラフィ（Waters Pre
Pack 500/C-18，200ｍ；テトラヒドロフラン・水
０：１→５：95）に付し、目的物を含む分画を集め、減
圧濃縮し、凍結乾燥し、標記の目的化合物460mg（前工
程からの収率43％）を得た。
(2H,m),3.00(3H,s),4.15(2H,q,J＝6Hz),4.3〜5.0(6H,
m),5.40(1H,d,J＝5Hz),5.92(1H,m),6.78(2H,br s),6.90
(1H,br s),7.01(1H,br s),7.1〜7.8(25H,m),9.0(1H,m),
9.6(1H,m) (D)７−［(Z)−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−エトキシイミノアセトアミド］−３−［（5,
6−ジヒドロキシ−２−メチル−２−イソインドリニ
オ）メチル］−３−セフェム−４−カルボキシレート (C)で得た粗化合物2.6ｇを塩化メチレン４ｍ及びアニ
ソール４ｍに溶解し、０℃でトリフルオロ酢酸１０ｍ
を加えた。１時間攪拌した後、反応溶液を減圧濃縮
し、残渣に酢酸エチルを加え、この溶液を水で５回抽出
した。水層を逆相カラムクロマトグラフィ（Waters Pre
Pack 500/C-18，200ｍ；テトラヒドロフラン・水
０：１→５：95）に付し、目的物を含む分画を集め、減
圧濃縮し、凍結乾燥し、標記の目的化合物460mg（前工
程からの収率43％）を得た。
融点：148℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）：3400,1770,1610,1340cm-1 ＮＭＲ（ＣＦ３ＣＯＯＨ）δ：1.03(3H,t,J＝7Hz),3.06
(3H,br s),3.36(2H,br s),4.14(2H,q,J＝7Hz),4.2〜4.9
(6H,m),5.00(1H,d,J＝5Hz),5.52(1H,dd,J＝5及び8Hz),
6.59(2H,s),6.99(1H,s),8.18(1H,br d,J＝8Hz) 実施例４ (A)ベンズヒドリル ３−［（5,6−ジヒドロキシ−２−
メチル−２−イソインドリニオ）メチル］−７−［(Z)
−２−メトキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチア
ゾール−４−イル）アセトアミド］−３−セフェム−４
−カルボキシレート １−オキシド・ヨウ化物 5,6−ジヒドロキシ−２−メチルイソインドリン460mg
（3.3ｍｍｏ）、酢酸エチル25ｍの懸濁液にN,O−ビ
ス（トリメチルシリル）アセトアミド1.6ｍ（6.6ｍｍ
ｏ）を加えた。50℃で１時間攪拌溶解した後、この溶
液を室温まで冷却し、ベンズヒドリル ３−ヨードメチ
ル−７−［(Z)−２−メトキシイミノ−２−（２−トリ
チルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３
−セフェム−４−カルボキシレート １−オキシド2.84
ｇ（３ｍｍｏ）の酢酸エチル20ｍの溶液に一度に加
えた。室温で４時間攪拌した後、クロロホルム150ｍ
及び水30ｍを加え、分液し、有機層を無水硫酸ナトリ
ウムで脱水し、濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィ（３〜５％メタノール・塩化
メチレン）で分離精製し、粉末状の標記化合物1.78ｇ
（収率53.3％）を得た。
(3H,br s),3.36(2H,br s),4.14(2H,q,J＝7Hz),4.2〜4.9
(6H,m),5.00(1H,d,J＝5Hz),5.52(1H,dd,J＝5及び8Hz),
6.59(2H,s),6.99(1H,s),8.18(1H,br d,J＝8Hz) 実施例４ (A)ベンズヒドリル ３−［（5,6−ジヒドロキシ−２−
メチル−２−イソインドリニオ）メチル］−７−［(Z)
−２−メトキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチア
ゾール−４−イル）アセトアミド］−３−セフェム−４
−カルボキシレート １−オキシド・ヨウ化物 5,6−ジヒドロキシ−２−メチルイソインドリン460mg
（3.3ｍｍｏ）、酢酸エチル25ｍの懸濁液にN,O−ビ
ス（トリメチルシリル）アセトアミド1.6ｍ（6.6ｍｍ
ｏ）を加えた。50℃で１時間攪拌溶解した後、この溶
液を室温まで冷却し、ベンズヒドリル ３−ヨードメチ
ル−７−［(Z)−２−メトキシイミノ−２−（２−トリ
チルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３
−セフェム−４−カルボキシレート １−オキシド2.84
ｇ（３ｍｍｏ）の酢酸エチル20ｍの溶液に一度に加
えた。室温で４時間攪拌した後、クロロホルム150ｍ
及び水30ｍを加え、分液し、有機層を無水硫酸ナトリ
ウムで脱水し、濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィ（３〜５％メタノール・塩化
メチレン）で分離精製し、粉末状の標記化合物1.78ｇ
（収率53.3％）を得た。
(B)ベンズヒドリル ３−［（5,6−ジヒドロキシ−２−
メチル−２−イソインドリニオ）メチル］−７−［(Z)
−２−メトキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチア
ゾール−４−イル）アセトアミド］−３−セフェム−４
−カルボキシレート・ヨウ化物 (A)で得た化合物1.78ｇ（1.6ｍｍｏ）及びヨウ化カリ
ウム1.33ｇ（８ｍｍｏ）にアセトン35ｍを加え、次
いで-20℃でアセチルクロリド0.28ｍ（４ｍｍｏ）
を滴下した。-20〜-10℃で２時間攪拌した後、ヨウ化カ
リウム1.33ｇ及びアセチルクロリド0.28ｍを加え、更
にこの溶液を同温度で２時間攪拌した、反応液に冷10％
メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液−飽和食塩水（１：１）
100ｍ及び塩化メチレン100ｍを加え分液し、有機層
を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮して粉末状の
標記化合物を得た。
メチル−２−イソインドリニオ）メチル］−７−［(Z)
−２−メトキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチア
ゾール−４−イル）アセトアミド］−３−セフェム−４
−カルボキシレート・ヨウ化物 (A)で得た化合物1.78ｇ（1.6ｍｍｏ）及びヨウ化カリ
ウム1.33ｇ（８ｍｍｏ）にアセトン35ｍを加え、次
いで-20℃でアセチルクロリド0.28ｍ（４ｍｍｏ）
を滴下した。-20〜-10℃で２時間攪拌した後、ヨウ化カ
リウム1.33ｇ及びアセチルクロリド0.28ｍを加え、更
にこの溶液を同温度で２時間攪拌した、反応液に冷10％
メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液−飽和食塩水（１：１）
100ｍ及び塩化メチレン100ｍを加え分液し、有機層
を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮して粉末状の
標記化合物を得た。
(C)７−［(Z)−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［（5,
6−ジヒドロキシ−２−メチル−２−イソインドリニ
オ）メチル］−３−セフェム−４−カルボキシレート (B)で得た化合物を塩化メチレン18ｍに溶解し、アニ
ソール1.8ｍを加えた。この溶液を冷却した後、冷ト
リフルオロ酢酸18ｍを加えた。反応溶液を同温度で５
時間攪拌した後、減圧下に溶媒を留去した。残留物に酢
酸エチル20ｍを加え、減圧濃縮した。この操作を２回
繰り返した後、ジエチルエーテル40ｍを加え、不溶物
を濾取した。この不溶物を水200ｍに懸濁攪拌し、不
溶物を濾取し、水層を逆相カラムクロマトグラフィ（Wa
ters Pre Pack 500/C-18；100ｍ）で分離精製（水300
ｍ及び１％テトラヒドロフラン水溶液１）した。目
的物を包む画分を減圧下にて濃縮し、凍結乾燥して標記
の目的化合物330mgを得た。
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［（5,
6−ジヒドロキシ−２−メチル−２−イソインドリニ
オ）メチル］−３−セフェム−４−カルボキシレート (B)で得た化合物を塩化メチレン18ｍに溶解し、アニ
ソール1.8ｍを加えた。この溶液を冷却した後、冷ト
リフルオロ酢酸18ｍを加えた。反応溶液を同温度で５
時間攪拌した後、減圧下に溶媒を留去した。残留物に酢
酸エチル20ｍを加え、減圧濃縮した。この操作を２回
繰り返した後、ジエチルエーテル40ｍを加え、不溶物
を濾取した。この不溶物を水200ｍに懸濁攪拌し、不
溶物を濾取し、水層を逆相カラムクロマトグラフィ（Wa
ters Pre Pack 500/C-18；100ｍ）で分離精製（水300
ｍ及び１％テトラヒドロフラン水溶液１）した。目
的物を包む画分を減圧下にて濃縮し、凍結乾燥して標記
の目的化合物330mgを得た。
本品のＩＲ及びＮＭＲは実施例２(D)で得た化合物と一
致した。
致した。
実施例５ (A)ベンズヒドリル ７−［(Z)−２−（１−ｔ−ブトキ
シカルボニル−１−メチルエトキシイミノ）−２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド］−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボキ
シレート １−オキシド ベンズヒドリル ７−［(Z)−２−（１−ｔ−ブトキシ
カルボニル−１−メチルエトキシイミノ）−２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］
−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート10ｇ（10.3ｍｍｏ）を塩化メチレン200ｍに溶
解し、氷冷下に80％ ｍ−クロロ過安息香酸1.78ｇ（1
0.3ｍｍｏ）を10分間で加え、反応溶液を20分間攪拌
した。反応液に10％チオ硫酸ナトリウム水溶液40ｍを
加え、分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水
し、減圧濃縮して粉末状の標記化合物を得た。
シカルボニル−１−メチルエトキシイミノ）−２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド］−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボキ
シレート １−オキシド ベンズヒドリル ７−［(Z)−２−（１−ｔ−ブトキシ
カルボニル−１−メチルエトキシイミノ）−２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］
−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート10ｇ（10.3ｍｍｏ）を塩化メチレン200ｍに溶
解し、氷冷下に80％ ｍ−クロロ過安息香酸1.78ｇ（1
0.3ｍｍｏ）を10分間で加え、反応溶液を20分間攪拌
した。反応液に10％チオ硫酸ナトリウム水溶液40ｍを
加え、分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水
し、減圧濃縮して粉末状の標記化合物を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）：1795,1720,1680,1500,1365,1300,125
0,1170,1140,1050cm-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：1.36(9H,s),1.45(6H,s),
3.9(2H,m),4.55(2H,m),5.1(1H,d,J＝5Hz),6.0(1H,dd,J
＝5及び9Hz),6.81(1H,s),7.0(1H,s),7.3(25H,br s),8.1
5(1H,d,J＝9Hz),8.7(1H,s) (B)ベンズヒドリル ７−［(Z)−２−（１−ｔ−ブトキ
シカルボニル−１−メチルエトキシイミノ）−２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド］−３−ヨードメチル−３−セフェム−４−カルボキ
シレート １−オキシド (A)で得た化合物をアセトン200ｍに溶解し、ヨウ化ナ
トリウム3.38ｇ（22.5ｍｍｏ）を加え、この溶液を室
温で30分間攪拌した。反応液に酢酸エチル600ｍ及び1
0％チオ硫酸ナトリウム水溶液200ｍを加え、分液し
た。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮し
た。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラ
フィ（酢酸エチル・ｎ−ヘキサン＝１：２）で分離精製
し、減圧濃縮した後、ジイソプロピルエーテルを加え、
粉末状の標記化合物7.0ｇ（収率63.0％）を濾取した。
0,1170,1140,1050cm-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：1.36(9H,s),1.45(6H,s),
3.9(2H,m),4.55(2H,m),5.1(1H,d,J＝5Hz),6.0(1H,dd,J
＝5及び9Hz),6.81(1H,s),7.0(1H,s),7.3(25H,br s),8.1
5(1H,d,J＝9Hz),8.7(1H,s) (B)ベンズヒドリル ７−［(Z)−２−（１−ｔ−ブトキ
シカルボニル−１−メチルエトキシイミノ）−２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド］−３−ヨードメチル−３−セフェム−４−カルボキ
シレート １−オキシド (A)で得た化合物をアセトン200ｍに溶解し、ヨウ化ナ
トリウム3.38ｇ（22.5ｍｍｏ）を加え、この溶液を室
温で30分間攪拌した。反応液に酢酸エチル600ｍ及び1
0％チオ硫酸ナトリウム水溶液200ｍを加え、分液し
た。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮し
た。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラ
フィ（酢酸エチル・ｎ−ヘキサン＝１：２）で分離精製
し、減圧濃縮した後、ジイソプロピルエーテルを加え、
粉末状の標記化合物7.0ｇ（収率63.0％）を濾取した。
ＩＲ（ＫＢｒ）：1795,1720,1680,1500,1370,1300,125
0,1170,1140,1050cm-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：1.35(9H,s),1.45(6H,s),
3.95(2H,m),4.45(2H,m),5.1(1H,d,J＝5Hz),6.0(1H,dd,J
＝5及び9Hz),6.8(1H,s),7.0(1H,s),7.3(25H,br s),8.15
(1H,d,J＝9Hz),8.7(1H,s) (C)ベンズヒドリル ７−［(Z)−２−（１−ｔ−ブトキ
シカルボニル−１−メチルエトキシイミノ）−２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド］−３−［（5,6−ジヒドロキシ−２−メチル−２−
イソインドリニオ）メチル］−３−セフェム−４−カル
ボキシレート １−オキシド・ヨウ化物 5,6−ジヒドロキシ−２−メチルイソインドリン340mg
（2.1ｍｍｏ）を含む酢酸ブチル25ｍの懸濁液にN,O
−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド1.0ｍ（4.1
ｍｍｏ）を加えた。50℃で１時間攪拌溶解した後、こ
の溶液を室温まで冷却し、(B)で得た化合物２ｇ（1.9ｍ
ｍｏ）を含む酢酸ブチル20ｍの溶液に一度に加え
た。室温で６時間攪拌した後、減圧下に溶媒を除去し、
残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ
（３〜４％メタノール・塩化メチレン）で分離精製し、
粉末状の標記化合物1.84ｇ（収率79.8％）を得た。
0,1170,1140,1050cm-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：1.35(9H,s),1.45(6H,s),
3.95(2H,m),4.45(2H,m),5.1(1H,d,J＝5Hz),6.0(1H,dd,J
＝5及び9Hz),6.8(1H,s),7.0(1H,s),7.3(25H,br s),8.15
(1H,d,J＝9Hz),8.7(1H,s) (C)ベンズヒドリル ７−［(Z)−２−（１−ｔ−ブトキ
シカルボニル−１−メチルエトキシイミノ）−２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド］−３−［（5,6−ジヒドロキシ−２−メチル−２−
イソインドリニオ）メチル］−３−セフェム−４−カル
ボキシレート １−オキシド・ヨウ化物 5,6−ジヒドロキシ−２−メチルイソインドリン340mg
（2.1ｍｍｏ）を含む酢酸ブチル25ｍの懸濁液にN,O
−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド1.0ｍ（4.1
ｍｍｏ）を加えた。50℃で１時間攪拌溶解した後、こ
の溶液を室温まで冷却し、(B)で得た化合物２ｇ（1.9ｍ
ｍｏ）を含む酢酸ブチル20ｍの溶液に一度に加え
た。室温で６時間攪拌した後、減圧下に溶媒を除去し、
残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ
（３〜４％メタノール・塩化メチレン）で分離精製し、
粉末状の標記化合物1.84ｇ（収率79.8％）を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）：1795,1720,1650,1510,1300,1140cm-1 (D)ベンズヒドリル ７−［(Z)−２−（１−ｔ−ブトキ
シカルボニル−１−メチルエトキシイミノ）−２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド］−３−［（5,6−ジヒドロキシ−２−メチル−２−
イソインドリニオ）メチル］−３−セフェム−４−カル
ボキシレート・ヨウ化物 (C)で得た化合物1.84ｇ（1.48ｍｍｏ）及びヨウ化カ
リウム1.23ｇ（7.4ｍｍｏ）にアセトン28ｍを加
え、-20℃でアセチルクロリド0.26ｍ（3.7ｍｍｏ）
を滴下した。-20〜-10℃で２時間攪拌した後、ヨウ化カ
リウム600mg及びアセチルクロリド0.13ｍを加え、こ
の溶液を同温度で４時間攪拌した。反応液に冷10％メタ
重亜硫酸ナトリウム水溶液−飽和食塩水（１：１）100
ｍ及び塩化メチレン100ｍを加え、分液した。有機
層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮して粉末状
の標記化合物を得た。
シカルボニル−１−メチルエトキシイミノ）−２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド］−３−［（5,6−ジヒドロキシ−２−メチル−２−
イソインドリニオ）メチル］−３−セフェム−４−カル
ボキシレート・ヨウ化物 (C)で得た化合物1.84ｇ（1.48ｍｍｏ）及びヨウ化カ
リウム1.23ｇ（7.4ｍｍｏ）にアセトン28ｍを加
え、-20℃でアセチルクロリド0.26ｍ（3.7ｍｍｏ）
を滴下した。-20〜-10℃で２時間攪拌した後、ヨウ化カ
リウム600mg及びアセチルクロリド0.13ｍを加え、こ
の溶液を同温度で４時間攪拌した。反応液に冷10％メタ
重亜硫酸ナトリウム水溶液−飽和食塩水（１：１）100
ｍ及び塩化メチレン100ｍを加え、分液した。有機
層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮して粉末状
の標記化合物を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）：1790,1720,1680,1510,1360,1300,122
0,1140cm-1 (E)７−［(Z)−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミ
ノ）アセトアミド］−３−［（5,6−ジヒドロキシ−２
−メチル−２−イソインドリニオ）メチル］−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート (D)で得た化合物を塩化メチレン18ｍに溶解し、アニ
ソール1.8ｍに加えた。氷冷下に冷トリフルオロ酢酸1
8ｍを加え、この溶液を同温度で５時間攪拌した。減
圧下に溶媒を留去した後、酢酸エチル20ｍを加え、再
びこの溶液を減圧濃縮した（この操作を２回繰り返し
た。）ジエチルエーテル40ｍを加え、不溶物を濾取し
た。この不溶物を水200ｍに懸濁攪拌し、不溶物を濾
別した。水層を逆相カラムクロマトグラフィ（Waters P
re Pack 500/C-18，100ｍ）で分離精製（水300ｍ，
２％，３％テトラヒドロフラン水溶液各500ｍ）し、
減圧下に有機溶媒を除去し、凍結乾燥して標記の目的化
合物300mg（収率32％）を得た。
0,1140cm-1 (E)７−［(Z)−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミ
ノ）アセトアミド］−３−［（5,6−ジヒドロキシ−２
−メチル−２−イソインドリニオ）メチル］−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート (D)で得た化合物を塩化メチレン18ｍに溶解し、アニ
ソール1.8ｍに加えた。氷冷下に冷トリフルオロ酢酸1
8ｍを加え、この溶液を同温度で５時間攪拌した。減
圧下に溶媒を留去した後、酢酸エチル20ｍを加え、再
びこの溶液を減圧濃縮した（この操作を２回繰り返し
た。）ジエチルエーテル40ｍを加え、不溶物を濾取し
た。この不溶物を水200ｍに懸濁攪拌し、不溶物を濾
別した。水層を逆相カラムクロマトグラフィ（Waters P
re Pack 500/C-18，100ｍ）で分離精製（水300ｍ，
２％，３％テトラヒドロフラン水溶液各500ｍ）し、
減圧下に有機溶媒を除去し、凍結乾燥して標記の目的化
合物300mg（収率32％）を得た。
融点：145℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）：1770,1650,1600,1520,1460,1390,134
0,1190,1155cm-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：1.48(6H,br s),3.05(3H,
br s),5.12(1H,d,J＝5Hz),5.75(1H,dd,J＝5及び9Hz),6.
86(3H,br s),9.8(1H,d,J＝9Hz) 実施例６ (A)ベンズヒドリル ７−［(Z)−２−（ベンズヒドリル
オキシカルボニルメトキシイミノ）−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−
クロロメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート
１−オキシド ベンズヒドリル ７−［(Z)−２−（ベンズヒドリルオ
キシカルボニルメトキシイミノ）−２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−ク
ロロメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート23.4
ｇ（22.3ｍｍｏ）を塩化メチレン500ｍに溶解し、
氷冷下に80％ ｍ−クロロ過安息香酸4.8ｇ（22.3ｍｍ
ｏ）を10分間で加え、この溶液を20分間攪拌した。反
応液に10％チオ硫酸ナトリウム水溶液150ｍを加え、
有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮して粉末状の標記化
合物を得た（精製することなく次の反応に使用した）。
0,1190,1155cm-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：1.48(6H,br s),3.05(3H,
br s),5.12(1H,d,J＝5Hz),5.75(1H,dd,J＝5及び9Hz),6.
86(3H,br s),9.8(1H,d,J＝9Hz) 実施例６ (A)ベンズヒドリル ７−［(Z)−２−（ベンズヒドリル
オキシカルボニルメトキシイミノ）−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−
クロロメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート
１−オキシド ベンズヒドリル ７−［(Z)−２−（ベンズヒドリルオ
キシカルボニルメトキシイミノ）−２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−ク
ロロメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート23.4
ｇ（22.3ｍｍｏ）を塩化メチレン500ｍに溶解し、
氷冷下に80％ ｍ−クロロ過安息香酸4.8ｇ（22.3ｍｍ
ｏ）を10分間で加え、この溶液を20分間攪拌した。反
応液に10％チオ硫酸ナトリウム水溶液150ｍを加え、
有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮して粉末状の標記化
合物を得た（精製することなく次の反応に使用した）。
ＩＲ（ＫＢｒ）：1800,1730,1680,1520,1490,1450,137
5,1250,1180,1090,1060,1010,750,700cm-1 (B)ベンズヒドリル ７−［(Z)−２−（ベンズヒドリル
オキシカルボニルメトキシイミノ）−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−
ヨードメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート
１−オキシド (A)で得た化合物をアセトン380ｍに溶解し、ヨウ化ナ
トリウム7.4ｇ（49ｍｍｏ）を加え、室温で30分間攪
拌した。反応液に10％チオ硫酸ナトリウム水溶液300ｍ
と酢酸エチル1150ｍを加え、有機層を無水硫酸ナト
リウムで脱水し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュシ
リカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル・ｎ−ヘ
キサン＝１：１）で分離精製し、粉末状の標記化合物2
2.4ｇ（前工程からの収率86.7％）を得た。
5,1250,1180,1090,1060,1010,750,700cm-1 (B)ベンズヒドリル ７−［(Z)−２−（ベンズヒドリル
オキシカルボニルメトキシイミノ）−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−
ヨードメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート
１−オキシド (A)で得た化合物をアセトン380ｍに溶解し、ヨウ化ナ
トリウム7.4ｇ（49ｍｍｏ）を加え、室温で30分間攪
拌した。反応液に10％チオ硫酸ナトリウム水溶液300ｍ
と酢酸エチル1150ｍを加え、有機層を無水硫酸ナト
リウムで脱水し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュシ
リカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル・ｎ−ヘ
キサン＝１：１）で分離精製し、粉末状の標記化合物2
2.4ｇ（前工程からの収率86.7％）を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）：1795,1725,1685,1520,1495,1450,137
0,1290,1230,1180,1085,1060,750,700cm-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：3.9(2H,br s),4.5(2H,
m),4.9(2H,br s),5.08(1H,d,J＝5Hz),5.93(1H,dd,J＝5
及び8Hz),6.87(1H,s),6.92(1H,s),7.0(1H,s),7.35(36H,
m),8.85(2H,m) (C)ベンズヒドリル ７−［(Z)−２−（ベンズヒドリル
オキシカルボニルメトキシイミノ）−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−
［5,6−ジヒドロキシ−２−メチル−２−イソインドリ
ニオ）メチル］−３−セフェム−４−カルボキシレート
１−オキシド・ヨウ化物 5,6−ジヒドロキシ−２−メチルイソインドリン410mg
（2.48ｍｍｏ）を含む酢酸ブチル20ｍの懸濁液にN,
O−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド1.2ｍ（4.
96ｍｍｏ）を加えた。60℃で１時間攪拌溶解した後、
この溶液を室温まで冷却し、(B)で得た化合物1.82ｇ
（1.57ｍｍｏ）を含む酢酸ブチル20ｍの溶液に一度
に加え、この溶液を室温で１時間攪拌した。減圧下に溶
媒を留去し、残渣にジエチルエーテル50ｍを加え、不
溶物を集め、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラ
フィ（４％メタノール・塩化メチレン）で精製し、粉末
状の標記化合物1.42ｇ（収率68％）を得た。
0,1290,1230,1180,1085,1060,750,700cm-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：3.9(2H,br s),4.5(2H,
m),4.9(2H,br s),5.08(1H,d,J＝5Hz),5.93(1H,dd,J＝5
及び8Hz),6.87(1H,s),6.92(1H,s),7.0(1H,s),7.35(36H,
m),8.85(2H,m) (C)ベンズヒドリル ７−［(Z)−２−（ベンズヒドリル
オキシカルボニルメトキシイミノ）−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−
［5,6−ジヒドロキシ−２−メチル−２−イソインドリ
ニオ）メチル］−３−セフェム−４−カルボキシレート
１−オキシド・ヨウ化物 5,6−ジヒドロキシ−２−メチルイソインドリン410mg
（2.48ｍｍｏ）を含む酢酸ブチル20ｍの懸濁液にN,
O−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド1.2ｍ（4.
96ｍｍｏ）を加えた。60℃で１時間攪拌溶解した後、
この溶液を室温まで冷却し、(B)で得た化合物1.82ｇ
（1.57ｍｍｏ）を含む酢酸ブチル20ｍの溶液に一度
に加え、この溶液を室温で１時間攪拌した。減圧下に溶
媒を留去し、残渣にジエチルエーテル50ｍを加え、不
溶物を集め、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラ
フィ（４％メタノール・塩化メチレン）で精製し、粉末
状の標記化合物1.42ｇ（収率68％）を得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）：1800,1730,1660,1610,1520,1450,134
5,1300,1220,1180,1090,1070,1035,750,700cm-1 (D)ベンズヒドリル ７−［(Z)−２−（ベンズヒドリル
オキシカルボニルメトキシイミノ）−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−
［5,6−ジヒドロキシ−２−メチル−２−イソインドリ
ニオ）メチル］−３−セフェム−４−カルボキシレート
・ヨウ化物 (C)で得た化合物1.42ｇ（1.01ｍｍｏ）及びヨウ化カ
リウム890mg（5.04ｍｍｏ）にアセトン23ｍを加
え、-20℃でアセチルクロリド0.19ｍ（2.68ｍｍｏ
）を滴下した。反応溶液を-10℃で攪拌し、１時間後
と２時間後にそれぞれヨウ化カリウム890mg（5.04ｍｍ
ｏ）及びアセチルクロリド0.19ｍ（2.68ｍｍｏ）
を追加した。反応溶液を１時間攪拌した後、冷10％メタ
重亜硫酸ナトリウム水溶液・飽和食塩水（１：１）50ｍ
及び塩化メチレン100ｍを加えた。有機層を飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮
して粉末状の標記化合物を得た（精製することなく次の
反応に使用した）。
5,1300,1220,1180,1090,1070,1035,750,700cm-1 (D)ベンズヒドリル ７−［(Z)−２−（ベンズヒドリル
オキシカルボニルメトキシイミノ）−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−
［5,6−ジヒドロキシ−２−メチル−２−イソインドリ
ニオ）メチル］−３−セフェム−４−カルボキシレート
・ヨウ化物 (C)で得た化合物1.42ｇ（1.01ｍｍｏ）及びヨウ化カ
リウム890mg（5.04ｍｍｏ）にアセトン23ｍを加
え、-20℃でアセチルクロリド0.19ｍ（2.68ｍｍｏ
）を滴下した。反応溶液を-10℃で攪拌し、１時間後
と２時間後にそれぞれヨウ化カリウム890mg（5.04ｍｍ
ｏ）及びアセチルクロリド0.19ｍ（2.68ｍｍｏ）
を追加した。反応溶液を１時間攪拌した後、冷10％メタ
重亜硫酸ナトリウム水溶液・飽和食塩水（１：１）50ｍ
及び塩化メチレン100ｍを加えた。有機層を飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮
して粉末状の標記化合物を得た（精製することなく次の
反応に使用した）。
ＩＲ（ＫＢｒ）：1790,1720,1690,1515,1490,1450,136
0,1250,1220,1180,1090,1020,750,700cm-1 (E)７−［(Z)−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（カルボキシメトキシイミノ）アセトアミ
ド］−３−［（5,6−ジヒドロキシ−２−メチル−２−
イソインドリニオ）メチル］−３−セフェム−４−カル
ボキシレート (D)で得た化合物を塩化メチレン８ｍに溶解し、アニ
ソール1.6ｍに加えた。氷冷下に冷トリフルオロ酢酸1
6ｍと塩化メチレン８ｍの溶液を３０分間で滴下
し、この溶液を同温度で３時間攪拌した。減圧下に溶媒
を留去し、残渣に95％ギ酸20ｍを加え、この溶液を５
℃で１２時間放置した。減圧下に溶媒を留去した後、水
200ｍ及び酢酸エチル50ｍを加え、水層を再び酢酸
エチル50ｍで洗浄し、減圧下にて有機溶媒を留去し
た。残渣を逆相カラムクロマトグラフィ（Waters Pre P
ack 500/C-18，100ｍ；１％テトラヒドロフラン・
水）で精製した。減圧下に有機溶媒を留去し、凍結乾燥
して標記化合物210mg（前工程からの収率34％）を得
た。
0,1250,1220,1180,1090,1020,750,700cm-1 (E)７−［(Z)−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（カルボキシメトキシイミノ）アセトアミ
ド］−３−［（5,6−ジヒドロキシ−２−メチル−２−
イソインドリニオ）メチル］−３−セフェム−４−カル
ボキシレート (D)で得た化合物を塩化メチレン８ｍに溶解し、アニ
ソール1.6ｍに加えた。氷冷下に冷トリフルオロ酢酸1
6ｍと塩化メチレン８ｍの溶液を３０分間で滴下
し、この溶液を同温度で３時間攪拌した。減圧下に溶媒
を留去し、残渣に95％ギ酸20ｍを加え、この溶液を５
℃で１２時間放置した。減圧下に溶媒を留去した後、水
200ｍ及び酢酸エチル50ｍを加え、水層を再び酢酸
エチル50ｍで洗浄し、減圧下にて有機溶媒を留去し
た。残渣を逆相カラムクロマトグラフィ（Waters Pre P
ack 500/C-18，100ｍ；１％テトラヒドロフラン・
水）で精製した。減圧下に有機溶媒を留去し、凍結乾燥
して標記化合物210mg（前工程からの収率34％）を得
た。
融点：143℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）：1770,1650,1600,1530,1390,1340,119
5,1070,1035cm-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６・Ｈ２Ｏ）δ：3.05(3H,br s),
4.5(2H,br s),5.1(1H,d,J＝5Hz),5.7(1H,d,J＝5Hz),6.8
(2H,br s),6.83(1H,s) 実施例７ (A)ベンズヒドリル ３−［（5,6−ジヒドロキシイソイ
ンドリン−２−イル）メチル］−７−［(Z)−２−イソ
プロポキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド］−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート １−オキシド ベンズヒドリル ３−クロロメチル−７−［(Z)−２−
イソプロポキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチア
ゾール−４−イル）アセトアミド］−３−セフェム−４
−カルボキシレート １−オキシド2.0ｇ（2.26ｍｍｏ
）をアセトン40ｍに溶解し、氷冷下にヨウ化ナトリ
ウム750ｍ（５ｍｍｏ）を加えた。30分間攪拌した
後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル及び水を
加えた。有機層をメタ重亜硫酸ナトリウム水溶液及び飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧
濃縮した。この油状残渣をN,N−ジメチルホルムアミド1
0ｍに溶解し、5,6−ジヒドロキシイソインドリン・臭
化水素酸塩790mg（3.4ｍｍｏを加え、次いでトリエチ
ルアミン0.47ｍ（3.38ｍｍｏ）を室温で滴下した。
反応溶液を同温度で２時間攪拌し、減圧下にN,N−ジメ
チルホルムアミドを留去し、残渣にクロロホルム及び水
を加えた。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。残留物をフラッ
シュシリカゲルクロマトグラフィ（５％メタノール・ク
ロロホルム）に付し、標記化合物1.74ｇ（収率78％）を
得た。
5,1070,1035cm-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６・Ｈ２Ｏ）δ：3.05(3H,br s),
4.5(2H,br s),5.1(1H,d,J＝5Hz),5.7(1H,d,J＝5Hz),6.8
(2H,br s),6.83(1H,s) 実施例７ (A)ベンズヒドリル ３−［（5,6−ジヒドロキシイソイ
ンドリン−２−イル）メチル］−７−［(Z)−２−イソ
プロポキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド］−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート １−オキシド ベンズヒドリル ３−クロロメチル−７−［(Z)−２−
イソプロポキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチア
ゾール−４−イル）アセトアミド］−３−セフェム−４
−カルボキシレート １−オキシド2.0ｇ（2.26ｍｍｏ
）をアセトン40ｍに溶解し、氷冷下にヨウ化ナトリ
ウム750ｍ（５ｍｍｏ）を加えた。30分間攪拌した
後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル及び水を
加えた。有機層をメタ重亜硫酸ナトリウム水溶液及び飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧
濃縮した。この油状残渣をN,N−ジメチルホルムアミド1
0ｍに溶解し、5,6−ジヒドロキシイソインドリン・臭
化水素酸塩790mg（3.4ｍｍｏを加え、次いでトリエチ
ルアミン0.47ｍ（3.38ｍｍｏ）を室温で滴下した。
反応溶液を同温度で２時間攪拌し、減圧下にN,N−ジメ
チルホルムアミドを留去し、残渣にクロロホルム及び水
を加えた。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。残留物をフラッ
シュシリカゲルクロマトグラフィ（５％メタノール・ク
ロロホルム）に付し、標記化合物1.74ｇ（収率78％）を
得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）：1790,1660,1490,1290cm-1 (B)ベンズヒドリル ３−［（5,6−ジヒドロキシ−２−
メチル−２−イソインドリニオ）メチル］−７−［(Z)
−２−イソプロポキシイミノ−２−（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート １−オキシド・ヨウ化物 (A)で得た化合物1.74ｇ（1.74ｍｍｏ）にヨウ化メチ
ル10ｍ（160ｍｍｏ）及びN,N−ジメチルホルムアミ
ド0.15ｍを加えた。室温で18時間攪拌した後、反応溶
液を減圧濃縮し、この残渣をフラッシュシリカゲルクロ
マトグラフィ（４〜５％メタノール・クロロホルム）に
付し、標記化合物1.0ｇ（収率50％）を得た。
メチル−２−イソインドリニオ）メチル］−７−［(Z)
−２−イソプロポキシイミノ−２−（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート １−オキシド・ヨウ化物 (A)で得た化合物1.74ｇ（1.74ｍｍｏ）にヨウ化メチ
ル10ｍ（160ｍｍｏ）及びN,N−ジメチルホルムアミ
ド0.15ｍを加えた。室温で18時間攪拌した後、反応溶
液を減圧濃縮し、この残渣をフラッシュシリカゲルクロ
マトグラフィ（４〜５％メタノール・クロロホルム）に
付し、標記化合物1.0ｇ（収率50％）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：1.25(6H,d,J＝6.0Hz),2.
87(2H,br s),5.15(1H,d,J＝4.0Hz),6.00(1H,m),6.73(1
H,s),6.78(1H,s),7.00(1H,s),7.1〜7.6(25H,br s),8.75
(1H,m),9.28(1H,br s) (C)７−［(Z)−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−イソプロポキシイミノアセトアミド］−３−
［（5,6−ジヒドロキシ−２−メチル−２−イソインド
リニオ）メチル］−３−セフェム−４−カルボキシレー
ト (B)で得た化合物1.0ｇ（0.87ｍｍｏ）をアセトン20ｍ
に溶解し、ヨウ化カリウム1.45ｇ（8.7ｍｍｏ）を
加え、次いで-20℃でアセチルクロリド0.31ｍ（4.37
ｍｍｏ）を滴下した。反応溶液を-10℃で３時間攪拌
した後、氷冷した２％メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液に
注ぎ、沈澱物を濾取した。この沈澱物をクロロホルムに
溶解し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナト
リウムで脱水し、減圧濃縮した。この残渣を塩化メチレ
ン２ｍ及びアニソール0.8ｍに溶解し、氷冷下にト
リフルオロ酢酸６ｍを滴下した。反応溶液を同温度で
２時間攪拌した後、減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル及び
水を加えた。水層をpH2.3に調整し、逆相カラムクロマ
トグラフィ（Waters Pre Pack 500/C-18；２％テトラヒ
ドロフラン・水）に付し、目的物を含む分画を集め、減
圧濃縮し、次いで凍結乾燥し、標記の目的化合物83.8mg
（収率17％）を得た。
87(2H,br s),5.15(1H,d,J＝4.0Hz),6.00(1H,m),6.73(1
H,s),6.78(1H,s),7.00(1H,s),7.1〜7.6(25H,br s),8.75
(1H,m),9.28(1H,br s) (C)７−［(Z)−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−イソプロポキシイミノアセトアミド］−３−
［（5,6−ジヒドロキシ−２−メチル−２−イソインド
リニオ）メチル］−３−セフェム−４−カルボキシレー
ト (B)で得た化合物1.0ｇ（0.87ｍｍｏ）をアセトン20ｍ
に溶解し、ヨウ化カリウム1.45ｇ（8.7ｍｍｏ）を
加え、次いで-20℃でアセチルクロリド0.31ｍ（4.37
ｍｍｏ）を滴下した。反応溶液を-10℃で３時間攪拌
した後、氷冷した２％メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液に
注ぎ、沈澱物を濾取した。この沈澱物をクロロホルムに
溶解し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナト
リウムで脱水し、減圧濃縮した。この残渣を塩化メチレ
ン２ｍ及びアニソール0.8ｍに溶解し、氷冷下にト
リフルオロ酢酸６ｍを滴下した。反応溶液を同温度で
２時間攪拌した後、減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル及び
水を加えた。水層をpH2.3に調整し、逆相カラムクロマ
トグラフィ（Waters Pre Pack 500/C-18；２％テトラヒ
ドロフラン・水）に付し、目的物を含む分画を集め、減
圧濃縮し、次いで凍結乾燥し、標記の目的化合物83.8mg
（収率17％）を得た。
融点：170℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）：1770,1610,1510,1340cm-1 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：1.25(6H,d,J＝6.0Hz),5.
10(1H,d,J＝4.5Hz),5.70(1H,m),6.71(1H,s),6.77(2H,
s),9.45(1H,d,J＝9.0Hz) 参考例１ (A)ベンズヒドリル ３−クロロメチル−７−［(Z)−２
−メトキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド］−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート １−オキシド ベンズヒドリル ３−クロロメチル−７−［(Z)−２−
メトキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）アセトアミド］−３−セフェム−４−カル
ボキシレート2.5ｇ（2.97ｍｍｏ）をベンゼン25ｍ
に溶解し、氷冷下に80％ ｍ−クロロ過安息香酸640mg
（3.27ｍｍｏ）を加えた。室温で１時間攪拌した後、
反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を
５％酸性亜硫酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗
い、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮し、標記の
化合物を粉末状で得た。
10(1H,d,J＝4.5Hz),5.70(1H,m),6.71(1H,s),6.77(2H,
s),9.45(1H,d,J＝9.0Hz) 参考例１ (A)ベンズヒドリル ３−クロロメチル−７−［(Z)−２
−メトキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド］−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート １−オキシド ベンズヒドリル ３−クロロメチル−７−［(Z)−２−
メトキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）アセトアミド］−３−セフェム−４−カル
ボキシレート2.5ｇ（2.97ｍｍｏ）をベンゼン25ｍ
に溶解し、氷冷下に80％ ｍ−クロロ過安息香酸640mg
（3.27ｍｍｏ）を加えた。室温で１時間攪拌した後、
反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を
５％酸性亜硫酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗
い、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮し、標記の
化合物を粉末状で得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣ３）δ：3.25及び3.70(2H,ABq,J＝18H
z),4.03(3H,s),4.13及び4.70(2H,ABq,J＝12Hz),4.47(1
H,d,J＝5Hz),6.07(1H,dd,J＝5及び9Hz),6.67(1H,s),6.9
2(1H,s),7.3(27H,m) (B)ベンズヒドリル ３−ヨードメチル−７−［(Z)−２
−メトキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド］−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート １−オキシド (A)で得た化合物をアセトン50ｍに溶解し、ヨウ化ナ
トリウム670mg（4.47ｍｍｏ）を加えた。室温で30分
間攪拌した後、反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出
した。有機層を５％チオ硫酸ナトリウム水溶液、水及び
飽和食塩水で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで脱水
し、減圧濃縮し、標記の化合物を粉末状で得た。
z),4.03(3H,s),4.13及び4.70(2H,ABq,J＝12Hz),4.47(1
H,d,J＝5Hz),6.07(1H,dd,J＝5及び9Hz),6.67(1H,s),6.9
2(1H,s),7.3(27H,m) (B)ベンズヒドリル ３−ヨードメチル−７−［(Z)−２
−メトキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド］−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート １−オキシド (A)で得た化合物をアセトン50ｍに溶解し、ヨウ化ナ
トリウム670mg（4.47ｍｍｏ）を加えた。室温で30分
間攪拌した後、反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出
した。有機層を５％チオ硫酸ナトリウム水溶液、水及び
飽和食塩水で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで脱水
し、減圧濃縮し、標記の化合物を粉末状で得た。
ＩＲ（ＫＢｒ）：1790,1720,1680,1510,1370,1290,123
0,1160,1040cm-1 ＮＭＲ（ＣＤＣ３）δ：3.4及び3.68(2H,ABq,J＝18H
z),4.03(3H,s),4.48(3H,m),6.0(1H,dd,J＝5及び9Hz),6.
67(1H,s),6.95(1H,s),7.3(27H,m) (C)ベンズヒドリル ３−［５−アセトキシイソインド
リン−２−イル）メチル］−７−［(Z)−２−メトキシ
イミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド］−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート １−オキシド (B)で得た粉末2.32ｇ（2.45ｍｍｏ）を塩化メチレン2
3ｍに溶解し、５−アセトキシイソインドリン・臭化
水素酸塩1.2ｇ（4.65ｍｍｏ）及びトリエチルアミン
0.8ｍ（5.7ｍｍｏ）を加え、この溶液を室温で２時
間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣をフラッシュ
シリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル・ｎ−
ヘキサン＝３：１）に付し、粗製の標記化合物2.62ｇを
得た。
0,1160,1040cm-1 ＮＭＲ（ＣＤＣ３）δ：3.4及び3.68(2H,ABq,J＝18H
z),4.03(3H,s),4.48(3H,m),6.0(1H,dd,J＝5及び9Hz),6.
67(1H,s),6.95(1H,s),7.3(27H,m) (C)ベンズヒドリル ３−［５−アセトキシイソインド
リン−２−イル）メチル］−７−［(Z)−２−メトキシ
イミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド］−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート １−オキシド (B)で得た粉末2.32ｇ（2.45ｍｍｏ）を塩化メチレン2
3ｍに溶解し、５−アセトキシイソインドリン・臭化
水素酸塩1.2ｇ（4.65ｍｍｏ）及びトリエチルアミン
0.8ｍ（5.7ｍｍｏ）を加え、この溶液を室温で２時
間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣をフラッシュ
シリカゲルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル・ｎ−
ヘキサン＝３：１）に付し、粗製の標記化合物2.62ｇを
得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：2.26(3H,s),3.5〜3.9(8
H,m),3.88(3H,s),5.08(1H,d,J＝4Hz),5.90(1H,dd,J＝4
及び8Hz),6.86(1H,s),6.98(1H,s),7.03(1H,s),7.0〜7.9
(27H,m),8.74(1H.br s),8.88(1H,br d,J＝8Hz) (D)ベンズヒドリル ３−［５−アセトキシ−２−メチ
ル−２−イソインドリニオ）メチル］−７−［(Z)−２
−メトキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド］−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート １−オキシド・ヨウ化物 (C)で得た化合物2.6ｇをヨウ化メチル（アルミナ処理）
20ｍに溶解した。室温で18時間放置した後、反応液を
フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ（２〜５
％メタノール・塩化メチレン）に付し、標記化合物2.34
ｇ（前工程からの収率79％）を得た。
H,m),3.88(3H,s),5.08(1H,d,J＝4Hz),5.90(1H,dd,J＝4
及び8Hz),6.86(1H,s),6.98(1H,s),7.03(1H,s),7.0〜7.9
(27H,m),8.74(1H.br s),8.88(1H,br d,J＝8Hz) (D)ベンズヒドリル ３−［５−アセトキシ−２−メチ
ル−２−イソインドリニオ）メチル］−７−［(Z)−２
−メトキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド］−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート １−オキシド・ヨウ化物 (C)で得た化合物2.6ｇをヨウ化メチル（アルミナ処理）
20ｍに溶解した。室温で18時間放置した後、反応液を
フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ（２〜５
％メタノール・塩化メチレン）に付し、標記化合物2.34
ｇ（前工程からの収率79％）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：2.31(3H,s),3.00(3H,br
s),3.38(2H,br s),3.90(3H,s),4.5〜5.1(6H,m),5.15(1
H,m) 6.00(1H,dd,J＝5及び7Hz),6.85(1H,s),7.05(1H,s),7.0
〜7.8(28H,m),8.75(1H,br s),9.11(1H,br d,J＝7Hz) (E)ベンズヒドリル ３−［（５−アセトキシ−２−メ
チル−２−イソインドリニオ）メチル］−７−［(Z)−
２−メトキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）アセトアミド］−３−セフェム−４−
カルボキシレート・ヨウ化物 (D)で得た化合物2.3ｇ（2.0ｍｍｏ）をアセトン23ｍ
に溶解し、ヨウ化カリウム1.34ｇ（8.0ｍｍｏ）を
加え、次いで-10℃でアセチルクロリド0.29ｍ（4.07
ｍｍｏ）を滴下した。１時間攪拌した後、反応溶液を
２％メタ重亜硫酸ナトリウム・飽和食塩水に注ぎ、酢酸
エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱
水、溶媒を留去して標記化合物2.68ｇ（収率100％）を
得た。
s),3.38(2H,br s),3.90(3H,s),4.5〜5.1(6H,m),5.15(1
H,m) 6.00(1H,dd,J＝5及び7Hz),6.85(1H,s),7.05(1H,s),7.0
〜7.8(28H,m),8.75(1H,br s),9.11(1H,br d,J＝7Hz) (E)ベンズヒドリル ３−［（５−アセトキシ−２−メ
チル−２−イソインドリニオ）メチル］−７−［(Z)−
２−メトキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）アセトアミド］−３−セフェム−４−
カルボキシレート・ヨウ化物 (D)で得た化合物2.3ｇ（2.0ｍｍｏ）をアセトン23ｍ
に溶解し、ヨウ化カリウム1.34ｇ（8.0ｍｍｏ）を
加え、次いで-10℃でアセチルクロリド0.29ｍ（4.07
ｍｍｏ）を滴下した。１時間攪拌した後、反応溶液を
２％メタ重亜硫酸ナトリウム・飽和食塩水に注ぎ、酢酸
エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱
水、溶媒を留去して標記化合物2.68ｇ（収率100％）を
得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：2.30(3H,s),3.00(3H,br
s),3.88(3H,s),4.0(2H,m),4.5〜5.1(6H.m),5.35(1H,d),
5.90(1H,m),6.79(1H,s),7.01(1H,s),7.1〜7.8(28H,m),
8.85(1H,br s),9.65(1H,br d,J＝8Hz) (F)３−［（５−アセトキシ−２−メチル−２−イソイ
ンドリニオ）メチル］−７−［(Z)−２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］
−３−セフェム−４−カルボキシレート (E)で得た化合物2.6ｇ（2.32ｍｍｏ）を塩化メチレン
５ｍ及びアニソール５ｍに溶解し、０℃でトリフル
オロ酢酸13ｍを滴下した。１時間攪拌した後、反応溶
液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、水で抽出し
た。水層を逆相カラムクロマトグラフィ（Waters Pre P
ack 500/C-18,60ｍ；２％テトラヒドロフラン・水）
に付し、目的物を含む分画を集め、減圧濃縮し、凍結乾
燥し、標記の目的化合物579mg（収率48.8％）を得た。
s),3.88(3H,s),4.0(2H,m),4.5〜5.1(6H.m),5.35(1H,d),
5.90(1H,m),6.79(1H,s),7.01(1H,s),7.1〜7.8(28H,m),
8.85(1H,br s),9.65(1H,br d,J＝8Hz) (F)３−［（５−アセトキシ−２−メチル−２−イソイ
ンドリニオ）メチル］−７−［(Z)−２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］
−３−セフェム−４−カルボキシレート (E)で得た化合物2.6ｇ（2.32ｍｍｏ）を塩化メチレン
５ｍ及びアニソール５ｍに溶解し、０℃でトリフル
オロ酢酸13ｍを滴下した。１時間攪拌した後、反応溶
液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、水で抽出し
た。水層を逆相カラムクロマトグラフィ（Waters Pre P
ack 500/C-18,60ｍ；２％テトラヒドロフラン・水）
に付し、目的物を含む分画を集め、減圧濃縮し、凍結乾
燥し、標記の目的化合物579mg（収率48.8％）を得た。
融点：153℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）：3400,1760,1610-1 ＮＭＲ（ＣＦ３ＣＯＯＨ）δ：2.00(3H,s),3.04(3H,br
s),3.34(2H,br s),3.78(3H,s),4.2〜4.9(6H,m),4.92(1
H,d,J＝5Hz),5.5(1H,m),6.72(1H,s),6.78(1H,d,J＝9H
z),6.80(1H,s),6.95(1H,d,J＝9Hz),7.0〜7.6(2H,m),8.0
6(1H,br d) 参考例２ (A)ベンズヒドリル ３−［（５−ヒドロキシイソイン
ドリン−２−イル）］−７−［(Z)−２−メトキシイミ
ノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）
アセトアミド］−３−セフェム−４−カルボキシレート
１−オキシド 参考例１(B)で得た粉末2.4ｇ（2.53ｍｍｏ）をN,N−
ジメチルホルムアミド20ｍに溶解し、５−ヒドロキシ
イソインドリン・臭化水素酸塩0.77ｇ（3.56ｍｍｏ）
及びトリエチルアミン0.6ｍ（4.3ｍｍｏ）を加え、
この溶液を室温で１時間攪拌した。N,N−ジメチルホル
ムアミドを減圧下に留去し、残渣をフラッシュシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル・ｎ−ヘキサン
＝３：１→１：０）に付し、標記化合物2.1ｇ（収率87
％）を得た。
s),3.34(2H,br s),3.78(3H,s),4.2〜4.9(6H,m),4.92(1
H,d,J＝5Hz),5.5(1H,m),6.72(1H,s),6.78(1H,d,J＝9H
z),6.80(1H,s),6.95(1H,d,J＝9Hz),7.0〜7.6(2H,m),8.0
6(1H,br d) 参考例２ (A)ベンズヒドリル ３−［（５−ヒドロキシイソイン
ドリン−２−イル）］−７−［(Z)−２−メトキシイミ
ノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）
アセトアミド］−３−セフェム−４−カルボキシレート
１−オキシド 参考例１(B)で得た粉末2.4ｇ（2.53ｍｍｏ）をN,N−
ジメチルホルムアミド20ｍに溶解し、５−ヒドロキシ
イソインドリン・臭化水素酸塩0.77ｇ（3.56ｍｍｏ）
及びトリエチルアミン0.6ｍ（4.3ｍｍｏ）を加え、
この溶液を室温で１時間攪拌した。N,N−ジメチルホル
ムアミドを減圧下に留去し、残渣をフラッシュシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル・ｎ−ヘキサン
＝３：１→１：０）に付し、標記化合物2.1ｇ（収率87
％）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：3.38(2H,br s),3.40〜4.
00(6H,m),3.89(3H,s),5.08(1H,d,J＝4Hz),5.89(1H,dd,J
＝4及び8Hz),6.85(1H,s),7.00(1H,s),7.0〜7.8(28H,m),
8.70(1H,br s),8.9(1H,br d,J＝8Hz) (B)ベンズヒドリル ３−［（５−ヒドロキシ−２−メ
チル−２−イソインドリニオ）メチル］−７−［(Z)−
２−メトキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）アセトアミド］−３−セフェム−４−
カルボキシレート １−オキシド・ヨウ化物 (A)で得た化合物2.1ｇ（2.2ｍｍｏ）をヨウ化メチル
（アルミナ処理）20ｍ（321ｍｍｏ）に溶解した。
暗所下に室温で12時間放置した後、反応液をフラッシュ
シリカゲルカラムクロマトグラフィ（２〜５％メタノー
ル・塩化メチレン）に付し、標記化合物1.9ｇ（収率79
％）を得た。
00(6H,m),3.89(3H,s),5.08(1H,d,J＝4Hz),5.89(1H,dd,J
＝4及び8Hz),6.85(1H,s),7.00(1H,s),7.0〜7.8(28H,m),
8.70(1H,br s),8.9(1H,br d,J＝8Hz) (B)ベンズヒドリル ３−［（５−ヒドロキシ−２−メ
チル−２−イソインドリニオ）メチル］−７−［(Z)−
２−メトキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）アセトアミド］−３−セフェム−４−
カルボキシレート １−オキシド・ヨウ化物 (A)で得た化合物2.1ｇ（2.2ｍｍｏ）をヨウ化メチル
（アルミナ処理）20ｍ（321ｍｍｏ）に溶解した。
暗所下に室温で12時間放置した後、反応液をフラッシュ
シリカゲルカラムクロマトグラフィ（２〜５％メタノー
ル・塩化メチレン）に付し、標記化合物1.9ｇ（収率79
％）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：2.92(3H,br s),3.49(2H,
br s),3.89(3H,s),4.3〜5.2(6H,m),5.21(1H,d,J＝4Hz),
6.00(1H,dd,J＝4及び8Hz),6.86(1H,s),7.05(1H,s),7.0
〜7.8(27H,m),8.80(1H,br s),9.16(1H,br d,J＝8Hz) (C)ベンズヒドリル ３−［（５−ヒドロキシ−２−メ
チル−２−イソインドリニオ）メチル］−７−［(Z)−
２−メトキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）アセトアミド］−３−セフェム−４−
カルボキシレート・ヨウ化物 (B)で得た化合物1.9ｇ（1.73ｍｍｏ）をアセトン19ｍ
に溶解し、ヨウ化カリウム1.13ｇ（6.8ｍｍｏ）を
加え、次いで-10℃でアセチルクロリド0.25ｍ（3.5ｍ
ｍｏ）を加えた。45分間攪拌した後、反応溶液を５％
メタ重亜硫酸ナトリウム・飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、
溶媒を留去して粗製の標記化合物2.18ｇを得、精製する
ことなく次工程に用いた。
br s),3.89(3H,s),4.3〜5.2(6H,m),5.21(1H,d,J＝4Hz),
6.00(1H,dd,J＝4及び8Hz),6.86(1H,s),7.05(1H,s),7.0
〜7.8(27H,m),8.80(1H,br s),9.16(1H,br d,J＝8Hz) (C)ベンズヒドリル ３−［（５−ヒドロキシ−２−メ
チル−２−イソインドリニオ）メチル］−７−［(Z)−
２−メトキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）アセトアミド］−３−セフェム−４−
カルボキシレート・ヨウ化物 (B)で得た化合物1.9ｇ（1.73ｍｍｏ）をアセトン19ｍ
に溶解し、ヨウ化カリウム1.13ｇ（6.8ｍｍｏ）を
加え、次いで-10℃でアセチルクロリド0.25ｍ（3.5ｍ
ｍｏ）を加えた。45分間攪拌した後、反応溶液を５％
メタ重亜硫酸ナトリウム・飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、
溶媒を留去して粗製の標記化合物2.18ｇを得、精製する
ことなく次工程に用いた。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：2.90(2H,br s),3.00(3H,
br s),3.90(3H,s),4.3〜5.1(6H,m),5.42(1H,br d,J＝5H
z),5.90(1H,dd,J＝5及び8Hz),6.80(1H,s),6.85(2H,br
s),7.02(1H,s),7.0〜7.8(26H,m),8.9(1H,br s),9.65(1
H,br d,J＝8Hz) (D)７−［(Z)−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［（５
−ヒドロキシ−２−メチル−２−イソインドリニオ）メ
チル］−３−セフェム−４−カルボキシレート (C)で得た粉末2.1ｇを塩化メチレン４ｍ及びアニソー
ル４ｍに溶解し、０℃でトリフルオロ酢酸10ｍを加
えた。１時間攪拌した後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣
に酢酸エチルを加え、水で５回抽出した。水層を逆相カ
ラムクロマトグラフィ（Waters Pre Pack 500/C-18；２
％テトラヒドロフラン・水）に付し、目的物を含む分画
を集め、減圧濃縮し、凍結乾燥し、標記の目的化合物45
1mg（前工程からの収率48％）を得た。
br s),3.90(3H,s),4.3〜5.1(6H,m),5.42(1H,br d,J＝5H
z),5.90(1H,dd,J＝5及び8Hz),6.80(1H,s),6.85(2H,br
s),7.02(1H,s),7.0〜7.8(26H,m),8.9(1H,br s),9.65(1
H,br d,J＝8Hz) (D)７−［(Z)−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［（５
−ヒドロキシ−２−メチル−２−イソインドリニオ）メ
チル］−３−セフェム−４−カルボキシレート (C)で得た粉末2.1ｇを塩化メチレン４ｍ及びアニソー
ル４ｍに溶解し、０℃でトリフルオロ酢酸10ｍを加
えた。１時間攪拌した後、反応溶液を減圧濃縮し、残渣
に酢酸エチルを加え、水で５回抽出した。水層を逆相カ
ラムクロマトグラフィ（Waters Pre Pack 500/C-18；２
％テトラヒドロフラン・水）に付し、目的物を含む分画
を集め、減圧濃縮し、凍結乾燥し、標記の目的化合物45
1mg（前工程からの収率48％）を得た。
融点：160℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）：3400,1768,1610cm-1 ＮＭＲ（ＣＦ３ＣＯＯＨ）δ：3.02(3H,br s),3.38(2H,
br s),3.85(3H,s),4.2〜4.9(6H,m),4.98(1H,d,J＝5Hz),
5.5(1H,dd,J＝5及び8Hz),6.60(1H,s),6.65(1H,d,J＝7H
z),6.88(1H,dd,J＝7Hz).6.96(1H,s),7.1〜7.7(2H,m),8.
08(1H,d,J＝8Hz) 参考例３ ベンズヒドリル ３−クロロメチル−７−［(Z)−２−
メトキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）アセトアミド］−３−セフェム−４−カル
ボキシレート １−オキシド ヨウ化ナトリウム及び２−メチルイソインドリンを用
い、参考例１と同様にして、７−［(Z)−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド］−３−［（２−メチル−２−イソインドリニ
オ）メチル］−３−セフェム−４−カルボキシレートを
得た。
br s),3.85(3H,s),4.2〜4.9(6H,m),4.98(1H,d,J＝5Hz),
5.5(1H,dd,J＝5及び8Hz),6.60(1H,s),6.65(1H,d,J＝7H
z),6.88(1H,dd,J＝7Hz).6.96(1H,s),7.1〜7.7(2H,m),8.
08(1H,d,J＝8Hz) 参考例３ ベンズヒドリル ３−クロロメチル−７−［(Z)−２−
メトキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）アセトアミド］−３−セフェム−４−カル
ボキシレート １−オキシド ヨウ化ナトリウム及び２−メチルイソインドリンを用
い、参考例１と同様にして、７−［(Z)−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド］−３−［（２−メチル−２−イソインドリニ
オ）メチル］−３−セフェム−４−カルボキシレートを
得た。
融点：150℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）：1770,1660,1620,1530,1345,1030cm-1 ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ：3.23(3H,s),3.98(3H,s),5.16(1H,
d,J＝4.5Hz),5.76(1H,d,J＝4.5Hz),6.93(1H,s),7.38(4
H,br s) 発明の効果 本発明の化合物は、文献未記載の新規化合物であり、感
受性・耐性のグラム陽性菌及びグラム陰性菌に対する強
い抗菌力を示し、抗菌剤として有用である。
d,J＝4.5Hz),5.76(1H,d,J＝4.5Hz),6.93(1H,s),7.38(4
H,br s) 発明の効果 本発明の化合物は、文献未記載の新規化合物であり、感
受性・耐性のグラム陽性菌及びグラム陰性菌に対する強
い抗菌力を示し、抗菌剤として有用である。
Claims (4)
- 【請求項１】一般式 （式中、Ｒ１はカルボキシル基により置換されていても
よい、直鎖状又は分岐状の低級アルキル基、Ｒ２は水素
原子、ヒドロキシ基又はアセトキシ基、Ｒ３及びＲ４は
同一であり、隣接する炭素原子に結合するヒドロキシ基
又はアセトキシ基を示す）で表わされる化合物、その塩
又は生理的に加水分解可能なそのエステル。 - 【請求項２】一般式 （式中、Ｒ５は水素原子又はアミノ保護基、Ｒ６は水素
原子又はカルボキシル保護基、Ｒ７は保護されたカルボ
キシル基により置換されていてもよい、直鎖状又は分岐
状の低級アルキル基、Ｘはハロゲン原子又は脱離基、Ｙ
はＳ又はＳＯを示す）で表わされる化合物又はその塩
と、一般式 （式中、Ｒ８は水素原子、保護されていてもよいヒドロ
キシ基又はアセトキシ基、Ｒ９及びＲ10は同一であり、
隣接する炭素原子に結合する保護されていてもよいヒド
ロキシ基又はアセトキシ基、Ｒ11は水素原子又はメチル
基を示す）で表わされるアミンとを反応させて、一般式 （式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ10、Ｒ11及
びＹは前記の意味を有し、Ｘ は陰イオンを示す）で表
わされる化合物となし、必要に応じ、メチル化及び／又
は還元したのち、保護基を除去することを特徴とする、
一般式 （式中、Ｒ１はカルボキシル基により置換されていても
よい、直鎖状又は分岐状の低級アルキル基、Ｒ２は水素
原子、ヒドロキシ基又はアセトキシ基、Ｒ３及びＲ４は
同一であり、隣接する炭素原子に結合するヒドロキシ基
又はアセトキシ基を示す）で表わされる化合物、その塩
又は生理的に加水分解可能なそのエステルの製法。 - 【請求項３】一般式 （式中、Ｒ６は水素原子又はカルボキシル保護基、Ｒ８
は水素原子、保護されていてもよいヒドロキシ基又はア
セトキシ基、Ｒ９及びＲ10は同一であり、隣接する炭素
原子に結合する保護されていてもよいヒドロキシ基又は
アセトキシ基、Ｘ は陰イオンを示す）で表わされる化
合物、その塩又はそのシリル化合物を、一般式 （式中、Ｒ５は水素原子又はアミノ保護基、Ｒ７は保護
されたカルボキシル基により置換されていてもよい、直
鎖状又は分岐状の低級アルキル基を示す）で表わされる
カルボン酸又はその反応性誘導体によりアシル化して、
一般式 （式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ10及びＸ
は前記の意味を有する）で表わされる化合物となし、次
いで必要に応じ保護基を除去することを特徴とする、一
般式 （式中、Ｒ１はカルボキシル基により置換されていても
よい、直鎖状又は分岐状の低級アルキル基、Ｒ２は水素
原子、ヒドロキシ基又はアセトキシ基、Ｒ３及びＲ４は
同一であり、隣接する炭素原子に結合するヒドロキシ基
又はアセトキシ基を示す）で表わされる化合物、その塩
又は生理的に加水分解可能なそのエステルの製法。 - 【請求項４】一般式 （式中、Ｒ１はカルボキシル基により置換されていても
よい、直鎖状又は分岐状の低級アルキル基、Ｒ２は水素
原子、ヒドロキシ基又はアセトキシ基、Ｒ３及びＲ４は
同一であり、隣接する炭素原子に結合するヒドロキシ基
又はアセトキシ基を示す）で表わされる化合物、その塩
又は生理的に加水分解可能なそのエステルを有効成分と
して含有する抗菌剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP27359184 | 1984-12-27 | ||
| JP59-273591 | 1984-12-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61267587A JPS61267587A (ja) | 1986-11-27 |
| JPH0645630B2 true JPH0645630B2 (ja) | 1994-06-15 |
Family
ID=17529919
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60292183A Expired - Lifetime JPH0645630B2 (ja) | 1984-12-27 | 1985-12-26 | 新規セファロスポリン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0645630B2 (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1988010263A1 (fr) * | 1987-06-25 | 1988-12-29 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Composes cristallins de cephalosporine, procede de preparation et produits intermediaires pour la preparation de ces composes |
| US4959469A (en) * | 1984-12-27 | 1990-09-25 | Banyu Pharmaceutical Company, Ltd. | Crystalline cephalosporin compounds |
| JPS63264487A (ja) * | 1986-12-09 | 1988-11-01 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | ７−アミノ−３−（置換イソインドリニオ）メチル−３−セフェム誘導体及びその製造法 |
| WO1988010262A1 (en) * | 1987-06-25 | 1988-12-29 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Crystalline cephalosporin compound |
-
1985
- 1985-12-26 JP JP60292183A patent/JPH0645630B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS61267587A (ja) | 1986-11-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4677100A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| KR930005588B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| JPH09110877A (ja) | セフェム化合物、その製造法及びそれを含有する抗菌剤 | |
| US5017569A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| CA1296012C (en) | 6,7-dihydroxy-isoquinoline derivatives | |
| JPH0145473B2 (ja) | ||
| US4782155A (en) | Cephalosporin derivatives, processes for their preparation and antibacterial agents | |
| JPH064646B2 (ja) | 新規セフアロスポリン誘導体 | |
| JPH068300B2 (ja) | 新規セフアロスポリン誘導体 | |
| JPS62158290A (ja) | 新規セフアロスポリン誘導体 | |
| JPH0185A (ja) | 新規セフアロスポリン誘導体 | |
| US4814328A (en) | Cephalosporin derivatives, and antibacterial agents | |
| EP0280240B1 (en) | Cephalosporin derivatives, process for their preparation and antibacterial agents | |
| JPH0645629B2 (ja) | 新規セフアロスポリン誘導体 | |
| KR0157589B1 (ko) | 신규 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조방법 | |
| JPS61267587A (ja) | 新規セファロスポリン誘導体 | |
| KR910008374B1 (ko) | 신규 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조방법 | |
| KR950004702B1 (ko) | 이소퀴놀린 유도체의 제조방법 | |
| JPH027316B2 (ja) | ||
| JPS59184186A (ja) | 新規セフエム化合物 | |
| JPH06102668B2 (ja) | 新規セフアロスポリン誘導体 | |
| EP0481441A2 (en) | Novel cephem compounds, their preparation processes and antibacterial agents | |
| JP2676763B2 (ja) | セファロスポリン誘導体 | |
| KR0126619B1 (ko) | 신규 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조방법 | |
| JPH0645631B2 (ja) | 新規セフアロスポリン誘導体 |