JPH0645629B2 - 新規セフアロスポリン誘導体 - Google Patents
新規セフアロスポリン誘導体Info
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- JPH0645629B2 JPH0645629B2 JP60171839A JP17183985A JPH0645629B2 JP H0645629 B2 JPH0645629 B2 JP H0645629B2 JP 60171839 A JP60171839 A JP 60171839A JP 17183985 A JP17183985 A JP 17183985A JP H0645629 B2 JPH0645629 B2 JP H0645629B2
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- compound
- formula
- hydrogen atom
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- Expired - Lifetime
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Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は新規なセファロスポリン誘導体、さらに詳しく
は７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（置換オキシイミノ）アセトアミド］−３−［（２−
メチル−２−イソインドリニオ）メチル］−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート誘導体、その製造法及びその
用途に関する。
は７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（置換オキシイミノ）アセトアミド］−３−［（２−
メチル−２−イソインドリニオ）メチル］−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート誘導体、その製造法及びその
用途に関する。
従来技術 β−ラクタム抗生物質は、細菌にのみ選択毒性を示し、
動物細胞に対しては影響を与えないことから、副作用の
少ない抗生物質として細菌による感染症の予防並びに治
療に重要な役割を果たしている。特にセファロスポリン
誘導体は一般にペニシリナーゼに対して安定であり、そ
の抗菌スペクトルが広く、細菌感染症の予防並びに治療
に供せられる頻度も多い。しかし一方では、種々の耐性
の機構をもつ耐性のぶどう球菌又は耐性のシュードモナ
ス・エスギノーサ(Pseudomonas aeruginosa)、アシネト
バクター・カルコアセティカス(Acinetbactercalcoa ce
ticus)等のぶどう糖非発酵グラム陰性桿菌による難治性
感染症の治療のために、より強力で広範囲のスペクトル
を有する新規セファロスポリン誘導体が求められてい
る。
動物細胞に対しては影響を与えないことから、副作用の
少ない抗生物質として細菌による感染症の予防並びに治
療に重要な役割を果たしている。特にセファロスポリン
誘導体は一般にペニシリナーゼに対して安定であり、そ
の抗菌スペクトルが広く、細菌感染症の予防並びに治療
に供せられる頻度も多い。しかし一方では、種々の耐性
の機構をもつ耐性のぶどう球菌又は耐性のシュードモナ
ス・エスギノーサ(Pseudomonas aeruginosa)、アシネト
バクター・カルコアセティカス(Acinetbactercalcoa ce
ticus)等のぶどう糖非発酵グラム陰性桿菌による難治性
感染症の治療のために、より強力で広範囲のスペクトル
を有する新規セファロスポリン誘導体が求められてい
る。
四級アンモニウム塩構造を有するセファロスポリン誘導
体は、特開昭53-53690号、同55-59196号、同58-174387
号、同58-198490号、同59-219292号各公報等に記載され
ている。特に特開昭59-219292号公報には本発明化合物
と近似した化合物［実施例14：７−［（Ｚ）−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド］−３−［（２−メチル−２−ベンゾ
［ｃ］ピロリニオ）メチル］−３−セフェム−４−カル
ボキシレート］等、即ちセフェム核の３位側鎖としてモ
ノ置換又は無置換のイソインドリニオメチル基が導入さ
れた化合物が開示されている。しかしながら、イソイン
ドリン核上に２つ以上の置換基を有する化合物は全く示
されていない。現在、セフォタキシム(cefotaxime)［ア
ンティマイクロビアル・エイジェント・アンド・ケモテ
ラピー(Antimicrobial Agents and Chemotherapy)14
巻、749頁、（1987年）］等、第三世代と呼ばれるセフ
ァロスポリン誘導体はグラム陽性菌、グラム陰性菌、特
に腸内細菌群に優れた抗菌力を示すが、シュードモナ
ス、アシネトバクター等に強力な抗菌作用を示すものは
稀である。したがって、これらの菌、あるいはこれらの
菌と他の菌との混合感染による重篤な感染症の治療に、
一層強力で有効な治療薬が望まれている。
体は、特開昭53-53690号、同55-59196号、同58-174387
号、同58-198490号、同59-219292号各公報等に記載され
ている。特に特開昭59-219292号公報には本発明化合物
と近似した化合物［実施例14：７−［（Ｚ）−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド］−３−［（２−メチル−２−ベンゾ
［ｃ］ピロリニオ）メチル］−３−セフェム−４−カル
ボキシレート］等、即ちセフェム核の３位側鎖としてモ
ノ置換又は無置換のイソインドリニオメチル基が導入さ
れた化合物が開示されている。しかしながら、イソイン
ドリン核上に２つ以上の置換基を有する化合物は全く示
されていない。現在、セフォタキシム(cefotaxime)［ア
ンティマイクロビアル・エイジェント・アンド・ケモテ
ラピー(Antimicrobial Agents and Chemotherapy)14
巻、749頁、（1987年）］等、第三世代と呼ばれるセフ
ァロスポリン誘導体はグラム陽性菌、グラム陰性菌、特
に腸内細菌群に優れた抗菌力を示すが、シュードモナ
ス、アシネトバクター等に強力な抗菌作用を示すものは
稀である。したがって、これらの菌、あるいはこれらの
菌と他の菌との混合感染による重篤な感染症の治療に、
一層強力で有効な治療薬が望まれている。
発明が解決しようとする課題 既存のセファロスポリン誘導体は、種々の耐性の機構を
持つ耐性のブドウ球菌又は耐性のシュードモナス・エル
ギノーサ、アシネトバクター・カルコアセティカス、セ
ラチア・マルセッセンス(Serratiamarcescens)等のブド
ウ糖非発行グラム陰性桿菌に対する抗菌活性が低い。
持つ耐性のブドウ球菌又は耐性のシュードモナス・エル
ギノーサ、アシネトバクター・カルコアセティカス、セ
ラチア・マルセッセンス(Serratiamarcescens)等のブド
ウ糖非発行グラム陰性桿菌に対する抗菌活性が低い。
また、セフォタキシム等第３世代と呼ばれるセファロス
ポリン誘導体は、グラム陽性菌、グラム陰性菌、特に腸
内細菌群に優れた抗菌力を示すが、シュードモナス及び
アシネトバクターに強力な抗菌作用を示すものは稀であ
る。
ポリン誘導体は、グラム陽性菌、グラム陰性菌、特に腸
内細菌群に優れた抗菌力を示すが、シュードモナス及び
アシネトバクターに強力な抗菌作用を示すものは稀であ
る。
セフタジディム(ceftazidime)［アンティマイクロビア
ル・エイジェント・アンド・ケモテラピー(Antimicrobi
al Agents and Chemotherapy)、17巻、876頁、（1980
年）］はシュードモナスおよびアシネトバクターに対し
て、既存のセファロスポリン化合物の中で最も優れた化
合物であるが、種々の耐性菌が存在し、必ずしも満足な
ものではない。
ル・エイジェント・アンド・ケモテラピー(Antimicrobi
al Agents and Chemotherapy)、17巻、876頁、（1980
年）］はシュードモナスおよびアシネトバクターに対し
て、既存のセファロスポリン化合物の中で最も優れた化
合物であるが、種々の耐性菌が存在し、必ずしも満足な
ものではない。
したがって、これらの菌あるいはこれらの菌と他の菌と
の混合感染による難治性感染症の治療のために、より強
力で広範囲のスペクトルをもつ新規セファロスポリン誘
導体が求められている。
の混合感染による難治性感染症の治療のために、より強
力で広範囲のスペクトルをもつ新規セファロスポリン誘
導体が求められている。
課題を解決するための手段 本発明者らは、セフェム核の３位側鎖として２−メチル
−２−イソインドリニオメチル基を有する新規セフェム
化合物について研究した結果、該イソインドリン核に隣
接する炭素原子に結合する、水酸基、メトキシ基又はア
セトキシ基を有する化合物が、該イソインドリン核が無
置換又はモノ置換である公知のセファロスポリン誘導体
と比較して、グラム陰性菌、特に緑膿菌、シュードモナ
ス・セパシア、その他のぶどう糖非発酵グラム陰性桿菌
に対し、抗菌力が著しく強力であることを見出し、本発
明を完成した。
−２−イソインドリニオメチル基を有する新規セフェム
化合物について研究した結果、該イソインドリン核に隣
接する炭素原子に結合する、水酸基、メトキシ基又はア
セトキシ基を有する化合物が、該イソインドリン核が無
置換又はモノ置換である公知のセファロスポリン誘導体
と比較して、グラム陰性菌、特に緑膿菌、シュードモナ
ス・セパシア、その他のぶどう糖非発酵グラム陰性桿菌
に対し、抗菌力が著しく強力であることを見出し、本発
明を完成した。
本発明は、一般式 （式中、Ｒ１はカルボキシル基により置換されていても
よい環状の低級アルキル基、Ｒ２は水素原子、水酸基、
メトキシ基又はアセトキシ基、Ｒ３及びＲ４は同一であ
り、隣接する炭素原子に結合する、水酸基、メトキシ基
又はアセトキシ基を示す）で表わされる化合物、その塩
又は生理的に加水分解可能なそのエステル、その製造法
及びその用途に関する。
よい環状の低級アルキル基、Ｒ２は水素原子、水酸基、
メトキシ基又はアセトキシ基、Ｒ３及びＲ４は同一であ
り、隣接する炭素原子に結合する、水酸基、メトキシ基
又はアセトキシ基を示す）で表わされる化合物、その塩
又は生理的に加水分解可能なそのエステル、その製造法
及びその用途に関する。
本発明化合物［Ｉ］は優れた抗菌作用を示し、セフタジ
ディム耐性のシュードモナスやアシネトバクターに対し
ても優れた抗菌作用を示す。
ディム耐性のシュードモナスやアシネトバクターに対し
ても優れた抗菌作用を示す。
本発明化合物中、７位の側鎖として２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（置換オキシイミノ）アセ
トアミド基を有し、３位に２−メチル−5,6−ジ置換−
２−イソインドリニオメチル基を有する化合物は、特に
抗菌作用が優れている。
アゾール−４−イル）−２−（置換オキシイミノ）アセ
トアミド基を有し、３位に２−メチル−5,6−ジ置換−
２−イソインドリニオメチル基を有する化合物は、特に
抗菌作用が優れている。
一般にオキシイミノ基における置換はＥ又はＺの幾何異
性の構造をとりうるが、一般式［Ｉ］の化合物の７位の
アシルアミノ部分に含まれるオキシイミノ基の置換はＺ
の構造を有している。
性の構造をとりうるが、一般式［Ｉ］の化合物の７位の
アシルアミノ部分に含まれるオキシイミノ基の置換はＺ
の構造を有している。
次に、本明細書において言及される各種用語および記号
について説明する。
について説明する。
カルボキシル基により置換されていてもよい環状の低級
アルキル基とは、カルボキシル基により置換されていて
もよい炭素数３ないし７個の環状のアルキル基を示し、
例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペン
チル基、シクロヘキシル基、１−カルボキシ−１−シク
ロプロピル基、１−カルボキシ−１−シクロブチル基、
１−カルボキシ−１−シクロペンチル基、１−カルボキ
シ−１−シクロヘキシル基等が挙げられる。
アルキル基とは、カルボキシル基により置換されていて
もよい炭素数３ないし７個の環状のアルキル基を示し、
例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペン
チル基、シクロヘキシル基、１−カルボキシ−１−シク
ロプロピル基、１−カルボキシ−１−シクロブチル基、
１−カルボキシ−１−シクロペンチル基、１−カルボキ
シ−１−シクロヘキシル基等が挙げられる。
セフェム核３位の２−メチル−置換イソインドリニウム
メチル基の置換イソインドリン環としては、例えば、4,
5−ジヒドロキシイソインドリン、5,6−ジヒドロキシイ
ソインドリン、4,5−ジアセトキシイソインドリン、5,6
−ジアセトキシイソインドリン、4,5−ジメトキシイソ
インドリン、5,6−ジメトキシイソインドリン、4,5−ジ
ヒドロキシ−６−メトキシイソインドリン、4,5−ジヒ
ドロキシ−７−メトキシイソインドリン、5,6−ジヒド
ロキシ−４−メトキシイソインドリン、4,5−ジアセト
キシ−６−メトキシイソインドリン、4,5−ジアセトキ
シ−７−メトキシイソインドリン、5,6−ジアセトキシ
−４−メトキシイソインドリン、4,5,6−トリヒドロキ
シイソインドリン、4,5,7−トリヒドロキシイソインド
リン、4,5,6−トリアセトキシイソインドリン、4,5,7−
トリアセトキシイソインドリン、4,5,6−トリメトキシ
イソインドリンまたは4,5,7−トリメトキシイソインド
リン等が挙げられる。
メチル基の置換イソインドリン環としては、例えば、4,
5−ジヒドロキシイソインドリン、5,6−ジヒドロキシイ
ソインドリン、4,5−ジアセトキシイソインドリン、5,6
−ジアセトキシイソインドリン、4,5−ジメトキシイソ
インドリン、5,6−ジメトキシイソインドリン、4,5−ジ
ヒドロキシ−６−メトキシイソインドリン、4,5−ジヒ
ドロキシ−７−メトキシイソインドリン、5,6−ジヒド
ロキシ−４−メトキシイソインドリン、4,5−ジアセト
キシ−６−メトキシイソインドリン、4,5−ジアセトキ
シ−７−メトキシイソインドリン、5,6−ジアセトキシ
−４−メトキシイソインドリン、4,5,6−トリヒドロキ
シイソインドリン、4,5,7−トリヒドロキシイソインド
リン、4,5,6−トリアセトキシイソインドリン、4,5,7−
トリアセトキシイソインドリン、4,5,6−トリメトキシ
イソインドリンまたは4,5,7−トリメトキシイソインド
リン等が挙げられる。
アミノ保護基としては、例えばトリチル基、ホルミル
基、クロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、ｔ−
ブトキシカルボニル基、トリメチルシリル基、ｔ−ブチ
ルジメチルシリル基等が挙げられ、酸処理によって容易
に除去できるトリチル基が特に好ましい。
基、クロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、ｔ−
ブトキシカルボニル基、トリメチルシリル基、ｔ−ブチ
ルジメチルシリル基等が挙げられ、酸処理によって容易
に除去できるトリチル基が特に好ましい。
カルボキシル保護基としては、例えば下記の基が挙げら
れる。低級アルキル基例えばｔ−ブチル基；ハロアルキ
ル基例えば2,2,2−トリクロロエチル基；アルカノイル
オキシアルキル基例えばアセトキシメチル基、プロピオ
ニルオキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、２−
アセトキシエチル基、１−プロピオニルオキシエチル
基；１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル基；フタ
リジル基；アルカンスルホニルアルキル基例えばメタン
スルホニルメチル基、１−メタンスルホニルエチル基；
アラルキル基例えばベンジル基、４−メトキシベンジル
基、４−ニトロベンジル基、フェネチル基、トリチル
基、ベンズヒドリル基、ビス（４−メトキシフェニル）
メチル基、3,4−ジメトキシベンジル基；（５−置換−
２−オキソ−1,3−ジオキソール−４−イル）メチル基
例えば（５−メチル−２−オキソ−1,3−ジオキソール
−４−イル）メチル基；アルキルシリル基例えばトリメ
チルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基等が挙げら
れ、酸処理よって容易に除去できるベンズヒドリル基及
びｔ−ブチル基が特に好ましい。
れる。低級アルキル基例えばｔ−ブチル基；ハロアルキ
ル基例えば2,2,2−トリクロロエチル基；アルカノイル
オキシアルキル基例えばアセトキシメチル基、プロピオ
ニルオキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、２−
アセトキシエチル基、１−プロピオニルオキシエチル
基；１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル基；フタ
リジル基；アルカンスルホニルアルキル基例えばメタン
スルホニルメチル基、１−メタンスルホニルエチル基；
アラルキル基例えばベンジル基、４−メトキシベンジル
基、４−ニトロベンジル基、フェネチル基、トリチル
基、ベンズヒドリル基、ビス（４−メトキシフェニル）
メチル基、3,4−ジメトキシベンジル基；（５−置換−
２−オキソ−1,3−ジオキソール−４−イル）メチル基
例えば（５−メチル−２−オキソ−1,3−ジオキソール
−４−イル）メチル基；アルキルシリル基例えばトリメ
チルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基等が挙げら
れ、酸処理よって容易に除去できるベンズヒドリル基及
びｔ−ブチル基が特に好ましい。
水酸基の保護基としては、２−メトキシエトキシメチル
基、メトキシメチル基、メチルチオメチル基、テトラヒ
ドロピラニル基、フェナシル基、イソプロピル基、ｔ−
ブチル基、ベンジル基、４−ニトロベンジル基、アセチ
ル基、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル基、ベン
ジルオキシカルボニル基、アセトナイド、トリメチルシ
リル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基等が挙げられる。
基、メトキシメチル基、メチルチオメチル基、テトラヒ
ドロピラニル基、フェナシル基、イソプロピル基、ｔ−
ブチル基、ベンジル基、４−ニトロベンジル基、アセチ
ル基、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル基、ベン
ジルオキシカルボニル基、アセトナイド、トリメチルシ
リル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基等が挙げられる。
Ｘのハロゲン原子としては、例えば塩素、臭素、沃素等
が挙げられる。脱離基としては、例えばアセトキシ基、
トリフルオロアセトキシ基、メタンスルホニルオキシ
基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、フェニル
スルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基
等が挙げられ、Ｘとしては、特に臭素原子及び沃素原子
が好ましい。
が挙げられる。脱離基としては、例えばアセトキシ基、
トリフルオロアセトキシ基、メタンスルホニルオキシ
基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、フェニル
スルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基
等が挙げられ、Ｘとしては、特に臭素原子及び沃素原子
が好ましい。
Ｘ の陰イオンとしては、例えば塩素イオン、臭素イオ
ン、ヨウ素イオン等のハロゲンイオン、硫酸イオン、硫
酸水素イオン、硫酸メチルイオン、ｐ−トルエンスルホ
ン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、トリフルオロ酢
酸イオン等の陰イオンが挙げられる。
ン、ヨウ素イオン等のハロゲンイオン、硫酸イオン、硫
酸水素イオン、硫酸メチルイオン、ｐ−トルエンスルホ
ン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、トリフルオロ酢
酸イオン等の陰イオンが挙げられる。
一般式［Ｉ］のＲ２、Ｒ３及びＲ４並びに一般式［II
I］、一般式［IV］、一般式［Ｖ］並びに一般式［VII］
のＲ８、Ｒ９及びＲ10の置換位置は、イソインドリン骨
格の縮合ベンゼン環上であれば、特に限定されないが、
特にイソインドリン骨格の５位及び６位に隣接する、水
酸基、メトキシ基又はアセトキシ基を有する化合物が好
ましい。
I］、一般式［IV］、一般式［Ｖ］並びに一般式［VII］
のＲ８、Ｒ９及びＲ10の置換位置は、イソインドリン骨
格の縮合ベンゼン環上であれば、特に限定されないが、
特にイソインドリン骨格の５位及び６位に隣接する、水
酸基、メトキシ基又はアセトキシ基を有する化合物が好
ましい。
一般式［Ｉ］の化合物は、以下のＡ法およびＢ法のいず
れかの方法により製造できる。
れかの方法により製造できる。
Ａ法 一般式 （式中、Ｒ５は水素原子又はアミノ保護基、Ｒ６は水素
原子又はカルボキシル保護基、Ｒ７は保護されたカルボ
キシル基により置換されていてもよい環状の低級アルキ
ル基、Ｘはハロゲン原子又は脱離基、ＹはＳ又はＳＯを
示す）で表わされる化合物又はその塩と、 一般式 （式中、Ｒ８は水素原子、保護されていてもよい水酸
基、メトキシ基又はアセトキシ基、Ｒ９及びＲ10は同一
であり、隣接する炭素原子に結合する、保護されていて
もよい水酸基、メトキシ基又はアセトキシ基、Ｒ11は水
素原子又はメチル基を示す）で表わされるアミンとを反
応させて、一般式 （式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ10、Ｒ11及
びＹは前記の意味を有し、Ｘ は陰イオンを示す）で表
わされる化合物となし、これを必要に応じ、メチル化及
び／又は還元したのち、保護基を除去する。
原子又はカルボキシル保護基、Ｒ７は保護されたカルボ
キシル基により置換されていてもよい環状の低級アルキ
ル基、Ｘはハロゲン原子又は脱離基、ＹはＳ又はＳＯを
示す）で表わされる化合物又はその塩と、 一般式 （式中、Ｒ８は水素原子、保護されていてもよい水酸
基、メトキシ基又はアセトキシ基、Ｒ９及びＲ10は同一
であり、隣接する炭素原子に結合する、保護されていて
もよい水酸基、メトキシ基又はアセトキシ基、Ｒ11は水
素原子又はメチル基を示す）で表わされるアミンとを反
応させて、一般式 （式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ10、Ｒ11及
びＹは前記の意味を有し、Ｘ は陰イオンを示す）で表
わされる化合物となし、これを必要に応じ、メチル化及
び／又は還元したのち、保護基を除去する。
Ａ法により一般式［Ｉ］の化合物を製造するに際して
は、まず溶媒中で一般式［II］の化合物を一般式［II
I］の化合物又はその塩と反応させる。一般式［III］の
化合物の塩として、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩又は
酢酸塩等を用いる場合は、中和量の３級アミン例えばト
リエチルアミン等の存在下に反応を行う。溶媒として
は、例えば塩化メチレン、クロロホルム、ジエチルエー
テル、酢酸エチル、酢酸ブチル、テトラヒドロフラン、
アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシド等の非水有機溶媒又はこれらの混合物が
用いられる。一般式［III］の化合物は前記溶媒中で、
N,O−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド等のシリ
ル化剤でシリル化して使用することもできる。一般式
［III］の化合物の使用量は、一般式［II］の化合物１
モルに対し、１〜２モルである。反応温度は０〜35℃
で、反応は0.5〜５時間で終了する。
は、まず溶媒中で一般式［II］の化合物を一般式［II
I］の化合物又はその塩と反応させる。一般式［III］の
化合物の塩として、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩又は
酢酸塩等を用いる場合は、中和量の３級アミン例えばト
リエチルアミン等の存在下に反応を行う。溶媒として
は、例えば塩化メチレン、クロロホルム、ジエチルエー
テル、酢酸エチル、酢酸ブチル、テトラヒドロフラン、
アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシド等の非水有機溶媒又はこれらの混合物が
用いられる。一般式［III］の化合物は前記溶媒中で、
N,O−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド等のシリ
ル化剤でシリル化して使用することもできる。一般式
［III］の化合物の使用量は、一般式［II］の化合物１
モルに対し、１〜２モルである。反応温度は０〜35℃
で、反応は0.5〜５時間で終了する。
また置換基Ｒ11が水素原子である一般式［III］の化合
物と一般式［II］の化合物を反応させた後、生成物を単
離し、又は単離することなく例えば沃化メチルによるメ
チル化反応に付し、Ｒ11がメチル基であるアンモニオ化
合物［IV］を得ることもできる。
物と一般式［II］の化合物を反応させた後、生成物を単
離し、又は単離することなく例えば沃化メチルによるメ
チル化反応に付し、Ｒ11がメチル基であるアンモニオ化
合物［IV］を得ることもできる。
このメチル化反応を前記の非水有機溶媒中で行う場合、
沃化メチルの使用量は生成物１モルに対し、１〜30モ
ル、好ましくは３〜15モルで、反応温度は-30〜+35℃、
反応は５〜48時間で終了する。また溶媒の不在下に生成
物に過剰の沃化メチルを10〜35℃で、５〜20時間反応さ
せることによってもＲ９がメチル基であるアンモニオ化
合物［IV］が得られる。
沃化メチルの使用量は生成物１モルに対し、１〜30モ
ル、好ましくは３〜15モルで、反応温度は-30〜+35℃、
反応は５〜48時間で終了する。また溶媒の不在下に生成
物に過剰の沃化メチルを10〜35℃で、５〜20時間反応さ
せることによってもＲ９がメチル基であるアンモニオ化
合物［IV］が得られる。
基ＹがＳＯである一般式［II］の化合物を用いる場合に
は、一般式［IV］の化合物を公知の方法、例えばジャー
ナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Journal of
Organic Chemistry）、35巻、2430頁、（1970年）、シ
ンセシス（Synthesis）、58頁、（1979年）又はジャー
ナル・ケミカル・リサーチ）（Journal of Chemical Se
arch）、341頁、（1979年）等に記載の方法により還元
する。例えば基ＹがＳＯである一般式［IV］の化合物を
不活性有機溶媒、例えばアセトン、塩化メチレン、クロ
ロホルム、テトラヒドロフラン、酢酸エチル等に溶解
し、沃化カリウム又は沃化ナトリウムを加え、-40〜０
℃でアセチルクロリドを滴下し、-20〜-10℃で１〜２時
間反応させることにより還元できる。沃化物の使用量
は、一般式［IV］の化合物１モルに対し、3.5〜10モ
ル、アセチルクロリドの使用量は、1.5〜５モルであ
る。こうして得られた化合物が、カルボキシル保護基、
アミノ保護基またはヒドロキシ保護基を有する場合、該
保護基の除去により、一般式［Ｉ］の化合物が得られ
る。
は、一般式［IV］の化合物を公知の方法、例えばジャー
ナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Journal of
Organic Chemistry）、35巻、2430頁、（1970年）、シ
ンセシス（Synthesis）、58頁、（1979年）又はジャー
ナル・ケミカル・リサーチ）（Journal of Chemical Se
arch）、341頁、（1979年）等に記載の方法により還元
する。例えば基ＹがＳＯである一般式［IV］の化合物を
不活性有機溶媒、例えばアセトン、塩化メチレン、クロ
ロホルム、テトラヒドロフラン、酢酸エチル等に溶解
し、沃化カリウム又は沃化ナトリウムを加え、-40〜０
℃でアセチルクロリドを滴下し、-20〜-10℃で１〜２時
間反応させることにより還元できる。沃化物の使用量
は、一般式［IV］の化合物１モルに対し、3.5〜10モ
ル、アセチルクロリドの使用量は、1.5〜５モルであ
る。こうして得られた化合物が、カルボキシル保護基、
アミノ保護基またはヒドロキシ保護基を有する場合、該
保護基の除去により、一般式［Ｉ］の化合物が得られ
る。
保護基の除去方法はその保護基の種類に応じて常用の方
法を適宜選択して行うことができる。保護基の除去は、
例えば酸による方法が好ましく、酸としては例えばギ
酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トル
エンスルホン酸、塩酸等の無機又は有機酸等が挙げら
れ、特にトリフルオロ酢酸が好ましい。尚、酸としてト
リフルオロ酢酸を用いる場合には、アニソールを添加す
ることにより反応が促進される。又、この反応は不活性
溶媒、例えば塩化メチレン、塩化エチレン、ベンゼン等
の有機溶媒又はこれらの混合溶媒の中で、特に塩化メチ
レン中で行うことが好ましい。反応温度は特に限定され
ず、原料化合物及び反応生成物の化学的性質、保護基の
種類、除去方法等の種類に応じて適宜選択するか、冷却
下ないし加温程度の緩和な条件で行うのが好ましい。
法を適宜選択して行うことができる。保護基の除去は、
例えば酸による方法が好ましく、酸としては例えばギ
酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トル
エンスルホン酸、塩酸等の無機又は有機酸等が挙げら
れ、特にトリフルオロ酢酸が好ましい。尚、酸としてト
リフルオロ酢酸を用いる場合には、アニソールを添加す
ることにより反応が促進される。又、この反応は不活性
溶媒、例えば塩化メチレン、塩化エチレン、ベンゼン等
の有機溶媒又はこれらの混合溶媒の中で、特に塩化メチ
レン中で行うことが好ましい。反応温度は特に限定され
ず、原料化合物及び反応生成物の化学的性質、保護基の
種類、除去方法等の種類に応じて適宜選択するか、冷却
下ないし加温程度の緩和な条件で行うのが好ましい。
一般式［III］の化合物はジャーナル・オブ・アメリカ
ン・ケミカル・ソサイエティー（Journal of American
Chemical Society）、72巻、2889頁、（1950年）及びオ
ーガニック・シンセシス（Organic Synthesis）、５
巻、406頁及び同1064頁に記載の方法に準じて合成する
ことができる。
ン・ケミカル・ソサイエティー（Journal of American
Chemical Society）、72巻、2889頁、（1950年）及びオ
ーガニック・シンセシス（Organic Synthesis）、５
巻、406頁及び同1064頁に記載の方法に準じて合成する
ことができる。
基ＹがＳである一般式［II］の化合物は、一般式 （式中、Ｒ６及びＸは前記の意味を有し、Ｚは水素原子
又はアシル基を示す）で表わされる化合物を一般式［V
I］のカルボン酸又はその反応性誘導体を用いてアシル
化することにより得られる。また基ＹがＳＯである一般
式［II］の化合物は、基ＹがＳである一般式［II］の化
合物を塩化メチレン、塩化エチレン、クロロホルム等の
反応に関与しない有機溶媒中、氷冷下に等モルのｍ−ク
ロロ過安息香酸で酸化することにより得られる。置換基
Ｘが沃素原子である一般式［II］の化合物は、Ｘが塩素
原子である一般式［II］の化合物を沃化ナトリウムと反
応させることにより製造できる。
又はアシル基を示す）で表わされる化合物を一般式［V
I］のカルボン酸又はその反応性誘導体を用いてアシル
化することにより得られる。また基ＹがＳＯである一般
式［II］の化合物は、基ＹがＳである一般式［II］の化
合物を塩化メチレン、塩化エチレン、クロロホルム等の
反応に関与しない有機溶媒中、氷冷下に等モルのｍ−ク
ロロ過安息香酸で酸化することにより得られる。置換基
Ｘが沃素原子である一般式［II］の化合物は、Ｘが塩素
原子である一般式［II］の化合物を沃化ナトリウムと反
応させることにより製造できる。
一般式［Ｖ］の化合物は、Ｚがアシル基である一般式
［VIII］の化合物をＲ11がメチル基である一般式［II
I］の化合物と反応させたのち、脱アシル化することに
より得られる。
［VIII］の化合物をＲ11がメチル基である一般式［II
I］の化合物と反応させたのち、脱アシル化することに
より得られる。
一般式［VIII］の化合物は、一般式 （式中、Ｒ６及びＺは前記の意味を有する）で表わされ
る化合物を、例えば特開昭50-76089号公報、同56-86187
号公報記載の方法に準じて処理することにより容易に製
造することができる。
る化合物を、例えば特開昭50-76089号公報、同56-86187
号公報記載の方法に準じて処理することにより容易に製
造することができる。
Ｂ法 一般式 （式中、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ10及びＸ は前記の意味
を有する）で表わされる化合物、その塩又はそのシリル
化合物を、一般式 （式中、Ｒ５及びＲ７は前記の意味を有する）で表わさ
れるカルボン酸又はその反応性誘導体によりアシル化し
て、 一般式 （式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ10及びＸ
は前記の意味を有する）で表わされる化合物となし、次
いで必要に応じ保護基を除去する。
を有する）で表わされる化合物、その塩又はそのシリル
化合物を、一般式 （式中、Ｒ５及びＲ７は前記の意味を有する）で表わさ
れるカルボン酸又はその反応性誘導体によりアシル化し
て、 一般式 （式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ10及びＸ
は前記の意味を有する）で表わされる化合物となし、次
いで必要に応じ保護基を除去する。
Ｂ法により一般式［Ｉ］の化合物を製造するに際して
は、まず溶媒中で一般式［Ｖ］の化合物を一般式［VI］
のカルボン酸又はその反応性誘導体と反応させるが、特
に反応性誘導体を用いるのが好ましい。反応は不活性溶
媒、例えば水、アセトン、ジオキサン、アセトニトリ
ル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホル
ム、ベンゼン、酢酸エチル、N,N−ジチメルホルムアミ
ド等又はこれらの混合物の中で行われる。一般式［VI］
の化合物の反応性誘導体の使用量は、一般式［Ｖ］の化
合物１モルに対し、１〜1.5モルである。反応温度は-40
〜+40℃、好ましくは-20〜+30℃である。一般式［VI］
の化合物の酸クロリドを用いる場合は、炭酸アルカリ金
属又は有機アミン、例えばトリメチルアミン、トリエチ
ルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等の存在下に反応させ
ることが好ましい。
は、まず溶媒中で一般式［Ｖ］の化合物を一般式［VI］
のカルボン酸又はその反応性誘導体と反応させるが、特
に反応性誘導体を用いるのが好ましい。反応は不活性溶
媒、例えば水、アセトン、ジオキサン、アセトニトリ
ル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホル
ム、ベンゼン、酢酸エチル、N,N−ジチメルホルムアミ
ド等又はこれらの混合物の中で行われる。一般式［VI］
の化合物の反応性誘導体の使用量は、一般式［Ｖ］の化
合物１モルに対し、１〜1.5モルである。反応温度は-40
〜+40℃、好ましくは-20〜+30℃である。一般式［VI］
の化合物の酸クロリドを用いる場合は、炭酸アルカリ金
属又は有機アミン、例えばトリメチルアミン、トリエチ
ルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等の存在下に反応させ
ることが好ましい。
一般式［VI］の化合物の反応性誘導体としては、例えば
酸ハロゲン化物、混合酸無水物、活性エステル等が用い
られる。一般式［VI］の化合物の酸ハロゲン化物は、一
般式［VI］の化合物をハロゲン化剤と反応させることに
より得られる。反応は不活性溶媒、例えば塩化メチレ
ン、クロロホルム、ジクロルエタン、ベンゼン、トルエ
ン等又はこれらの混合物中で行われる。ハロゲン化剤と
しては、例えば塩化チオニル、三塩化燐、五塩化燐、オ
キシ塩化燐、三臭化燐、オキサリルクロリド、ホスゲン
等が用いられる。ハロゲン化剤の使用量は、一般式［V
I］の化合物１モルに対し、１〜10モル、好ましくは１
〜1.5モルで、反応温度は-40〜+100℃好ましくは-20〜+
20℃であり、反応は、10〜60分である。
酸ハロゲン化物、混合酸無水物、活性エステル等が用い
られる。一般式［VI］の化合物の酸ハロゲン化物は、一
般式［VI］の化合物をハロゲン化剤と反応させることに
より得られる。反応は不活性溶媒、例えば塩化メチレ
ン、クロロホルム、ジクロルエタン、ベンゼン、トルエ
ン等又はこれらの混合物中で行われる。ハロゲン化剤と
しては、例えば塩化チオニル、三塩化燐、五塩化燐、オ
キシ塩化燐、三臭化燐、オキサリルクロリド、ホスゲン
等が用いられる。ハロゲン化剤の使用量は、一般式［V
I］の化合物１モルに対し、１〜10モル、好ましくは１
〜1.5モルで、反応温度は-40〜+100℃好ましくは-20〜+
20℃であり、反応は、10〜60分である。
一般式［VI］の化合物の混合酸無水物は、一般式［VI］
の化合物をクロル炭酸アルキル、脂肪族のカルボン酸ク
ロリド等と反応させることにより得られる。反応は不活
性溶媒、例えばアセトン、ジオキサン、アセトニトリ
ル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホル
ム、ベンゼン、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミ
ド等又はこれらの混合物の中で行われる。反応は三級ア
ミン、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン
等の存在下に行うことが好ましく、反応温度は-30〜+20
℃、好ましくは-15〜０℃であり、反応は、10〜30分で
ある。
の化合物をクロル炭酸アルキル、脂肪族のカルボン酸ク
ロリド等と反応させることにより得られる。反応は不活
性溶媒、例えばアセトン、ジオキサン、アセトニトリ
ル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホル
ム、ベンゼン、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミ
ド等又はこれらの混合物の中で行われる。反応は三級ア
ミン、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン
等の存在下に行うことが好ましく、反応温度は-30〜+20
℃、好ましくは-15〜０℃であり、反応は、10〜30分で
ある。
一般式［VI］の化合物の活性エステルは、一般式［VI］
の化合物を好ましくは１〜1.2モルのＮ−ヒドロキシ化
合物又はフェノール化合物と反応させることにより得ら
れる。反応は不活性溶媒、例えばアセトン、ジオキサ
ン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、塩化メチレ
ン、クロロホルム、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルム
アミド等又はこれらの混合物の中で行われる。Ｎ−ヒド
ロキシ化合物としては、例えばＮ−ヒドロキシスクシン
イミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール等、フェノール化合物としては例え
ば４−ニトロフェノール、2,4−ジニトロフェノール、
2,4,5−トリクロロフェノール、ペンタクロロフェノー
ル等が用いられる。反応は縮合剤、例えばN,N′−ジシ
クロヘキシルカルボジイミドの１〜1.2モルの存在下に
行うことが好ましい。反応温度は-30〜+40℃、好ましく
は-10〜+25℃、反応時間は30〜120分である。
の化合物を好ましくは１〜1.2モルのＮ−ヒドロキシ化
合物又はフェノール化合物と反応させることにより得ら
れる。反応は不活性溶媒、例えばアセトン、ジオキサ
ン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、塩化メチレ
ン、クロロホルム、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルム
アミド等又はこれらの混合物の中で行われる。Ｎ−ヒド
ロキシ化合物としては、例えばＮ−ヒドロキシスクシン
イミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール等、フェノール化合物としては例え
ば４−ニトロフェノール、2,4−ジニトロフェノール、
2,4,5−トリクロロフェノール、ペンタクロロフェノー
ル等が用いられる。反応は縮合剤、例えばN,N′−ジシ
クロヘキシルカルボジイミドの１〜1.2モルの存在下に
行うことが好ましい。反応温度は-30〜+40℃、好ましく
は-10〜+25℃、反応時間は30〜120分である。
反応終了後、生成物［VII］を分離し、必要に応じＡ法
と同様に保護基の除去により、一般式［Ｉ］の化合物が
得られる。
と同様に保護基の除去により、一般式［Ｉ］の化合物が
得られる。
一般式［Ｉ］の化合物は、常法により塩又は生理的に加
水分解可能なエステルとすることができる。
水分解可能なエステルとすることができる。
一般式［Ｉ］の化合物の塩としては、医薬上許容される
慣用的なもの、例えばナトリウム、カリウム等のアルカ
リ金属との塩；カルシウム、マグネシウム等のアルカリ
土類金属との塩；N,N′−ジベンジルエチレンジアミ
ン、プロカイン等の有機アミンとの塩；塩酸、硫酸、硝
酸、過クロル酸、臭化水素酸等の無機酸との塩；酢酸、
乳酸、プロピオン酸、マレイン酸、フマール酸、りんご
酸、酒石酸、くえん酸等の有機酸との塩；メタンスルホ
ン酸、イセチオン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機
スルホン酸との塩；アスパラギン酸、グルタミン酸等の
アミノ酸との塩等が挙げられる。
慣用的なもの、例えばナトリウム、カリウム等のアルカ
リ金属との塩；カルシウム、マグネシウム等のアルカリ
土類金属との塩；N,N′−ジベンジルエチレンジアミ
ン、プロカイン等の有機アミンとの塩；塩酸、硫酸、硝
酸、過クロル酸、臭化水素酸等の無機酸との塩；酢酸、
乳酸、プロピオン酸、マレイン酸、フマール酸、りんご
酸、酒石酸、くえん酸等の有機酸との塩；メタンスルホ
ン酸、イセチオン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機
スルホン酸との塩；アスパラギン酸、グルタミン酸等の
アミノ酸との塩等が挙げられる。
一般式［Ｉ］の生理的に加水分解可能なエステルとして
は、例えばアセトキシメチルエステル、ピバロイルオキ
シメチル等のアルカノイルオキシアルキルエステル類、
１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル等のアルコキ
シカルボニルオキシアルキルエステル類、フタリジルエ
ステル、（５−メチル−２−オキソ−1,3−ジオキソー
ル−４−イル）メチル等の（５−置換−２−オキソ−1,
3−ジオキソール−４−イル）メチルエステル類等が好
ましい。
は、例えばアセトキシメチルエステル、ピバロイルオキ
シメチル等のアルカノイルオキシアルキルエステル類、
１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル等のアルコキ
シカルボニルオキシアルキルエステル類、フタリジルエ
ステル、（５−メチル−２−オキソ−1,3−ジオキソー
ル−４−イル）メチル等の（５−置換−２−オキソ−1,
3−ジオキソール−４−イル）メチルエステル類等が好
ましい。
本発明の化合物の種々の細菌に対する最小発育阻止濃度
（MIC：μ／ｍ）をセフォタキシム、セフタジディム
及び参考例３（特開昭59-219292号公報実施例14の化合
物）並びに参考例１−F,2−Ｄを比較化合物として、セ
ンシティビティ・ディスク・アガール（ニッスイ）を用
いて寒天平板希釈法で測定した（菌数：106CFU／ｍ
）。この結果を下記表に示す。
（MIC：μ／ｍ）をセフォタキシム、セフタジディム
及び参考例３（特開昭59-219292号公報実施例14の化合
物）並びに参考例１−F,2−Ｄを比較化合物として、セ
ンシティビティ・ディスク・アガール（ニッスイ）を用
いて寒天平板希釈法で測定した（菌数：106CFU／ｍ
）。この結果を下記表に示す。
この成績から明らかなように、イソインドリン核に２個
の置換基を有する式Ｉの化合物は、グラム陰性菌特にぶ
どう糖非醗酵グラム陰性桿菌例えばシュードモナス・エ
ルギノーサ、シュードモナス・セパシア（Pseudomonas
cepacia）、シュードモナス・マルトフイリア（Pseudom
onas maltophilia）、アシネトバクター・カルコアセテ
イカス等に対して優れた抗菌活性を示す。特にこれら化
合物は公知のセファロスポリン誘導体に耐性を有するシ
ュードモナス・エルギノーサＡＫＲ−17及びセフタジデ
ィムに耐性を有するシュードモナス・マルトフイリアＩ
ＩＤ1275に対しても強い抗菌活性を示す点で優れる。
の置換基を有する式Ｉの化合物は、グラム陰性菌特にぶ
どう糖非醗酵グラム陰性桿菌例えばシュードモナス・エ
ルギノーサ、シュードモナス・セパシア（Pseudomonas
cepacia）、シュードモナス・マルトフイリア（Pseudom
onas maltophilia）、アシネトバクター・カルコアセテ
イカス等に対して優れた抗菌活性を示す。特にこれら化
合物は公知のセファロスポリン誘導体に耐性を有するシ
ュードモナス・エルギノーサＡＫＲ−17及びセフタジデ
ィムに耐性を有するシュードモナス・マルトフイリアＩ
ＩＤ1275に対しても強い抗菌活性を示す点で優れる。
イソインドリン核の５，６位にヒドロキシ基を導入する
と、グラム陰性菌一般、特にシュードモナス及びアシネ
トバクターに対する抗菌力は飛躍的に増大し、例えばシ
ュードモナス・エルギノーサＡＫ109に対し、実施例１
Ｅ、２Ｆ、３Ｃ及び４Ｄの化合物は、アシル側鎖にメト
キシイミノ、イソインドリン核上に置換基のない化合物
（参考例）と比較して、それぞれ64倍以上の抗菌活性を
示した。
と、グラム陰性菌一般、特にシュードモナス及びアシネ
トバクターに対する抗菌力は飛躍的に増大し、例えばシ
ュードモナス・エルギノーサＡＫ109に対し、実施例１
Ｅ、２Ｆ、３Ｃ及び４Ｄの化合物は、アシル側鎖にメト
キシイミノ、イソインドリン核上に置換基のない化合物
（参考例）と比較して、それぞれ64倍以上の抗菌活性を
示した。
セフタジディムを含む全てのセファロスポリンに耐性で
あるシュードモナス・エルギノーサＡＫＲ17に対して実
施例１Ｅ、２Ｆ及び３Ｃの化合物は無置換の化合物（参
考例）のそれぞれ125倍以上の抗菌活性を示した。シュ
ードモナス・セパシア23に対しては実施例１Ｅ、２Ｆ及
び３Ｃの化合物は参考例の化合物のそれぞれ125倍以上
の抗菌活性を示した。アシネトバクター・カルコアセテ
イカスに対しては実施例１Ｅ、２Ｆ及び３Ｃの化合物は
参考例のそれぞれ125倍、250倍及び125倍の抗菌活性を
示した。またセフタジディム耐性であるシュードモナス
・マルトフィリアに対しては、実施例１Ｅ、２Ｆ及び３
Ｃの化合物はそれぞれ８倍、16倍及び４倍以上の抗菌活
性を示した。
あるシュードモナス・エルギノーサＡＫＲ17に対して実
施例１Ｅ、２Ｆ及び３Ｃの化合物は無置換の化合物（参
考例）のそれぞれ125倍以上の抗菌活性を示した。シュ
ードモナス・セパシア23に対しては実施例１Ｅ、２Ｆ及
び３Ｃの化合物は参考例の化合物のそれぞれ125倍以上
の抗菌活性を示した。アシネトバクター・カルコアセテ
イカスに対しては実施例１Ｅ、２Ｆ及び３Ｃの化合物は
参考例のそれぞれ125倍、250倍及び125倍の抗菌活性を
示した。またセフタジディム耐性であるシュードモナス
・マルトフィリアに対しては、実施例１Ｅ、２Ｆ及び３
Ｃの化合物はそれぞれ８倍、16倍及び４倍以上の抗菌活
性を示した。
本発明の化合物は感受性並びに耐性のグラム陽性菌及び
グラム陰性菌、特に耐性のシュードモナス・エルギノー
サ、シュードモナス・セパシア、アシネトバクター・カ
ルコアセテイカス等に強い抗菌力を示した。
グラム陰性菌、特に耐性のシュードモナス・エルギノー
サ、シュードモナス・セパシア、アシネトバクター・カ
ルコアセテイカス等に強い抗菌力を示した。
ここで、実施例１の化合物を代表化合物として、「GLP
基準および毒性試験法ガイドライン解説書」（厚生省薬
務局審査課監修；薬事日報社）にしたがって、４週令IC
R雌性マウス（ｎ＝３）を一群として、中和量の炭酸水
素ナトリウムを含有する注射用蒸留水で薬液濃度が100m
g／mlとなるように希釈し、１ml／minの投与速度で、単
回尾静脈内投与を行った。その結果、当該マウスに実施
例１の化合物を２ｇ／kg投与したが、投与日を含め３日
間のマウスの死亡例は認められなかった。
基準および毒性試験法ガイドライン解説書」（厚生省薬
務局審査課監修；薬事日報社）にしたがって、４週令IC
R雌性マウス（ｎ＝３）を一群として、中和量の炭酸水
素ナトリウムを含有する注射用蒸留水で薬液濃度が100m
g／mlとなるように希釈し、１ml／minの投与速度で、単
回尾静脈内投与を行った。その結果、当該マウスに実施
例１の化合物を２ｇ／kg投与したが、投与日を含め３日
間のマウスの死亡例は認められなかった。
本発明はさらに、式Ｉの化合物の塩又は生理的に加水分
解可能なそのエステルを有効成分として含有する抗菌剤
として有用である。
解可能なそのエステルを有効成分として含有する抗菌剤
として有用である。
本発明の化合物は、固体又は液体の賦形剤の担体と混合
し、経口投与、非経口投与又は外部投与に適した医薬製
剤の形で使用することができる。医薬製剤としては注射
剤、シロップ剤、乳剤等の液剤、錠剤、カプセル剤、顆
粒剤等の固形剤、軟膏、坐剤等の外用剤等が挙げられ
る。
し、経口投与、非経口投与又は外部投与に適した医薬製
剤の形で使用することができる。医薬製剤としては注射
剤、シロップ剤、乳剤等の液剤、錠剤、カプセル剤、顆
粒剤等の固形剤、軟膏、坐剤等の外用剤等が挙げられ
る。
前記の製剤には、助剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤等の通
常使用される添加剤が含まれていてもよい。例えば注射
剤には注射用蒸留水、生理食塩水、リンゲル液等の溶解
液、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プ
ロピル等の保存剤等の添加剤を含有してもよい。シロッ
プ剤、乳剤等の液剤には、ソルビトールシロップ、メチ
ルセルロース、グルコース、しょ糖シロップ、ゼラチ
ン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、食用油、扁
桃油、ココナツ油、油性エステル、ソルビタンモノオレ
エート、プロピレングリコール、グリセリン、エチルア
ルコール、水等のほか、アラビアゴム、ゼラチン、レシ
チン等の乳化剤、ツイーン、スバン等の界面活性剤等を
含有してもよい。固形剤としては乳糖、しょ糖、とうも
ろこし殿粉、燐酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルク、珪酸、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビト
ール、トラガント、ポリビニルピロリドン、ポリエチレ
ングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム等が用いられ
る。軟膏、坐剤の基剤としては例えばカカオ脂、グリセ
リド類、ポリエチレングリコール類、白色ワリセリン等
が用いられる。必要に応じて界面活性剤や吸収促進剤を
含有してもよい。
常使用される添加剤が含まれていてもよい。例えば注射
剤には注射用蒸留水、生理食塩水、リンゲル液等の溶解
液、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プ
ロピル等の保存剤等の添加剤を含有してもよい。シロッ
プ剤、乳剤等の液剤には、ソルビトールシロップ、メチ
ルセルロース、グルコース、しょ糖シロップ、ゼラチ
ン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、食用油、扁
桃油、ココナツ油、油性エステル、ソルビタンモノオレ
エート、プロピレングリコール、グリセリン、エチルア
ルコール、水等のほか、アラビアゴム、ゼラチン、レシ
チン等の乳化剤、ツイーン、スバン等の界面活性剤等を
含有してもよい。固形剤としては乳糖、しょ糖、とうも
ろこし殿粉、燐酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルク、珪酸、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビト
ール、トラガント、ポリビニルピロリドン、ポリエチレ
ングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム等が用いられ
る。軟膏、坐剤の基剤としては例えばカカオ脂、グリセ
リド類、ポリエチレングリコール類、白色ワリセリン等
が用いられる。必要に応じて界面活性剤や吸収促進剤を
含有してもよい。
本発明の化合物（Ｉ）は細菌感染症例えば呼吸器感染
症、尿路感染症、産婦人科感染症、化膿性疾患、外科感
染症等の治療及び予防に用いることができる。投与量は
患者の年齢及び状態によって異なるが、通常は１日当り
１〜100mg／kgの範囲で使用され、１日当り５〜30mg／k
gで２〜４回に分けて投与することが好ましい。
症、尿路感染症、産婦人科感染症、化膿性疾患、外科感
染症等の治療及び予防に用いることができる。投与量は
患者の年齢及び状態によって異なるが、通常は１日当り
１〜100mg／kgの範囲で使用され、１日当り５〜30mg／k
gで２〜４回に分けて投与することが好ましい。
次に実施例をあげて本発明を更に詳説するが、本発明は
これに限定されるものではない。
これに限定されるものではない。
実施例 実施例１ (A)ベンツヒドリル ７−［(Z)−２−（１−tert−ブト
キシカルボニル−１−シクロプロポキシイミノ）−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトア
ミド］−３−ヨードメチル−３−セフェム−４−カルボ
キシレート １−オキサイド ベンツヒドリル ７−［(Z)−２−（１−tert−ブトキ
シカルボニル−１−シクロプロポキシイミノ）−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトア
ミド］−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボ
キシレート14.2ｇ（14.7ミリモル）を塩化メチレン280
ｍに溶解し、氷冷下メタクロル過安息香酸2.98ｇ（1
4.7ミリモル）を加え10分間攪拌した。反応溶液に10％
チオ硫酸ナトリウム水溶液60ｍを加えた後、この水溶
液を５％炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、塩化メチ
レンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。減圧濃
縮して得た残渣をアセトン300ｍに溶解した後、０℃
でヨウ化ナトリウム4.4ｇ（29.4ミリモル）を加え、室
温で15分間攪拌した。反応溶液に酢酸エチル1000ｍを
加え、チオ硫酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄
した後、有機溶媒層を無水硫酸ナトリウムで脱水した。
減圧濃縮して得た残渣をシリカゲルフラッシュカラムク
ロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：
２）に付し、標記化合物9.52ｇ（収率60％）を得た。
キシカルボニル−１−シクロプロポキシイミノ）−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトア
ミド］−３−ヨードメチル−３−セフェム−４−カルボ
キシレート １−オキサイド ベンツヒドリル ７−［(Z)−２−（１−tert−ブトキ
シカルボニル−１−シクロプロポキシイミノ）−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトア
ミド］−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボ
キシレート14.2ｇ（14.7ミリモル）を塩化メチレン280
ｍに溶解し、氷冷下メタクロル過安息香酸2.98ｇ（1
4.7ミリモル）を加え10分間攪拌した。反応溶液に10％
チオ硫酸ナトリウム水溶液60ｍを加えた後、この水溶
液を５％炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、塩化メチ
レンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。減圧濃
縮して得た残渣をアセトン300ｍに溶解した後、０℃
でヨウ化ナトリウム4.4ｇ（29.4ミリモル）を加え、室
温で15分間攪拌した。反応溶液に酢酸エチル1000ｍを
加え、チオ硫酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄
した後、有機溶媒層を無水硫酸ナトリウムで脱水した。
減圧濃縮して得た残渣をシリカゲルフラッシュカラムク
ロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：
２）に付し、標記化合物9.52ｇ（収率60％）を得た。
(B)ベンツヒドリル ７−［(Z)−２−（１−tert−ブト
キシカルボニル−１−シクロプロポキシイミノ）−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトア
ミド］−３−（5,6−ジヒドロキシイソインドリン−２
−イル）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート
１−オキサイド (A)で得た化合物2.5ｇ（2.3ミリモル）をジメチルホル
ムアミド25ｍに溶解し、5,6−ジヒドロキシイソイン
ドリン・臭化水素酸塩0.67ｇ（2.76ミリモル）及びトリ
エチルアミン0.77ｍ（5.52ミリモル）を加え、室温で
２時間攪拌した。減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルフ
ラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−
ヘキサン＝３：１）に付し、無晶形の標記化合物1.64ｇ
（収率64％）を得た。
キシカルボニル−１−シクロプロポキシイミノ）−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトア
ミド］−３−（5,6−ジヒドロキシイソインドリン−２
−イル）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート
１−オキサイド (A)で得た化合物2.5ｇ（2.3ミリモル）をジメチルホル
ムアミド25ｍに溶解し、5,6−ジヒドロキシイソイン
ドリン・臭化水素酸塩0.67ｇ（2.76ミリモル）及びトリ
エチルアミン0.77ｍ（5.52ミリモル）を加え、室温で
２時間攪拌した。減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルフ
ラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−
ヘキサン＝３：１）に付し、無晶形の標記化合物1.64ｇ
（収率64％）を得た。
NMR(DMSO-d6)δ：1.40(9H,s),1.30(4H,m),3.20〜3.80(8
H,m),5.08(1H,d,J＝4Hz),5.90(1H,m)6.58(2H,s),6.88(1
H,s),7.00(1H,s),7.10〜7.60(25H,m),8.50〜8.90(2Hm) (C)ベンツヒドリル ７−［(Z)−２−（１−tert−ブト
キシカルボニル−１−シクロプロポキシイミノ）−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトア
ミド］−３−（5,6−ジヒドロキシ−２−メチル−２−
イソインドリニウム）メチル−３−セフェム−４−カル
ボキシレート １−オキサイド・ヨード塩 (B)で得た化合物1.64ｇ（1.48ミリモル）をヨウ化メチ
ル16ｍ（14.8ミリモル）に溶解し、室温で2.5時間放
置した。減圧下過剰のヨウ化メチルを留去した後、残渣
をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（５
％メタノール・塩化メチレン）に付し、無晶形の標記化
合物1.13ｇ（収率61％）を得た。
H,m),5.08(1H,d,J＝4Hz),5.90(1H,m)6.58(2H,s),6.88(1
H,s),7.00(1H,s),7.10〜7.60(25H,m),8.50〜8.90(2Hm) (C)ベンツヒドリル ７−［(Z)−２−（１−tert−ブト
キシカルボニル−１−シクロプロポキシイミノ）−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトア
ミド］−３−（5,6−ジヒドロキシ−２−メチル−２−
イソインドリニウム）メチル−３−セフェム−４−カル
ボキシレート １−オキサイド・ヨード塩 (B)で得た化合物1.64ｇ（1.48ミリモル）をヨウ化メチ
ル16ｍ（14.8ミリモル）に溶解し、室温で2.5時間放
置した。減圧下過剰のヨウ化メチルを留去した後、残渣
をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（５
％メタノール・塩化メチレン）に付し、無晶形の標記化
合物1.13ｇ（収率61％）を得た。
NMR(DMSO-d6)δ：1.38(4H,m),1.40(9H,s),2.90(3H,bs),
4.10〜4.90(8H,m),5.22(1H,d,J＝4Hz)6.00(1H,dd,J＝4
及び7Hz)6.78(2H,s),6.89(1H,s),7.01(1H,s),7.10〜7.6
0(25H,m),8.80(1H,bd,J＝7Hz),9.28(1H,bs) (D)ベンツヒドリル ７−［(Z)−２−（１−tert−ブト
キシカルボニル−１−シクロプロポキシイミノ）−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトア
ミド］−３−（5,6−ジヒドロキシ−２−メチル−２−
イソインドリニウム）メチル−３−セフェム−４−カル
ボキシレート・ヨード塩 (C)で得た化合物1.1ｇ（0.88ミリモル）をアセトン20ｍ
に溶解し、ヨウ化カリウム0.58ｇ（3.5ミリモル）を
加え、−５℃でアセチルクロライド0.12ｍ（1.75ミリ
モル）を滴下し、１時間攪拌した。反応溶液にメタ重亜
硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。
抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水した後、減圧下溶媒
を留去し、残渣について再び上記の反応操作を行なっ
た。上記同様の後処理を行ない無晶形の標記化合物1.43
ｇを得、精製することなく次の反応に用いた。
4.10〜4.90(8H,m),5.22(1H,d,J＝4Hz)6.00(1H,dd,J＝4
及び7Hz)6.78(2H,s),6.89(1H,s),7.01(1H,s),7.10〜7.6
0(25H,m),8.80(1H,bd,J＝7Hz),9.28(1H,bs) (D)ベンツヒドリル ７−［(Z)−２−（１−tert−ブト
キシカルボニル−１−シクロプロポキシイミノ）−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトア
ミド］−３−（5,6−ジヒドロキシ−２−メチル−２−
イソインドリニウム）メチル−３−セフェム−４−カル
ボキシレート・ヨード塩 (C)で得た化合物1.1ｇ（0.88ミリモル）をアセトン20ｍ
に溶解し、ヨウ化カリウム0.58ｇ（3.5ミリモル）を
加え、−５℃でアセチルクロライド0.12ｍ（1.75ミリ
モル）を滴下し、１時間攪拌した。反応溶液にメタ重亜
硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。
抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水した後、減圧下溶媒
を留去し、残渣について再び上記の反応操作を行なっ
た。上記同様の後処理を行ない無晶形の標記化合物1.43
ｇを得、精製することなく次の反応に用いた。
(E)７−［(Z)−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（１−カルボキシ−１−シクロプロポキシイ
ミノ）アセトアミド］−３−（5,6−ジヒドロキシ−２
−メチル−２−イソインドリニウム）メチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート (D)で得た化合物1.43ｇを塩化メチレン２ｍ及びアン
ソール２ｍの溶液に溶解した後、−５℃でトリフルオ
ロ酢酸５ｍを加え１時間攪拌した。反応溶液を減圧濃
縮し、残渣を塩化メチレンに溶解し水で抽出した。水層
を逆相カラムクロマトグラフィー（Waters Pre Pack 50
0/C-18；２％テトラヒドロフラン・水）に付し、目的物
を含む分画を集め、減圧濃縮した後凍結乾燥し、標記の
目的化合物41mg（前工程からの収率7.4％）を得た。
ル）−２−（１−カルボキシ−１−シクロプロポキシイ
ミノ）アセトアミド］−３−（5,6−ジヒドロキシ−２
−メチル−２−イソインドリニウム）メチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート (D)で得た化合物1.43ｇを塩化メチレン２ｍ及びアン
ソール２ｍの溶液に溶解した後、−５℃でトリフルオ
ロ酢酸５ｍを加え１時間攪拌した。反応溶液を減圧濃
縮し、残渣を塩化メチレンに溶解し水で抽出した。水層
を逆相カラムクロマトグラフィー（Waters Pre Pack 50
0/C-18；２％テトラヒドロフラン・水）に付し、目的物
を含む分画を集め、減圧濃縮した後凍結乾燥し、標記の
目的化合物41mg（前工程からの収率7.4％）を得た。
融点 ：164℃（分解） IR(KBr)：3425,1780,1622cm-1 NMR(CF3 COOH)δ：1.38(4H,m),2.98(3H,bs),3.28(2H,b
s),4.20〜4.70(6H,m),4.90(1H,d,J＝4Hz),5.48(1H,dd,J
＝4及び7Hz),6.50(2H,s),6.89(1Hs),8.08(1H,bd,J＝7H
z) 実施例２ (A)ベンツヒドリル ７−［(Z)−２−（１−ベンツヒド
リルオキシカルボニル−１−シクロブトキシイミノ）−
２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセ
トアミド］−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート （Ｚ）−２−（１−ベンツヒドリルオキシカルボニル−
１−シクロブトキシイミノ）−２−（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）酢酸1.82ｇ（2.62ミリモル）
及びベンツヒドリル７−アミノ−３−クロロメチル−３
−セフェム−４−カルボキシレート1.09ｇ（2.62ミリモ
ル）を塩化メチレン40ｍに溶解した後、冷却下Ｎ，Ｎ
−ジメチルアニリン1.06ｍ（8.39ミリモル）及びオキ
シ塩化リン0.26ｍ（2.75ミリモル）を滴下し、同温度
で４時間攪拌した。反応溶液にクロロホルム30ｍ及び
水30ｍ加え、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した
後、無水硫酸ナトリウムで脱水、濃縮して標記化合物残
渣を得、精製することなく、次の反応に用いた。
s),4.20〜4.70(6H,m),4.90(1H,d,J＝4Hz),5.48(1H,dd,J
＝4及び7Hz),6.50(2H,s),6.89(1Hs),8.08(1H,bd,J＝7H
z) 実施例２ (A)ベンツヒドリル ７−［(Z)−２−（１−ベンツヒド
リルオキシカルボニル−１−シクロブトキシイミノ）−
２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセ
トアミド］−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート （Ｚ）−２−（１−ベンツヒドリルオキシカルボニル−
１−シクロブトキシイミノ）−２−（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）酢酸1.82ｇ（2.62ミリモル）
及びベンツヒドリル７−アミノ−３−クロロメチル−３
−セフェム−４−カルボキシレート1.09ｇ（2.62ミリモ
ル）を塩化メチレン40ｍに溶解した後、冷却下Ｎ，Ｎ
−ジメチルアニリン1.06ｍ（8.39ミリモル）及びオキ
シ塩化リン0.26ｍ（2.75ミリモル）を滴下し、同温度
で４時間攪拌した。反応溶液にクロロホルム30ｍ及び
水30ｍ加え、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した
後、無水硫酸ナトリウムで脱水、濃縮して標記化合物残
渣を得、精製することなく、次の反応に用いた。
(B)ベンツヒドリル ７−［(Z)−２−（１−ベンツヒド
リルオキシカルボニル−１−シクロブトキシイミノ）−
２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセ
トアミド］−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート １−オキサイド (A)で得た残渣を塩化メチレン50ｍに溶解し、氷冷下
メタクロル過安息香酸（純度80％）620mg（2.87ミリモ
ル）を加え、20分間攪拌した。反応溶液に塩化メチレン
30ｍ及び５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、
有機層を分液し、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層
を無水硫酸ナトリウムで脱水した後、濃縮して標記化合
物残渣を得、精製することなく、次の反応に用いた。
リルオキシカルボニル−１−シクロブトキシイミノ）−
２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセ
トアミド］−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート １−オキサイド (A)で得た残渣を塩化メチレン50ｍに溶解し、氷冷下
メタクロル過安息香酸（純度80％）620mg（2.87ミリモ
ル）を加え、20分間攪拌した。反応溶液に塩化メチレン
30ｍ及び５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、
有機層を分液し、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層
を無水硫酸ナトリウムで脱水した後、濃縮して標記化合
物残渣を得、精製することなく、次の反応に用いた。
(C)ベンツヒドリル ７−［(Z)−２−（１−ベンツヒド
リルオキシカルボニル−１−シクロブトキシイミノ）−
２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセ
トアミド］−３−ヨードメチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート １−オキサイド (B)で得た残渣をアセトン40ｍに溶解し、ヨウ化ナト
リウム870mg（2.62ミリモル）を加え、室温で30分間攪
拌した。反応溶液に酢酸エチル120ｍ及び５％チオ硫
酸ナトリウム20ｍを加え分液した。有機層を水及び飽
和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで脱水し減
圧下濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルフラッシュカラム
クロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：
２）に付し、目的物を含む分画を集め、減圧濃縮し残渣
にイソプロピルエーテルを加え粉末状の標記化合物2.63
ｇ（Ａからの収率83.7％）を得た。
リルオキシカルボニル−１−シクロブトキシイミノ）−
２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセ
トアミド］−３−ヨードメチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート １−オキサイド (B)で得た残渣をアセトン40ｍに溶解し、ヨウ化ナト
リウム870mg（2.62ミリモル）を加え、室温で30分間攪
拌した。反応溶液に酢酸エチル120ｍ及び５％チオ硫
酸ナトリウム20ｍを加え分液した。有機層を水及び飽
和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで脱水し減
圧下濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルフラッシュカラム
クロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：
２）に付し、目的物を含む分画を集め、減圧濃縮し残渣
にイソプロピルエーテルを加え粉末状の標記化合物2.63
ｇ（Ａからの収率83.7％）を得た。
IR(KBr)：1800,1730,1690,1520,1495,1450,1370cm-1 NMR(DMSO-d6)δ：2.00(2H,m),2.45(4H,m),3.90(2H,m),
4.25(2H,ABq)J＝9Hz),5.10(1H,d,J＝5Hz)5.95(1H,dd,J
＝5及び9Hz)6.78(1H,s),6.85(1H,s),7.00(1H,s),7.30(3
5H,m),8.87(1H,d,J＝9Hz),8.82(1H,bs) (D)ベンツヒドリル ７−［(Z)−２−（１−ベンツヒド
リルオキシカルボニル−１−シクロブトキシイミノ）−
２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセ
トアミド］−３−（5,6−ジヒドロキシ−２−メチル−
２−イソインドリニウム）メチル−３−セフェム−４−
カルボキシレート １−オキサイド・ヨード塩 5,6−ジヒドロキシ−２−メチルイソインドリン464mg
（2.80ミリモル）を酢酸ブチル26ｍに懸濁し、Ｎ，Ｏ
−ビストリメチルシリルアセトアミド1.4ｍ（5.62ミ
リモル）を加え、50℃で30分間攪拌した後氷冷した。こ
の溶液を(C)で得た粉末2.59ｇ（2.16ミリモル）を含む
酢酸ブチル溶液26ｍに、氷冷下一度に加え同温度で３
時間攪拌した。反応溶液をそのままシリカゲルフラッシ
シュカラムクロマトグラフィー（４％メタノール・塩化
メチレン）に付し、粉末状の標記化合物を1.60ｇ（収率
54.3％）を得た。
4.25(2H,ABq)J＝9Hz),5.10(1H,d,J＝5Hz)5.95(1H,dd,J
＝5及び9Hz)6.78(1H,s),6.85(1H,s),7.00(1H,s),7.30(3
5H,m),8.87(1H,d,J＝9Hz),8.82(1H,bs) (D)ベンツヒドリル ７−［(Z)−２−（１−ベンツヒド
リルオキシカルボニル−１−シクロブトキシイミノ）−
２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセ
トアミド］−３−（5,6−ジヒドロキシ−２−メチル−
２−イソインドリニウム）メチル−３−セフェム−４−
カルボキシレート １−オキサイド・ヨード塩 5,6−ジヒドロキシ−２−メチルイソインドリン464mg
（2.80ミリモル）を酢酸ブチル26ｍに懸濁し、Ｎ，Ｏ
−ビストリメチルシリルアセトアミド1.4ｍ（5.62ミ
リモル）を加え、50℃で30分間攪拌した後氷冷した。こ
の溶液を(C)で得た粉末2.59ｇ（2.16ミリモル）を含む
酢酸ブチル溶液26ｍに、氷冷下一度に加え同温度で３
時間攪拌した。反応溶液をそのままシリカゲルフラッシ
シュカラムクロマトグラフィー（４％メタノール・塩化
メチレン）に付し、粉末状の標記化合物を1.60ｇ（収率
54.3％）を得た。
IR(KBr)：1790,1730,1660,1520,1450,1390,1350,1300,1
250,1150cm-1 (E)ベンツヒドリル ７−［(Z)−２−（１−ベンツヒド
リルオキシカルボニル−１−シクロブトキシイミノ）−
２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセ
トアミド］−３−（5,6−ジヒドロキシ−２−メチル−
２−イソインドリニウム）メチル−３−セフェム−４−
カルボキシレート・ヨード塩 (D)で得た粉末1.60ｇ（1.17ミリモル）をアセトン35ｍ
に溶解し、ヨウ化カリウム974mg（5.85ミリモル）を
加え、-20℃でアセチルクロライド0.21ｍ（2.93ミリ
モル）を滴下した。１時間攪拌した後、ヨウ化カリウム
974mg（5.8ミリモル）及びアセチルクロライド0.21ｍ
（2.93ミリモル）を加え、１時間攪拌した。反応溶液に
塩化メチレン140ｍ及び５％メタ重亜硫酸ナトリウム
水溶液35ｍを加え分液した。有機層を水及び飽和食塩
水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し
て標記化合物の残渣を得、精製することなく次の反応に
用いた。
250,1150cm-1 (E)ベンツヒドリル ７−［(Z)−２−（１−ベンツヒド
リルオキシカルボニル−１−シクロブトキシイミノ）−
２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセ
トアミド］−３−（5,6−ジヒドロキシ−２−メチル−
２−イソインドリニウム）メチル−３−セフェム−４−
カルボキシレート・ヨード塩 (D)で得た粉末1.60ｇ（1.17ミリモル）をアセトン35ｍ
に溶解し、ヨウ化カリウム974mg（5.85ミリモル）を
加え、-20℃でアセチルクロライド0.21ｍ（2.93ミリ
モル）を滴下した。１時間攪拌した後、ヨウ化カリウム
974mg（5.8ミリモル）及びアセチルクロライド0.21ｍ
（2.93ミリモル）を加え、１時間攪拌した。反応溶液に
塩化メチレン140ｍ及び５％メタ重亜硫酸ナトリウム
水溶液35ｍを加え分液した。有機層を水及び飽和食塩
水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し
て標記化合物の残渣を得、精製することなく次の反応に
用いた。
(F)７−［(Z)−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（１−カルボキシ−１−シクロブトキシイミ
ノ）アセトアミド］−３−（5,6−ジヒドロキシ−２−
メチル−２−イソインドリニウム）メチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート (E)で得た残渣をアニソール1.6ｍ及び塩化メチレン13
ｍに溶解し、氷冷下、トリフルオロ酢酸16ｍと塩化
メチレン３ｍの溶液を20分間で滴下した。同温度で１
時間攪拌した後減圧下に溶媒を留去した。残留物に酢酸
エチル30ｍを加え減圧下に濃縮した（この操作を２回
繰り返した）。この残留物に酢酸エチル40ｍを加え、
不溶物を濾取した。この不溶物を95％ギ酸35ｍに溶解
し40℃で１時間攪拌した後減圧下に濃縮した。残留物に
酢酸エチル40ｍを加え不溶物を濾取した。この不溶物
に水100ｍを加え30分間攪拌した後不溶物を濾別し、
濾液を逆相カラムクロマトグラフィー（ODS,100ｍ；
吸着、水洗後、２％テトラヒドロフラン・水）にて精製
し、減圧下に有機溶媒を留去した後、凍結乾燥して標記
化合物46mg（Ｅからの収率6.4％）を得た。
ル）−２−（１−カルボキシ−１−シクロブトキシイミ
ノ）アセトアミド］−３−（5,6−ジヒドロキシ−２−
メチル−２−イソインドリニウム）メチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート (E)で得た残渣をアニソール1.6ｍ及び塩化メチレン13
ｍに溶解し、氷冷下、トリフルオロ酢酸16ｍと塩化
メチレン３ｍの溶液を20分間で滴下した。同温度で１
時間攪拌した後減圧下に溶媒を留去した。残留物に酢酸
エチル30ｍを加え減圧下に濃縮した（この操作を２回
繰り返した）。この残留物に酢酸エチル40ｍを加え、
不溶物を濾取した。この不溶物を95％ギ酸35ｍに溶解
し40℃で１時間攪拌した後減圧下に濃縮した。残留物に
酢酸エチル40ｍを加え不溶物を濾取した。この不溶物
に水100ｍを加え30分間攪拌した後不溶物を濾別し、
濾液を逆相カラムクロマトグラフィー（ODS,100ｍ；
吸着、水洗後、２％テトラヒドロフラン・水）にて精製
し、減圧下に有機溶媒を留去した後、凍結乾燥して標記
化合物46mg（Ｅからの収率6.4％）を得た。
融点 ：157℃（分解） IR(KBr)：1775,1660,1620,1540,1400,1350cm-1 NMR(DMSO-d6)δ：1.90(2H,m),2.40(4H,m),3.05(3H,bs),
5.15(1H,d,J＝5Hz),5.80(1H,dd,J＝5及び9Hz),6.90(3H,
s),9.70(1H,d,J＝9Hz) 実施例３ (A)ベンツヒドリル ７−［(Z)−２−（１−ベンツヒド
リルオキシカルボニル−１−シクロペンチルオキシイミ
ノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド］−３−（5,6−ジヒドロキシ−２−
メチル−２−イソインドリニウム）メチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート １−オキサイド・ヨード塩 5,6−ジヒドロキシ−２−メチルイソインドリン517mg
（3.13ミリモル）を酢酸ブチル26ｍに懸濁し、Ｎ，Ｏ
−ビストリメチルシリルアセトアミド1.5ｍ（6.26ミ
リモル）を加え、50℃で30分間攪拌した後氷冷した。こ
の溶液を実施例２(A),(B)及び(C)と同様の操作を行なっ
て得たベンツヒドリル ７−［(Z)−２−（１−ベンツ
ヒドリルオキシカルボニル−１−シクロペンチルオキシ
イミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）アセトアミド］−３−ヨードメチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート １−オキサイド2.92ｇ（2.
41ミリモル）を含む酢酸ブチル溶液26ｍに、氷冷下一
度に加え同温度で３時間攪拌した。反応溶液をそのまま
シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（５％
メタノール・塩化メチレン）に付し、粉末状の標記化合
物1.48ｇ（収率44.6％）を得た。
5.15(1H,d,J＝5Hz),5.80(1H,dd,J＝5及び9Hz),6.90(3H,
s),9.70(1H,d,J＝9Hz) 実施例３ (A)ベンツヒドリル ７−［(Z)−２−（１−ベンツヒド
リルオキシカルボニル−１−シクロペンチルオキシイミ
ノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド］−３−（5,6−ジヒドロキシ−２−
メチル−２−イソインドリニウム）メチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート １−オキサイド・ヨード塩 5,6−ジヒドロキシ−２−メチルイソインドリン517mg
（3.13ミリモル）を酢酸ブチル26ｍに懸濁し、Ｎ，Ｏ
−ビストリメチルシリルアセトアミド1.5ｍ（6.26ミ
リモル）を加え、50℃で30分間攪拌した後氷冷した。こ
の溶液を実施例２(A),(B)及び(C)と同様の操作を行なっ
て得たベンツヒドリル ７−［(Z)−２−（１−ベンツ
ヒドリルオキシカルボニル−１−シクロペンチルオキシ
イミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）アセトアミド］−３−ヨードメチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート １−オキサイド2.92ｇ（2.
41ミリモル）を含む酢酸ブチル溶液26ｍに、氷冷下一
度に加え同温度で３時間攪拌した。反応溶液をそのまま
シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（５％
メタノール・塩化メチレン）に付し、粉末状の標記化合
物1.48ｇ（収率44.6％）を得た。
IR(KBr)：1800,1730,1670,1520,1450,1300,1250,1170,1
060,1030,845,750,700cm-1 (B)ベンツヒドリル ７−［(Z)−２−（１−ベンツヒド
リルオキシカルボニル−１−シクロペンチルオキシイミ
ノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド］−３−（5,6−ジヒドロキシ−２−
メチル−２−イソインドリニウム）メチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート・ヨード塩 (A)で得た粉末1.48ｇ（1.07ミリモル）をアセトン30ｍ
に溶解し、ヨウ化カリウム890mg（5.37ミリモル）を
加え、-20℃でアセチルクロライド0.19ｍ（2.69ミリ
モル）を滴下した。１時間攪拌した後ヨウ化カリウム89
0mg（5.37ミリモル）及びアセチルクロライド0.19ｍ
（2.69ミリモル）を更に加え、１時間攪拌した。反応溶
液に塩化メチレン120ｍ及び５％メタ重亜硫酸ナトリ
ウム水溶液30ｍを加え分液した。有機層を水及び飽和
食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃
縮して標記化合物の残渣を得、精製することなく次の反
応に用いた。
060,1030,845,750,700cm-1 (B)ベンツヒドリル ７−［(Z)−２−（１−ベンツヒド
リルオキシカルボニル−１−シクロペンチルオキシイミ
ノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド］−３−（5,6−ジヒドロキシ−２−
メチル−２−イソインドリニウム）メチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート・ヨード塩 (A)で得た粉末1.48ｇ（1.07ミリモル）をアセトン30ｍ
に溶解し、ヨウ化カリウム890mg（5.37ミリモル）を
加え、-20℃でアセチルクロライド0.19ｍ（2.69ミリ
モル）を滴下した。１時間攪拌した後ヨウ化カリウム89
0mg（5.37ミリモル）及びアセチルクロライド0.19ｍ
（2.69ミリモル）を更に加え、１時間攪拌した。反応溶
液に塩化メチレン120ｍ及び５％メタ重亜硫酸ナトリ
ウム水溶液30ｍを加え分液した。有機層を水及び飽和
食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃
縮して標記化合物の残渣を得、精製することなく次の反
応に用いた。
IR(KBr)：1790,1730,1680,1520,1495,1450,1180,1000,7
50,700cm-1 (C)７−［(Z)−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（１−カルボキシ−１−シクロペンチルオキ
シイミノ）アセトアミド］−３−（5,6−ジヒドロキシ
−２−メチル−２−イソインドリニウム）メチル−３−
セフェム−４−カルボキシレート (B)で得た残渣をアニソール1.5ｍ及び塩化メチレン10
ｍに溶解し、氷冷下、トリフルオロ酢酸15ｍと塩化
メチレン５ｍの溶液を15分間で滴下した。同温度で１
時間攪拌した後減圧下に溶媒を留去した。残留物に酢酸
エチル30ｍを加え減圧下に濃縮した（この操作を２回
繰り返した）。この残留物に酢酸エチル40ｍを加え不
溶物を濾取した。この不溶物を95％ギ酸30ｍに溶解
し、40℃で１時間攪拌した後濃縮した。残留物に酢酸エ
チル40ｍを加え不溶物を濾取した。この不溶物に水10
0ｍを加え30分攪拌した後不溶物を濾別し、濾液を逆
相カラムクロマトグラフィー（ODS,100ｍ；吸着、水
洗後、３％テトラヒドロフラン・水）にて精製し、減圧
下に有機溶媒を留去した後、凍結乾燥して標記化合物75
mg（Ａからの収率10.6％）を得た。
50,700cm-1 (C)７−［(Z)−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（１−カルボキシ−１−シクロペンチルオキ
シイミノ）アセトアミド］−３−（5,6−ジヒドロキシ
−２−メチル−２−イソインドリニウム）メチル−３−
セフェム−４−カルボキシレート (B)で得た残渣をアニソール1.5ｍ及び塩化メチレン10
ｍに溶解し、氷冷下、トリフルオロ酢酸15ｍと塩化
メチレン５ｍの溶液を15分間で滴下した。同温度で１
時間攪拌した後減圧下に溶媒を留去した。残留物に酢酸
エチル30ｍを加え減圧下に濃縮した（この操作を２回
繰り返した）。この残留物に酢酸エチル40ｍを加え不
溶物を濾取した。この不溶物を95％ギ酸30ｍに溶解
し、40℃で１時間攪拌した後濃縮した。残留物に酢酸エ
チル40ｍを加え不溶物を濾取した。この不溶物に水10
0ｍを加え30分攪拌した後不溶物を濾別し、濾液を逆
相カラムクロマトグラフィー（ODS,100ｍ；吸着、水
洗後、３％テトラヒドロフラン・水）にて精製し、減圧
下に有機溶媒を留去した後、凍結乾燥して標記化合物75
mg（Ａからの収率10.6％）を得た。
融点 ：165℃（分解） IR(KBr)：1775,1660,1620,1540,1400,1350,1200,1000cm
-1 NMR(DMSO-d6)δ：1.70(4H,m),2.10(4H,m),3.05(3H,bs),
5.15(1H,d,J＝5Hz),5.75(1H,dd,J＝5及び9Hz),6.80(3H,
s),9.701H,d,J＝9Hz) 実施例４ (A)ベンツヒドリル ７−［(Z)−２−シクロペンチルオ
キシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）アセトアミド］−３−（5,6−ジヒドロキシイ
ソインドリン−２−イル）メチル−３−セフェム−４−
カルボキシレート １−オキサイド ベンツヒドリル ７−［(Z)−２−シクロペンチルオキ
シイミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）アセトアミド］−３−ヨードメチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート １−オキサイド2.64ｇ
（2.65ミリモル）をジメチルホルムアミド26.4ｍに溶
解し、5,6−ジヒドロキシイソインドリン・臭化水素酸
塩0.64ｇ（2.65ミリモル）を加えた後、トリエチルアミ
ン0.74ｍ（5.30ミリモル）を室温で滴下した。反応溶
液を１時間攪拌した後、減圧下にジメチルホルムアミド
を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝３：１）にて精製し、標
記化合物1.42ｇ（収率52％）を得た。
-1 NMR(DMSO-d6)δ：1.70(4H,m),2.10(4H,m),3.05(3H,bs),
5.15(1H,d,J＝5Hz),5.75(1H,dd,J＝5及び9Hz),6.80(3H,
s),9.701H,d,J＝9Hz) 実施例４ (A)ベンツヒドリル ７−［(Z)−２−シクロペンチルオ
キシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）アセトアミド］−３−（5,6−ジヒドロキシイ
ソインドリン−２−イル）メチル−３−セフェム−４−
カルボキシレート １−オキサイド ベンツヒドリル ７−［(Z)−２−シクロペンチルオキ
シイミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）アセトアミド］−３−ヨードメチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート １−オキサイド2.64ｇ
（2.65ミリモル）をジメチルホルムアミド26.4ｍに溶
解し、5,6−ジヒドロキシイソインドリン・臭化水素酸
塩0.64ｇ（2.65ミリモル）を加えた後、トリエチルアミ
ン0.74ｍ（5.30ミリモル）を室温で滴下した。反応溶
液を１時間攪拌した後、減圧下にジメチルホルムアミド
を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝３：１）にて精製し、標
記化合物1.42ｇ（収率52％）を得た。
NMR(DMSO-d6)δ：1.70(8H,m),3.10〜4.10(8H,m),4.70(1
H,m),5.10(1H,d,J＝5Hz),5.90(1H,dd,J＝5及び8Hz),6.6
0(2H,bs),6.83(1H,s),7.01(1H,s),7.10〜7.80(25H,m),
8.56(1H,bd,J＝8Hz) (B)ベンツヒドリル ７−［(Z)−２−シクロペンチルオ
キシイミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）アセトアミド］−３−（5,6−ジヒドロキシ
−２−メチル−２−イソインドリニウム）メチル−３−
セフェム−４−カルボキシレート １−オキサイド・ヨ
ード塩 (A)で得た化合物1.42ｇ（1.38ミリモル）をヨウ化メチ
ル14ｍ（225ミリモル）に溶解し、室温で16時間放置
した。反応溶液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（５％メタノール・塩化メチレ
ン）にて精製し標記化合物1.25ｇ（収率77％）を得た。
H,m),5.10(1H,d,J＝5Hz),5.90(1H,dd,J＝5及び8Hz),6.6
0(2H,bs),6.83(1H,s),7.01(1H,s),7.10〜7.80(25H,m),
8.56(1H,bd,J＝8Hz) (B)ベンツヒドリル ７−［(Z)−２−シクロペンチルオ
キシイミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）アセトアミド］−３−（5,6−ジヒドロキシ
−２−メチル−２−イソインドリニウム）メチル−３−
セフェム−４−カルボキシレート １−オキサイド・ヨ
ード塩 (A)で得た化合物1.42ｇ（1.38ミリモル）をヨウ化メチ
ル14ｍ（225ミリモル）に溶解し、室温で16時間放置
した。反応溶液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（５％メタノール・塩化メチレ
ン）にて精製し標記化合物1.25ｇ（収率77％）を得た。
NMR(DMSO-d6)δ：1.70(8H,m),2.90(3H.bs),3.42(2H,b
s),4.20(1H,m),4.60(6H,m),5.20(1H,d,J＝5Hz),5.98(1
H,dd,J＝5及び7Hz),6.77(2H,bs),6.80(1H.s),7.03(1H,
s),7.10〜7.80(25H,m),8.86(1H,bd,J＝7Hz) (C)ベンツヒドリル ７−［(Z)−２−シクロペンチルオ
キシイミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）アセトアミド］−３−（5,6−ジヒドロキシ
−２−メチル−２−イソインドリニウム）メチル−３−
セフェム−４−カルボキシレート・ヨード塩 (B)で得た化合物1.25ｇ（1.07ミリモル）をアセトン25
ｍ（1.07ミリモル）に溶解した後、ヨウ化カリウム0.
71ｇ（4.28ミリモル）を加え、０℃でアセチルクロライ
ド0.15ｍ（2.14ミリモル）を滴下した。反応溶液を０
℃で１時間攪拌した後、氷冷したメタ重亜硫酸ナトリウ
ム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し粗製の標記化合物
残渣を精製することなく次工程に用いた。
s),4.20(1H,m),4.60(6H,m),5.20(1H,d,J＝5Hz),5.98(1
H,dd,J＝5及び7Hz),6.77(2H,bs),6.80(1H.s),7.03(1H,
s),7.10〜7.80(25H,m),8.86(1H,bd,J＝7Hz) (C)ベンツヒドリル ７−［(Z)−２−シクロペンチルオ
キシイミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）アセトアミド］−３−（5,6−ジヒドロキシ
−２−メチル−２−イソインドリニウム）メチル−３−
セフェム−４−カルボキシレート・ヨード塩 (B)で得た化合物1.25ｇ（1.07ミリモル）をアセトン25
ｍ（1.07ミリモル）に溶解した後、ヨウ化カリウム0.
71ｇ（4.28ミリモル）を加え、０℃でアセチルクロライ
ド0.15ｍ（2.14ミリモル）を滴下した。反応溶液を０
℃で１時間攪拌した後、氷冷したメタ重亜硫酸ナトリウ
ム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出し粗製の標記化合物
残渣を精製することなく次工程に用いた。
(D)７−［(Z)−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−シクロペンチルオキシイミノアセトアミド］
−３−（5,6−ジヒドロキシ−２−メチル−２−イソイ
ンドリニウム）メチル−３−セフェム−４−カルボキシ
レート (C)で得た残渣を塩化メチレン２ｍ及びアニソール２
ｍに溶解した後、氷冷下トリフルオロ酢酸５ｍを滴
下した。反応溶液を１時間攪拌した後、減圧下濃縮し残
渣に酢酸エチル及び水を加えた。水層を濃縮したのちＯ
ＤＳカラムクロマトグラフィー（Bondapack：30％メタ
ノール・水）で精製し、標記化合物196mg（前工程から
の収率30％）を得た。
ル）−２−シクロペンチルオキシイミノアセトアミド］
−３−（5,6−ジヒドロキシ−２−メチル−２−イソイ
ンドリニウム）メチル−３−セフェム−４−カルボキシ
レート (C)で得た残渣を塩化メチレン２ｍ及びアニソール２
ｍに溶解した後、氷冷下トリフルオロ酢酸５ｍを滴
下した。反応溶液を１時間攪拌した後、減圧下濃縮し残
渣に酢酸エチル及び水を加えた。水層を濃縮したのちＯ
ＤＳカラムクロマトグラフィー（Bondapack：30％メタ
ノール・水）で精製し、標記化合物196mg（前工程から
の収率30％）を得た。
融点 ：159℃（分解） IR(KBr)：3425,1775,1619cm-1 NMR(CF3COOH)δ：1.40(4H,m),1.51(4H,m),2.97(3H,bs),
3.40(2H,bs),4.47(7H,m),4.90(1H,d,J＝5Hz),5.48(1H,d
d,J＝5及び7Hz),6.49(2H,bs),6.89(1H,s),8.11(1H,bd,J
＝7Hz) 参考例 ベンツヒドリル ３−ヨードメチル−７−［(Z)−２−
メトキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）アセトアミド］−３−セフェム−４−カル
ボキシレート １−オキサイド及び２−メチルイソイン
ドリンを用い、実施例１〜３に記載したと同様な方法で
７−［(Z)−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（２−メチ
ル−２−イソインドリニウム）メチル−３−セフェム−
４−カルボキシレートを得た。
3.40(2H,bs),4.47(7H,m),4.90(1H,d,J＝5Hz),5.48(1H,d
d,J＝5及び7Hz),6.49(2H,bs),6.89(1H,s),8.11(1H,bd,J
＝7Hz) 参考例 ベンツヒドリル ３−ヨードメチル−７−［(Z)−２−
メトキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）アセトアミド］−３−セフェム−４−カル
ボキシレート １−オキサイド及び２−メチルイソイン
ドリンを用い、実施例１〜３に記載したと同様な方法で
７−［(Z)−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（２−メチ
ル−２−イソインドリニウム）メチル−３−セフェム−
４−カルボキシレートを得た。
融点 ：150℃（分解） IR(KBr)：1770,1660,1620,1530,1345,1030cm-1 NMR(D2O)δ：3.23(3H,s),3.98(3H,s),5.16(1H,d,J＝4.5
Hz),5.76(1H,d,J＝4.5Hz),6.93(1H,s),7.38(4H,bs) 発明の効果 本発明の化合物は感受性並びに耐性のグラム陽性菌及び
グラム陰性菌、特に耐性のシュードモナス・エルギノー
サ、シュードモナス・セバシア、アネシトバクター・カ
ルコアセティカス等に強い抗菌力を示し、細菌感染症治
療薬として期待される。特に７位の側鎖として２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−置換オキシイミ
ノアセチル基を有し、３位に２−メチル−５，６−ジ置
換イソインドリニウムメチル基を有する化合物（実施例
１(E)，２(F)，３(C)及び４(D)）は強い抗菌活性を示
す。
Hz),5.76(1H,d,J＝4.5Hz),6.93(1H,s),7.38(4H,bs) 発明の効果 本発明の化合物は感受性並びに耐性のグラム陽性菌及び
グラム陰性菌、特に耐性のシュードモナス・エルギノー
サ、シュードモナス・セバシア、アネシトバクター・カ
ルコアセティカス等に強い抗菌力を示し、細菌感染症治
療薬として期待される。特に７位の側鎖として２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−置換オキシイミ
ノアセチル基を有し、３位に２−メチル−５，６−ジ置
換イソインドリニウムメチル基を有する化合物（実施例
１(E)，２(F)，３(C)及び４(D)）は強い抗菌活性を示
す。
Claims (4)
- 【請求項１】一般式 （式中、Ｒ１はカルボキシル基により置換されていても
よい環状の低級アルキル基、Ｒ２は水素原子、水酸基、
メトキシ基又はアセトキシ基、Ｒ３及びＲ４は同一であ
り、隣接する炭素原子に結合する、水酸基、メトキシ基
又はアセトキシ基を示す）で表わされる化合物、その塩
又は生理的に加水分解可能なそのエステル。 - 【請求項２】一般式 （式中、Ｒ５は水素原子又はアミノ保護基、Ｒ６は水素
原子又はカルボキシル保護基、Ｒ７は保護されたカルボ
キシル基により置換されていてもよい環状の低級アルキ
ル基、Ｘはハロゲン原子又は脱離基、ＹはＳ又はＳＯを
示す）で表わされる化合物又はその塩と、一般式 （式中、Ｒ８は水素原子、保護されていてもよい水酸
基、メトキシ基又はアセトキシ基、Ｒ９及びＲ10は同一
であり、隣接する炭素原子に結合する、保護されていて
もよい水酸基、メトキシ基又はアセトキシ基、Ｒ11は水
素原子又はメチル基を示す）で表わされるアミンとを反
応させて、一般式 （式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ10、Ｒ11及
びＹは前記の意味を有し、Ｘ は陰イオンを示す）で表
わされる化合物となし、これを必要に応じ、メチル化及
び／又は還元したのち、保護基を除去することを特徴と
する、一般式 （式中、Ｒ１はカルボキシル基により置換されていても
よい環状の低級アルキル基、Ｒ２は水素原子、水酸基、
メトキシ基又はアセトキシ基、Ｒ３及びＲ４は同一であ
り、隣接する炭素原子に結合する、水酸基、メトキシ基
又はアセトキシ基を示す）で表わされる化合物、その塩
又は生理的に加水分解可能なそのエステルの製法。 - 【請求項３】一般式 （式中、Ｒ６は水素原子又はカルボキシル保護基、Ｒ８
は水素原子、保護されていてもよい水酸基、メトキシ基
又はアセトキシ基、Ｒ９及びＲ10は同一であり、隣接す
る炭素原子に結合する、保護されていてもよい水酸基、
メトキシ基又はアセトキシ基、Ｘ は陰イオンを示す）
で表わされる化合物、その塩又はそのシリル化合物を、
一般式 （式中、Ｒ５は水素原子又はアミノ保護基、Ｒ７は保護
されたカルボキシル基により置換されていてもよい環状
の低級アルキル基を示す）で表わされるカルボン酸又は
その反応性誘導体によりアシル化して、一般式 （式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ10及びＸ
は前記の意味を有する）で表わされる化合物となし、次
いで、必要に応じ、保護基を除去することを特徴とす
る、一般式 （式中、Ｒ１はカルボキシル基により置換されていても
よい環状の低級アルキル基、Ｒ２は水素原子、水酸基、
メトキシ基又はアセトキシ基、Ｒ３及びＲ４は同一であ
り、隣接する炭素原子に結合する、水酸基、メトキシ基
又はアセトキシ基を示す）で表わされる化合物、その塩
又は生理的に加水分解可能なそのエステルの製法。 - 【請求項４】一般式 （式中、Ｒ１はカルボキシル基により置換されていても
よい環状の低級アルキル基、Ｒ２は水素原子、水酸基、
メトキシ基又はアセトキシ基、Ｒ３及びＲ４は同一であ
り、隣接する炭素原子に結合する、水酸基、メトキシ基
又はアセトキシ基を示す）で表わされる化合物、その塩
又は生理的に加水分解可能なそのエステルを有効成分と
して含有する抗菌剤。
Priority Applications (14)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60171839A JPH0645629B2 (ja) | 1985-08-06 | 1985-08-06 | 新規セフアロスポリン誘導体 |
| EP85116502A EP0186187B1 (en) | 1984-12-27 | 1985-12-23 | Cephalosporin derivatives |
| EP91110486A EP0452987B1 (en) | 1984-12-27 | 1985-12-23 | Isoindoline derivatives |
| DE3587997T DE3587997D1 (de) | 1984-12-27 | 1985-12-23 | Isoindolinderivate. |
| CA000498490A CA1267647A (en) | 1984-12-27 | 1985-12-23 | Cephalosporin derivatives |
| ES550369A ES8704943A1 (es) | 1984-12-27 | 1985-12-23 | Un procedimiento para la fabricacion de derivados de cefalosporina. |
| DE8585116502T DE3585434D1 (de) | 1984-12-27 | 1985-12-23 | Cephalosporinverbindungen. |
| CN85109769A CN1013274B (zh) | 1984-12-27 | 1985-12-26 | 头孢菌素衍生物的制备方法 |
| US06/813,614 US4677100A (en) | 1984-12-27 | 1985-12-26 | Cephalosporin derivatives |
| KR1019850009834A KR930005589B1 (ko) | 1984-12-27 | 1985-12-26 | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 |
| ES557051A ES8801288A1 (es) | 1984-12-27 | 1986-09-03 | Un procedimiento para la preparacion de derivados de cefalosporina |
| US07/064,462 US4883868A (en) | 1984-12-27 | 1987-06-22 | 7-amino-3-(substituted isoindolinium)methyl-3-cephem derivatives |
| US07/315,917 US4959469A (en) | 1984-12-27 | 1989-02-27 | Crystalline cephalosporin compounds |
| US07/522,817 US5068322A (en) | 1984-12-27 | 1990-05-14 | Crystalline cephalosporin compounds |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60171839A JPH0645629B2 (ja) | 1985-08-06 | 1985-08-06 | 新規セフアロスポリン誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6233187A JPS6233187A (ja) | 1987-02-13 |
| JPH0645629B2 true JPH0645629B2 (ja) | 1994-06-15 |
Family
ID=15930711
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60171839A Expired - Lifetime JPH0645629B2 (ja) | 1984-12-27 | 1985-08-06 | 新規セフアロスポリン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0645629B2 (ja) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4525473A (en) * | 1983-03-30 | 1985-06-25 | Bristol-Myers Company | Cephalosporins |
-
1985
- 1985-08-06 JP JP60171839A patent/JPH0645629B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6233187A (ja) | 1987-02-13 |
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