JPH0193600A - ５αリダクターゼの阻害剤としての１７β―アシル―４―アザ―５α―アンドロスタ―１―エン―３―オン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な１７β−Ｎ−モノ置換カルバモイル又
は１７β−アシル、−４−７ザー５α−アンドロスタ−
１−エン−３−オン化合物、及びそのような化合物のテ
ストステロン−５α−リダクターゼ阻害剤としての使用
に関するものである。

尋常性座癒、脂漏、女性の粗毛症、男性様の粗暴さ、及
び前立腺肥大等のある種の好ましからざる生理学的な症
状は、代謝系におけるテストステロン又は類似のアンド
ロゲンホルモンの過剰による高アンドロゲン性刺戟蓄積
の結果であるということが当業者には良く知られている
。アンドロゲン過剰による好ましからぬ結果を治療する
ための化学療法剤を調製する初期の試みは、それ自身好
ましくないホルモン活性を有する数種のステロイド性抗
アンドロゲンの発見となった。例えばエストロゲンは、
７ンドロゲンの効果を抑えるだけでなく、同時に女性化
させる効果も有している。非ステロイド性抗アンドロゲ
ン類、例えば４′−二トロー３′−トリフロロメチルイ
ソブチル７ニリドなども開発された。例えばＮｅｒｉら
、Ｅｎｄｏ、、　９１巻、２号（１９７２年）を参照の
こと。しかしこれらの製品はホルモン効果を有してはい
ないものの、末梢的に活性であシ、天然のアンドロゲン
とその受容器官が同じであシ、従って男性患者や男の胎
児を女性化させる傾向があった。

よシ最近になシ、成る種の標的器官に於るアンドロゲン
活性の主な媒介物は５α−ジヒドロテストステロンであ
ること、またこの化合物はテストステロン−５α−レダ
クターゼの作用によシ標的器官内で局所的に形成される
ということが当業者に知られているようになってきた。

従って、テストステロン−５α−レダクターゼの阻害剤
は、アンドロゲン過剰性の症状を阻止又は軽減するもの
であると仮定され、実際にその通シであることが示され
ている。Ｎａｙｆ・等（ステロイド、１４巻、２６９頁
、（１９６９年））は、試験管内に於てメチル４−アン
ドロステン−３−オン１７β−カルボキシレートはテス
トステロン−５α−リダクターゼの阻害剤であることを
示した。次いでＶａｉｇｔとＨｓ　１ａ　（Ｅｎｄｏｃ
ｒｉｎａｌａｇｙ　。

９２巻、１２１６貞（１９７３年）、カナダ特許第９７
０，６９２号）は上記エステルとその元の遊離酸、４−
アンドロステン−３−オン−１７β−カルボン酸、はと
もに試験管内に於てテストステロン−５α−レダクター
ゼの活性な阻害剤であることを示した。彼らは更に、テ
ストステロン又は５α−ジヒドロテストステロンの局所
的施用は、アンドロゲン依存性の皮脂構造であるメスの
ハムスターの側腹器官の巨大化の原因となることを示し
た。

しかし４−アンドロステンｊ−３−オン−１７β−カル
ボン酸又はそのメチルエステルを同時に投与するとテス
トステロンによって生ずる応答を阻止したが、５α−ジ
ヒドロテストステロンによって生ずる応答は阻止しなか
った。これらの結果は、これらの化合物がテストステロ
ン−５α−レダクターゼを阻害する能力を有しているが
故に抗アンドロゲン性である、ということを示したもの
であると説明されている。

多数の４−７ザステロイド化合物が知られている。例え
ば、米国特許第２，２２７，８７６号、３，２３９，４
１７号、３，２６４，３０１号、及び３，２８５，９１
８号、フランス特許第１．４６５，５４４号、Ｄｏｏｒ
＠ｎｂａｓ及びＳｏｌｏｍｏｎａ。

Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｓｃ１．６２巻、４号、６３８−
６４０頁（１９７３年）　；　Ｄｏａｒ＠ｎｂｏｓ及び
Ｂｒａｗｎ　％＋Ｌ　Ｐｈａｒｍ。

５ｅ１．６０巻、８号、１２３４−１２３５頁（１９７
１年）　、”　Ｄｏａｒ＠ｎｂａｍ及びＫｌｍ　、　Ｊ
、　Ｐｈａｒｍ、　Ｓｃｉ　−６３巻、４号、６２０−
６２２頁（１９７４年）を参照のこと。

更に、Ｒａｓｍｕｓｇｅｎ等の米国特許第４，３７７．
５８４号及び４，２２０，７７５号に、アンドロゲン過
剰症の治療に有用であると云われている４−アｆ−１７
β−ａｌ換−５ｆｆ−アントロスタン−３−オンの一群
が記載されている。しかし、これらの引用文献のどれ一
つとして、本発明の新規１７β−Ｎ−（モノ置換）カル
バモイル又は１７β−アシル−４−アザ−５α−アンド
ロステン−１−エン−３−オンが強力なテストステロン
−５α−レダクターゼ阻害剤であるということを示して
はいない。

本発明は、新規１７β−Ｎ−（モノ置換）又は１７β−
７シルーカルバモイルー４−アザ−５α−アンドロステ
ン−１−エン−３−オン化合物、・その調製方法１．こ
の新規化合物を活性成分とする薬学的組成物゛、テスト
ステロン−５α−レダクターゼを阻害する方法、この新
規化合物又はその薬学的調合物でアンドロゲン過剰症を
治療する方法、に関するものである。

本発明は構造式 の化合物に関するものである。但し、式中Ｒは水素、メ
チル又はエチルである。

Ｒ３は１−１２の炭素からなる直鎖及び分枝鎖フルキル
、随意に１−２個の炭素原子からなるフルキル置換基を
１ないし複数、及び／或は１ないし複数のハロゲン（α
、Ｆ又はＢｒ）置換基を含有する単環性の７リールから
選ばれる炭化水素の基である。

Ｒ′は水素又はメチルである。

Ｒ“は水素又はβ−メチルである。

ＲＪＦは水素、α−メチル又はβ−メチルである。

本発明の新規化合物の好ましい具体例は以下の構造式 ％式％ 但し、式中Ｒは水素、メチル又はエチルであシ、Ｒｓは
４−８の炭素原子の分枝鎖アルキルである。

本発明の代表的化合物には以下のもの、１７β−（Ｎ−
３級ブチルカルバモイル）−４−アザ−４−メチル−５
α−アンドロスタ−１−エン−３−オン、 １７β−（Ｎ−インブチルカルバモイル）−４−アザ−
４−メチル−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オン
、 １７β−（Ｎ−３級オクチルカルバモイル）−４−７ザ
ー４−メチル−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オ
ン、 １７β−（Ｎ−オクチルカルバモイル）−４−アザ−４
−メチル−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オン、 １７β−（ｎ−１，１−ジエチルブチルカルバモイル）
−４−７ザー４−メチル−５α−アンドロスタ−１−エ
ン−３−オン、 １７β−（Ｎ−ネオペンチルカルバモイル）−４−アザ
−４−メチル−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オ
ン、 １７β−（Ｎ−３級−７ミルカルバモイル）−４−７ザ
ー４−メチル−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オ
ン、 １７β−（Ｎ−３級−へキシルカルバモイル）−４−ア
ザ−４−メチル−５α−アンドロスタ−１−エン−３−
オン、 及びこれら化合物中の４−メチル置換基が水素又はエチ
ル基で置換された対応する化合物が含まれる。

更に代表的な化合物として、上記化合物中のＮ−分枝鎖
アルキル置換基がメチル、エチ「 ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、フェニル；２，
３．又は４−トリル、キシリル、２−ブロモ又は２−ク
ロロフェニル、２，６−ジクロロ又は２．６−ジブロモ
フェニ装置−′に 換基によって置換されたものが含まれる。

本発明の式■の新規化合物は構造式 の既知ステロイドエステル、１７β−（カルボメトキシ
）−４−アザ−５ａ−アントロスタン−３−オンを出発
物質とする方法によシ調製可能である。この方法は、り
当該出発物質を脱水素してＡ−環の１，２−位に二重結
合を有する相当する化合物をつ＜Ｊ）、２）１７−カル
ボメトキシ置換基をＮ−モノ置換カルバモイル置換に変
換し、そしてもし所望するならば、３）＾−環の窒素を
アルキル化して、Ａ環にＮ−メチル又は４−エチル置換
基を導入する段階からなっている。本発明の工程を実施
するに際し、段階１のステロイドのＡ環の１，２−位の
脱水素は、Ａ−環の窒素上に水素以外の置換基をもたな
い４−アザ−５α−アントロスタン−３−オン化合物を
用いて行うことが必須である。段階２は工ないしそれ以
上の化学反応段階から構成されていてもよく、そしても
し所望するならば段階α）の前、或は（１）または（３
）の後で行ってもよい。

本発明の工程によれば、本発明の生産物は、１）還ｆｉ
して−るクロロベンゼン中１７β−フルコオキシ力ルボ
ニル−４−アザ−５α−アントロスタン−３−オン化合
物■を、無水ベンゼンセレン酸のような脱水素剤と加熱
して１７β−フルコオキシ力ルボニルー４−アザ−５α
−アントロスタン−１−エン−３−オンＮを形成させ、
２）段階１の生成した５α−アンドロスタ−１−エン−
３−オン化合物をジメチルホルムアミドのような中性溶
媒中、無水条件下でナトリウムヒドリドと反応させ、３
）この反応混合液を沃化フルキル（メチル又はエチル）
と反応させて、相当する１７β−フルコオキシ力ルバモ
イル−４−フルキル−４−アザ−５α−アンドロスタ−
１−エン−３−オン、Ｖ％を形成させ、４）次いで当該
１７β−フルコオキシ力ルボニルー４−フルキル−４−
アザ−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オンを、水
性メタノール性水酸化カリウムのような強塩基で還流温
度にて加水分解し、次いで酸性化し、生成したステロイ
ド酸、１７β−カルボキシ−４−フルキル−４−アザ−
５α−アンドロスタ−１−ニジ−３−オン、■、を単離
し、５）次いでこのステロイドをトルエンのような不活
性な溶媒中、トリフェニルホスフィンと２，２′−ジピ
リジルジスルフィドと還流することによシ、その相当す
る２−ピリジルチオエステルに変換し、生成物１７β−
（２−ピリジルチオカルボニル）−４−フルキル−４−
アザ−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オン、■、
をシリカゲルクロマトグラフィーによシ単離し、６）次
いでこのピリジルチオエステルをテトラヒドロフラン中
、エチルアミンと反応させ、所望する生成物１７β−Ｎ
−エチルカルバモイル−４−アルキル−４−アザ−５α
−アンドロスタ−１−エン−３−オン、■、をつ＜シ、
シリカゲルクロマトグラフィーによシ単離することによ
って調製される。エチルアミンの代シに弐Ｒ”ＮＨのア
ミンを用いて前記反応を行うと、相当する１７β−（Ｎ
−Ｒ”　−力ルバモイル）−４−アルキル−４−アザ−
５α−アンドロスタ−１−エン−３−″オンが調製され
る。

我々の発明の工程に従えば、相当する１７β−（Ｎ−Ｒ
”　−力ルバモイル）−４−アザ−５α−アンドロスタ
−１−エン−３−オン、■　、は、上記の一連の反応を
繰シ返すことによって１７β−（フルコオキシ力ルボニ
ル）−４−アザ−５α−アントロスタン−３−オン、■
、から容易に調製される。但しこの場合上記の反応２、
つ″１夛中間体■及びｘｍ　を経由する４−アザ−５α
−アンドロスタ−１−エン−３−オンのナトリウムアミ
ド、及びそれに続く沃化メチル又は沃化エチルによる処
理は省略する。

Ａ環の窒素上に、水素を唯一の置換基として有する我々
の発明の化合物を調製する更に別の方法に従えば、Ａ、
Ｉｆの二重結合はこの工程の最後の段階で導入される。

例えば、１７β−フルコオキシ力ルボニルー４−アザ−
５α−アントロスタン−３−オン％ＩＩ、を相当するス
テロイド酸、■、１７β−カルボキシ−４−７ザー５α
−アントロスタン−３−オンに加水分解し、次いでこれ
を相当するピリジルチオエステル、１７β−（２−ピリ
ジルチオカルボニル）−４−アザ−５α−アントロスタ
ン−３−オン％Ｘ％に変換し、次いでこのエステルを弐
Ｒ”　−ＮＨ！　（Ｒ”は上で定義した通シのものであ
る）のアミンで処理して、１７β−（Ｎ−Ｒ”　−力ル
バモイル）−４−アザ−５α−アントロスタン−３−オ
ン、Ｘ１％を形成させ、この化合物を上述したようにし
て脱水素して化合物■、１７β−（Ｎ−Ｒ２−カルバモ
イル）−４−７ザーアンドロスター１−エン−３−オン
を製造する。

１７β−（Ｎ−Ｒ”−力ルバモイル）置換基を式■、■
又は■の１７β−カルボキシアントロスタン化合物に導
入する別の方法では、これらの化合物をステロイド、３
５巻、β３．１９８０年３月、１−７頁、に記載しであ
る方法と同様にして、゛ジシクロへキシルカルボジイミ
ド及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾールで処理し、１
７β−（１−ベンゾトリアゾールオキシカルボニル）−
４−アザ−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オン、
■、■、又はＸ（式中Ｘは１−ベンゾトリアゾールオキ
シである）、又は１７β−（１−ベンゾトリアゾールオ
キシカルボニル）−４−アブー５α−アントロスタンー
３−オン、を形成させる。

上述の反応は以下の構造図式に示しである。

本発明は構造式 Ｅ の１７β−アシル−４−アザ−５α−アンドロスタ−１
−エン−３−オン化合物に関するものである。但し、式
中Ｒは水素、メチル、エチルであり、ｎ”は１−１２の
炭素からなる直鎖又は分枝鎖のアルキル、随意に１−２
の炭素原子からなる単数又は複数の低級アルキル置換基
、及び／或は工ないしそれ以上のハロ（α又はＢｒ）置
換基を含有する単環性アリール、ベンジル及びフェネチ
ルから選ばれるアルアルキル、２−又は４−ピリジル、
２−ピロリル、２−フリル又はチオフェニルから選ばれ
る複素環、から選ばれる１価の基であｌ）　、Ｒ１、Ｈ
＃及びＲ＃はそれぞれ水素及びメチルから選択される。

本発明の新規１７β−アシル化合物の好ましい具体例は
以下９構造式 で表わされる。式中Ｒは水素、メチル、エチルであシ〈
Ｒｓは４−８の炭素からなる分枝鎖アルキル、又はシク
ロアルキルである。

本発明の代表的な化合物として以下のものがあげられる
。

１７β−（ｔ−ブチルカルボニル）−４−アザ−４−メ
チル−５ａ−アンドロスタ−１−エン−３−オン、 １７β−（インブチルカルボニル）　−４−７ザー４−
メチル−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オン、 １７β−（インオクチルカルボニル）−４−アザ−４−
メチル−５α−アンドロスタ−１−ニンー３−オン、 １７β−（ｎ−オクチルカルボニル）−４＝７ザー４−
メチル−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オン、 １７β−（１，１−ジエチルブチルカルボニル）−４−
アザ−４−メチル−５α−アンドロスタ−１−エン−３
−オン、 １７β−（ネオペンチルカルバモイル）−４−アザ−４
−メチル−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オン、 １７β−（３級−７ミルカルボニル）−４−アザ−４−
メチル−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オン、 １７β−（３級−へキシルカルボニル）−４−アザ−４
−メチル−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オン、 １７β−（５−ブチルカルボニル）−４−７ザー４−メ
チル−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オン、 及び上記化合物中の４−メチル基が水素又はエチル基に
よって置き代えられた相当する化合物。

更に代表的な化合物としては、アルキルカルボニル置換
基のフルキルがメチル、エチル、プロピル、インプロピ
ル、ブチル、フェニル、２−２３−又は４−トリル、キ
シリル、２−ブロモ又は２−クロロフェニル、２．６−
ジクロロ又は２．６−ジブロモフェニルカルボニル置換
基、又は２−又は４−ピリジル、２−ピロリル、２−フ
リル又は２−チオフェニルから選ばれる、複素環置換基
で置き代えられた上記化合物があげられる。

本発明の式夏の新規化合物は、構造式 Ｃ００ＣＨＩ オン を有する既知ステロイドエステルから出発する方法によ
ってＡｍされる。この方法は、（１）該出発物質を脱水
素して、Ａｌｌの１，２−位に二重結合を有する相当す
る化合物を調製し、ｅ）１７−カルポメトキシ！１換基
を１７β−７シル置換基に変換し、そしてもし所望する
ならば（３）Ａ環の窒素をアルキル化してＡｌｌに４−
メチル又は４−エチルを導入する諸段階からなる。本発
明の工程を実行する場合、段階（１）のステロイドＡ−
環の１．２−位の脱水素は、Ａ−環ＯＮ素に水素以外の
置換基をもたない４−アザ−５α−アンドロステン−３
−オン化合物を用いて実行することが必須である。段階
Ｑ）は１段階又は多段階の反応からなっていてもよく、
もし所望するならば段階（１）の前、或Ｆｉ（１）の後
、或は段階（３）の後で実行してもよい。

本発明の工程に従えば、本発明の製品は、（１）還流し
ているクロロベンゼン中１７β−フルコオキシ力ルボニ
ル−４−アザ−５α−アントロスタン−３−オン化合物
■を、無水ベンゼンセレン酸のような脱水素剤と加熱し
て１７β−フルコオキシ力ルボニルー４−７ザー５α−
アンドロスタ−１−エン−３−オン■を形成させ、０）
段階（１）において生成した５α−アンドロスタ−１−
エン−３−オン化合物をジメチルホルムアミドのような
中性溶媒中、無水条件下で水素化ナトリウムと反応させ
、（３）この反応混合物を沃化アルキル（メチル又はエ
チル）と反応させて、相当する１７β−アルコオキシカ
ルボニル−４−フルキル−４−アザ−５α−アンドロス
タ−１−エン−３−オン（至）を形成させ、（４）次い
で当該１７β−フルコオキシ力ルボニルー４−アルキル
−４−アザ−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オン
を、水性メタノール性水酸化カリウムのような強塩基で
還流温度にて加水分解し、次いで酸性化し、生成したス
テロイド酸、１７β−カルボキシ−４−フルキル−４−
アザ−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オン（ロ）
を単離し、（５）次いでこのステロイドをトルエンのよ
うな不活性な溶媒中で、トリフェニルホスフィンおよび
２．２′−ジピリジルジスルフィドと還流することによ
シ、その相当する２−ピリジルチオエステルに変換し、
生成物１７β−（２−ピリジルチオカルボニル）−４−
フルキル−４−７ザー５α−アンドロスタ−１−エン−
３−オン（至）をシリカゲルクロマトグラフィーによシ
単離し、（６）次いでこのピリジルチオエステルをテト
ラヒドロフラン中、Ｒ”−Ｌｌ又は２級−ブチルマグネ
シウムクロリドのよりなＲ”７４Ｘ　（Ｘ−α、Ｂｒ）
化合物と反応させ、所望する生成物１７β−（２級−ブ
チルカルボニル）　−４−フルキル−４−７ザー５α−
アンドロスタ−１−エン−３−オン（■）をつ＜シ、シ
リカゲルクロマトグラフィーによシ単離する。上述の反
応を、２級−ブチルマグネシウムクロリドの代シにＲ”
４Ｘ　。

又はＲ３〜Ｌ１化合物を用いて実行すると、アシル基が
Ｒ８カルボニルである相当する１７β−（７シル）−４
−フルキル−４−７ザー５ａ−アンドロスタ−１−エン
−３−オンが調製される。

本発明の方法に従えば、上述の一連の反応を繰シ返すこ
とにより１７β−（アルコオキシカルボニル）−４−７
ザー５α−アンドロステン−３−オン（ＩＶ）から相当
する１７β−アシル−４−７ザー５α−アンドロスタ−
１−エン−３−オン（ＸＶ　）が容易に調製される。

但し段階２の反応、つｔ、り４−７ザー５α−アンドロ
スタ−１−エン−３−オンをナトリウムアミドで、次い
で沃化メチル又は沃化エチルで処理する反応は省略する
。

Ａ１１）ｉｌ素上に置換基として水素のみを有する本発
明の化合物を調製する更に別の方法に従えば、Ａ−環へ
の二重結合の導入は１徨の最終段階で行う。例えば、１
７β−フルコオキシ力ルボニルー４−アザ−５α−アン
トロスタン−３−オン（ＩＩＩ）を相当するステロイド
酸、１７β−カルボキシ−４−７ザー５α−アントロス
タン−３−オン（Ｋ）に加水分解し、次いでこれを相当
するチオ−ピリジルエステル、１７β−（２−ピリジル
チオカルボニル）−４−アザ−５α−アントロスタン−
１−オン（Ｘ）に変換し、次いでこのエステルをＲ”４
Ｘ又はＲ”Ｌｉ　（Ｒ”は上で定義した通シである）で
処理して、１７β−（７シル）−４−アザ−５α−アン
トロスタン−１３−オン（ＸＩ）を生成させ、これを上
述したようにして脱水素して化合物ＸＮ、１７β−（ア
シル）−４−アザ−５α−アンドロスタ−１−エン−３
−オンを生成させる。

ＲＪＦがメチルである１６−メチル誘導体は、例えば４
，１６β−ジメチル−１７β−７セチルー４−７ザー５
α−アントロスタン−３−オンのような既知の１６−メ
チル−１７−７シルー４−メチル−４−アザ−５α−ア
ントロスタン−３−オン類から、４−メチル−４−アザ
化合物に対する既知の脱水素処理を行うことによって、
相当する４、１６β−ジメチル−１７β−７セチルー４
−アザ−５α−アンドロスタ−１−エン−３−オンに変
換することによって得られる。

上述の反応は以下の略図に示しである。

式中Ｘは２−チオカルボニル置換基であり、Ｒ２は上で
定めた通シである。

上述の方法に基づいてｔＡ製された本発明の化合物は、
既に説明したように、特異的にテストステロン−５α−
レダクターゼを阻害するというその能力の故に強力な抗
アンドロゲン物質である。

従って、本発明は特に、本発明の新規化合物を尋常性座
徐、脂漏及び女性の粗毛症のようなアンドロゲン過剰症
に局所的に投与することによって治療する方法、及び上
述したすべての病状及び前立腺肥大症に非経口的方法に
よって治療する方法に関するものである。

従って本発明は、本発明の新しい治療法で使用するため
の局所用及び非経口用の薬学的調合物に関するものでも
ある。

本発明の化合物を活性成分として含有する良性前立腺肥
大症の治療用の組成物は、系統的に投与するための常用
の賦形剤と調合した広範囲の治療用投薬形、例えば経口
投与用の錠剤、カプセル、溶液、又は静脈注射用の懸濁
液として投与することが可能である。本製品の１日当シ
の投薬量は、５０ないしλＯＯＯダの広範囲にわたって
変えられるであろう。

組成物は治療する患者の症状に合せて変えられるように
、５．１０．２５．５０．１００１１５０．２５０．５
００Ｉ！Ｍ？の活性成分を含有する数字を表示した錠剤
として供給することが好ましい。この薬剤の有効量は、
通常体重１岬当、９１日約１１Ｆ＋９から約５０■の投
薬量水準である。好ましい範囲は体重１却当シ、１日約
１■から７１Ｒｑである。これらの投薬量は本製品の毒
性を示す量をかなシ下まわっている。本発明の化合物を
含有するカプセルは、本発明の活性化合物を乳糖、ステ
アリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、デン
プン、タルク、又は他の担体と混合し、この混合物をゼ
ラチンカプセル中に入れることによって調製することが
できる。有効成分を例えばリン酸カルシウム、乳糖、コ
ーンスターチあるいはステアリン酸マグネシウムなどの
錠剤化剤と混合して錠剤とすることもできる。

液状形態としては適当に香味をつけた懸濁剤又は分散剤
、例えばトラガカントやアラビアゴムのような合成及び
天然ゴム、メチルセルロース等、に溶解したものがあげ
られる。使用し得る他の分散剤としてグリセリンなどが
あげられる。非経口投与用には、滅窮懸濁液及び溶液が
望ましい。静脈内投与が望ましい時は、一般に適当な保
存剤を含有する等優性の調合物が採用される。

尋常性座癒、脂漏、女性の粗毛症を治療する場合、本発
明の化合物は、非経口投与用に適した薬理学的に許容さ
れる担体と組合せた活性成分からなる薬学的組成物の形
にして投与される。これら非経口的薬学的組成物は、皮
膚投与に適したクリーム、軟こう□、ゲル又はエフ０ゾ
ルとすることができる。本発明の化合物を含有するこれ
ら局所用薬学的組成物は、約０．１チから１５−１好ま
しくは約５チの活性化合物と約９５チの媒体を通常含有
する。

本発明の新規１７β−Ｎ−モノ置換又は１７βアシル力
ルバモイル化合物の調製方法は、既に一般的な形として
記載したが、以下の実施例でよシ詳細に説明される。

実施例１゜ −ト ２．０９１のクロルベンゼン中の８３．７ｇのメチル　
３−オキソ−４−アザ−５α−アントロスタン−１７−
カルボキシレートと１２６．５ｇの無水ベンゼンセレン
酸の懸濁液を２時間還流した。還流凝縮器を蒸溜塔につ
け替え、この混合物を徐々に蒸溜して反応中（２時間）
に生成した水を除去した。この溶液を蒸発させ１９８ｇ
の湿った残渣が得られた。

この残渣を塩化メチレンに溶かし、飽和ＮａＨＣＯｓ水
、飽和食塩水で洗い、次いで乾燥、蒸発させて１７２．
４．ｐの物質を得た。これを２．５６＃のシリカゲルを
用い九クロマトグラフィーにかけ、最初に塩化メチレン
（５１）、次いで４：１塩化メチレン−７セトンで溶出
した。所望する生成物は８１溶出した後にでてくるがそ
の重さは５３．４１！であった。これをジエチルエーテ
ルで洗い、乾燥させると４９．５９、融点２７８−２８
０℃、得られた。

同様にして、以下の化合物をその相当する１の誘導体に
変換した。

融点 ｌａ　Ｒ＝Ｃ０ＮＨＣ（ＣＨｓ）ｓ　　　　２５２−２
５４℃ｌｂ　　＝Ｃ０ＮＨＣ（ＣＨｓ）鵞ＣＨｍＣ（Ｃ
Ｈｓ）ｓ　２２４−２２６゜Ｒａｍｍａｓｓａｎ　Ｊａ
ｈｎｓｔａｎ及びＡｒｔｈ、米国特許第４．３７７．５
　ｇ　４号、１９８３年、３月２２日。

実施例２゜ ５００−の乾燥したジメチルホルム７ミド中の２５ｇの
実施例１の生成物及び２．２５９のナトリウムヒドリド
をｗｊ１素下、１５分攪拌した。沃化メチル（１５＋ｄ
）を滴加し、この混合物を室温で３０分間攪拌した。更
に沃化メチル（５−）を加え、この混合物を５０℃で、
２時間加熱した。冷却ｆｉｋ２１の水で稀釈した。冷却
後固型物を分離した。その重さは２５．４，９である。

融点１５９−１６１℃。

同様にして以下の化合物をその相当する４−メチル誘導
体に変換し九。

ＲＲ 融点 ２ａ　Ｒ＝Ｃ０ＮＨＣ（ＣＨｓ）ｔｃＨ２ｃ（ＣＨｓ）
ｉ　　１４８−１５０℃アントロスタン ２ｂ　　　＝Ｃ０ＮＨＣ（ＣＨｓ）ｓ；　ｊｌ−７ンド
Ｃ）ステシ　１５３−１５５’２ｃ　　　＝Ｃ０ＮＨＣ
（ＣＨｓ）ｇｃＨｘｃ（ＣＨｓ）ｓ　　１６８−１７０
゜Δ１−アンドロステン 実施例３゜ １２５−のメタノール中の段階２の生成物２５ｇの懸濁
液を、１２．５−の水中のＫＯＨ（１２，５ＩＩ）の溶
液で処理した。４時間還流後、この溶液を６ＮＨαで酸
性化し、水でうすめた。粗生成物である酸（２３，３２
ｇ）を分離し、乾燥したところ融点３００℃であった。

この乾燥した粗生成物の酸Ｃ２３１）、トリフェニルホ
スフィン（３６，４５，１ｉｌ）、２゜２′−ジピリジ
ルジスルフィド（３０，４ｇ）を、１３８−のトルエン
に懸濁し、室温で３時間攪拌した。この反応液を直接４
．５＃のシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、９：１
酢酸エチル−ア七トンで溶出し所望する生成物２０．４
１ｓ融点２１８−２２０℃が得られた。

７セトンで続けて溶出すると、５．２ｇのメタノール付
加物、５−（２−ピリジル）　１ａ−メトキシ−４−メ
チル−３−オキソ−４−７ザー５ａ−アントロスタン−
１７β−チオカルボキシレート、融点２２１−２２３℃
、が剛生成物として得られた。

３ん同様にして、実施例１の生成物を５−（２−ピリジ
ル）　３−オキソ−４−アザ−５ａ−アンドロスタ−１
−エン−１７β−チオカルポキシレート、融点２３０．
−２３２℃に変換した。

３Ｂ、同様にして、メチル　３−オキソ−４−アザ−５
α−アントロスタン−１７β−カルボキシレートを５−
（２−ピリジル）　３−オキソ−４−フザー５α−アン
トロスタン−１７β−チオカルボキシレート、融点２３
２−２３４℃、に変換した。

実施例４゜ ７０−のテトラビトロフラン中の、実施例３で得た２、
　５９のピリジルチオエステルの懸濁液中に無水エチル
アミンを３０分間吹き込んだ。６０分後、生成した溶液
を蒸発させ、残渣を１２５１のシリカゲルのクロマトン
ラフイーにかけた。酢酸エチル−塩化メチレン（２０：
　１　）で溶出するとＺ、５，９の生成物が得られた。

融点２４０−２４２℃。

適切なアミンとピリジルチオエステルを使用してこの実
施例を繰り返えすことにより以下に示す生成物が得られ
た。

４ｂ：Ｎ−オクチル　４−メチル−３−オキソ−４−ア
ザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボキ
サミド、ｍ、ｐ。

１０６−１０８℃ ４ｃ：Ｎ−ｔ−ブチル　４−メチル−３−オキソ−４−
アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β−カルボ
キサミド、ｍ、ｐ。

１５２−１５４℃ ４ｄ：Ｎ−エチル　３−オキソ−４−アザ−５α−アン
ドロスト−１−エン−１７β−カルボキサミド、■、９
．２５７−２５９℃４ｅ：Ｎ−ｔ−ブチル　３−オキソ
−４−アザ−５α−アントロスタン−１７β−カルボキ
サミド、■、９．２７５−２７６℃４ｆ：　Ｎ−（２，
４，４−トリメチル−２−ペンチル）４−メチル−３−
オキソ− ４−アザ−５α−アンドロスタ−１− エン−１７β−カルボキサミド、融点 １６８−１７０℃。

実施例５゜ ５−オキソ−３，５−セコエチアン−３，２〇−二酸 ３．５１のｔ−ブタノール中の２００１の３−オキソ−
４−エチエンー２０−酸の溶液に、８０℃で４７４−の
水中の１９８．４ｇの重炭酸ナトリウム溶液を加えた。

３．５１の水中の９４８．５．９のメタ過ヨウソ素ナト
リウムと６．９５ｇの過マンガン酸の温溶液（６５℃）
を、反応液の温度が８０℃となるような速度で加えた。

添加後１時間還流させた。この反応液を一晩室温に放置
した。無機塩をｒ去し、ケーキを２２５−の水で洗った
。５チの重亜硫酸ナトリウム溶液を加えて、残在する沃
素を還元した。ｔ−ブタノールを減圧下に除き、水性の
残渣を濃塩酸で酸性化した。分離し九ゴム状物質を塩化
メチレンで抽出し、５チの重亜硫酸ナトリウム、飽和食
塩水で洗い、次いで乾燥、濃縮すると灰色がかった白色
の残渣（２１４，９）が得られた。これをエーテルに懸
濁し、ヘキサンで稀釈すると結晶性物質１５２．９．融
点１８９−１９２℃、が得られた。

実施例５Ｂ −酸 ３５０ｍのエチレングリコール中の段階５で得られた６
４．７．９の二酸の懸濁液を８０ｓｄの液体アンモニア
で処理した。生成した溶液を毎分３°上昇する割合で加
熱して１８０℃にまで昇温し、この温度で１５分間保っ
た。冷却後、ｌｊの水を加え、混合物を１０％の塩酸で
ｐｌｉ　１．５にした。生成物を除去し、水で洗い、空
気乾燥すると５７．５　ｐの生成物、融点３１０℃が得
られた。

実施例５Ｃ １６．３２ｍの酢酸中の実施例５Ｂで得た１　３６ｇの
Δ５−酸の溶液を、パラジウム触媒（１６，３２Ｊ９（
ＤＰｔＯｚ　７＞”：＋）Ｏ存在Ｔ＃　２Ｊ３１Ｋｍｄ
Ｃｌｌ（４０ｐｓｉｇ）、６０℃で３時間水素添加した
。触媒を除去し、溶液を濃縮すると１２８．２９の生成
物が得られた。この物質を３１の水でよく洗い、次いで
一過し、空気乾燥すると１２５Ｉの白色固体、融点３１
０℃、が得られた。

この物質は７％のメタノール性水酸化カリウム中、メチ
ル　３−オキソ−４−アザ−５α−アントロスタン−１
７β−カルボキシレート（メチル　３−オキソ−４−７
ザー５α−メチレン−２０−’オエート）をけん化し、
次いで酸性にして処理することによっても得られた。

実施例５Ｄ ５００＋ｄの塩化メチレン中の、実施例５Ｃの生成物５
．０Ｉｉ、ジシクロへキシルカルボジイミド３．３５，
９及び１−ヒドロキシベンズトリアゾール３．１８．ｐ
の溶液を室温で一晩攪拌した。固型物をＰ去し、Ｐ液を
２．４．４−トリメチル−２−ペンチルアミン（ｔ−オ
クチルアミン）で処理した。この溶液を室温で６４時間
放置した少量の固型物を除去し、溶液を１０％の水酸化
ナトリウム、水、１０％塩酸性及び飽和食塩水の順で洗
った。乾燥及び濃縮後粗生成物を２４０ｇのシリカゲル
クロマトグラフィーにかけ、７セトンー塩化メチレン（
３ニア）で溶出すると、５．５Ｊの生成物、融点２５０
−２５１℃が得られた。

実施例５Ｅ ２．２．４−）リフチル−２−ペンチルアミンの代シに
ｔ−ブチルアミンを用いて実施例５Ｄを繰シ返すと、Ｎ
−ｔ−ブチル　３−オキソ−４−アザ−５α−アントロ
スタン−１７β−カルボキサミド、融点２７４−２７６
’℃が得られる。

実施例６゜ ２８８−のテトラヒドロフラン中の７．２１１の５−（
２−ピリジル）−３−オキソ−４−アザ−５α−アンド
ロスタ−１−エン−１７β−チオカルボキシレートの溶
液に、−７８℃に於て３３．６−の１．３Ｍ５−ブチル
マグネシウムクロリドを加えた。−７８℃で３０分経過
した後、この溶液を室温にもどし、飽和食塩水で処理し
た。生成物を塩化メチレンで抽出し、飽和食塩水、１０
１ＯＮａＯＨ水で洗い、次いで乾燥、濃縮した。残渣を
４３０Ｉのシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、塩
化メチレン−アセトン（９：　１　）で溶出スると４．
５ｇの生成物、融点２４６−２４９℃が得られた。

以下の試薬を用いて同じ操作法を繰シ返すと、記載しで
ある生成物が得られる。

実施例７゜ Ｈ ５５２−のクロルベンゼン中の２１ｇの２２−メチル−
４−アザ−２１−ノル−５α−フラン−３，２０−ジオ
ン（段階１）及び２９．４９Ｉｉの無水ベンゼンセレン
酸の溶液を、水を分離しながら４時間還流した。濃縮後
、残渣を塩化メチレンに再溶解した。１０チの水酸化ナ
トリウム水、１０ｔｓの塩酸水、次いで飽和食塩水で洗
った後、この溶液を乾燥し、濃縮すると４５．９の黄色
の残渣が得られた。

これを塩化メチレジで詰めた１、５に９のシリカゲルで
クロマトグラフィーを行い、酢酸エチルで溶出すると１
０．６Ｆの生成物、融点２４８−２５１℃、が得られた
。

出発物質として２３−メチル−４−アザ−２１−ノル−
５α−フラン−３，２０−ジオンを用いて同じ操作方法
を繰り返すと、得られる生成物は２３−メチル−４−ア
ザ−２１−ノル−５α−フルー１−エン−３，２０−ジ
オン、融点２８３−２８６℃、である。

本発明の別の態様を例示すれば以下のとおりである。

１、　　ｍ造式 ％式％ （式中、Ｒは水素、メチル又はエチルであシ、 Ｈａは１−１２の炭素原子からなる直鎖又は分枝鎖のア
ルキル、随意に１−２の炭素原子からなる単数又は複数
のアルキル置瑛基、及び／或は単数又ト（！数のハロゲ
ン置換基を有する単環性の７リールから選ばれる炭化水
素の基であシ、 Ｒ′は水素又はメチルであシ、 Ｒ“は水素又はβ−メチルであり、 ＲＩｌは水素、α−メチル、β−メチルであり、 或はＲ’、Ｒ“、Ｒ１ｔ／はそれぞれ水素又はメチルか
ら選ばれる）、 又は の化合物 （式中、Ｒは水素、メチル及びエチルであシ、 Ｒ：は１−１２の炭素原子からなる直鎖、又は分枝鎖の
アルキル、随意に１−２の炭素原子からなる単数又は４
１．数のアルキル置換基、及び／或は単数又は膜数のハ
ロゲン（α、Ｆ又はＢｒ）ｌｔ換基をＭする単環性の７
リール、ベンジル及びフェネチルから選ばれるアラアル
キル、 及び２−又は４−ピリジル、２−ピロリル、２−フリル
又はチオフェニルから選ばれるヘテロ環から選ばれる１
価の基であり、Ｒ’、Ｒ”　ＲＪＦはそれぞれ水素及び
メチルから選ばれる。）。

２、構造式 構造式 前記第１項に記載の化合物を有する （式中 Ｒは水素、メチル、またはエチルであり、Ｒ３は４−８
の炭素原子を有する分枝鎖アルキル又はシクロアルキル
である）。

３、化合物が１７／（Ｎ−エチルカルバモイル）−４−
メチル−４−アザ−５α−アンドロスタ−１−エン−３
−オンである前記第１項に記載の化合物。

４、化合物が１７β（Ｎ−エチルカルバモイル）−４−
アザ−５α−アンドロスタ−１−ニンー３−オンである
前記第１項に記載の化合物。

５、化合物が１７β（Ｎ−ｔ−プチルカルノ（モイル）
−４−メチル−４−７ザーアンドロスター１−エン−３
−オンである 前記第１項に記載の化合物。

６、化合物が１７β（Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイル）−
４−７ザーアンドロスター１−エン−３−オンである前
記第１項に記載の化合物。

７、　化合物が２２−メチル−４−アザ−２１−ノル−
５α−コル−１−エン−３，２０−ジオンである前記第
１項に記載の化合物。

”ｉむ−２ ８、化合物が１７β−ピロリルカルボニル−４−アザ−
５α−アンドロスタ−１−エン−３−オンである前記第
１項に記載の化合物。

９、化合物が４．２２−ジメチル−４−アザ−２１−ノ
ル−５α−コル−１−エン−３−オンである前記第１項
に記載の化合物。

の化合物。

１０．　　化合物が４−メチル−１７β−（２−ピロリ
ルカルボニル）−４−アザ−５α−アンドロスタ−１−
エン−３−オンである前記第１項に記載の化合物。

１１、　　構造式 （式中、Ｒ４水素、メチル又はエチルであシ、 Ｒ８は１−１２の炭素原子からなる直鎖又は分枝鎖のア
ルキル、又は随意に１−２個の炭素原子からなる単数又
は複数の低級アルキル置換基又は単数又は複数のハロゲ
ン置換基を含有する単環性の７リールから選ばれる炭化
水素の基でメジ、 Ｒ′は水素又はメチルであり、 Ｒ“は水素又はβ−メチルであシ、 Ｒ＃は水素、α−メチル又はβ−メチルである。） 又は、構造式 （式中、Ｒは水素、メチル、またはエチルであシ、 Ｒ８は１−１２の炭素原子からなる直鎖又は分枝鎖フル
キル、又は随意に１−２の炭°素原子からなる単数又は
複数の置換基及び／或は単数又は複数のハロ（α、Ｆ又
はＢｒ）置換基を含有する単環性の７リール、ベンジル
及びフェネチルから選ばれるアルアルキル、２−又は４
−ピリジル、２−ピロリル、２−フリル又はチオフェニ
ルから選ばれるヘテロ環から選ばれる１価の基であシ、
Ｒ’、Ｒ“　Ｒ／／／はそれぞれ水素及びメチルから選
ばれる。） の治療上の有効量を、尋常性座艙、脂漏、女性粗毛症及
び良性の前立腺肥大などのアンドロゲン過剰状態の治療
を必要としている患者に、非経口的に投与することから
なるそのような病気を治療する方法。

１２、　　薬学的に許容される担体と、前記第１項に記
載の化合物。

（式中、Ｒは水素、メチル、エチルで、ｌ）、Ｒ３は４
−８の炭素原子からなる分枝したアルキルである） からなる薬学的組成物。

出願人　メルク　エンド　ヵムパニー インコーボレーテッド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I の化合物 （式中、Ｒは水素、メチル及びエチルであり、 Ｒ＾２は１−１２の炭素原子からなる直鎖、又は分枝鎖
   のアルキル、随意に１−２の炭素原子からなる単数又は
   複数のアルキル置換基、及び／或は単数又は複数のハロ
   ゲン（Ｃｌ、Ｆ又はＢｒ）置換基を有する単環性のアリ
   ール、ベンジル及びフェネチルから選ばれるアラアルキ
   ル、 及び２−又は４−ピリジル、２−ピロリル、２−フリル
   又はチオフェニルから選ばれるヘテロ環から選ばれる１
   価の基であり、Ｒ′、Ｒ″、Ｒ″′はそれぞれ水素及び
   メチルから選ばれる。）。 ２、構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 特許請求の範囲第１項に記載の化合物を有する （式中、Ｒは水素、メチル、又はエチルであり、Ｒ＾３
   は４−８の炭素原子を有する分枝鎖アルキル又はシクロ
   アルキルである）。 ３、化合物が２２−メチル−４−アザ−２１−ノル−５
   α−コル−１−エン−３，２０−ジオンである特許請求
   の範囲第１項に記載の化合物。 ４、化合物が４，２２−ジメチル−４−アザ−２１−ノ
   ル−５α−コル−１−エン−３−オンである特許請求の
   範囲第１項に記載の化合物。 ５、化合物が２３−メチル−４−アザ−２１−ノル−５
   α−コル−１−エン−３，２０−ジオンである特許請求
   の範囲第１項に記載の化合物。 ６、薬学的担体と構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I の化合物 （式中、Ｒは水素、メチル、又はエチルであり、 Ｒ＾２は１−１２の炭素原子からなる直鎖又は分枝鎖ア
   ルキル、又は随意に１−２の炭素原子からなる単数又は
   複数の置換基及び／或は単数又は複数のハロ（Ｃｌ、Ｆ
   又はＢｒ）置換基を含有する単環性のアリール、ベンジ
   ル及びフェネチルから選ばれるアラアルキル、２−又は
   ４−ピリジル、２−ピロリル、２−フリル又はチオフェ
   ニルから選ばれるヘテロ環から選ばれる１価の基であり
   、Ｒ′、Ｒ″、Ｒ″′はそれぞれ水素及びメチルから選
   ばれる。）を含んでなるアンドロゲン過剰症を治療する
   ための薬学組成物。