JPH0196120A

JPH0196120A - 抗炎症治療剤

Info

Publication number: JPH0196120A
Application number: JP25171187A
Authority: JP
Inventors: Kengo Shiba; 柴　賢悟; Akio Miyata; 宮田　昭夫; Yukiko Tokunaga; 徳永　友喜子
Original assignee: SHINISE KEIMEIDOU KK
Current assignee: SHINISE KEIMEIDOU KK
Priority date: 1987-10-07
Filing date: 1987-10-07
Publication date: 1989-04-14
Also published as: JPH0523243B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は、下記構造式（Ｉ）で示されるセスキテルペノイド化合物（デバイドロクル
ジオンと命名されている）を主成分とする抗炎症治療剤
に関する。

従来の技術上記構造式（りで示されるセスキテルペノイド化合物は
、例えばＣｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、ｌ１ｕｌｌ　２０（５
）　９８７（１９７２）Ｉｌ、１Ｉｉｋｉｎｏらが発表
したように、ガジュツ【荘述、学名：ゼドアリア　リゾ
ーマ（ＺｅｄｏａｒｉａｅＲｈｉｚｏｍａ）　、Ｌｔよ
うが科〕の有機溶媒抽出エキスから単離されたものであ
って、既知物質である。

ところで、カジュツは古来から知られている生薬であワ
て、その成分にはシネオール、セスキテルペンアルコー
ル、カンフエン等を含む精油、その他の脂肪油、澱粉質
、粘着質及びゴム等を含み芳香性健胃薬として用いられ
ている。

例えば特願昭６０−０６６５３４号公報にはガジュツに
抗潰瘍作用があることが記載されており、これを抗潰瘍
治療剤として利用しようとする提案もなされている。そ
して、このガジュツの成分の中から上記したセスキテル
ペノイド化合物が抗潰瘍作用のある物質として単離され
た。

発明が解決しようとする問題点しかしながら、上記構造式（１）で示される化合物には
抗炎症作用のあることは全く知られておらず、その作用
を見出して抗炎症治療剤を開発することが待望されてい
た。

問題点を解決するための手段本発明は、上記問題点を解決するために、下記の構造式
（１）で示されるセスキテルペノイド化合物を有効成分とする
抗炎症治療剤を提供するものである。

上記構造式（１）の化合物を製造するには、特開昭５７
−１６３３７３号公報に記載されているようにガジュツ
から単離することにより行なわれる。この単離を行なう
にはまずｎ−ヘキサン、エーテル、ペンゾール及び酢酸
エチル等の非極性有機溶媒抽出を行なって、その抽出エ
キスからカラムクロマトグラフィー等を用いて分画する
。この分画した上記構造式（１）の化合物の両分は溶媒
を減圧下で留去することにより、無色板状結晶の上記構
造式（１）の化合物が得られる。

このようにして得られた上記構造式−（１）の化合物の
物性は、上記Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌに詳細に
記載されているように、融点、比旋光度、元素分析値、
分子量、紫外線吸収スペクトル、赤外線吸収スペクトル
、核磁気共鳴スペクトル等により同定できる。

次に上記構造式（Ｉ）のセスキテルペノイド化合物の薬
理効果、有効量、製剤法などについて説明する。

（ａ）　　薬理効果 ■　実験モデルの作成Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラット（♂）を用いて上記構造式の
化合物をそれぞれ８０ｍｇ／Ｋｇ、　２００ｍｇ／Ｋｇ
を強制経口投与し、その３０分後に生理食塩水に溶解さ
せた１％λ−Ｃａｒｒａｇｅｅｎｉｎを起炎剤として右
後肢足　部皮下（Ｆｏｏｔｐａｄ）０．１　ｔａ　Ｉｔ
　／ｈｅａｄの割合で投与し、実験的炎症モデルを作出
した。

■　定本容積測定法重量１ｍｇの電子皿天秤に１％Ｔｗｅｅｎ　８０水溶液
を入れた３０ｍ１ｌビーカを載せ、表示目盛を０に調整
した後、足！１部の一定点までを容器に接触させること
なく徐々に液中に浸した。表示された重量は液中に於け
る足容積と同体積の液体重量である。したがって足容積
を水と同体積の重量単位（ｇ）で表した。

■　疼痛感覚に対する反応閾値測定法Ｒａｎｄａｌｌ−Ｓｅｌｉｔｔｏ式加圧装置を用い、起
炎側投与により惹起された足踏、炎症部位の疼痛に対す
る反応闇値を測定し、重１（Ｘ１０ｇ）で表した。

■　抗炎症効果の評価抗炎症効果の指標として（ａｌ浮腫抑制率及び山）疼痛
抑制率を以下の如（算出し、５ｔｕｄｅｎｔ−を検定に
より対照との間の有意差を有無を調べた。

るインドメタシン（Ｉｎｄｏａ＋ｅｔｈａｃｉｎ）？、
２ｍｇ／Ｋｇを対照として効果の程度を検討した。

（この頁以下余白）抗炎症効果試験における体重推移抗炎症効果試験における浮腫率及び疼痛！ｒ！ｆＩＩｌ
率傘：Ｐ＜０．０５、＊＊：Ｐ（０，０１，ｍ：Ｐ＜０
．００５　ニア　７　）　ｏ　−ルＬニ一対シ存意差「
すこの結果、上記構造式（Ｉ）で示されるセスキテルペ
ノイド化合物にはカラゲニン浮腫に対する強力な抗炎症
作用が見られた。

発明の詳細な説明したように、本発明によれば、上記構造式（１）
で示される化合物に抗炎症作用のあることを見出し、こ
れによりこの化合物を有効成分とする抗炎症治療剤を提
供できる。この抗炎症治療剤は生薬を原料にすれば、そ
の毒性についてもある程度はすでに実証法であるから、
その安全性に対する信頼性の高い医薬を提供できる。

実施例以下に実施例に基づいて詳細に説明する。

図に示すように、屋久島産ガジュツ（乾燥薄片、１０．
８Ｋｇ）をメタノール（２０６）で７時間温浸（水浴、
５０℃）抽出する。同様の操作を９回繰り返し、メタノ
ール抽出液は合し、減圧下に溶媒を留去してメタノール
抽出エキス（ＹＫ−１と略称、収ｆ１．１２Ｋｇ、生薬
からの収率１０．４％、以下同様）を得た。

ＹＫ−１（２００ｇ）をメタノール（６００＋Ｊｔ）に
溶解し、ヘキサン（３Ｉｌ）で３回抽出する。残りのＹ
Ｋ−１の一部（８００ｇ）も同様にメタノール−ヘキサ
ンで分配抽出する。メタノール層は合して減圧下に溶媒
を留去し、メタノール層エキス（ＹＫ−２，６８０ｇ、
　７．１　％）を得た。ヘキサン層は合して減圧上溶媒
を留去し、ヘキサン層エキス（ＹＫ−３，３１０ｇ、　
３．２％）を得た。

ＹＫ−３（１００ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー〔シリカゲル３．０Ｋｇ　（ＭＥＲＣＫ社製、Ｋ
ｉｅｓｅ１ｇｅ１６０）、溶出溶媒；（１）ヘキサン−
酢酸エチル系（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：１．２０
：１．１５：１．１０：１．８：１の順で各２０ｊｌり
　、（２１クロロホルム−メタノール系（クロロホルム
：メタノール＝１０：１．０：１００の順で各８！〕を
用いて分画（ＹＫ−４〜８）する。

すなわち、ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１の溶出溶媒
からの溶出部の溶媒を減圧下に留去して第４分＠ＹＫ−
４Ｃ２３，’３ａ、０．７５％）を得た。同様にヘキサ
ン：酢酸エチル−１５：１．　ＩＯ：１．８：ｌのそれ
ぞれの溶出溶媒による溶出部から第５分ＷＪ（ＹＫ−５
，１４，３ｇ、０．４６％）、第６分ＷＪ（ＹＫ−６，
１），８ｇ　、　０．３８％）、第７分画（ＹＫ−７，
６，５ｇ、　０．２１％）、クロロホルム：メタノール
＝１０：１溶出部から第８分画（ＹＫ−８，２２，９ｇ
　、　０．７４％）をそれぞれ得た。

ＹＫ−５の溶媒を減圧下に留去し、無色板状結晶の上記
構造式（１）のセスキテルペノイド化合物を得た。

この得られた化合物の物性は下記の通りである。

（１）　　融点：３７〜３９℃（ヘキサン）（２）　　
比旋光度：〔α）　Ｄ　＋６７．９°（Ｃ＝０．５１、クロロホル
ム）（３）　　元素分析値：　Ｃ，、＋１□２０□（４
）赤外線吸収スペクトル ’　隘：”ｎ”ｊ１７１０　（シクロデカノン）　、１
６８７（シクロデカノン）（５）紫外線吸収スペクトル λ’５：：”　（ｆｏｇｇ）：２２４１ｎｆ（３，６３
）　、２５４ｉｎｆ（３，４６）３０５　ｉｎｆ　（２
，５６）（６１’ｌｌ−ＮＭＲ（１００，ＭＩＩｚ　ＣＣ１４，
δ）：０．９９（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６）、１．６０（３Ｈ
，ｄ、Ｊ＝１５）１．７２（３Ｈ，Ｓ）　、１．７４（
３１），Ｓ）２．９４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１））　、３．
１０（１）１．ｄ、　Ｊ＝１８）３．１４（ＩＩＩ、ｄ
、Ｊ＝１））　　、３．１４（Ｉｌｌ、ｄ、Ｊ　　＝１
８）５．０８（１）１，ｄｄ、　　Ｊ＝１５７．５）（
７）　’）ｌ−ＮＭＲ（１００ＭＩＩｚ、ｄａ−ベンゼ
ン、δ）：０．７５（３１，ｄ、　　Ｊ＝（ｉ）、１．
４８（３Ｈ，Ｓ）１．６０（３Ｈ，Ｓ）、１．６６（３
８，Ｓ）２．９０（１）１．ｄ、Ｊ　　＝１））　　、
２．９７（２Ｈ，Ｓ）３．１）（ＩＨ，ｄ、Ｊ　　＝１
））　　、５．００（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝７．５７５であ
る。

（８）臭いは無く、無色板状結晶である。

（９）　　メタノール、エタノールには難溶、ヘキサン
、石油エーテルに易溶、水に不溶である。

上記のようにして決定された構造と炭素位置は次の通り
である。

このようにして作成された各分画の薬理作用を上記の薬
理効果の試験法にしたがって調べて見ると、各８０．２
００　ｍｇ／Ｋｇ経口投与したとき抗炎症効果が見られ
た。この中で特にＹＫ−５の分画が強力であった。そこ
で、ＹＫ−５から得られた上記構造式（１）の化合物を
８０ｍｇ／Ｋｇを経口投与したところ、前記のようによ
り強力な抗炎症効果が認められた。

次に製剤例を示す。

製剤例１（１００錠分）デバイドロクルジオン　　　　８．０ｇバレイショデン
プン　　　　　１）．５　ｇステアリン酸マグネシウム
　　０．５　ｇ全　　　　　　　　量　　　　　　２０
．０　ｇデバイドロクルジオン８ｇとバレイショデンプ
ン１）．５　ｇとを良く混合し、その混合物に水を加え
て練合したものを１■ＨＸｌ＋ｕの綱目を有するスクリ
ーンで造粒し、顆粒状とする。乾燥後Ｎｏ、１６メツシ
ユ（Ｂ、Ｓ）の篩で整粒する。次にこの顆粒にステアリ
ン酸マグネシウム０．５ｇを混和し、打錠機で１錠２０
０ｍｇの錠剤とした。なお、この錠剤に必要に応じて通
常の易溶性フィルムコ−ティグを施すことも可能である
。

製剤例２（１００錠分）デバイドロクルジオン　　　　　８．０ｇ乳　糖（２０
０メツシユ）　　　　７０．０　ｇバレイショデンプン
　　　　　１２．０　ｇゼラチン　　　　　　　　　　
１０．０　ｇ全　　　　　量　　　　　　　　　１００
．０　ｇデバイドロクルジオン８ｇを等量のバレイショ
デンプン８ｇと混和してその混合物を粉砕する。これに
４ｇのバレイショデンプ、７０ｇの乳糖を加えて混合す
る。これとは別にゼラチン１０ｇを精製水１００ｍ１ｌ
に加えて加熱溶解し、冷却後この溶液に撹拌しながらエ
タノールＬｏｏｍ　Ｉｔを加えて結合剤としてのゼラチ
ン液とする。

このゼラチン液をデバイドロクルジオン等の上記混合物
に加えて通常の方法に従って造粒し、整粒する。

なお、上記は内服用として説明したが、外用剤としても
使用できる。

【図面の簡単な説明】

図はこの抗炎症治療剤に使用される上記構造式（１）で
示される物質の製造法の一実施例を示すもので、屋久島
ガジュツ（ＹａｋｕｓｈｉｍａＧａｊｕｔｓｕ）を活性
分画してこの物質を単離する工程を示す。昭和６２年１０月０７日ヂン＼イドロクル３２し叱“ン手続補正書（自発）昭和６３年０１月２０日特許庁長官　小　川　邦　夫　殿１、事件の表示昭和６２年特許願第２５１７１）号２、発明の名称抗炎症治療剤３、補正をする者事件との関係　特許出願人東京都練馬区石神井台３丁目５番２１号有限会社老舗恵
命堂代表者　柴　　　賢　悟４、代理人　■１０５５、補正命令の日付　自発６、補正により増加する発明の数　なし７、補正の対象「明細書の発明の詳細な説明の欄」８、補正の内容（１）　明細書第２頁第１６行に、「特願昭６０−０６６５３４号公報」とあるを、「特願
昭６０−０６６５３４号明細書」と訂正する。（２）明細書第２頁第２０行に、「セスキテルペノイド化合物」とあるを、「セスキテル
ペノイド化合物」と訂正する。（３）明細書第９頁第３行と第４行の間に次の文を加入
する。「　次に急性毒性試験の結果について説明する。ＳＬＣ：　ＩＣＲ系５週齢の雌雄のマウスを用い、試験
環境で８〜ｌＯ日間予備飼育を行い、異状がないことを
確かめた。薬物投与前日の夕刻から投与後３時間まで（
通算２０時間）絶食をさせその量水のみを与えた。投与容量は体重１０ｇ当たり０．２ｍｌとなるように各
濃度液を開裂した後、金属製胃ゾンデを用いて直接胃の
中へ強制経口投与を行った。１用量に雌雄各５匹づつ用
いた。上記条件のもとで、ＬＤ５Ｑ値を１４日日の累積死亡率
に基づき、Ｌｉｔｃｈｆｉｅｌｄ−Ｗｉｌｃｏｘｏｎ法
により求めた（ＳＯＰ：ＥＴＮ−１４）。その結果は次
の表の通りであった。上記の表の通り、ＬＤ５Ｑ値に比べ抗炎症治療剤の薬効
量は非常に少ないので急性毒性については問題がないと
考えられる。」以上

Claims

【特許請求の範囲】

（１）下記の構造式（ I ）で示されるセスキテルペノ
イド化合物を有効成分とする抗炎症治療剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）