JPH0196136A - インシュリンの新規なガレヌス製剤及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は経舌又は舌下投与するのに適したインシュリン
の新規なガレヌス製剤　（ｇａｌｅｎｉｃａｌｆｏｒｍ
ｓｌ及びその製造方法に関する。

インシュリン依存型の糖尿病は、インシュリンの皮下注
射により世界中で処置されている。

これらの注射は血糖値の平衡に応じて１日につき１〜３
回実施できる。

大要ひどくなっている重症の症例（酸ケトージスを伴な
う高血糖性昏睡）では、静脈内処置と特殊な環境中での
水解−電解での （ｈｙｄｒｏ−ｅｌｅｃｔｒｏｌｙｔｉｃ）再平衡とに
頼っている。

１日において且つ生涯を通じて注射を反復して行なうこ
とは各回の注射後に血糖値を点検しなければならない糖
尿病患者にとっては厄介な義務であり、自己点検の問題
となる。指先から１滴の血液を取出した後に、反応性試
験細片に含浸させ、細片の着色を比色目盛と比較するこ
とにより血糖値が得られる。次いでインシュリンの必要
な投薬量は特定の注射器で用意される。種々の細片で点
検した尿中の糖の有無は血糖を大まかに反映している。

全てのこれらの不可避で厄介な義務から見て、使用され
る全ての装置で注射する必要性を患者に回避させるイン
シュリンの新規なガレヌス製剤（速効性、中期作用型又
は長期作用型）を見出そうとする研究がなされてきた。

即ち、インシュリンな経鼻（点鼻薬及びエーロゾル）、
経口及び直腸経由で施用する試みがなされてきた。

全ての場合に、インシュリンの効果は糖尿病患者及び対
照における血糖を低下させることにより証明されたが、
用いたガレヌス製剤は、それらの商業的利用を可能とし
ない欠点がある。

即ち、経鼻投与に意図した製剤は不正確で耐性が不十分
である（液体は点鼻薬として又はエーロゾルとして用い
る）： 経口投与に意図した製剤は消化液によって分解される。

何故ならばインシュリンは人間起源又は動物起源のもの
であろうと蛋白ホルモンであるからである。

直腸投与に意図した製剤は耐え難いものである。何故な
らば１日当り数回生薬を装入することを必要とするから
である。

全てのこれらの新規なガレヌス製剤は成る低血糖活性を
有するが、注射器によって供給されるような信頼できる
投薬量を投与することはできない。

本発明の目的は患者に注射しなくては済みこれによって
前記の欠点を示さないインシュリンの新規なガレヌス製
剤を提供するものである。

本発明によるインシュリンの新規なガレヌス製剤は、経
舌及び舌下経由で有効成分を逐次的に放出するように与
えられた固体担体中にインシュリンを厳密に制御された
且つ再現可能な量で収容していることを特徴とする。

実際に、インシュリンの舌下投与は驚くべき程には注射
による投与と同程度に有効であることが判明した。

固体の舌下製剤は更に、「速効性」　「中期作用型」　
「長期作用型」又は何れか他の形態を使用しようとも、
安定で、定量可能で、再現可能でそれ故１回分から次の
回分まで信頼できるインシュリン含浸物を提供する利点
がある。

この経舌及び舌下経由法は他の身体要素に比べて口腔が
一体をなしているその解剖学的形状のゆえに用いられる
。

概略的には、舌下域は下記のように記述できる（構成要
素の各々はこの経路を通って導入される医薬の投与にお
いて有用な性質を有する。）全体として舌下域は次の部
位　（イ）〜（ハ）を包含する。

（イ）血管すなわち静脈及び動脈及びリンパ管の極めて
豊富な天井の役をする舌の下面、（ロ）舌下域の下部を
構成するロ底：同じく多くの血管を包含している解剖学
的部位でありとくに静脈網、動脈網及びリンパ管網が多
い。

（ハ）下顎の立上り部分・歯肉及び歯からなる舌下載録
。

０底には唾液腺、舌下腺があり舌下域と接触しているも
のがあると唾液を分泌する。唾液はその組成により、本
発明のこの特定のガレヌス製剤に存在する薬理的に有効
な物質の崩壊に活発に参加する。

そのほか組織構造は免疫関与細胞多数の存在を示しこれ
らがある場合には医薬の活性に有利に作用することにな
る。

従って、口の他の構成部分、頬の内面、舌の上部に比べ
て、舌下域は注射による投薬に匹敵する恵まれた投薬経
路をなす特殊な解剖学的部分として末現われる。

口内で分解が生じる他の医薬はすべて必然的に飲みこま
れる。

本発明による舌下用ガレヌス製剤においてはこの製品の
活性は嘆下を伴わずに、その急速な吸収ができることに
基いている６口腔内部で用いられる他のガレヌス製剤に
比べてこのガレヌス製剤の示す利点はこの製品が直接血
液中に入ることであり、これが肝臓代謝を避け、従って
活性成分は最大の効果をもってより速やかに作用する。

注射方式と比較して固体の舌下ガレヌス製剤の他の利点
は次のものがある； （１）若干の患者が注射を自己工具の如く感じるような
時点まで精神的な観点から苦痛の多い、苦悩している且
つ外傷を生起する注射の解消；（０１小さな装置、注射
器等の除去； ａω　糖尿病患者が注射に対して全て依存することの停
止 ０■　　注射の時点で皮下併発症（脂質異常）の解消 本発明によるインシュリンの新規なガレヌス製剤は、患
者に精神的圧力を加えることなく使用がきわめて簡単で
あり； ガレヌス製剤は高血糖ピークを避けるために朝及び午後
の軽食前に且つ昼食前に速効性インシュリンの微小錠剤
又は顆粒を与えるように提案できる。これは注射と比較
して１日中遅効性のインシュリン即ち長期作用型のイン
シュリンの添加を必要としない利点を有する。

他方、夜間の必要性を保護するには、遅効性の即ち長期
作用型のインシュリンの顆粒を、速効性インシュリンと
同時に夕食前に又は就寝前に与えるべきである。

本発明による新規なガレヌス製剤はまた必要ならば追加
の昼間の歩行通院（ａｍｂｕｌａｔｏｒｙ）投薬の可能
性を提供する。

更には、ガレヌス製剤を新鮮に保持するのに十分である
ブリスター（ｂｌｉｓｔｅｒｌ型包装により製造できる
本発明のインシュリンの新規なガレヌス製剤を運搬する
容易さが認められるであろう。

本発明による固体の舌下ガレヌス製剤は歩行通院処置に
のみ意図され；何れの場合でも特殊な環境中での緊急の
処置を必要とする患者には提供されないものである。

本発明による新規なガレヌス製剤の製造方法を以下に詳
細に記載する。

原料は粗製のインシュリンであるか又は４０ＩＵ／ｍＩ
２のインシュリン溶液であるか又はこの溶液から得られ
た凍結乾燥生成物である。

最初の２つの場合には、インシュリンを生理血清に溶解
させてＩＵ／ｍβで表わした所望濃度を得る。

含浸は担体上で行なわれ、該担体はソルビトールとラク
トースとの混合物よりなる顆粒、賦形剤がマンニトール
及び／又はラクトース及び／又はソルビトールである舌
下用微小錠剤、及び後でカプセルに入れられるマンニト
ール粉末であり得る。

顆粒のカプセルにより又は粉末により又は微小錠剤によ
るインシュリンの投薬量は、速効性、中期作用性又は長
期作用性又は何れか他の製剤のインシュリンを包含しよ
うとも１〜ｌ０ＩＬＩである。

全ての含浸を同一の仕方で達成するのに溶剤の量が一定
のまきであるのを見るためにこれらの希釈又は二次希釈
の各々の間にあらゆる注意を払うべきである。

引続いて遠心分離機（タービン）内でいわゆる“スプレ
ードーザ−”型インゼクタによって薬理的に許容される
固体担体からそれ自体公知の方法で構成されたｌ顆粒の
（ｇｌｏｂｕｌｅ）の、希釈物を又は二次希釈物の各々
による含浸を実施する。

含浸の方法は有効成分の均等な、申し分のない配分を保
証する多重含浸又は分別含浸法である。

各含浸工程の間に、乾燥工程を、通風路と強力吸引機と
の間の流量差によって得られた減圧下にある室内におい
て３０℃以下の温度に乾燥した強制通風により行なう。

最後の含浸は“糖衣錠形成”型の保護含浸である。必要
ならば、有効成分の物理−化学的一体性が完全に維持さ
れることを保証する追加の保護含浸を窒素雰囲気中で行
なうことにより一般的な含浸方法に添加できる。

最後の操作はかくして得られた顆粒をカプセルに入れる
か又は場合によっては顆粒、粉末又は錠剤を定量管に入
れ、そしてカプセルを明らかに増大した投与量にする標
準の包装（カプセルにはプラスチックケース即ちブリス
ター、定量管には小箱）を設けることからなる。

前記の特定具体例の記載は本発明の一般的な性質を十分
に示しており、現在の知識を応用することにより一般的
な概念から逸脱することなくかきる特定の具体例を容易
に改良し及び／又は種々の用途に適合でき、それ故か＼
る適合及び改良は前記具体例の均等な範囲内に包含され
ると意図される。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、インシュリンを経舌及び舌下経由で逐次的に放出す
   るように与えられた固体担体と、有効量のインシュリン
   とを含有してなる、インシュリンのガレヌス製剤。 ２、インシュリンは速効性のインシュリン、中期作用型
   のインシュリン又は長期作用型のインシュリンから選ば
   れる請求項１記載のガレヌス製剤。 ３、インシュリンの投薬量は１ＩＵ〜１０ＩＵである請
   求項１記載のガレヌス製剤。 ４、（ａ）インシュリンを極性溶剤に溶解させて母溶液
   を調製し； （ｂ）種々の濃度の母溶液の希釈物を調製し； （ｃ）これらの希釈物の各々を分別して二次希釈物を調
   製し； （ｄ）二次希釈物の各々を薬理学的に許容される固体担
   体に含浸させ、該含浸工程の各々に続いて３０℃以下の
   温度で乾燥した強制通風下で乾燥する工程を行ないつい
   で； （ｅ）糖衣錠形成型の保護用最終含浸工程を行なうこと
   を特徴とする、請求項１記載のインシュリンの固体ガレ
   ヌス製剤の製造方法。 ５、インシュリンは４０ＩＵ／ｍｌ溶液の形である請求
   項４記載の方法。 ６、インシュリンは凍結乾燥した形である請求項５記載
   の方法。 ７、極性溶剤は生理血清である請求項４記載の方法。 ８、種々の含浸工程は窒素雰囲気下で実施する請求項４
   記載の方法。