JPH01128928A - コルチコイドの新規なガレヌス製剤及びその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は経世又は舌下投与するのに適したコルチコイド
の新規なガレヌス製剤軸ａｌｅｎｉｃａｌ　ｆｏｒｍｓ
）及びその製造方法に関する。

１９５０年にＣＡＲＲＹＩ！Ｈによる最初の文献が発刊
された後に多数の文献によりグルココルチコイド（ｇｌ
ｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄｓ）は人間の治療に有利な作
用を奏することが確認されている。用いたグルココルチ
コイドは合成誘導体である。

コルチコイドはその抗炎症作用の故に特に推奨され、そ
れ故人間の広範囲の症状に使用することができる。合成
グルココルチコイドは人間の副腎コルチゾール（ｃｏｒ
ｔｉｓｏｌ）とは異なる特性を有し即ち生体組織への拡
散が太き（肝臓の代謝を緩慢にさせこれは効果半減期間
の延長を説明するものである０合成グルココルチコイド
はその生理作用の期間により短期作用型（１８時間以下
）、中期作用型（１８時間〜３６時間）及び長期作用型
（３６時間〜５４時間）グルココルチコイドに分類され
る。

それ故コルチコイドを選択することはそのガレヌス製剤
、抗炎症活性、わずかな鉱物代謝ホルモン活性及び短か
い脳下垂体（ｈｙｐｏｐｈｙｓｅａｌ）ブレーキ作用の
関数として行なう。

グルココルチコイドを標準的な仕方で注射により投与す
ると成る多くの問題を生ずることが多く；即ちロ咽筋カ
ンジダ症、注射個所での皮下組織萎縮、胃腸障害、代謝
疾患、管孔症及び怒染の危険を生じ易い。

本発明者が見出した所によると驚くべきことにはこれら
のコルチコイドを絡合及び舌下経由で投与するならば前
述の欠点を低下させ得ることである。

この絡合及び舌下経由法は他の身体部位に比べて口腔が
一体をなしているその解剖学的形状の故に使用される。

概略的には、舌下域は下記のように記述できる（構成要
素の各々はこの経路を通って導入される医薬の投与にお
いて有用な性質を有する。）全体として舌下域は次の部
位（イ）〜（ハ）を包含する。

（イ）血管すなわち静脈及び動脈及びリンパ管の極めて
豊富な天井の役をする舌の下面、（ｏ）舌下域の下部を
構成するロ底：同じく多くの血管を包含している解剖学
的部位でありとくに静脈網、動脈網及びリンパ管網が多
い。

（ハ）下顎の立上り部分・歯肉及び歯からなる舌下載録
。

目庇には唾液腺、舌下腺があり舌下域と接触しているも
のがあると唾液を分泌する、唾液はその組成により、本
発明のこの特定のガレヌス製剤に存在する薬理的に有効
な物質の崩壊に活発に参加する。

そのほか組織構造は免疫関与細胞多数の存在を示しこれ
らがある場合には医薬の活性に有利に作用することにな
る。

従って、口の他の構成部分、例えば頬の内面、舌の上部
に比べて、舌下域は注射による投薬に比較して好ましい
投薬経路をなす特殊な解剖学的部分として現われる。

口内で分解が生じる他の医薬はすべて必然的に飲みこま
れる。

本発明による舌下用めガレヌス製剤においては、この製
品の活性は暎下を伴わずにｌその急速な吸収ができるこ
とに基いている。口腔内部で用いられる他のガレヌス製
剤に比べてこのガレヌス製剤の示す利点はこの製品が直
接血液中に入ることであり、これが肝臓代謝を避け、従
って活性成分は最大の効果をもってより速やかに作用す
る。

前記した諸問題は回避され、かくしてきわめて少ない投
薬量を投与するだけできわめて良好な臨床結果を得るこ
とができ：活性成分の吸収はきわめて迅速に行われ静脈
注射によるあるいは筋肉内注射さえによる吸収に匹敵す
るものである。

それ故本発明のコルチコイドの新規なガレヌス製剤は活
性成分を絡合及び舌下経由で長期に放出するように与え
た固体担体中にコルチコイドを磁密に制御された且つ再
現可能な量で含有していることを特徴とする。

この新規なガレヌス製剤は歩行通院処置に対してのみ提
供され、子供と大人との両方に意図される。

本発明の新規なガレヌス製剤の製造方法を以下に詳細に
記載する。例として用いたコルチコイドはメチルプレド
ニソロンである。

先ず、凍結乾燥した生成物を水に溶解させて５ｍｇのメ
チルプレドニソロンの希釈物を得るか、必要と認められ
るならば何れか別の濃度の希釈物を得る。液剤を用いて
九粒（ｇｌｏｂｕｌｅ）を直接含浸させることもできる
。

高濃度の母溶液を得るには何れか別の適当な溶剤を用い
て母溶液を得ることができる。例えば、生理血清又は希
釈エチルアルコールの如き４別の極性溶剤を使用できる
。

この母溶液からこれを製造するのに用いたのと同じ溶剤
を使用することにより別の濃度の母溶液を必要に応じて
製造し得る。

種々の所望濃度の溶剤を中性の賦形剤に配合させ本発明
の場合にはサッカロース又はラクトースの何れか又はこ
れらの混合物に配合する。場合によっては該混合物を特
定の医薬製剤、九粒又は顆粒として用いる。

これらの医薬製剤はサッカロース（８５％）とラクトー
ス（１５％）との小球であり、従って１ｇの顆粒を形成
するには２０個の小球を必要とし九粒を形成するには約
２００個の小球を必要とする。

それ故１ｇの顆粒又は九粒は全球体面積が特に異なって
おり九粒の表面積の方が大きい。何故ならば九粒はより
多数存在するからである。

二の大きな表面積は活性成分用の含浸担体として役立つ
。

九粒は糖結晶を被覆すること（糖衣錠形成）により形成
され、九粒はサッカロースとラクトースとの同心内層で
徐々に被覆される。

出発点は１００００個の糖結晶が１ｇの秤量を有するよ
うに等級分けした結晶糖である。これらの糖結晶を不銹
鋼製の被覆用タービンに配置し、徐々に被覆を施す。

各々の被覆（糖衣錠形成）サイクルは４つの連続操作を
伴なう： （イ）タービン中で担体塊に糖シロップの噴霧；（Ｅｌ
）担体塊と噴霧シロップとの混合；（ハ）粉砂糖とラク
トースとの混合物による担体塊の粉末化； （ニ）温風中での吹込による担体塊の乾燥。

製造サイクルは糖結晶の元の重量より５０倍大きい重量
の丸粒が得られるまで数回反復する。

各々の製造サイクルで噴霧したシロップの量、シロップ
の濃度及び温度、噴霧圧力、混合時間、粉末化の量及び
乾燥時間を完全に記録し１つの製造工程から次の製造工
程まで変化させる。

タービン中での各作業日後に、粒子をわずかな厚さに不
銹鋼板上に展延させ且つ３０〜３５°の通風炉中に数時
間核粒子を滞留させて適当な湿分濃度の粒子を得てから
被覆操作を続行するのが必要である。篩分による等級分
けも毎日行なう。

本発明の範囲を逸脱することなく、これらの九粒の代り
に絡合又は舌下用途に適合させた粉末又は錠剤を使用で
きることは明らかである。

これらの中性九粒は含浸技術により活性とさせる。この
含浸は含浸すべき生成物の適当な希釈物量と共にタービ
ン中で回転している九粒を攪拌することにより全く簡単
に達成され、生成物は「スプレードーザ−」型インゼク
ターを用いて九粒中に配合される。

完全な均質化を確保するには活性成分を全部で３〜５回
注入することよりなる分別含浸を行なう。

各含浸工程の間に、乾燥工程を３５℃以下の温度で強制
乾燥を空気の通風により行なう。

含浸すべき物質の種類に応じては、活性成分の物理化学
的一体性が維持されるのを保証する窒素雰囲気下で操作
するのが有利であり得る。

最後の工程では、九粒を最後の砂糖層で被覆して活性成
分を完全に隔離することを考えることができる。

前記の特定具体例の記載は本発明の一般的な性質を十分
に示しており、現在の知識を応用することにより一般的
な概念から逸脱することなくか＼る特定の具体例を容易
に改良し及び／又は種々の用途に適合でき、それ故か−
る適合及び改良は前記具体例の均等な範囲内に包含され
ると意図される。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、コルチコイドを経舌及び舌下経由で長期放出するよ
   うに与えられた固体担体中に、コルチコイドを厳密に制
   御した且つ再現可能な量で含有してなる、コルチコイド
   のガレヌス製剤。 ２、コルチコイドはメチルプレドニソロンである請求項
   １記載のガレヌス製剤。 ３、（ａ）コルチコイドを極性溶剤に溶解させて母溶液
   を調製し； （ｂ）種々の濃度の母溶液の稀釈物を調製し；（ｃ）こ
   れらの稀釈物の各々を分別して二次稀釈物を調製し； （ｄ）多重含浸又は分別含浸により二次稀釈物の各々を
   薬理的に許容される固体担体に含 浸させ、該含浸工程の各々に続いて３５℃ 以下の温度で乾燥した強制通風下で乾燥 する工程を行ない；ついで （ｅ）糖衣錠形成型の保護用最終含浸工程を行なうこと
   を特徴とする、請求項１記載の コルチコイドの固体ガレヌス製剤の製造 方法。 ４、コルチコイドは凍結乾燥した形である請求項３記載
   の方法。 ５、極性溶剤は水、生理血清及び希釈エチルアルコール
   よりなる群から選ばれる請求項３記載の方法。 ６、種々の含浸工程は窒素の雰囲気下で実施する請求項
   ３記載の方法。