JPH0196151A - 新規なＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 高コレステロ−ル血症は、アテローム性動脈硬化症およ
び冠状動脈性心臓病の主要な病因要素の１つであり、西
欧諸国において死亡および障害の主な原因であることが
知られている。広範囲の患者に受は入れられることが判
っている有効な抗高コレステロ−ル血症剤は未だ得られ
ていない。胆汁酸吸収剤（ｓｅｑｕｅｓ　ｔｒａｎ　ｔ
ｓ）は、やや有効のようであるが、大量即ち一度に数グ
ラムの量を用いなければならず、非常に経口服用が難し
い。

しかしながら酵素、ＩＩＭＧ−ＣｏＡレダクターゼを阻
害することによりコレステロ−ル生合成を制限すること
によって作用する極めて有効な抗高コレステロ−ル血症
剤として知られている薬剤がある。

されらの薬剤は、天然発酵産物コンパクチンおよびメビ
ノリンおよびそれらの各種の半合成および全合成類似体
を含んでいる。天然化合物およびその半合成類似体は、
次の一般構造式を有する。

〔式中、Ｚは、水素、ＣＩ〜５アルキルまたはフェニル
、ジメチルアミノまたはアセチルアミノからなる基の１
つで置換されたＣ＋−Ｓアルキルである。

Ｒ７は、 ■ Ｃ１（３ はＯＨである）であり、Ｒ１は水素またはメチルであり
、ａ、ｂ、ｃおよびｄは、任意の二重結合を表わし、特
にｂおよびｄが二重結合を表わすかあるいはａ、ｂ、ｃ
およびｄがすべて単結合である）である。〕米国特許第
４．５１７，３７３号は、上記−形式（式中Ｒ，は、 によって表わされる半合成ヒドロキシ含有化合物を開示
している。

また米国特許第４，５３７，８５９号および同第４．４
４８゜９７９号は、上記−数式（式中 によって表わされる半合成ヒドロキシ含有化合物を開示
している。

これらの化合物は、対応する非ヒドロキシル化基質にあ
る種の微生物を作用させることによって製造される。米
国特許第４，５３７．８５９号に記載されるかかる細菌
の１つはノカルジア（Ｎｏｃａｒｄｉａ）属である。

米国特許第４．３７６．８６３号は、ヒドロキシ含有ブ
チリルオキシ側鎖を有し、上記−数式（式中Ｒ３はによ
って表わされる、アスペルギルス（＾ｓｐｅｒｇｉｌｌ
ｕｓ）属に属する微生物の培養後単離した発酵産物を開
示している。

未審査の日本特許出願Ｊ　５９−１２２，４８３−　Ａ
は上記−数式（式中Ｒ１は によって表わされる半合成ヒドロキシ含有化合物を開示
している。

１９８７年５月１５日に出願された同時係属中の米国特
許出願、出願番号第０４８．１３６号は、ポリヒドロナ
フチル部分の６位に置換されたヒドロキシメチル基、ア
シルオキシメチル基、カルバモイルオキシメチル基、カ
ルボキシ基、アルコキシカルボニル基またはカルバモイ
ル基を有するメビノリンおよび関連化合物の類似体であ
る化合物を開示している。

本発明は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤であり、抗高
コレステロ−ル血症剤として有用な新規な化合物に関す
る。詳細には、本発明の化合物はポリヒドロナフチル部
分の６位に置換されたヒドロキシ基または構造Ｃ・０で
表わされるケトン基を有するメビノリンおよび関連化合
物の類似体である。さらに単独の治療上有効な成分とし
ておよび胆汁酸吸収剤と併用してこれらの新規化合物の
医薬組成物を開示する。本発明の他の実施態様は、高コ
レステロ−ル血症が病因である症状の治療方法および新
規化合物の製造方法である。

本発明の特定のｆｌＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は次の
一般構造式（１）および（ｎ） 〔式中 ＲＩおよびＲ５は、 （１）Ｃ１〜１０アルキル、 （２）置換Ｃ６〜１０アルキル（１個以上の置換基は、
（ａ）　　ハロゲン、 ｆｂ）　　ヒドロキシ、 （Ｃ）　　Ｃ＋〜１゜アルコキシ、 （ｄ）　　ｃ、〜、アルコキシカルボニル、（ｅ）　　
Ｃ１〜、アシルオキシ、 （ｆ）　　ｃ、〜６シクロアルキル、 （ｇ）　　フェニル、 （ｈ）　　置換フェニル（置換基はＸおよびＹである）
、 （１）　　Ｃ＋、−＋ｏアルキルＳ（Ｏ）ｎ　　（ｎは
０〜２である）、 ０）　　Ｃ＋〜ｓシクロアルキルＳ（Ｏ）ｎ　１（ト）
）　フェニルＳ（Ｏ）ｎ　。

（１）１ｍフェニルＳ（Ｏ）ｎ　（置換基はＸおよびＹ
である）および （ｍｌ　　オキソから選択される） （３）　　ｃ、〜１゜アルコキシ、 （４）　　Ｃｚ〜１０アルケ÷ル、 （５）Ｃコル８シクロアルキル、 （６）　　置換Ｃ１〜、シクロアルキル（１個の置換基
は、（ａ）　　Ｃ１〜１０アルキル、 中）　置換０１〜．。アルキル（置換基は、（ｉ）ハロ
ゲン、 （ｉｉ　）ヒドロキシ、 （ｉｉｉ）Ｃ＋〜１゜アルコキシ、 （ｉｖ）Ｃ１〜、アルコキシカルボニル、（Ｖ）Ｃ１〜
５アシルオキシ、 （ｖｉ　）フェニル、 （ｖｉ）置換フェニル（置換基はＸおよびＹである）、 （ｖｉｉ）　Ｃ＋−＋ｏアルキルＳ（Ｏ）ｒ＋　。

（ｉｘ）　Ｃ３−Ｉ＋シクロアルキルＳ（Ｏ）ｎ　。

（ｘ）フェニルＳ（Ｏ）ｎ　。

（ｘｉ）置換フェニルＳ（Ｏ）ｎ　　（置換基はＸおよ
びＹである）および （ｘｉｉ）オキソから選択される） （Ｃ）　　自−１０アルキルＳ（Ｏ）ｎ　。

（’）　　Ｃ３＋　ａシクロアルキルＳ（Ｏ）ｎ　。

（ｅ）　　フェニルＳ（Ｏ）ｎ　。

（ｆ）　　置換フェニルＳ（Ｏ）ｎ　　（置換基はＸお
よびＹである）、 （ｇ）　　ハロゲン、 （ｈ）　　ヒドロキシ、 （ｉｌ　　Ｃ１〜１゜アルコキシ、 （ｊ）　　Ｃ１〜５アルコキシカルボニル、（ト））Ｃ
Ｉ〜、アシルオキシ、 （１）　　フェニルおよび （（ロ）置換フェニル（置換基はＸおよびＹである）か
ら選択される） （７）　　フェニル、 （８）　　置換フェニル（置換基はＸおよびＹである）
、（９）　　アミノ、 ＱＩ　　Ｃ１〜Ｓアルキルアミノ、 ａυ　ジ（Ｃ１〜、アルキル）アミノ、０７５　　フェ
ニルアミノ、 ０３）　　置換フェニルアミノ（置換基はＸおよびＹで
ある）、 α荀　フェニルＣｌ−１（ｌアルキルアミノ、０！９　
　置換フェニルＣ１〜１０アルキルアミノ　（置換基は
ＸおよびＹである）、 ０１Ｇ　（ａ）　　ピペリジニル、 （ｂ）　　ピロリジニル、 （Ｃ）　　ピペラジニル、 （ｄ）　　モルフオリニルおよび ｔｅｌ　　チオモルフオリニルから選択される基および ０η　Ｒ６Ｓ　　（Ｒ’は、 （ａｌ　　Ｃ１−１０アルキル、 （ｂ）　　フェニルおよび （Ｃ）　　置換フェニル（置換基はＸおよびＹである）
から選択される）から独立に選択される。

Ｒ２は（１）水素、 （２）　　Ｃ１〜５アルキル、 （３）置換ＣＩ〜５アルキル（置換基は、＋ａ）　　フ
ェニル、 （ｂ）　　ジメチルアミノおよび （Ｃ）　　アセチルアミノから選択される）および （４）２，３−ジヒドロキシプロピルから独立に選択さ
れる。

Ｒ３およびＲ４は、 （ｔ）　　Ｃ＋〜Ｉ０アルキル、 （２）置換Ｃ３〜１ｏアルキル（１個以上の置換基は、
（ａｌ　　ハロゲン、 （ｂｌ　　ヒドロキシ、 （Ｃ）　　Ｃ１〜１゜アルコキシ、 （ｄｉ　　Ｃｒ〜５アルコキシカルボニル、（ｅｔ）　
　ｃ１〜５アシルオキシ、 （ｆ）　　Ｃ１〜、シクロアルキル、 （ｇ）　　フェニル、 ｔｈ＞　　置換フェニル（置換基はＸおよびＹである）
、 ＋１）　　Ｃ，１０アルキルＳ（Ｏ）ｎ　。

（３）　　Ｃ５−ｅシクロアルキルＳ（Ｏ）ｎ　。

（ｋ）　　フェニルＳ（Ｏ）ｎ　。

（＋）　　置換フェニルＳ（Ｏ）ｎ　（置換基はＸおよ
びＹである）および −オキソから選択される） （３）　　Ｃ１〜５。アルケニル、 （４）置換０２〜．。アルケニル（１個以上の置換基は
、 （ａ）　　ハロゲン、 （ｂ）　　ヒドロキシ、 （Ｃ）　　Ｃ＋〜１ｏアルコキシ、 （ｄ）　　Ｃ１〜５アルコキシカルボニル、（ｅＩ　　
Ｃ１〜５アシルオキシ、 （ｆ）　　Ｃ３〜８シクロアルキル、 （ｇｌ　　フェニル、 （ｈｌ　　置換フェニル（置換基はＸおよびＹである）
、 ｉｌｌ　　ＣＩ−ＩｏアルキルＳ（Ｏ）ｎ　。

（１）　　Ｃ３〜８シクロアルキル５（Ｑ）ｎ、ｆｋ）
　　フェニルＳ（Ｏ）ｎ　。

（１）置換フェニルＳ（Ｏ）ｎ　（置換基はＸおよびＹ
である）および （ｍ）　　オキソから選択される） （５１Ｃ１〜ｌｌシクロアルキル、 （６）　　”７７７　換ｃ　３〜８シクロアルキル（置
換基は、（ａ）　　Ｃ１〜５。アルキル、 （ｂ）置換Ｃ１〜１０アルキル（置換基は、（１）ハロ
ゲン、 （ｉｉ）ヒドロキシ、 （ｉｉｉ）　ＣＩ−Ｉｏアルコキシ、 （ｉｖ）Ｃ１〜、アルコキシカルボニル、（Ｖ）ＣＩ−
Ｓアシルオキシ、 （ｖｉ　）フェニル、 （ｖｉ　）置換フェニル（置換基はＸおよびＹである）
、 ｈｉｉ）　Ｃｔ−ｓｏアルキル５（Ｑ）ｎ　。

（ｉｘ）Ｃｉ−ａシクロアルキルＳ（Ｏ）ｎ　。

（ｘ）フェニルＳ（Ｏ）ｎ　。

（ｘｉ）！換フェニルＳ（Ｏ）ｎ　　（置換基はＸおよ
びＹである）および （ｘｉｉ）オキソから選択される） （ｃｌ　　ＣＩ−ｔｏアルキルＳ（Ｏ）ｎ　。

（ｄ）　　Ｃ３＃　ａシクロアルキルＳ（Ｏ）ｎ　。

（ｅ）　　フェニルＳ（Ｏ）ｎ　。

（ｆ）　　置換フェニルＳ（Ｏ）ｎ　　（置換基はＸお
よびＹである）、 （ｇ）　　ハロゲン、 （ｈ）　　ヒドロキシ、 ０）　　Ｃｌ−１ｏアルコキシ、 Ｕ）　　Ｃ＋〜５アルコキシカルボニル、（ｋ）　　Ｃ
１〜、アシルオキシ、 ＋１）　　フェニルおよび （ｍｌ　　置換フェニル（置換基はＸおよびＹである）
、 （７）フェニル、 （８）置換フェニル（置換基はＸおよびＹである）から
独立に選択される。

ＸおよびＹは、独立に水素、ハロゲン、トリフルオロメ
チル、自〜３アルキル、ニトロ、シアノまたは （１）　　Ｒ’０（Ｃ）ｌｚ）−（ｍは０〜３であり、
Ｒ１１は水素、０１〜３アルキルまたはヒドロキシ−６
２〜３アルキルである）。

（２）　　Ｒ９Ｃ０（ＣＨｚ）−または　Ｒ”０ＣＯ（
ＣＩｌ□）ｌＩ（Ｒ９は、水ｇ、Ｃ１〜、アルキル、ヒ
ドロキシ−０２〜３アルキル、フェニル、ナフチル、ア
ミノ−Ｃ１〜、アルキル、ＣＩ〜３アルキルアミノ−０
１〜３アルキル、ジ（０１〜３アルキル）アミノ−Ｃ２
〜３アルキル、ヒドロキシ−０２〜３アルキルアミノ−
自〜、アルキルまたはジ（ヒドロキシ−０２〜３アルキ
ル）アミノ−ＣＩ−３アルキルである）。

（３）　　Ｒ”ＱＣ（ＣＩ＋□）、　　（ＲＩｏは水素
、Ｃ１〜３アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２〜３アルキル、
Ｃ１〜３アルコキシー０１〜．アルキル、フェニルまた
はナフチルである）。

（４）Ｒ目Ｒ１２Ｎ（ＣＩ□）７、Ｒ”　Ｒ’　２ＮＣ
（Ｃ１１２）　ｌｌまたは　　　　“Ｒ”　Ｒ’　”Ｎ
ＧＯ（Ｃ１ｌ□）ｆｆｉ（１？”およびＲＩ２は独立に
水素、Ｃ５〜３アルキル、ヒドロキシ−０２〜３アルギ
ルであるかあるいはそれらが付いている窒素原子と一緒
に結合してピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル
、モルフオリニルまたはチオモルフオリニルから選択さ
れる複素環基を形成する）。

ｆ５）　　Ｒ”Ｓ（Ｏ）、、（ｃｏ□）、、ｌ（＋７１
３は水素、Ｃ１〜３アルキル、アミノ、Ｃ５〜３アルキ
ルアミノまたはジ（０１〜、アルキル）アミノから選択
される基である。

ａ、ｂおよびＣは各々単結合を表わすかあるいはａ、ｂ
およびＣの１つが二重結合を表わすかあるいはａおよび
Ｃの２つが二重結合を表わす。〕で表わされる化合物ま
たはその医薬的に使用し得る塩である。

特にこれに反して定義される場合を除いて、用語“アル
キル”アルコキシ”および“アシル”は、直鎖および分
枝鎖基の両方を包含する。

本発明のひとつの実施態様は式（１）および（■）〔式
中 Ｒ１およびＲＳは （１１ｃ、〜１゜アルキル、 （２）置換Ｃ１〜１０アルキル（１個以上の置換基は、
（ａ）　　ハロゲン、 （ｂ）　　ヒドロキシ、 （Ｃ）　　Ｃ１〜１゜アルコキシ、 （ｄ）　　ｃ、〜、アルコキシカルボニル、（ｅ）　　
Ｃ１〜、アシルオキシ、 （ｆ）　　ｃｉ〜、シクロアルキル、 （酌　フェニル、 （ｈ）　　置換フェニル（置換基はＸおよびＹである）
および （１１オキソから選択される） （３）　　ｃ、〜８シクロアルキル、 （４）置換０３〜．シクロアルキル（１個の置換基は、
（ａ）　　自〜１゜アルキル、 （ｂ）　　置換Ｃ１〜１０アルキル（置換基は、（ｉ）
ハロゲン、 （ｉｉ　）ヒドロキシ、 （ｉｉｉ）Ｃ１〜５。アルコキシ、 （ｉｖ）Ｃ１〜５アシルオキシ、 （ｖ）Ｃ１〜５アルコキシカルボニル、（ｖｉ）フェニ
ル、 （ｖｉ　）置換フェニル（置換基はＸおよびＹである）
および （ｖｉｉｉ　）オキソから選択される）（Ｃ）　　ハロ
ゲン、 （ｄ）　　ヒドロキシ、 （ｅｌ　　Ｃ１〜１０アルコキシ、 （［Ｉ　　Ｃ１〜、アルコキシカルボニル、（ｇｌ　　
Ｃ１〜５アシルオキシ、 （ｈ）　　フェニル、 （１）置換フェニル（置換基はＸおよびＹである）から
選択される） （５）　　フェニルアミノ、 （６）置換フェニルアミノ　（置換基はＸおよびＹであ
る）、 （７）　　フェニルＣＩ〜１０アルキルアミノおよび（
８）　　ＵｔＡフェニルＣ１〜１゜アルキルアミノ　（
置換基はＸおよびＹである）から独立に選択される。〕 の化合物の種類である。

この実施態様のひとつの下位分類は、式（１）および（
■）（式中 ｌ？３およびＲ４は （１）　　Ｃ１〜５。アルキル、 （２）　　Ｃｚ〜８シクロアルキルおよび（３）　　フ
ェニルから独立に選択される。）の化合物である。

化合物（式中 Ｒ１およびＲ５は （１１Ｃ１〜Ｉ０アルキル、 ＋２）　　Ｃ１〜。シクロアルキル、 （３）　　フェニルアミノおよび （４）置換フェニルアミノ　（置換基はＸおよびＹであ
る）から独立に選択される。） はこの下位分類をさらに詳細に例示する。

この下位分類の具体例は、式（１）および（ＴＩ）（式
中ａおよびＣの両方が二重結合を表わす。）の化合物で
あり、特に次の化合物である。

（１）６　（Ｒ）　−［２−［８（Ｓ）　−（２，２−
ジメチルブチリルオキシ”）　−２（Ｓ）−メチル−６
（Ｓ）−（１−ヒドロキシエチル）−１，２，６゜７．
８．３ａ　（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−１（Ｓ）］
エエチル−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３゜４．５．６−テ
トラヒドロ−２　Ｈ−ピラン−２−オン、 （２１６（Ｒ）　−［２−［８（Ｓ）　−（２，２−ジ
メチルブチリルオキシ）　　−２（Ｓ）−メチル−６（
Ｒ）−（１−ヒドロキシエチル）−１，２，６゜７．８
．８ａ　　（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−１（Ｓ）］
エエチル−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３゜４．５．６−テ
トラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン、 （３）６　（Ｒ）−［２−［８（Ｓ）−（２−メチルブ
チリルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６（Ｓ）−（１−
ヒドロキシエチル）−１，２，６，７゜８．８ａ　　（
Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−１（Ｓ）コニチル］　−
４（Ｒ）−ヒドロキシ−３゜４．５．６−テトラヒドロ
−２Ｈ−ピラン−２−オン、 （４）６　（Ｒ）−［２−［８（Ｓ）−（２−メチルブ
チリルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６（Ｒ）−（１−
ヒドロキシエチル）−１，２，６，７゜８．８ａ　　（
Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−１（Ｓ）コニチル］−４
（Ｒ）−ヒドロキシ−３゜４．５．６−テトラヒドロ−
２Ｈ−ピラン−２−オンおよび 対応する開環ジヒドロキシ酸およびそのエステル、特に
メチルエステル。

またこの下位分類の具体例は、式（Ｉ）および（■）（
式中ａ、ｂおよびＣが単結合を表わす。）の化合物であ
り、特に次の化合物である。

＋１１６　（Ｒ）　−［２−［８（Ｓ）　−（２，２−
ジメチルブチリルオキシ）　−２（Ｓ）−メチル−６（
Ｓ）−（１−ヒドロキシエチル）−１，２，３゜４．４
ａ　　Ｃ３）、５，６，７．８．８ａ　　（Ｓ）−デカ
ヒドロナフチル−１（Ｓ）］エエチル−４（Ｒ）−ヒド
ロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
−２−オン、 ＋２）６　（Ｒ）　−［２−［８（Ｓ）　−（２，２−
ジメチルブチリルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６（Ｒ
）−（１−ヒドロキシエチル）−１，２，３゜４．４ａ
　（Ｓ）、５，６，７，８．８ａ　　（Ｓ）−デカヒド
ロナフチル−１（Ｓ）］エエチル−４（Ｒ）−ヒドロキ
シ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２　Ｈ−ピラン−
２−オン、 （３）６（Ｒ）　−［２−［８（Ｓ）　−（２，２−ジ
メチルブチリルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６（Ｓ）
−（１−ヒドロキシフェニルメチル）−１゜２．３，４
．４ａ　　（Ｓ）、５，６，７，８，８ａ（Ｓ）−デカ
ヒドロナフチル−１（Ｓ）］エチル］−４（Ｒ）−ヒド
ロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
−２−オンおよび対応する開環ジヒドロキシ酸およびエ
ステル（単独異性体またはその混合物として）。

この下位分類の別の具体例は、式（１）および（■）（
式中ａ、ｂおよびＣの１つが単結合を表わす）の化合物
であり、特に次の化合物である。

（１）６　（Ｒ）　−［２−［８（Ｓ）　−（２，２−
ジメチルブチリルオキシ）　−２（Ｓ）−メチル−６（
Ｒ）　−（１−ヒドロキシエチル）−１，２，３゜４．
６，７，８．１３ａ　　（Ｒ）−オクタヒドロナフチル
−１（Ｓ）］エチル］−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３，４
，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オンおよ
び 対応する開環ジヒドロキシ酸およびそのエステル。

式（りおよび（■）（式中ａ、ｂおよびＣすべてが単結
合を表わす）の化合物は、次の合成経路をによりメビノ
リンから製造されるのが便利である。

（１１＋２１ ＋５１　　　　　　　　　　　　　　　　　　　＋６１
＋９１　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０ＩＱ
ｌｌ　　　　　　　　　　　　　　　　　　（ロ）出発
物質メビノリン（１）は容易に入手し得るかあるいは米
国特許筒４，２３），９３８号に開示される発酵操作に
より製造することができる。式（１）の化合物は米国特
許筒４，４４４，７８４号に開示される条件下で加水分
解された後、ラクトン部分の４−ヒドロキシ官能基は、
ｔ−ブチルジメチルシリル基として例示される適当な保
護基で米国特許筒４，４４４，７８４号に開示される操
作により保護されて化合物（２）を生成する。次いで化
合物（２）は米国特許筒４，３５１，８４４号に開示さ
れる類似条件下で水素添加されて化合物（３）を生成す
る。次に化合物（３）をトリアルキルアミン、特にトリ
メチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ、Ｎ−
ジメチルベンジルアミンなどの塩基の存在下塩化ニトロ
シルで処理して化合物（４）を生成する。次に化合物（
４）を光転位させ化合物（５）を得る。化合物（５）を
イソプロパツールなどのプロトン性溶媒中で加熱還流し
て化合物（６）を生成する。化合物（６）を酢酸、プロ
ピオン酸などの水性有膜酸中で硝酸ナトリウムまたは硝
酸カリウムのようなアルカリ金属硝酸塩で処理すること
により化合物（７）に転化する。ヘミアセクールである
化合物（７）はヒドロキシアルデヒド、化合物（８）に
平衡にある。化合物（７）および化合物（８）の平衡混
合物を水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤で処理し
て化合物（９）を生成する。化合物（９）を冷所好まし
くは約Ｏ℃で塩化メチレンのような適当な有機溶媒中、
トリアルキルアミン、好ましくはジイソプロピルエチル
アミンのような適当な塩基の存在下ベンジルクロロメチ
ルエーテルで処理することにより化合物α・に転化する
。化合物α〔を適当な条件下適当なアルカノイルハロゲ
ン化物またはアルカン酸を利用してアシル化して化合物
０υを生成する。標準条件下接触水素添加により化合物
αυからベンジルオキシメチル保護基を除去して化合物
（２）を生成する。後者を塩化メチレン中塩化オキサリ
ルおよびジメチルスルホキシド次にトリエチルアミンの
使用を必要とするスウエ）Ｉレン（Ｓｗｅｒｎ）の方法
を包含する標準方法によって化合物α）に酸化する。次
に化合物Ｑ３）を適当に置換されたグリニヤール試薬と
反応させて化合物Ｏａを生成し、標準条件下トリアルキ
ルシリルエーテル保ｇ！基を除去した後代（１）（式中
ＲはＣ１１０１１である）の化合物を生成する。

Ｉ Ｒ′１ 式（Ｉ）（式中ＲはＣＯＨである）の化合物は、化合物
ａ０からヒドロキシアルキル基を構造Ｃ・０のケトンに
酸化した後、第２グリニヤール反応およびトリアルキル
シリルエーテル保護基を除去することにより製造される
のが便利である。

式（Ｉ）（式中ＲはＣ＝０である）の化合物は、化合物
０４）からヒドロキシアルキル基をケトンに酸化した後
、トリアルキルシリルエーテル保護基を除去することに
より製造されるのが便利である。

式（Ｉ）および（■）（式中ａは二重結合を表わす）の
化合物は式（２）の化合物から米国特許箱４゜４４４．
７８４号に開示されるウィルキンソン触媒を使用する水
素添加操作および生じた６　（Ｒ）　−［２−［８（Ｓ
）−ヒドロキシ−２（Ｓ）　、　　６　（Ｒ）−ジメチ
ル−１，２，３，４，６，７，８，８ａ（Ｒ）−オクタ
ヒドロナフチル−１（Ｓ）］エチル］　−４（Ｒ）−（
ｔ−ブチルメチルシリルオキシ）−３，４，５，６−テ
トラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オンを上記で示した反
応順序にかけることにより製造されるのが便利である。

式（１）および（■）（式中すは二重結合を表わす）の
化合物は、式（３）の化合物の代わりに６（Ｒ）　−［
２−［８（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）、６　（Ｓ）−
ジメチル−１，２，３，５゜６．７．８，８ａ　（Ｒ）
−オクタヒドロナフチル−１（Ｓ）］エチル］　−４（
Ｒ）−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３，４，
５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オンを利用
するほかは類似の反応順序を使用して製造されるのが便
利である。この出発物質は、米国特許箱４．４４４，７
８４号に開示される操作により製造されることができる
。

式（１）および（Ｉ［）の化合？／Ｉ（式中Ｃは二重結
合である）は、式（３）の化合物の代わりに６　（Ｒ）
−［２−［８（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）、６（Ｓ）
−ジメチル−１，２，４ａ　（Ｒ）、５，６゜７．８．
８ａ　（Ｓ）−オクタヒドロナフチル−１（Ｓ）］エエ
チル］４（Ｒ）−（む−ブチルジメチルシリルオキシ）
−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−
オンを利用するほかは類似の反応順序を使用して製造さ
れるのが便利である。この出発物質は米国特許箱４．２
９４，８４６号に開示される操作により製造される天然
発酵産物から製造されることができる。

前述の合成経路に例示される通りに製造される化合物ａ
湯は、各々６α−置換基としてポリヒドロナフタレン環
に付加された０１１０基を有する。対応する６β−エピ
マーは、次の合成経路により製造されるのが便利である
。

ａり　　　　　　　　　　　　　　　Ｑ９　　　　　　
　　　　　　　　　　ＱＱｔｅｒ　ｔ−ブチルジメチル
シリルエーテルを脱閉塞するために使用される条件（即
ち１１０　Ａ　ｃで緩衝されたＴＨＦ中フッ化テトラ−
ｎ−ブチルアンモニウム）下化合物０濁の処理は、化合
物Ｑ３）のこの保護基を脱閉塞し、得られた６α−アル
デヒドαりをエピマー化する両方のために働きエピマー
化合物０つおよびαｅの混合物を生成し、６α−エピマ
ーに対する６β−エピマーの比率は、各々の場合に使用
される正確な反応条件により定量される。シリカゲルな
どの適当な保持体によるクロマトグラフィによって単離
した後、化合物（＋５１の変換で使用される類似の反応
条件を利用することにより化合物０６）を本発明の化合
物に転化することができる。

上述した合成経路により生成された生成物がその化合物
の所望形態でない場合には、次にその生成物を加水分解
、塩化（Ｓａｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ）　、エステル化、
アシル化、アンモノリシス、またはラクトン化のような
１種以上の反応に以下に詳述される通常の方法により委
ねることができる。

出発化合物は、遊離カルボン酸、その対応するラクトン
または塩（例えば金属、アミノ酸またはアミン塩）また
はそのエステル（特にアルキルエステル）であることが
できる。

好適な金属塩は、ナトリウムまたはカリウムのようなア
ルカリ金属を用いた塩、カルシウムのようなアルカリ土
類金属を用いた塩、またはマグネシウム、アルミニウム
、鉄、亜鉛、銅、ニッケルまたはコバルトのような他の
塩を用いた塩であり、アルカリ金属塩、アルカリ土類金
属塩、マグネシウムおよびアルミニウム塩が好適であり
、ナトリウム塩、カルシウム塩およびアルミニウム塩が
最も好適である。

アミノ酸塩を生成するために好適なアミノ酸は、アルギ
ニン、リジン、ヒスチジン、α、β−ジアミノ酪酸また
はオルニチンのような塩基性アミノ酸である。

アミン塩を生成するために好適なアミンはｔ−オクチル
アミン、ジベンジルアミン、ジクロロヘキシルアミン、
モルフォリン、Ｄ−フェニルグリシンおよびＤ−グルコ
サミンのアルキルエステルを包含する。またアンモニウ
ム塩を生成するためにアンモニアが好適である。

エステルはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチルまたはペンチルエステルのようなア
ルキルエステルが好適であり、メチルエステルが好まし
い。しかしながら、所望される場合、フェニルＣ１〜、
アルキル、ジメチルアミノ−Ｃ１〜、アルキルまたはア
セチルアミノ−ＣＩ〜５アルキルのような他のエステル
を使用することができる。

出発物質のアルカリ金属塩、例えば、ナトリウムまたは
カリウム塩は、特に好適であり、ナトリウム塩は、基質
を所望の生成物へ最良に転化させることが見い出されて
いるので最も好適である。

本発明の方法によって得られる生成物が式（ＩＩ）のカ
ルボン酸の塩である場合、遊離カルボン酸自体は、濾液
をｐＨ４以下、好ましくは３〜４に調整することによっ
て得ることができる。いかなる有機酸または鉱酸も使用
することができ、但し、所望の化合物に逆効果を及ぼさ
ないものである。多くの適当な酸の具体例はトリフルオ
ロ酢酸、酢酸、塩酸および硫酸を包含する。

このカルボン酸はこれ自体所望の生成物であることがで
き、あるいは所望により抽出、洗浄およびラクトン化の
ような処理後以下に記載される通り、次の反応に委ねる
ことができ、好適である。

式（ＩＩ）のカルボン酸の金属塩は水性溶媒中選択され
た金属の水酸化物、炭酸塩または同様の反応性化合物を
式（ＩＩ）のカルボン酸と接触させることにより得るこ
とができる。使用される水性溶媒は水が好ましくあるい
は水と有機溶媒、好ましくはアルコール（メタノールま
たはエタノールのような）、ケトン（アセトンのような
）、脂肪族炭化水素（ヘキサンのような）またはエステ
ル（酢酸エチルのような）との混合液であることができ
る。親水性有機溶媒と水との混合液を使用することが好
適である。かかる反応は通常室温で行なわれるが所望さ
れる場合には加熱しながら行なってもよい。

式（ＩＩ）のカルボン酸のアミン塩は水性溶媒中アミン
を式（ｎ）のカルボン酸と接触させることにより得るこ
とができる。適当な水性溶媒は、水および水とアルコー
ル（メタノールまたはエタノールのような）、エーテル
（テトラヒドロフランのような）、ニトリル（アセトニ
トリルのような）またはケトン（アセトンのような）と
の混合液を包含し、この反応の溶媒としては水性アセト
ンを使用することが好適である。反応は室温以下で行な
われるのが好ましく、５〜１０℃の温度がさらに好まし
い。反応は直ちに完結に進行する。他方、式（ｎ）のカ
ルボン酸の金属塩（上述の通り得られている）を水性溶
媒に溶解した後、所望アミンの鉱酸塩（例えば塩酸塩）
をアミン自体が式（ＩＩ）のカルボン酸と反応した後所
望の生成物を塩交換反応により得る場合と同様の反応条
件を使用して添加する。

式（ＩＩ）のカルボン酸のアミノ酸塩は水溶液中アミノ
酸を式（ＩＩ）のカルボン酸と接触させることにより得
ることができる。適当な水性溶媒は水および水とアルコ
ール、（メタノールまたはエタノールのような）または
エーテル（テトラヒドロフランのような）との混合液を
包含する。

式（ＩＩ）のカルボン酸のエステル、好適にはアルキル
エステルは、好適には、酸触媒、例えば鉱酸（塩酸また
は硫酸のような）、ルイス酸（例えば三フッ化ホウ素）
またはイオン交換樹脂の存在下で、式（Ｉｆ）のカルボ
ン酸を適当なアルコールと接触させることにより得るこ
とができる。この反応に使用される溶媒は、臨界的でな
く、但し反応に逆の影響を及ぼさないものであり、適当
な溶媒は、ベンゼン、クロロホルム、エーテルなどを包
含する。他方、所望の生成物は、式（ＩＩ）のカルボン
酸をアルカン部分は置換されても置換されなくてもよい
ジアゾアルカンと接触させることにより得ることができ
る。この反応は通常酸をジアゾアルカンのエーテル性溶
液と接触させることにより行なわれる。さらに別法とし
てエステルは、適当な溶媒中で式（ｎ）のカルボン酸の
金属塩をハロゲン化物、好ましくはアルキルハロゲン（
ｔＪＪと接触させることにより得ることができ、好適な
溶媒は、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、
ジメチルスルホキシドおよびアセトンを包含する。エス
テルを生成する反応のすべては、はぼ室温で行なわれる
のが好ましく、反応系の種類により必要があれば加熱し
ながら反応を行なうことができる。

は、式（Ｉ）（式中ＲはＣｌｌＯＨである）の化合物か
ら有機塩基の存在下塩化ｔｅｒ　ｔ−ブチルジメチルシ
リルを処理して式（Ｉ）の化合物のラクトンのヒドロキ
シ基をｔｅｒ　ｔ−ブチルジメチルシリルエーテルとし
て保護される化合物を生成する。順次標準条件下適当な
アシルハロゲン化物、無水物、イソシアネートまたは塩
化カルバモイルを使用してアシル化する。標準条件下脱
シリル化して式式（１）のカルボン酸のラクトンは、当
業者に既知の通常の条件下で式（Ｉｆ）のカルボン酸を
ラクトン化することによって得ることができる。

特許請求された化合物の固有ｔ１ＭＧ−ＣｏＡ還元酵素
阻害活性は、Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅａ＋、第２８巻、
３４７〜３５８頁（１９８５年）に発表された試験管内
プロトコルで測定される。

相対阻害効力の定量としては、コンパクチンを数値１０
０とし、試験化合物のＥＣｓ。値を発表された試験管内
プロトコルで同時に定量されたコンパクチンと比較した
。

特許請求された化合物の固有ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻
害活性の代表例は、多数の特許請求された化合物に対し
て以下に表示した相対効力である。

Ｈ ｆｌ　　　　　　　　　　　　租粁塑友ｉ１ α−Ｃ１ｌＣＩｌ　ｚ　　（異性体Ａ）　　　　　　　
　１３）Ｈ α−ＣＩＩＣＨ３（異性体Ｂ）　　　　　　　　　１１
３０目１ β−ＣＩｌＣＨ３（異性体Ａ）　　　　　　　　１１１
Ｈ β−ＣＩＩＣＩＪ３　　（異性体Ｂ）　　　　　　　　
　１０４０■ α−Ｃ！ｌＰｈ　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　２２０本発明の化合物は、ヒトにおける動脈硬化、
高脂血症、家族性高コレステロ−ル血症および類似疾患
の治療に抗高コレステロ−ル血症剤として有用である。

これらはカプセル、錠剤、注射用製剤などの形態で経口
的にまたは非経口的に投与することができる０通常径口
経路を使用することが望ましい。服用量はヒトの患者の
年令、程度、体重および他の症状に依存して異なってよ
いが、成人に対する日用量は、約２〜２０００■（好ま
しくはｌＯ〜１００■）の範囲内であり、２〜４回に分
けて服用することができる。必要に応じてこれ以上の服
用量を使用することも有利である。

また本発明の化合物は、胃腸管では再吸収されない形態
で胆汁酸を結合することができる医薬的に使用し得る無
毒性のカチオン重合体と併用投与することができる。か
かる重合体の具体例は、コレスチラミン、コレスチポル
およびポリ　［メチル−（３−）リメチルアミノプロピ
ル）イミノート。

リメチレンニハロゲン化物］を包含する。本発明の化合
物とこれらの重合体の相対量は、１：１００〜１　：　
１５．０００である。

式（１）または（Ｉｆ）の化合物の無毒性の治療上有効
な量またはその医薬組成物を治療を必要としている患者
に投与することを包含している動脈硬化、家族性高コレ
ステロ−ル血症または高脂血症の治療方法は本発明の範
囲内に包含される。

次の実施例は、式（［）および（ＩＩ）の化合物の製造
および医薬組成物への混和を具体的に説明するものであ
り、特許請求の範囲で示した発明を限定するものとして
みなされるべきではない。

去旌炭土 ６　（Ｒ）−［２−［８（Ｓ）−（２，２−ジメチルブ
チリルオキシ）　−２（Ｓ）−メチル−６（Ｓ）−（１
−ヒドロキシエチル）−１，２，３，４゜４ａ　　（Ｓ
）、５，６，７，８，８ａ　　（Ｓ）−デカヒドロナフ
チル−１（Ｓ）］エエチル］４（Ｒ）−ヒドロキシ−３
，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピーンー２−オン
の１゛告 （ａｌ　　６　　（Ｒ）　−［２−［８（Ｓ）　−，１
−トロシルオキシ−２（Ｓ）　、　　６　（Ｓ）−ジメ
チル−１゜２．３，４．４ａ　　（Ｓ）、５，６，７，
８゜８ａ（Ｓ）−デカヒドロナフチル−１（Ｓ）］エチ
ル］　−４（Ｒ）　−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−２−オン（１ａ）０℃において塩化ニトロシルガ
スの流れをピリジ７　（１４ｍｌ）中６　（Ｒ）　−［
２−［８（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）　、　　６　（
Ｓ）−ジメチル−１，２，３，４，４ａ　（Ｓ）、５，
６，７．８゜８ａ（Ｓ）−デカヒドロナフチル−１（Ｓ
）］エチル］　−４（Ｒ）　　　（ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ
−２Ｈ−ピラン−２−オン（８００ｒｎｌ、１．８２ミ
’）モル）の攪拌溶液に溶液が飽和するまで（帯褐色発
煙が反応フラスコを充満した）通過させた。得られた混
合液を０℃でさらに１０分間攪拌し、冷水に注ぎ入れ、
ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を希ＨＣ１，水お
よび５％ＮａｆｌＣＯｚで順次洗浄し、乾燥（ＭｇＳ０
４）シ、濾過し、真空中でｆｌ縮して標記化合物を白色
固体として生成した。

ｍｐ　９２−４　℃；　　’ｔｌ　ｎｍｒ　（ＣＤ（１
：＋）　　δ　０．８６　（３）１゜ｄ、　Ｊ＝７１１
ｚ）、　　０．８９　（９１１，ｓ）、　　０．９９　
（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７１１ｚ）、　　２．５５　（ＩＩ
、　　多数のｄ、　Ｊ＝１８Ｈｚ）、　　２．６０　（
Ｉｆ。

２重のｄ、　Ｊ＝１８．４１１ｚ）、　　４．２８　（
Ｈ，ｍ）、　　４．５３　（Ｈ。

ｍ）、　　５．８４　　（Ｈ，ｍ）。

Ｃｚｓｆ１４ｓＮＯ５ｓｉに対する分析計算値　Ｃ，６
４，２０；　　Ｈ，９，７０、Ｎ、　３．００測定値　
Ｃ，６４，０９；　　Ｈ，１０，００、Ｎ、　３．０６
（ｂ）　　６　（Ｒ）　−［２−［８（Ｓ）−ヒドロキ
シ−２（Ｓ）−メチル−６（Ｓ）−ニトロシルメチル−
１，２，３，４，４ａ　　（Ｓ）、５，６゜７．８．８
ａ　（Ｓ）−デカヒドロナフチル−１（Ｓ）］エチル］
　−４（Ｒ）　　　（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ）　−３，４，５゜６−テトラヒドロ−２　Ｈ−
２−オン（１ｂ）窒素ガスをベンゼン（３２０ｎｌ）中
孔合物ｌａ　　（８７０■、　　１．８２ミリモル）の
溶液に２５分間通過させた。この溶液にＮ２下４５０ワ
ツトハノビア（ｌｌａｎｏｖｉａ）　中圧水銀灯（パイ
レックスフィルター）で室温で４０分間照射した。次に
反応混合液を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラム
に適用した。カラムを塩化メチレン：アセトン（５０：
１．Ｖ：Ｖ）で溶離した後塩化メチレン：アセトン：イ
ソプロパノール（１００：１０：２．Ｖ：　Ｖ　：　ｖ
）で溶離して所望の生成物を発泡油状物質として生成し
た。

’Ｈｎｍｒ　（ＣＤＣＩ！、）　　６０．８３　（３Ｈ
，ｄ、　Ｊ＝７Ｈ２）。

０．８８　（９１１，ｓ）、　　４．１０　（Ｈ，ｂｓ
）　　４．２９　（Ｈ，ｍ）。

４．６４　（２１１，ｄ、　Ｊ＝８１１ｚ）、　　４．
６７　（ＩＩ、　ｍ）。

（ｃ）　　６　（Ｒ）　−［２−［８（Ｓ）−ヒドロキ
シ−２（Ｓ）−メチル−６（Ｓ）−ヒドロキシイミノメ
チル−１，２，３，４，４ａ　　（Ｓ）。

５．６．７，８．８ａ　　（Ｓ）−デカヒドロナフチル
−１（Ｓ）コニチル］−４（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ）−３゜４、　５．　６−テトラ
ヒドロ−２　Ｈ−ピラン−２−オン（２ｃ 化合物１ｂ（２８８■、０．６１６ミリモル）をイソプ
ロパツール（１５ｎ１１）に溶解し、２時間加熱還流し
た冷却後反応混合液を真空中で濃縮して残渣が残り標記
化合物をゴム状油状物質として生成した。

’ＩＩ　ｎｍｒ　（ＣＤＣｌ　３）　　δ　０．８６　
（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ）。

０．９０　（９１１，ｓ）、　　２．３３　（ＩＩ、　
ｄ、　Ｊ＝１４Ｈｚ）、　　２．７８　（Ｉｆ。

ｍ）、　　４．１１　（Ｉｆ、　ｍ）、　　４．３２　
（ｌ（、ｍ）、　　４．６６　（ｔｌ、　ｍ）。

７．５０　（Ｉｆ、　ｄ、　Ｊ＝６１１ｚ）。

ｆｄｌ　　６　（Ｒ）　−［２−［８−ヒドロキシ−２
（Ｓ）−メチル−６（Ｓ）−ホルミル−１，２，３゜４
．４ａ　　（Ｓ）、５，６，７．８．８ａ　　（Ｓ）−
デカヒドロナフチル−１（Ｓ）］　−エエチル］４　（
Ｒ）　　　（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）
　−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピーンー２
−オン（ｌｄ ０℃において硝酸ナトリウム（４７７ｒＮ、　　６．８
３ミリモル）を酢酸（１４ｍｊりおよび水（７麟ｌ）中
孔合物ＩＣ（３２４■、０．６８３ミリモル）の攪拌溶
液に一度で添加した。得られた混合液を０℃で１０分間
攪拌し、室温に暖め、２．５時間攪拌した。次に混合液
を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。このエー
テル性抽出液を水、５％ＮａＨＣ（１＋　（２回）で洗
浄し、乾燥し、濾過した。濾液を真空中で蒸発させて帯
褐色の油状残渣を生成し、ｎｍｒスペクトルは、化合物
２ｄの構造と一致する。

’ＩＩ　ｒ＋ｍｒ　（ＣＤＣ１３）　　δ　０．８０　
（３Ｂ、　ｄ、　Ｊ＝７１１ｚ）。

０．８８　（９８，ｓ）、　　４．３０　（Ｈ，ｍ）、
　　４．５５　（２＋１．　ｍ）。

（ｅ）　　６　（Ｒ）　−［２−［８（Ｓ）−ヒドロキ
シ−２（Ｓ）−メチル−６（Ｓ）−ヒドロキシメチル−
１，２，３，４，４ａ　　（Ｓ）、５．６゜７．８．８
ａ　（Ｓ）−デカヒドロナフチル−１（Ｓ）］エチル］
　　４　（Ｒ）　　　（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ）−３，４，５゜６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−２−オン（１ｅ） ０℃において粉末した水素化ホウ素ナトリウム（４０■
、１．０５ミリモル）を９５％エタノール（１５ａ＋１
）中孔合物１ｄ（２９６■、０．６５１ミリモル）の攪
拌溶液に一度に添加した。得られた混合液を０℃で０．
５時間攪拌した後、水性（ＮＨ４）ｚｓ０４の溶液（Ｈ
２Ｏ１５１ａｌ中０．７ｇ）でゆつくりと処理した。得
られた混合液を０℃で０．５時間攪拌し、水（６０ｎ１
）で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。この抽出液
を水、５％ＮａＨＣ（１＋で洗浄し、乾燥し、濾過し、
蒸発させて粗試料を得、フラッシュクロマトグラフィで
精製した。カラムを塩化メチレン：アセトン：イソプロ
パノール（１００：１０：２．Ｖ：Ｖ：Ｖ）？’溶離し
て所望の生成物を白色固体として生成した。

ｍｐ　１２４−７℃；　　’Ｈｎｍｒ　（ＣＤＣｊ２ｚ
）　　δ　０．８３　（３Ｈ。

ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　　０．９０　（９１１，ｓ）、
　　３．７３　（ＩＩ、二重のｄ。

Ｊ＝１１．６　Ｈｚ）、　　３．７９　（Ｈ，二重のｄ
、　Ｊ＝ＬＬ６　Ｈｚ）。

４．１０　（＋１．　ｂｓ）、　　４．３）　（Ｈ，ｍ
）、　　４．７０　（Ｈ，ｍ）。

ＣｚｓＨｎｉ０５Ｓｉに対する分析 計算値　Ｃ，６６，０３；　　Ｈ，１０，２０測定値　
Ｃ，６６，０７；　　Ｈ，１０，３８（ｒ）　　６　（
Ｒ）　−［２−［８（Ｓ）−ヒドロキシ−２（Ｓ）−メ
チル−６（Ｓ）−ベンジルオキシメトキシメチル−１，
２，３，４，４ａ（Ｓ）、５，６，７．８．８ａ　　（
Ｓ）　−デカヒドロナフチル−１（Ｓ）］　−エエチル
−４（Ｒ）　−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−
２−オン（１ｆ） ０℃に冷却したＣＨ２ＣＪ！ｚ　　（２５ｍｌ）中孔合
物１１　（９，７ｇ、　　２１．３ミリモル）およびジ
イソプロピルエチルアミン（１０ｃａｌｌ、　　５７．
４ミリモル）の攪拌溶液にＣＩＩｚＣｌｔ　　（１０ｍ
ｌ＞中ベンジルクロロメチルエーテル（３，７６ｇ、２
４ミリモル）の溶液を滴下した。得られた混合液を０℃
で１０分間攪拌し、室温に暖めておき、室温で２２時間
攪拌した後氷水に注ぎ入れた。不均一混合液をジエチル
エーテルで抽出した。有機層を分離し、希ＨＣＩ！、水
、水性Ｎａ１ｌＣＯ＊および水で順次洗浄し、乾燥（Ｎ
ａｚＳＯ４）　シ、濾過し、真空中で蒸発させて残渣を
生成し、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィ
で精製した。ＣＩｌ□Ｃ１ｔ−アセトン（５０：ｌ、Ｖ
：Ｖ）で溶離して不純物を除去した。

Ｃ１，ＣＩｌ、−アセトン（２０：　ｌ、Ｖ：Ｖ）で溶
離を続けて標記化合物を粘性油状物質として生成した。

’Ｈｎｍｒ　（ＣＤＣｆ　２）　　δ　０．８２　（３
８，ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ）。

０．８８　（９Ｈ，ｓ）、　　２．６　（２Ｈ，ｍ）、
　　２．７０　（Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ）、　　３．７
５　（２Ｂ、　ｍ）、　４．０　（Ｈ，ｍ）、、　４．
２８　（Ｈ，ｍ）。

４．６０　（）ｌ、　ｄ、　Ｊ＝１２１１ｚ）、　４．
６２　（Ｉｆ、　ｄ、　Ｊ＝１２Ｈｚ）。

４．６６　（Ｈ，ｍ）、　４．７８　（Ｈ，ｄ、　Ｊ＝
６Ｈｚ）、　４．８１　（Ｈ，ｄ。

Ｊ＝６１１ｚ）、　　７．３　　（５Ｈ，ｍ）。

（ｇ）　　６　（Ｒ）　−［２−［８（Ｓ）　−（２，
２−ジメチルブチリルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６
（Ｓ）−ベンジルオキシメトキシメチル−１，２，３，
４，４ａ　　（Ｓ）、５，６．７゜８．８ａ　（Ｓ）−
デカヒドロナフチル−１（Ｓ）］エチル］　−４（Ｒ）
　　　（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３
，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン
Ｎ２下粉末にした臭化リチウム（６，４ｇ、７４ミリモ
ル）をピリジン（１００ｍｌ）中塩化２，２−ジメチル
ブチリル（４，９７ｇ、３７ミリモル）の攪拌混合液に
添加し、得られた混合液を攪拌し、澄明な溶液が得られ
るまで４０℃に加温した。得られた溶液に４−ジメチル
アミノピリジン（０，３ｇ、２．４５ミリモル）および
ピリジン（３０ｍｌ）中１ｆ　　（７，２５ｇ、１３ミ
リモル）の溶液を添加した。得られた混合液を攪拌し、
９０℃で３．５時間加熱し、室温に冷却し、水に注ぎ入
れ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を分離し、希
＋１ｃＩ水性ＮａＨＣＯ，および飽和食塩水で洗浄し、
乾燥（ＮａｚＳＯ＊）　シ、濾過し、真空中で蒸発させ
て油状残渣を得、シリカゲルによるフラッシュクロマト
グラフィで精製した。Ｃ１ｈＣ１ｚ−アセトン（５０：
１．Ｖ：Ｖ）で溶離して標記化合物を粘性油として生成
した。

’Ｈｎｍｒ　（ＣＤＣｌ　３）　　６０．８２　（３）
１，ｄ、　Ｊ＝７１１ｚ）　。

０．８３　（３），ｔ、　Ｊ＝７１１ｚ）、　０．８８
　（９１１，ｓ）、　　１．１４　（３Ｈ。

ｓ）、　　１．１５　（３８，ｓ）、　　２．６７　（
２ｉ１．　ｍ）、　　３．３９　（ｆｌ。

二重のｄ、　Ｊ＝１０．６Ｈｚ）、　　３．８６　（Ｉ
Ｉ、　ｔ、　Ｊ＝１０１１ｚ）。

４．２７　（Ｈ，ｍ）、　　４．５４　（Ｉｌ、　ｄ、
　Ｊ＝１６　Ｈｚ）、　　４．６１（ＩＩ。

ｄ、　Ｊ＝１６　Ｈｚ）、　４．７４　（２８，ｓ）、
　５．１３　（Ｉｆ、　ｍ）、　７．３２（５１１，ｎ
＋）。

（ｈｌ　　６　（Ｒ）　−［２−［８（Ｓ）　−（２，
２−ジメチルブチリルオキシ）　−２（Ｓ）−メチル−
６（Ｓ）−ヒドロキシメチル−１，２，３゜４．４ａ　
　（Ｓ）、５，６．７，８．８ａ　　（Ｓ）−デカヒド
ロナフチル−（Ｓ）］エエチル−４（Ｒ）　−（ｔｅｒ
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３，４，５，６−
テトラヒドロ−２Ｈ−ピーンー２−オン　ｌｈ） イソプロパツール（２００ｍｊり中孔合物１ｇ（６，１
ｇ、　　８．８５ミリモル）、１０％Ｐｄ／Ｃ（０，５
ｇ）および酢酸（３滴）の混合液をパル装置で４時間水
素添加した。得られた混合液を粉末にしたＮａＨＣＯ＋
　（ｌ　ｇ　）で処理し、１５分間攪拌し、濾過した。

濾液を真空中で蒸発させて残渣を生成し、トルエン（１
００ｍｊりに溶解した。得られた溶液を真空中で蒸発さ
せて残渣を生成し、再びトルエン（１００ｎ＋１）に溶
解した。この溶液を真空中で蒸発させて残渣を得、ジエ
チルエーテル−ヘキサンで結晶化して標記化合物を無色
の固体として生成した。１ｐ７０〜７１℃、 ’Ｉｔ　　ｎｍｒ　　（ＣＤＣｊ２　、）　　　　δ　
　０．８２（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝７１１ｚ）。

０．８３　　（３）１，ｔ、　　Ｊ＝７１１ｚ）、　　
０．８７　　（９Ｈ，ｓ）、　　１．１５　　（３Ｈ，
ｓ）、　　１．１６　　（３）１，ｓ）、　　２．６６
　　（２１１，ｍ）、　　３．５５　　（ＩＩ。

ｍ）、　　３．７８　（Ｈ，ｍ）、　　４．２８　　（
Ｈ，ｍ）、　　４．６５　　（Ｉｆ、　　ｍ）。

５．１４　　（ＩＩ、　　ｍ）。

Ｃｆｆ＋Ｈｓｂ０６Ｓｉの分析 計算値　Ｃ，６７，３４：　　ＩＩ、　１０．２１測定
値　Ｃ，６７，２１；　　１１．１０．３５（１１６（
Ｒ）　−［２−［８（Ｓ）　−（２，２−ジメチルブチ
リルオキシ’）　−２（Ｓ）−メチル−６（Ｓ）−ホル
ミル−１，２，３，４，４ａ　（Ｓ）　、　５．６．７
．８．８ａ　（Ｓ）−デカヒドロナフチル−１（Ｓ）］
　−エエチル−４（Ｒ）　　　（ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ）−３，４，５，６−テトラヒドロ−
２Ｈ−ビーンー２−オン（１１） 一７８℃で冷却したＣＨｚＣｊ！ｚ　　（１０ｍｊり中
塩化オキサル（１５２■、１．２ミリモル）の攪拌溶液
にジメチルスルホキシド（１５６■、２ミリモル）をＮ
２下注射器により添加した。得られた混合液を一７８℃
で１５分間攪拌し、ＣＨｚＣｌｇ　（５ｍｊ２）中孔合
物１ｈ（３８３■、０．６９３ミリモル）の溶液で滴下
処理した。得られた混合液を一７８℃で３０分間攪拌し
、トリエチルアミン（２５３■。

２．５ミリモル）で処理し、−７８℃でさらに１０分間
攪拌し、室温に暖め、氷水に注ぎ入れ、ジエチルエーテ
ルで抽出した。有機抽出液を水性ＮａＨＣＯ。

および水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２Ｓ０４）シ、濾過し、
真空中で蒸発させて標記化合物を薄黄色の油状物質とし
て生成した。

’ｔｌ　ｎｍｒ　（ＣＤＣＡ　３）　　δ　０．８３（
３），ｄ、　Ｊ＝７１１ｚ）。

０．８３　（３）１，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　　０．８
９　（９Ｈ，ｓ）＋　　１．１０（３）１，ｓ）、　　
１．１２　（３８，ｓ）、　　２．５８　（２１１，ｍ
）、　　４．２８（ＩＩ、　ｍ）、　　４．５５　（Ｈ
，ｍ）、　　５．２０　（Ｈ，ｍＬ　　９．６３（Ｈ。

ｓ）。

（ｊ）　　６　（Ｒ）　−［２−［８（Ｓ）　−（２，
２−ジメチルブチリルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６
（Ｓ）　−（１−ヒドロキシエチル）−１゜２．３，４
．４ａ　（Ｓ）、５．６．７．８゜８ａ（Ｓ）−デカヒ
ドロナフチル−１（Ｓ）］−エチル］　　４　（Ｒ）　
　　（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ”）−３
，４，５，６−テトーヒ゛ロー２Ｈ−ピーンー２−オン
（ｌ゛）アルゴン雰囲気下−７８℃において臭化メチル
マグネシウム（ジエチルエーテル中３．０Ｍ、　　０．
５０ｎｊ！、１．５ミリモル）の溶液を乾燥ジエチルエ
ーテル（２０＋ｗ１）に溶解した化合物１ｉ（７００■
、１．２７ミリモル）の攪拌溶液に滴下した。冷却浴を
取り除き、反応混合液を室温に漸次暖めながら２時間に
わたって攪拌した後、飽和食塩液（１０ＷＡＩｌ）と急
冷した。反応混合液をジエチルエーテル（１００ｍｊ２
）と水（５０ｍｌ）に分配した。ジエチルエーテル層を
分離し、乾燥し、濾過し、蒸発させて粗生成物が残存し
、シリカゲルカラムによるフラッシュクロマトグラフィ
で精製した。カラムをクロロホルム：アセトン（４０：
１／Ｖ：Ｖ）で溶離して２つのジアステレオマーアルコ
ールを澄明な無色のガラス状物質として得た。

異性体Ａ　Ｒｆ＝０．１７　　特徴を示すｎｍｒピーク
（ＣＤＣ１＊）　δ４．０２（Ｈ，ｍ）、　　４．２７
（Ｈ，ｍ）、　　４．５４（ＩＩ、　　ｍ）、　　５．
１２（Ｈ，ｍ）異性体Ｂ　Ｒｆ・０．０７　特徴を示す
ｎｍｒピーク（ＣＤＣ１：＋）　δ　３．９８（Ｈ，ｍ
）、　　４．２７（ＩＩ、　ｍ）、　　４．５６（ＩＩ
、　ｍ）、　　５．１６（Ｉｆ、　ｎ＋）（ｋ）　　６
　（Ｒ）　−［２−［８（Ｓ）　−（２，２−ジメチル
ブチリルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６（Ｓ）−（１
−ヒドロキシエチル）−１゜２．３，４．４ａ　（Ｓ）
、５．６，７，８゜８ａ（Ｒ）−デカヒドロナフチル−
１（Ｓ）］エエチル］４（Ｒ）−ヒドロキシ−３，４゜
５．６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（生　
Ａ） フッ化ｎ−テトラブチルアンモニウム溶液（ＴＨＦ中Ｉ
Ｍ、　　１．６５　ｍｉ！、　　１．６５ミリモル）を
テトラヒドロフラン（３ｍｌ＞中孔合物１ｊ異性体Ａ　
（１８０ｔｒｉ、　　３）０　μモル）　：！３ヨヒ酢
ｒＩＩ（１８０μｌ）の攪拌溶液に添加した。得られた
溶液を室温で１８時間撹拌した。薄層クロマトグラフィ
がシリルエーテルの痕跡のみを示したので、水（３０ｎ
Ｉりで希釈し、粗生成物をジエチルエーテル（１００ｍ
ｌ）に抽出した。エーテル性抽出液を０、ＩＮ塩酸（１
００ａ＋ｆ）、水（５０ｎＩずつで２回）、重炭酸ナト
リウム飽和溶液（５０ｎｊりで洗浄し、乾燥し、濾過し
、蒸発させて粗アルコールを生成し、シリカゲルによる
フラッシュクロマトグラフィで精製した。カラムを塩化
メチレン：アセトン（６：　１／Ｖ　：　Ｖ）で溶離し
て所望のジオールを澄明な無色のガラス状物質として得
た。

Ｒｆ・０．４６ クロロホルム：アセトン（４：１／Ｖ：Ｖ）、特徴を示
すｎｌｌ１ｒピーク （ＣＤＣｆ　、）　　δ　２．６　（Ｈ，ｎｏｄ、　Ｊ
＝１８１１ｚ）、　　２．７３　（Ｉｆ。

ｄｄ、　Ｊ＝５．１８Ｈｚ）、　　４．０３　（Ｈ，ｍ
）、　　４．３５　（Ｈ，ｍ）。

４．５６　（Ｈ，ｓ）、　　５．１５　（Ｈ，ｍ）。

ＣｚｂＨ４＊Ｏｉに対する分析 計算値　Ｃ，６８，９９、Ｈ，９，８０測定値　Ｃ，６
９，０７、Ｈ，９，８２（１）　　６　（Ｒ）　−［２
−［８（Ｓ）　−（２，２−ジメチルブチリルオキシ）
　−２（Ｓ）−メチル−６（Ｓ）　−（１−ヒドロキシ
エチル）−１゜２、　３．　４．　４ａ　　（Ｓ）、　
　５．　６．　７．　８゜８ａ（Ｒ）−デカヒドロナフ
チル−１（Ｓ）］エエチル］４（Ｒ）−ヒドロキシ−３
，４゜５．６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン
ＣＢ） 約１０℃において水性フッ化水素酸（４９％。

０．４２＋ｓｆ）をアセトニトリル（８ｍｌ）中孔合物
１ｊ異性体Ｂ（２００■、０．３４ミリモル）の攪拌溶
液に滴下した。冷却浴を取り除き、澄明な無色の溶液を
室温でｌ’Ａ時間攪拌した。反応混合液をジエチルエー
テル＜１００ｍｊりと重炭酸ナトリウム飽和溶液（５０
ｍりに分配した。エーテル層を乾燥し、濾過し、蒸発さ
せて、粗ジオールを生成し、シリカゲルによるフラッシ
ュクロマトグラフィで精製した。カラムを塩化メチレン
：アセトン（６：　１／Ｖ　：　Ｖ）で溶離して所望の
ジオールを澄明な無色のガラス状物質として得た。

Ｒｆ・０．３） クロロホルム：アセトン（４：　１／Ｖ：Ｖ）　、特徴
を示すｎ＋ｉｒビーク （Ｃ［ｌＣＩ！３）　　δ　２．６　（Ｈ，ｍｄ、　Ｊ
＝Ｉ８ｆ（ｚ）、　　２．７３　ＣＨ。

ｄｄ、　Ｊ＝５．　１８１１ｚ）、　　、３．９８　（
Ｈ，ｎ＋）、　　４．１４　（Ｈ，ｉ）。

４．５６　（Ｈ，ｓｒ）、　　５．１８　（Ｈ，ｓｒ）
、　ＭＳ　（ＦＡＢ）　ｍＨｚ　４５３（Ｍｌｌ“）。

ＣｚｂｌｌａａＯｂに対する分析 計算値　Ｃ，６Ｂ、９９　；　　Ｈ，９，８０゜測定値
　Ｃ，６８，９６；　　Ｈ，１０，０４゜実施■１ （Ｊ）　　６　（Ｒ）　−［２−［８（Ｓ）　−（２，
２−ジメチルブチリルオキシ）　−２（Ｓ）−メチル−
６（Ｓ）　−（α−ヒドロキシベンジル）＝１＝　　２
，３，４＊　　４　ａ　　（Ｓ）　、５，６，７゜８．
８ａ　（Ｓ）−デカヒドロナフチル−１（Ｓ）］エチル
］　−４（Ｒ）　　　（ｊｅｒｋ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ）　−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−
ピラン−２−オン２゜ 臭化メチルマグネシウムを塩化メチルマグネシウムに置
き換えたほかは実施例１工程ｊで記載した一般方法を利
用して上記の標記化合物を単独のジアステレオマーとし
て得た。

（ｋ）　　６　（Ｒ）　−［２−［８（Ｓ）　−（２，
２−ジメチルブチリルオキシ）　−２（Ｓ）−メチル−
６（Ｓ）　−（α−ヒドロキシベンジル）−１，２，３
，４，４ａ　　（Ｓ）、５，６，７゜８．８ａ　（Ｓ）
−デカヒドロナフチル−１（Ｓ）］エチル］　−４（Ｒ
）−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ
−ピラン−２−オン（２に 異性体Ａを２ｊに置き換えたほかは、実施例１゜工程１
で記載した一般方法を利用して上記の標記化合物を無色
の固体として得た後アセトニトリル−水で再結晶した。

ｍｐｌ　９６〜１９６．５℃、特徴を示すｎｍｒピーク
（ＣＤＣｌ　３）　　δ　２．６４（Ｈ，ｍｄ、　Ｊ＝
１８１１ｚ）、　　２．７４　（Ｈ。

ｄｄ、　Ｊ＝５．１８）１ｚ）、　　４．３５　（Ｈ，
ｍ）、　　４．５９　（Ｈ，ｍ）。

４．８８　（Ｈ，ｄｄ、　Ｊ＝３．１０．８Ｈｚ）、　
　５．２９　（Ｈ，ｄ、　Ｊ＝３ｆｉｚ）。

Ｃ３＋１Ｌ６０ｈに対する分析 計算値　Ｃ，７２，３４；　　Ｈ，９，０１測定値　Ｃ
，７２，２９；　　１１．９．２９ス財１１１ ６　（Ｒ）−［２−［８（Ｓ）　−（２，２−ジメチル
ブチリルオキシ）　−２（Ｓ）−メチル−６（Ｒ）−（
１−オキソエチル）−１，２，３，４，４ａ（Ｓ）、５
．６．７，８．８ａ　（Ｓ）−デカヒドロナフチル−１
（Ｓ）］エエチル］４（Ｒ）−ヒドロキシ−３，４，５
，６−テトラヒドロ−２　Ｉｔ−ピーン−２−オンの１
゛６ （ａ）　　６　（Ｒ）　−［２−［８（Ｓ）　−（２，
２−ジメチルブチリルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６
（Ｓ）　−（１−オキソエチル）−１，２゜３．４．４
ａ　（Ｓ）、５．６，７，８．８ａ（Ｓ）−デカヒドロ
ナフチル−１（Ｓ）］エチル］　　４　（Ｒ）　＝（ｔ
ｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３，４，５，
６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（３ａ）ア
ルミナＣＰＣＧ／Ａ　１　ｚＯｉ）で担持したピリジニ
ウムクロロクロメート（２，６ｇ、約２．６ミリモル）
をトルエン（１２ｍｆｆｉ）中１ｊ異性体ＡおよびＢ（
５７５■、１．０ミリモル）の溶液に一度で添加した。

橙色スラリーを室温で２０時間、激しく攪拌した後２−
プロパツール（２ｍｊ２）と急冷した。

さらに２時間攪拌した後、混合液を減圧下〈３０℃で蒸
発させた。残渣をクロロホルムに懸濁させ、シリカゲル
カラムによるフラッシュクロマトグラフィで精製した。

カラムをクロロホルムニア七ドア（１００：１／Ｖ：Ｖ
）で溶離シテケトン（３ａ）を無色のゴム状物質として
得た。特徴を示すｎｍｒピーク（ＣＤＣ１，）δ　２．
１０（３）１，ｓ）、　　４．２７（Ｉｆ、　ｎ＋）、
　　４．５４　（Ｈ，…）、　　５．１２（ｔｌ、　ｍ
）。

（ｂ）　　６　（Ｒ）　−［２−［８（Ｓ）　−（２，
２−ジメチルブチリルオキシ）　−２（Ｓ）−メチル−
６（Ｓ）−（１−オキソエチル）−１，２゜３．４．４
ａ　　（Ｓ）、５．６．７．８．８ａ（Ｓ）−デカヒド
ロナフチル−１（Ｓ）］エチル］　−４（Ｒ）−ヒドロ
キシ−３，４，５゜６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−
２−オン（３ｂ ｌｊ異性体Ａを３ａに置き換えたほかは実施例１工程１
で記載した一般方法を利用して上記の標記化合物を塩化
ｎ−ブチル＝ヘキサン（１：　４／Ｖ　：　Ｖ）で再結
晶した後無色の結晶として得た。

ｎｍｒピーク（ＣＤ（Ｊ！３）の特徴を示すピーク６２
．１０　（３）１，ｓ）、　　２．５３　（Ｈ，ｍ）、
　　２．６１　（ＩＩ、　ｍｄ。

Ｊ＝１８）１ｚ）、　２．７３（Ｉｌ、　ｄｄ、　Ｊ＝
５．１８１１ｚ）、　　４．３６　（Ｈ，ｍ）。

４．５６　（Ｈ，ａ＋）、　　５．１６　（Ｈ，ｍ）。

次覇」ロエ ６　　（Ｒ）−［２−［８（Ｓ）−（２，２−ジメチル
ブチリルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６（Ｒ）−（１
−ヒドロキシエチル）−１，２，３，４゜４ａ　（Ｓ）
　、　　５．　６．　７．　８．　８ａ　（Ｓ）デカヒ
ドロナフチル−１（Ｓ）］エチル］　−４（Ｒ）　−ヒ
ドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピー
ンー２−オンの　告 エタノール（５鋼２）中３　ｂ　（２３０ＩＮ、　　０
．５１ミリモル）の溶液を水性水酸化ナトリウム（０，
１Ｎ、　　１１　ｔａｌ、　　１．１ミリモル）および
水（５０ｍｊｉりで処理した後、澄明な溶液を４０℃で
４日間撹拌した。澄明な無色の溶液を室温に冷却し、水
素化ホウ素ナトリウム（５０ｎｗ、１．２ミリモル）を
添加した。室温で１時間攪拌した後クロロホルム（１０
０ｍｊりを添加し、反応混合液をＩ　ＮＨＣ１でｐＨ約
１〜２に下げた。有機層を分離し、水層を新しいクロロ
ホルム（５０ｎ＋ｊ！ずつで２回）で抽出した。有機層
を合わせ乾燥（ＭｇＳ０４）シた後、アルゴン雰囲気上
固形の１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル
）カルボジイミド塩酸塩（２００■、１．０４ミリモル
）で処理した。室温で１時間攪拌した後、クロロホルム
溶液を水洗（１００ｍｌずつで３回）し、乾燥し、濾過
し、蒸発させて粗生成物が残存し、シリカゲルカラムに
よるフラッシュクロマトグラフィで精製した。

カラムをクロロホルム：アセトン（９：１／Ｖ：■）で
最初に６５０１１１１で次に６００ｍ１の７：１／Ｖ：
１混合液で最後に５：１／Ｖ：Ｖ混合液で溶離して２種
のジアステレオマーアルコールを澄明な無色のガラス状
物質として得た。

異性体Ａ　：Ｒｆ＝　０．３）．　　（３：　１／Ｖ　
：　Ｖ）　。

特徴を示すｎｏ＋ｒピーク（ＣＤＣｌ　３）　　６３．
５０（Ｈ，ｍ）。

４．１６　　（Ｉｆ、　　ｍ）、　　４．５８　　（Ｉ
Ｉ、　　ｍ）、　　５．２２　　（Ｉｆ、　　ｍ）。

ＣｚＪ４ａＯｉ・０．１５Ｍ　ＣＩｌ□Ｃｌ１２に対す
る分析計算値　Ｃ，６７，４９；　　Ｈ，９，６０測定
値　Ｃ，６７，３）、１１，９，６８異性体Ｂ：Ｒｆ・
０．２５　（３：　ｌ／Ｖ：Ｖ）、特徴を示すｎｍｒピ
ーク（ＣＤＣｌ　３）　　６３．６０（Ｈ，ｍ）。

４．３６　　（Ｉｌ、　　ｍ）、　　４．５８　　（）
Ｉ、　　ｍ）、　　５．２４　　（Ｈ，ｍ）。

分析　測定値　Ｃ，６７，３７；　　１１．　９．８１
実施例２で得たラクトン２Ｋ（１，０ミリモル）を室温
で０．ＩＮ　ＮａＯＨ（１，１ミリモル）に攪拌しなが
ら溶解する。得られた溶液を冷却し、ＩＮＨ（Ｊを滴下
することによって酸性にする。得られた混合液をジエチ
ルエーテルで抽出し、抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥（
ＭｇＳＯｎ）する。濾過によってＭｇ５Ｏ，を除去し濾
液をアンモニア（気体）で飽和してゴム状物質を得、凝
固してアンモニウム塩を生成する。

実影■エ ヒ人　■のアルカリおよびアルカリ土　声の１１浩エタ
ノール２　ｍｉ中実施例２で得たラクトン２に４２ｍｇ
の溶液に水性Ｎａ０Ｈ（１当量）１　ｍｌを添加する。

室温で１時間後混合液を真空中で乾固して所望のナトリ
ウム塩を生成する。

同様の方法で、１当量の水酸化カリウムを使用してカリ
ウム塩を製造する。１当量のＣａＯを使用してカルシウ
ム塩を製造する。

メタノール１０ｍｊｉ中実施例５で得たアンモニウム塩
０．５０　ｇの溶液にエチレンジアミン７５ｍｌを添加
する。メタノールを真空下で除去して所望のエチレンジ
アミン塩を得る。

大脂貫工 化合物■のトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン　
のＬｊ告 メタノール５　ｍｊｉ中実施例５で得たアンモニウム塩
２０２■の溶液にメタノール５ＩＩ１１中トリス（ヒド
ロキシメチル）アミノメタン６０．５■の溶液を添加す
る。溶媒を真空中で除去して所望のトリス（ヒドロキシ
メチル）アミノメタン塩を生成する。

８５％エタノール１５−１中Ｌ−リシン０．００１モル
および実施例５で得たアンモニウム塩０．００１１モル
の溶液を真空中濃縮乾固して所望のｌ、　−ＩＪシン塩
を得る。

同様にＬ−アルギニン、Ｌ−オルニチンおよびＮ−メチ
ルグルカミン塩を製造する。

塩化メチレン２　ｍｌ中実施例５で得たアンモニウム塩
６８■およびメタノール中２４％水酸化テトラメチルア
ンモニウム０．０８ｍ１の混合液をエーテルで希釈して
所望のテトラメチルアンモニウム塩を生成する。

夫１貫上土 ヒＡ　■のメチルエスールの２′ｊ°告無水メタノール
１００ｍ１中実施例２で得たラクトン２に４００■の溶
液に無水メタノール中０．１Ｍナトリウムメトキシド１
０＋＋１１を添加する。

この溶液を室温に１時間放置した後、水で希釈し、酢酸
エチルで２回抽出した。有機相を分離し、乾燥（Ｎ−ａ
ｚｓＯａ）　Ｌ、濾過し、真空中で蒸発させて所望のメ
チルエステルを生成する。

同様の方法で、等価量のプロパツール、ブタノール、イ
ソブタノール、ｔ−ブタノール、アミルアルコール、イ
ソアミルアルコール、２−ジメチルアミノエタノール、
ベンジルアルコール、フェネタノール、２−アセトアミ
ドエタノール等を使用して、対応するエステルを得る。

実施例６で得た化合物■のナトリウム塩をエタノール−
水（１：　１．　Ｖ：Ｖ）　２　ｒａｌニ溶解し、ＩＮ
塩酸１０．ｍｌに添加し、ジヒドロキシ酸を酢酸エチル
で抽出した。有機抽出液を１回水洗し、乾燥（ＮａｚＳ
Ｏｎ）シ、真空中で浴温か３０℃を超えないようにしな
がら蒸発させる。誘導されたジヒドロキシ酸誘尋体は、
放置時に対応する元のラクトンに徐々に戻る。

大嵐皿上１ 本発明の組成物の特定の実施態様として、実施例２で得
たラクトン２に２０■を十分微細にしたラクトースと処
方して全量５８０〜５９０■を生成してサイズ０、硬ゼ
ラチンカプセルに充填する。・出　願　人　　メルク　
エンド　カムパニーインコーポレーテッド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次の一般構造式（ I ）及び（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）▲数式、化
   学式、表等があります▼（II） 〔式中 Ｒは▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、
   化学式、表等があります▼である。 Ｒ＾１およびＲ＾５は （１）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキル、 （２）置換Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキル（１個以上の置
   換基は、 （ａ）ハロゲン、 （ｂ）ヒドロキシ、 （ｃ）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルコキシ、 （ｄ）Ｃ＿１＿〜＿５アルコキシカルボニル、 （ｅ）Ｃ＿１＿〜＿５アシルオキシ、 （ｆ）Ｃ＿３＿〜＿８シクロアルキル、 （ｇ）フェニル、 （ｈ）置換フェニル（置換基はＸおよびＹである）、 （ｉ）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキルＳ（Ｏ）＿ｎ（ｎは
   ０〜２である）、 （ｊ）Ｃ＿３＿〜＿８シクロアルキルＳ（Ｏ）＿ｎ、（
   ｋ）フェニルＳ（Ｏ）＿ｎ、 （ｌ）置換フェニルＳ（Ｏ）＿ｎ（置換基はＸおよびＹ
   である）および （ｍ）オキソから選択される） （３）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルコキシ、 （４）Ｃ＿２＿〜＿１＿０アルケニル、 （５）Ｃ＿３＿〜＿８シクロアルキル、 （６）置換Ｃ＿３＿〜＿８シクロアルキル｛１個の置換
   基は、 （ａ）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキル、 （ｂ）置換Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキル（置換基は、 （ｉ）ハロゲン、 （ｉｉ）ヒドロキシ、 （ｉｉｉ）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルコキシ、 （ｉｖ）Ｃ＿１＿〜＿５アルコキシカルボニル、 （ｖ）Ｃ＿１＿〜＿５アシルオキシ、 （ｖｉ）フェニル、 （ｖｉｉ）置換フェニル（置換基はＸおよびＹである） （ｖｉｉｉ）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキルＳ（Ｏ）＿ｎ
   、 （ｉｘ）Ｃ＿３＿〜＿８シクロアルキルＳ（Ｏ）＿ｎ、 （ｘ）フェニルＳ（Ｏ）＿ｎ、 （ｘｉ）置換フェニルＳ（Ｏ）＿ｎ（置換基はＸおよび
   Ｙである）および （ｘｉｉ）オキソから選択される） （ｃ）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキルＳ（Ｏ）＿ｎ、 （ｄ）Ｃ＿３＿〜＿８シクロアルキルＳ（Ｏ）＿ｎ、 （ｅ）フェニルＳ（Ｏ）＿ｎ、 （ｆ）置換フェニルＳ（Ｏ）＿ｎ（置換基はＸおよびＹ
   である）、 （ｇ）ハロゲン、 （ｈ）ヒドロキシ、 （ｉ）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルコキシ、 （ｊ）Ｃ＿１＿〜＿５アルコキシカルボニル、 （ｋ）Ｃ＿１＿〜＿５アシルオキシ、 （ｉ）フェニルおよび （ｍ）置換フェニル（置換基はＸおよびＹである）から
   選択される｝ （７）フェニル、 （８）置換フェニル（置換基はＸおよびＹである）、 （９）アミノ、 （１０）Ｃ＿１＿〜＿５アルキルアミノ、 （１１）ジ（Ｃ＿１＿〜＿５アルキル）アミノ、 （１２）フェニルアミノ、 （１３）置換フェニルアミノ（置換基はＸおよびＹであ
   る）、 （１４）フェニルＣ＿１＿〜＿１＿０アルキルアミノ、 （１５）置換フェニルＣ＿１＿〜＿１＿０アルキルアミ
   ノ（置換基はＸおよびＹである）、 （１６）（ａ）ピペリジニル、 （ｂ）ピロリジニル、 （ｃ）ピペラジニル、 （ｄ）モルフォリニルおよび （ｅ）チオモルフォリニルから選択される基および （１７）Ｒ＾６Ｓ｛Ｒ＾６は、 （ａ）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキル、 （ｂ）フェニルおよび （ｃ）置換フェニル（置換基はＸおよびＹである）から
   選択される｝ から独立に選択される。 Ｒ＾２は（１）水素、 （２）Ｃ＿１＿〜＿５アルキル、 （３）置換Ｃ＿１＿〜＿５アルキル（置換基は、 （ａ）フェニル、 （ｂ）ジメチルアミノおよび （ｃ）アセチルアミノから選択される）および （４）２，３−ジヒドロキシプロピルから独立に選択さ
   れる。 Ｒ＾３およびＲ＾４は、 （１）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキル、 （２）置換Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキル｛１個以上の置
   換基は、 （ａ）ハロゲン、 （ｂ）ヒドロキシ、 （ｃ）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルコキシ、 （ｄ）Ｃ＿１＿〜＿５アルコキシカルボニル、 （ｅ）Ｃ＿１＿〜＿５アシルオキシ、 （ｆ）Ｃ＿３＿〜＿８シクロアルキル、 （ｇ）フェニル、 （ｈ）置換フェニル（置換基はＸおよびＹである）、 （ｉ）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキルＳ（Ｏ）＿ｎ、 （ｊ）Ｃ＿３＿〜＿８シクロアルキルＳ（Ｏ）＿ｎ、 （ｋ）フェニルＳ（Ｏ）＿ｎ、 （ｌ）置換フェニルＳ（Ｏ）＿ｎ（置換基はＸおよびＹ
   である）および （ｍ）オキソから選択される｝ （３）Ｃ＿２＿〜＿１＿０アルケニル、 （４）置換Ｃ＿２＿〜＿１＿０アルケニル｛１個以上の
   置換基は、 （ａ）ハロゲン、 （ｂ）ヒドロキシ、 （ｃ）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルコキシ、 （ｄ）Ｃ＿１＿〜＿５アルコキシカルボニル、 （ｅ）Ｃ＿１＿〜＿５アシルオキシ、 （ｆ）Ｃ＿３＿〜＿８シクロアルキル、 （ｇ）フェニル、 （ｈ）置換フェニル（置換基はＸおよびＹである）、 （ｉ）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキルＳ（Ｏ）＿ｎ、 （ｊ）Ｃ＿３＿〜＿８シクロアルキルＳ（Ｏ）＿ｎ、 （ｋ）フェニルＳ（Ｏ）＿ｎ、 （ｌ）置換フェニルＳ（Ｏ）＿ｎ（置換基はＸおよびＹ
   である）および （ｍ）オキソから選択される｝ （５）Ｃ＿３＿〜＿８シクロアルキル、 （６）置換Ｃ＿３＿〜＿８シクロアルキル｛置換基は、 （ａ）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキル、 （ｂ）置換Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキル（置換基は、 （ｉ）ハロゲン、 （ｉｉ）ヒドロキシ、 （ｉｉｉ）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルコキシ、 （ｉｖ）Ｃ＿１＿〜＿５アルコキシカルボニル、 （ｖ）Ｃ＿１＿〜＿５アシルオキシ、 （ｖｉ）フェニル、 （ｖｉｉ）置換フェニル（置換基はＸおよびＹである）
   、 （ｖｉｉｉ）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキルＳ（Ｏ）＿ｎ
   、 （ｉｘ）Ｃ＿３＿〜＿８シクロアルキルＳ（Ｏ）＿ｎ、 （ｘ）フェニルＳ（Ｏ）＿ｎ、 （ｘｉ）置換フェニルＳ（Ｏ）＿ｎ（置換基はＸおよび
   Ｙである）および （ｘｉｉ）オキソから選択される） （ｃ）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキルＳ（Ｏ）＿ｎ、 （ｄ）Ｃ＿３＿〜＿８シクロアルキルＳ（Ｏ）＿ｎ、 （ｅ）フェニルＳ（Ｏ）＿ｎ、 （ｆ）置換フェニルＳ（Ｏ）＿ｎ（置換基はＸおよびＹ
   である）、 （ｇ）ハロゲン、 （ｈ）ヒドロキシ、 （ｉ）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルコキシ、 （ｊ）Ｃ＿１＿〜＿５アルコキシカルボニル、 （ｋ）Ｃ＿１＿〜＿５アシルオキシ、 （ｌ）フェニルおよび （ｍ）置換フェニル（置換基はＸおよびＹである）から
   選択される｝ （７）フェニル、 （８）置換フェニル（置換基はＸおよびＹである）から
   独立に選択される。 ＸおよびＹは、独立に水素、ハロゲン、トリフルオロメ
   チル、Ｃ＿１＿〜＿３アルキル、ニトロ、シアノまたは （１）Ｒ＾８Ｏ（ＣＨ＿２）＿ｍ（ｍは０〜３であり、
   Ｒ＾８は、水素、Ｃ＿１＿〜＿３アルキルまたはヒドロ
   キシ−Ｃ＿２＿〜＿３アルキルである）。 （２）▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式
   、化学式、表等があります▼ は、水素、Ｃ＿１＿〜＿３アルキル、ヒドロキシ−Ｃ＿
   ２＿〜＿３アルキル、フェニル、ナフチル、アミノ−Ｃ
   ＿１＿〜＿３アルキル、Ｃ＿１＿〜＿３アルキルアミノ
   −Ｃ＿１＿〜＿３アルキル、ジ（Ｃ＿１＿〜＿３アルキ
   ル）アミノ−Ｃ＿１＿〜＿３アルキル、ヒドロキシ−Ｃ
   ＿２＿〜＿３アルキルアミノ−Ｃ＿１＿〜＿３アルキル
   またはジ（ヒドロキシ−Ｃ＿２＿〜＿３アルキル）アミ
   ノ−Ｃ＿１＿〜＿３アルキルである）。 （３）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒ＾１＾０
   は、水素、Ｃ＿１＿〜＿３アルキル、ヒドロキシ−Ｃ＿
   ２＿〜＿３アルキル、Ｃ＿１＿〜＿３アルコキシ−Ｃ＿
   １＿〜＿３アルキル、フェニルまたはナフチルである）
   。 （４）Ｒ＾１＾１Ｒ＾１＾２Ｎ（ＣＨ＿２）＿ｍ、▲数
   式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、
   表等があります▼（Ｒ＾１＾１およびＲ＾１＾２は 独立に水素、Ｃ＿１＿〜＿３アルキル、ヒドロキシ−Ｃ
   ＿２＿〜＿３アルキルであるかあるいはそれらが付いて
   いる窒素原子と一緒に結合してピペリ ジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、モ ルフォリニルまたはチオモルフォリニルか ら選択される複素環基を形成する）。 （５）Ｒ＾１＾３Ｓ（Ｏ）＿ｎ（ＣＨ＿２）＿ｍ（Ｒ＾
   １＾３は水素、Ｃ＿１＿〜＿３アルキル、アミノ、Ｃ＿
   １＿〜＿３アルキルアミノまたはジ（Ｃ＿１＿〜＿３ア
   ルキル）アミノから選択される基である。 ａ、ｂおよびｃは各々単結合を表わすかあるいはａ、ｂ
   およびｃの１つが二重結合を表わすかあるいはａおよび
   ｃの２つが二重結合を表わす。〕によって表わされる化
   合物またはその医薬的に使用し得る塩。 ２、Ｒ＾１およびＲ＾５が （１）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキル、 （２）置換Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキル｛１個以上の置
   換基 （ａ）ハロゲン、 （ｂ）ヒドロキシ、 （ｃ）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルコキシ、 （ｄ）Ｃ＿１＿〜＿５アルコキシカルボニル、 （ｅ）Ｃ＿１＿〜＿５アシルオキシ、 （ｆ）Ｃ＿３＿〜＿８シクロアルキル、 （ｇ）フェニル、 （ｈ）置換フェニル（置換基はＸおよびＹである）およ
   び （ｉ）オキソから選択される｝ （３）Ｃ＿３＿〜＿８シクロアルキル、 （４）置換Ｃ＿３＿〜＿８シクロアルキル｛１個の置換
   基は、 （ａ）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキル、 （ｂ）置換Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキル（置換基は、 （ｉ）ハロゲン、 （ｉｉ）ヒドロキシ、 （ｉｉｉ）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルコキシ、 （ｉｖ）Ｃ＿１＿〜＿５アシルオキシ、 （ｖ）Ｃ＿１＿〜＿５アルコキシカルボニル、 （ｖｉ）フェニル、 （ｖｉｉ）置換フェニル（置換基はＸおよびＹである）
   および （ｖｉｉｉ）オキソから選択される） （ｃ）ハロゲン、 （ｄ）ヒドロキシ、 （ｅ）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルコキシ、 （ｆ）Ｃ＿１＿〜＿５アルコキシカルボニル、 （ｇ）Ｃ＿１＿〜＿５アシルオキシ、 （ｈ）フェニル、 （ｉ）置換フェニル（置換基はＸおよびＹである）から
   選択される｝ （５）フェニルアミノ、 （６）置換フェニルアミノ（置換基はＸおよびＹである
   ）、 （７）フェニルＣ＿１＿〜＿１＿０アルキルアミノおよ
   び （８）置換フェニルＣ＿１＿〜＿１＿０アルキルアミノ
   （置換基はＸおよびＹである）から独立に選択される請
   求項１記載の化合物。 ３、Ｒ＾１およびＲ＾５が （１）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキル、 （２）Ｃ＿３＿〜＿８シクロアルキル、 （３）フェニルアミノおよび （４）置換フェニルアミノ（置換基はＸおよびＹである
   ）から独立に選択され、 Ｒ＾３およびＲ＾４が （１）Ｃ＿１＿〜＿１＿０アルキル、 （２）Ｃ＿３＿〜＿８シクロアルキルおよび （３）フェニルから独立に選択される請求項２記載の化
   合物。 ４、ａおよびｃが二重結合を表わす請求項３記載の化合
   物。 ５、（１）６（Ｒ）−［２−［８（Ｓ）−（２，２−ジ
   メチルブチリルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６（Ｓ）
   −（１−ヒドロキシエチル）−１，２、６，７，８，８
   ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−１（Ｓ）］エチル］
   −４（Ｒ）−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒド
   ロ−２Ｈ−ピラン−２−オン、 （２）６（Ｒ）−［２−［８（Ｓ）−（２，２−ジメチ
   ルブチリルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６（Ｒ）−（
   １−ヒドロキシエチル）−１，２，６，７，８，８ａ（
   Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−１（Ｓ）］エチル］−４
   （Ｒ）−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−
   ２Ｈ−ピラン−２−オンおよび （３）６（Ｒ）−［２−［８（Ｓ）−（２−メチルブチ
   リルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６（Ｓ）−（１−ヒ
   ドロキシエチル）−１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−
   ヘキサヒドロナフチル−１（Ｓ）］エチル］−４（Ｒ）
   −ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−
   ピラン−２−オン、 （４）６Ｒ−［２−［８（Ｓ）−（２−メチルブチリル
   オキシ）−２（Ｓ）−メチル−６（Ｒ）−（１−ヒドロ
   キシエチル）−１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキ
   サヒドロナフチル−１（Ｓ）］エチル］−４（Ｒ）−ヒ
   ドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
   ン−２−オンおよび対応する開環ジヒドロキシ酸および
   そのエステルから選択される請求項４記載の化合物。 ６、ａ、ｂおよびｃが単結合を表わすかあるいは、ａ、
   ｂまたはｃの１個が二重結合を表わす請求項３記載の化
   合物。 ７、（１）６（Ｒ）−［２−［８（Ｓ）−（２，２−ジ
   メチルブチリルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６（Ｓ）
   −（１−ヒドロキシエチル）−１，２，３，４，４ａ（
   Ｓ），５，６，７，８，８ａ（Ｓ）−デカヒドロ−ナフ
   チル−１（Ｓ）］エチル］−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３
   ，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン
   、（２）６（Ｒ）−［２−［８（Ｓ）−（２，２−ジメ
   チルブチリルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６（Ｒ）−
   （１−ヒドロキシエチル）−１，２，３，４，４ａ（Ｓ
   ），５，６，７，８，８ａ（Ｓ）−デカヒドロ−ナフチ
   ル−１，（Ｓ）］エチル］−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３
   ，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン
   、（３）６（Ｒ）−［２−［８（Ｓ）−（２，２−ジメ
   チルブチリルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６（Ｒ）−
   （１−ヒドロキシフェニルメチル）−１，２，３，４，
   ４ａ（Ｓ），５，６，７，８，８ａ（Ｓ）−デカヒドロ
   −ナフチル−１（Ｓ）］エチル］−４（Ｒ）−ヒドロキ
   シ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２
   −オン、 （４）６（Ｒ）−［２−［８（Ｓ）−（２，２−ジメチ
   ルブチリルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６（Ｓ）−（
   １−オキソエチル）−１，２，３，４，４ａ（Ｓ），５
   ，６，７，８，８ａ（Ｓ）−デカヒドロ−ナフチル−１
   （Ｓ）］エチル］−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３，４，５
   ，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン、（５）
   ６（Ｒ）−［２−［８（Ｓ）−（２，２−ジメチルブチ
   リルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６（Ｒ）−（１−ヒ
   ドロキシエチル）−１，２，３，４，６，７，８，８ａ
   （Ｒ）−オクタヒドロ−ナフチル−１（Ｓ）］エチル］
   −４（Ｒ）−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒド
   ロ−２Ｈ−ピラン−２−オンおよび対応する開環ジヒド
   ロキシ酸およびそのエステルから選択される請求項６記
   載の化合物。 ８、薬学的に使用し得る担体および請求項１で定義され
   た化合物の無毒性有効量を包含している低コレステロ−
   ル血症性、低脂血症性医薬組成物。 ９、（Ａ）次の構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ によって表わされる化合物を酢酸および不活性溶媒中フ
   ッ化ｎ−テトラブチルアンモニウムあるいは不活性溶媒
   中水性フッ化水素酸で処理し、 （Ｂ）必要により一般構造式（ I ）で表わされる化合
   物を （１）水性溶媒中アルカリ金属水酸化物で処理してアル
   カリ金属塩を製造するかあるいは（２）水性溶媒中アル
   カリ金属水酸化物で処理してアルカリ金属塩を製造し、
   その塩を酸性にして遊離のジヒドロキシ酸を製造するか
   あるいは （３）水性溶媒中アルカリ金属水酸化物で処理してアル
   カリ金属塩を製造し、その塩をＣ＿１＿〜＿５アルカノ
   ールでエステル化してＣ＿１＿〜＿５アルキルエステル
   を製造することによって一般構造式（II）で表わされる
   化合物またはその医薬的に使用し得る塩を生成すること
   を特徴とする請求項１記載の一般構造式（ I ）で表わ
   される化合物の製造方法。