JPS6284082A - ２−オキソ−１−〔〔（置換スルホニル）アミノ〕カルボニル〕アゼチジン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は２−オキソ−１−（（（置換スルホニル）アミ
ノ〕カルボニル〕アゼチジン類、更に詳しくは、後述の
如く、３−アシルアミノ置換基および１位に、式： −Ｃ−ＮＨ−Ｓｏｔ−Ｒの活性基を有し、抗菌活性を示
す新規な２−アゼチジノン化合物（β−ラクタム化合物
）およびその製造法に関する。

発明の構成と効果 本発明に係る新規化合物は、下記式ＣＩ）で示され、そ
の医薬的に許容しうる塩をも包含する。

ｔ 上記式ＣＩ）において、および本発明書を通じて各種記
号の定義は以下の通りである。

Ｒは □ まｒこは Ｒ１はカルボン酸から誘導されるアシル基、Ｒ７および
Ｒ３は同一もしくは異なって、それぞれ水素、アルキル
、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニル
、置換フェニルまたは４゜５．６もしくは７員複素環基
（以下、ＲＸと称す）、またはＲ７とＲ３の一方が水素
で、他方がアジド、ハロメチル、ジハロメチル、トリハ
ロメチル、アルコキシカルボニル、２−フェニルエチニ
ル、２−フェニルエチニル、カルボキシル、−ＣＨ２Ｘ
、。

−９Ｘ２、 ｘ、　　　　　　　　　Ｘ３ ０Ｘ２、　　ＯＣＸ４、−５−ｃ−ｘ。

Ｘ　ｓ　　　　　　　　　Ｘ　５ もしくは−Ａ−Ｃ−ＮＸ８Ｘ？、 Ｘ、はアジド、アミノ（−Ｎ　Ｈ２）、ヒドロキシ、カ
ルボキシル、アルコキンカルボニル、アルカノイルアミ
ノ、フェニルカルボニルアミノ、（置換フェニル）カル
ボニルアミノ、アルキルスルホニルオキシ、フェニルカ
ルボニルオキン、（置換フェニル）スルホニルオキシ、
フェニル、置換フェニル、ンアノ、 Ａ　　ＣＮＸＩＩＸ？、−５−Ｘ、、またはＯＸｔ、 Ｘ、はアルキル、置換アルキル、フェニル、置換フェニ
ル、フェニルアルキル、（置換フェニル）アルキル、ア
ルカノイル、フェニルアルカノイル、（置換フェニル）
アルカノイル、フェニルカルボニル、（置換フェニル）
カルボニル、またはヘテロアリールカルボニル、 Ｘ３とＸ４の一方は水素で、他方は水素またはアルキル
、またはＸ３とＸ４はそれらが結合する炭素原子と合し
てンクロアルキル、 Ｘ５はホルミル、アルカノイル、フェニルカルボニル、
（置換フェニル）カルボニル、フェニルアルキルカルボ
ニル、（置換フェニル）アルキルカルボニル、カルボキ
シル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル（ＮＨ
ｔ−Ｃ−）、（置換アミノ）カルボニル、またはシアノ
（−ＣＥ　Ｎ）、Ｘ８およびＸ７は同一もしくは異なっ
て、それぞれ水素、アルキル、フェニルまたは置換フェ
ニル、またはＸ８が水素で、Ｘ７がアミノ、置換アミノ
、アルカノイルアミノまたはアルコキシ、またはｘ６と
Ｘ７はそれらが結合する窒素原子と合して４，５゜６も
しくは７員複素環基、 Ａは−ＣＨ＝ＣＨ−１−（ＣＨ，）ｍ−１（ＣＨｔ）ｍ
−〇−１（ＣＨｚ）ｍ　　Ｎ　Ｈ−または−ＣＨ，−５
−ＣＨ，−１ ｍは０，１または２、 Ｉ ＡＩは単結合、−ＮＨ−Ｃ−１−ＮＨ−１または−ＮＨ
−ＮＨ−Ｃ−１ Ａ、は単結合、−ＮＨ−１ＣＨｔ　　ＣＨｔ　　ＮＨ−
１または−〇−ＮＨ−ＮＨ−１ Ａ、は−（ＣＨＪｐ−１−Ｎ　Ｈ−Ｃ−Ｎ　Ｈ−１ＮＨ
ＣＮＨＣＨｙ−１−ＮＨ−ＣＨ２−１ｌ −０−ＣＨｔ−１−ＣＨｔ−Ｃ−ＮＨ−１または−ＣＨ
２−Ｃ−ＮＨ−ＣＨ，−１ Ａ、は−ＮＨ−１（ＣＨｔ）ｐ−１（ＣＨｔ）ｙＮＨ−
１−ＮＨ−Ｃ−ＮＨ−ＮＨ−１−Ｃ−ＮＨ−ＮＨ−１Ｈ
２Ｘ または−Ｎ−１ Ａ、は単結合、−ＣＨ，−１−ＮＨ−ＣＨｔ−１−Ｎ＝
ＣＨ−１または一〇　　ＮＨ（ＣＨｔ）ｑ−１Ａｅは単
結合、−ＣＨ＝ＣＨ−またｉ；ｉ　−（ＣＩ、）ｔ−１
ｐはＯまたは１１ ｙは２．３または４、 ｑは０または１１ ｔは１，２．３または４、および Ｘは水素、カルホキノルまたはカルバモイルである。

上述の記号（たとえばＡ　Ｉ、　Ａ　２　、　Ａ　ｓ　
、　Ａ　−、Ａ　ａおよびＡ、）は、多重原子の基を表
わすのに使用される。

これらの基は、本明細書で示される構造式において、そ
れらが存在している状態（すなわち左から右）で挿入さ
れる。たとえば、Ｒが で、Ａ、７！１（−ＮＨ−Ｃ−の場合、Ｒ基はであって
、 ではない。

本発明のβ−ラクタム化合物を説明するのに用いる語句
の定義を以下に列挙する。これらの定義は、特別な例と
して他に特別限定されない限り、本明細書を通じて、個
別的にまたはより大なる基の一部として使用される語句
に適用する。

「アルキル」および「アルコキシ」とは、直鎖および分
枝鎖基の両方を指称する。炭素数１〜ＩＯの基が好まし
い。

「シクロアルキル」および「シクロアルケニル」とは、
炭素数３．４．５．６または７のシクロアルキルおよび
シクロアルケニル基を指称する。

「置換アルキル」とは、１個もしくはそれ以上（好まし
くは１，２または３個）のアジド、アミノ（−ＮＨｔ）
、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、アルコ
キシカルボニル、アミノカルボニル、アルカノイルオキ
シ、アルコキシ、フェニルオキソ、（置換フェニル）オ
キシ、メルカプト、アルキルチオ、フェニルチオ、（置
換フェニル）チオ、アルキルスルフィニルまたはアルキ
ルスルホニル基で置換されたアルキル基を指称する。

「アルカノイル」、「アルケニル」および「アルキニル
」とは、直鎖および分枝鎖基の両方を指称する。炭素数
２〜ＩＯの基が好ましい。

「ハロゲン」および「ハロ」とは、弗素、塩素、臭素お
よび沃素を指称する。

１−置換フェニル」とは、１，２または３個のアミノ（
−Ｎ　Ｈｚ）、ハロゲン、ヒドロキシル、トリフルオロ
メチル、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアル
コキシ、アルカノイルオキシ、アミノカルボニルまたは
カルボキシル基で置換されたフェニル基を指称する。

「４．５．６もしくは７員複素環基（ＲＸ）Ｊとは、１
個もしくはそれ以上（好ましくは１．２または３個）の
窒素、酸素または硫黄を含有する置換および非置換芳香
族および非芳香族基を指称する。

置換基の具体例は、オキソ（＝０）、ハロゲン、ヒドロ
キシ、ニトロ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、
炭素数１〜４のアルキル、炭素数ｌ〜４のアルコキシ、
アルキルスルホニル、フェニル、置換フェニル、２−フ
ルフリリデンアミノおよび置換アルキル（アルキルの炭
素数１〜４）の基である。１種の４．５．６もしくは７
員複素環基は、ヘテロアリール基である。「ヘテロアリ
ール」とは、芳香族の４．５．６もしくは７員複素環基
を指称する。ヘテロアリール基の具体例は、置換および
非置換のピリジニル、フラニル、ピロリル、チェニル、
１，２．３−トリアゾリル、ｌ。

２．４−）リアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チ
アジアゾリル、ピリミジニル、オキサシリル、トリアジ
ニルおよびテトラゾリルである。非芳香族複素環基（す
なわち、完全または部分飽和複素環基）の具体例は、置
換および非置換のアゼチジニル、オキセタニル、チェタ
ニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル
、オキサゾリジニル、ビロゾリジニル、テトラヒドロピ
リミジニル、ジヒドロチアゾリルもしくはヘキサヒドロ
アゼピニルである。置換４．５．６もしくは７員複素環
基の具体例は、ｌ−アルキル−３−アゼチジニル、２−
オキソ−１−イミダゾリジニル、３−アルキルスルホニ
ル−２−オキソ−１−イミダゾリジニル、３−ベンジリ
デンアミノ−２−オキソ−１−イミダゾリジニル、３−
アルキル−２−オキツーｌ−イミダゾリジニル、３−フ
ェニル（または置換フェニル）−２−オキソ−１−イミ
ダゾリジニル、３−ベンジル−２−オキソ−ｌ−イミダ
ゾリジニル、３−（２−アミノエチル）−２−オキソ−
１−イミダゾリジニル、３−アミノ−２−オキソ−１−
イミダゾリジニル、３−［（アルコキシカルボニル）ア
ミノコ−２−オキソ−１−イミダゾリジニル、３−［２
−［（アルコキシカルボニル）アミノコニチルヨー２−
オキソ−１−イミダゾリジニル、２−オキソ−１−ピロ
リジニル、２−オキソ−３−オキサゾリジニル、４−ヒ
ドロキン−６−メチル−２−ピリミジニル、２−オキソ
−１−へキサヒドロアゼピニル、２−オキソ−３＝ピロ
リジニル、２−オキソ−３−テトラヒドロフラニル、２
．３−ジオキソ−１−ピペラジニル、２．５−ジオキソ
−１−ピペラジニル、４−アルキル−２，３−ジオキソ
−１−ピペラジニル、および・１−フェニル−２，３−
ジオキソ−１−ピペラジニルである。

「置換アミノ」とは、式：　　ＮＸａＸｅ　（Ｘｓは水
素、アルキル、フェニル、置換フェニル、フェニルアル
キルまたは（置換フェニル）アルキル、およびＸ、はア
ルキル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、
（置換フェニル）アルキル、ヒドロキシ、シアノ、アル
コキシ、フェニルアルコキシまたはアミノ（−ＮＨ２）
）の基を指称する。

「アシル」とは有機酸（即ちカルボン酸）からヒドロキ
シル基を除去して誘導される全ての有機基を指称する。

勿論、一定のアシル基が選択されるが、この選択は本発
明の技術的範囲を制限すると見るべきではない。アシル
基の具体例は、β−ラクタム抗生物質（６−アミノペニ
シラン酸および誘導体並びに７−アミツセフアロスボラ
ン酸および誘導体を包含）をアシル化するのに従来より
使用されているアシル基である（例えばフリン著ｒ　Ｃ
ｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｎｓ　ａｎｄ　ｐｅｎｉｃｉｌ
ｌｉｎｓＪ　（アカデミツク。

プレス、１９７２年）、１９７８年ＩＯ月ｌＯ日出版の
西独国特許公開公報第２７１６６７７号、１９７８年１
２月１１日出版のベルギー特許第８６７９９４号、１９
７９年５月１日発行の米国特許第４１５２４３２号、１
９７６年７月２７日発行の米国特許第３９７１７７８号
、■９７９年ｌＯ月２３日発行の米国特許第４１７２１
９９号、および１９７４年３月２７日発行の英国特許第
１３４８８９４号参照）。これらの各種アシル基を記載
する参照部分を参考としてここに導入する。以下にアシ
ル基のリストを挙げて、語句「アシル」を更に詳しく例
示するが、これによって該語句が制限されると考えるべ
きではない。具体的なアシル基は以下の通りである。

（ａ）式： で示される脂肪族基 ［式中、Ｒａはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ
、アルケニル、シクロアルケニル、シクロへキサジェニ
ル、または置換アルキルもしくは置換アルケニル（置換
基はハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、
アルキルチオらしくはシアノメチルチオから選ばれる置
換基１個ないしそれ以上）である］ （ｂ）式。

Ｒｃ または Ｒｃ で示される炭素環式芳香族基 ［式中、ｎは０．１，２または３、Ｒｈ、ＲｃおよびＲ
ｄはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、
ニトロ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、炭素数
１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシまたはア
ミノメチル、Ｒｅはアミノ、ヒドロキシル、カルボキシ
ル塩、保護カルボキシル、ホルミルオキシ、スルホ塩、
スルホアミノ塩、アジド、ハロゲン、ヒドラジノ、アル
キルヒドラジノ、フェニルヒドラジノまたは［（アルキ
ル）チオキソメチルコチオである］ 好ましい炭素環式芳香族アシル基は、 Ｒｅ （Ｒｅは好ましくはカルボキシル塩またはスルホ塩）、
および Ｒｅ （Ｒｅは好ましくはカルボキシル塩またはスルホ塩）で
示される基を包含する。

（ｃ）式。

Ｒｆ　　（ＣＨ７）ｎ　　Ｃ＝、Ｒｆ−ＣＨ−Ｃ−１□ Ｒｅ Ｒｆ−０−ＣＨ２−Ｃ−１Ｒｆ−３−ＣＨ，−（、−ま
たはＲｆ−（、−Ｃ−で示される複素環芳香族基 ［式中、ｎは０．ｌ、２または３、Ｒｆは窒素、酸素お
よび硫黄原子の１．２．３または４個（好ましくは１ま
たは２個）を含む置換または非置換５．６もしくは７員
複素環基て、Ｒｅは前記と同意義］ 複素環基の例として、チェニル、フリル、ピロリル、ピ
リジニル、ピラゾリル、ピラジニル、チアゾリル、ピリ
ミジニル、チアジアゾリルおよびテトラゾリルが挙げら
れる。置換基の例として、ハロゲン、ヒドロキシル、ニ
トロ、アミノ、保護アミノ、シアノ、トリフルオロメチ
ル、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキ
シまたは Ｉ ＨＯＯＣＣＨＣＨ２０ＣＮＨ−で示さ ＮＨ２ れる基が挙げられる。

好ましい複素環芳香族アシル基は、Ｒｆが２−アミノ−
４−チアゾリル、２−アミノ−５−ハロー４−チアゾリ
ル、４−アミノピリミジン−２＝イル、５−アミノ−１
，２，４−チアジアゾール−３−イル、２−チェニル、
２−フラニルまたは６−アミノピリジン−２−イルであ
る前記基を包含する。

（ｄ）式： で示される［［（４−置換−２，３−ジオキソ−１−ピ
ペラジニル）カルボニル］アミノ］アリールアセチル基 ［式中、Ｒｇは芳香族基（ ｃ で示される基のような炭素環式芳香族基およびＲｆの定
義の範囲に含まれる複素環芳香族基を包含）、Ｒｈはア
ルキル、置換アルキル（ハロゲン、シアノ、ニトロ、ア
ミノもしくはメルカプトから選ばれろ置換基１個ないし
それ以上で置換されたアルキル）、アリールメチレンア
ミノ：　−Ｎ＝ＣＨ−Ｒｇ（Ｒｇは前記と同意義）、ア
リールカルボニルアミノ：　−ＮＨ−Ｃ−Ｒｇ　（Ｒｇ
は前記と同意義）、またはアルキルカルボニルアミノで
ある］好ましい［［（４−置換−２，３−ジオキソ−１
−ピペラジニル）カルボニル］アミノ］アリールアセチ
ル基は、Ｒｈがエチル、フェニルメチレンアミノまたは
２−フリルメチレンアミノである基を包含する。

（ｅ）式。

−Ｃ−Ｃ＝Ｎ−０−Ｒｉ 噛 Ｒｇ で示される（置換オキシイミノ）アリールアセチル基 ［式中、Ｒｇは前記と同意義、Ｒｉは水素、アルキル、
シクロアルキル、 ２−ピラゾリルメチル、（２−オキソ−３−ピロリジニ
ル）メチル、アルキルアミノカルニル、アリールアミノ
カルボニル：　−Ｃ−ＮＨ−Ｒｇ　（Ｒｇは前記と同意
義）、または置換アルキル（ハロゲン、シアノ、ニトロ
、アミノ、メルカプト、アルキルチオ、芳香族基（Ｒｇ
で表わされるような基）、カルボキシル（その塩を含む
）、アミド、アルコキシカルボニル、フェニルメトキシ
カルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、ヒドロキ
ンアルコキシホスフィニル、ジヒドロキシホスフィニル
、ヒドロキシ（フェニルメトキシ）ホスフィニル、ジア
ルコキシホスフィニルらしくはテトラゾリルから選ばれ
る置換基１個ないしそれ以上で置換されたアルキル）で
ある］ 好ましい（置換オキシイミノ）アリールアセチル基は、
Ｒｇが２−アミノ−４−チアゾリルである基を包含し、
またＲ１がメチル、エチル、カルボキシメチル、ｌ−カ
ルボキシ−１−メチルエチル、２．２．２−）リフルオ
ロエチルまたはＩ−カルボキシシクロプロビルである基
も好ましい。

（ｆ）式： ％式％ で示される（アシルアミノ）アリールアセチル基［式中
、Ｒｇは前記と同意義、Ｒｊは て示される基、アミ八アルキルアミノ、（シアノアルキ
ル）アミノ、アミド、アルキルアミド、（シアノアルキ
ル）アミド、 ＮＨ ＮＨ，Ｑ ｌ］ ＣＨＣＨ２ＣＮＨＣＨ３、 または で示される基である］ 好ましい（アシルアミノ）アリールアセチル基はＲｊが
アミノまたはアミドである前記基を包含し、またＲｇが
フェニルまたは２−チェニルである基も好ましい。

（ｇ）式： で示される［［［３−置換−２−オキソ−１−イミダゾ
リジニル］カルボニル］アミノ］アリールアセチル基 ［式中、　Ｒｇは前記と同意義、Ｒｋは水素、アルキル
スルホニル、アリールメチレンアミノニーＮ＝ＣＨ−Ｒ
ｇ　（Ｒｇは前記と同意義）、−Ｃ−Ｒｍ（Ｒｍは水素
、アルキルもしくはハロゲン置換アルキル）、芳香族基
（前記Ｒｇで示されるような基）、アルキルまたは置換
アルキル（ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノもしくは
メルカプトから選ばれる置換基１個ないしそれ以上で置
換されたアルキル）である］ 好ましい［［３−置換−２−オキソ−１−イミダゾリジ
ニル］カルボニル］アミノ］アリールアセチル基は、Ｒ
ｇがフェニルまたは２−チェニルである前記基を包含し
、またＲｋが水素、メチルスルホニル、フェニルメチレ
ンアミノまたは２−フリルメチレンアミノである基も好
ましい。

本発明化合物は、各種の無機および有機塩基と塩基性塩
を形成し、これらも本発明の技術的範囲に属する。かか
る塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、アル
カリ土類金属塩、有機塩基との塩（たとえばジシクロヘ
キシルアミン塩、ベンザチン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グル
カミン塩、ヒドラバミン塩）等が包含される。医薬的に
許容しうる塩が好ましいが、その他の塩も目的生成物を
単離したり、精製するのに有用である。

本発明化合物の幾つかは、含水溶媒から晶出または再結
晶することができる。この場合、水和水を形成しうる。

本発明は化学量論的水和物および変化量の水を含む化合
物を意図し、これらは凍結乾燥などの方法で生成するこ
とができる。

本発明のβ−ラクタム化合物（１）は、少なくとも１つ
のキラル中心（すなわちアシルアミノ置換基（Ｒ，−Ｎ
Ｈ−）が結合するβ−ラクタム核の３位の炭素原子）を
含有する。本発明は上述のβ−ラクタム化合物に関連す
るものであり、ここでβ−ラクタム核の３位のキラル中
心の立体化学は、天然産生ペニシリン類（たとえばペニ
シリンＧ）の６位の炭素原子の配置や、天然産生セファ
マイシン類（たとえばセファマイシンＣ）の７位の炭素
原子の配置、二同じである。また当該β−ラクタム化合
物を含有するラセミ混合物も本発明の技術的範囲に包含
される。

本発明のβ−ラクタム化合物［ＩＩおよびその医薬的に
許容しうる塩は、ダラム陽性および陰性菌に対し活性を
有する。かかる本発明化合物は、哺乳動物種、例えば家
畜（イヌ、ネコ、ウシ、ウマなど）やヒトの細菌感染（
尿路感染および呼吸感染を含む）に対抗する剤として使
用することができる。

哺乳動物の細菌感染に対抗するには、本発明化合物をこ
れを必要とする哺乳動物に対し、約１゜４〜３５０ｍ９
７に９７日、好ましくは約１４〜１００ｎ／ｋｙ／日の
量で投与することができる。また、本発明のβ−ラクタ
ム化合物（１）は、式：の３−保護アミノ−２−アゼチ
ジノンから製造することができろ。

上記式ＣＩＩ）において、および本明細書を通じてＲ４
とはアミノ保護基を指称する。これらの基はβ−ラクタ
ム分野で周知であり、特別に選定した基に制限されるも
のではない。該保護基の具体例は、ペンジルオキンカル
ボニル、トリチルおよびｔ−ブトキシカルボニルである
。

上記β−ラクタム（ＩＩ）を式： ％式％（［］ （Ｙは塩素などの脱離可能基） のイソシアネートと反応させて、式： の対応化合物を得る。反応は不活性有機溶媒（たとえば
酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、
ジクロロメタン、アセトニトリルまたはこれらの混合物
）中で行うのが好ましい。脱離可能基Ｙと所望基Ｒとの
置換は、必要に応じて塩基（たとえばトリエチルアミン
）の存在下、式：％式％（） の適当な求核試薬を用いて行うことができ、かかる置換
によって式： の対応化合物を得る。別法として、脱離可能基の置換は
、化合物（ｒＶ）を化合物（Ｖ）の保護体と反応させる
ことによって行うことができる。置換反応を行った後、
通常の方法で保護基を脱離して化合物〔■〕を得ること
ができる。

化合物（Ｖ）および３−ヒドロキシ−４−ピリドン部分
を有する全反応体の保護体としては、ヒドロキシル基を
保護した化合物、ヒドロキシル基および環窒素を保護し
た化合物、およびピリドン酸素の両方を保護した化合物
が包含される。保護基の具体例は、シリル（たとえばト
リメチルシリル）、ベンジルおよびアシル（たとえばア
セチル）である。シリルを用いる場合、後の脱保護は加
水分解または弗化物による開裂で行うことができる。

ベンジルを用いる場合、後の脱保護は水添分解で行うこ
とができる。アシルを用いる場合、後の脱保護は加水分
解で行うことができる。

化合物（Ｖｌ）を通常の方法で脱保護して、式：の対応
する基本中間体またはその塩を得る。勿論、採用する個
々の脱保護反応は、存在する保護基Ｒ４に基づく。たと
えば、Ｒ４がｔ−ブトキシカルボニル保護基である場合
、化合物（Ｖ［）を酸（たとえばギ酸またはトリフルオ
ロ酢酸）で処理して、脱保護を行うことができる。Ｒ４
がベンジルオキシカルボニル保護基である場合、化合物
（ｌの接触水素添加により脱保護を行うことができる。

別法として、Ｒ９保護基を他のピリドン保護基と同時に
脱離し、その直後に上述の置換反応を行うことができる
。

周知のアシル化法を用いて、中間体〔■〕を対応する目
的化合物（４）に変換することができる。

具体的な方法としては、化合物〔■〕とカルボン酸（Ｒ
，−０Ｈ）またはその対応カルボン酸ハライドもしくは
カルボン酸無水物との反応が含まれる。

カルボン酸との反応は、カルボジイミド（たとえばジシ
クロへキシルカルボジイミド）および活性エステルを現
場で形成しうる物質（たとえばＮ−ヒドロキシベンゾト
リアゾール）の存在下で、最も容易に進行する。アシル
基（Ｒ１）が反応性官能基（たとえばアミノまたはカル
ボキシル基）を含有する場合、先ずこれらの官能基を保
護し、次いでアシル化反応を行い、最後に得られる生成
物を脱保護することが必要である。

本発明化合物（１）を製造する他の方法は、先ず式： の３−アミノ−２−アゼチジノンをアシル化（アシル化
法は前記と同じ）して、式： 位に一〇−ＮＨ−Ｓｏ、−Ｒ活性基を導入（前記操作を
使用）して、対応する目的化合物（１）を得ることがで
きる。アシル側鎖Ｒ＋が反応性官能基（たとえばアミノ
基）を有する場合、先ずこれらの官能基を保護し、次い
で１位の活性基の付加を行い、最後に得られる生成物を
脱保護することが必要である。

更に本発明化合物（Ｉ）を製造する他の合成法は、式： の３−アジド−２−アゼチジノンの使用から成る。

化合物（Ｘ）の１位に、 −Ｃ−ＮＨ−Ｓｏｔ−Ｒ活性基を導入（前記操作を使用
）して、式。

Ｒ６ の対応化合物を得ることができる。

中間体（ＸＩ）を還元して、式： の対応中間体を得る。還元は接触水素添加（たとえばパ
ラジウム／活性炭または酸化プラチナ）または還元剤（
たとえば亜鉛またはトリフェニルホスフィン）を用いて
行うことができる。上述の如く、これらの基本中間体（
化合物〔■〕）から、通常のアシル化法を用いて、目的
化合物（１）を製造することができる。

別法として、３−アジド−２−アゼチジノン〔Ｘ〕を還
元して、式： の対応する３−アミノ−２−アゼチジノンとすることが
できる。還元は、接触水素添加（たとえばパラジウム／
活性炭または酸化プラチナ）または還元剤（たとえば亜
鉛またはトリフェニルホスフィン）を用いて行うことが
できる。３−アミノ−２−アゼチジノン〔■〕を上述の
如く反応（すなわち、先ずアシル化、次いで上述の如く
処理してｌ位に−Ｃ−ＮＨ−Ｓｏｔ−Ｒ活性基を導入）
させて、目的化合物ＣＩ）を得ることができる。

更にまた、Ｒ２およびＲ８がそれぞれ水素である本発明
化合物（１）を製造する合成法は、出発物質として、式
： の６−アシルアミノペニシラン酸またはその塩を利用す
る。文献に記載の適合する操作により、対応する６−ア
シルアミノペニシラン酸〔■〕から３−アノルアミノ−
２−アゼチジノンを得ることができる（たとえば、Ｃｈ
ｅｍ、　Ｓｏｃ、　５ｐｅｃｉａｌＰ　ｕｂｌｉｃａｔ
ｉｏｎ　　Ｎｏ、　２８　、２８８頁、１９７７年、Ｔ
ｈｅ　　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　　ｏｆ　　Ｐｅｎ１ｃｉ
ｌｌｉｎｓ、プリンストン・ユニバーシティ・プレス、
２５７頁および５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、４９４　、　Ｉ　
９７７年参照）。

文献に記載の如く、６−アシルアミノペニシラン酸また
はその塩を脱硫（ラネー・ニッケルを用いて還元により
）して、式： の化合物を得ることができる。反応は還流条件下、水中
で行うことができる。

化合物（ＸＩ［Ｉ）をアセテート基で置換した後、加水
分解を行い、式： の対応する３−アシルアミノ−２−アゼチジノンを得る
。化合物（ＸＩ）を有機溶媒（たとえばアセトニトリル
）中、酢酸第二銅および四酢酸鉛で処理して、カルボキ
シル基をアセテート基と置換する。得られる化合物の加
水分解は、ホウ水素化ナトリウムの存在下炭酸カリウム
を用いて行うことができる。

上述の操作を用い、化合物（Ｘ１’Ｖ）の１位に−Ｃ−
ＮＨ−８ｏｗ−Ｒ活性基を導入することができ、これに
よってＲ７およびＲ３がそれぞれ水素である目的化合物
ＣＩ）が得られる。

更にまた、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ水素である本発明
化合物（１３を製造する上記合成法の別法は以下の手順
から成る。先ず、６−アミノペニシラン酸を脱硫し、得
られる化合物をアシル化して化合物［ＸＩＩＩ）を得、
次いで上述の如く反応を進めで最初に３−アシルアミノ
−２−アゼチジノン［：Ｘ■）、次いで目的化合物［１
）を得る。

また本発明のアゼチジノン類ＣＩ）は、式：のアミノ酸
からも製造することができる。すなわち、先ずアミノ基
を保護する（保護基Ｒいたとえばｔ−ブトキシカルボニ
ルで）。次いで保護されたアミノ酸のカルボキシル基を
カルボジイミドの存在下、式： ％式％（ （Ｚはアルキル、ベンジルまたはトリフェニルメチル） のアミンと反応させて、式： の化合物を得る。化合物〔Ｘ■〕のヒドロキシル基を、
メタンスルホニルクロリドまたはピリジンＳ　Ｏｓ錯体
などの試薬で脱離可能基（ｏし）に変換する。

式： の完全保護化合物を塩基（たとえば炭酸カリウム）で処
理して環化する。反応は還流条件下、有機溶媒または有
機溶媒／水混合物中で行うことが好ましく、これによっ
て式： Ｕ の化合物が得られる。

別法として、最初にヒドロキシル基を脱離可能基に変換
せずに、化合物〔Ｘ■〕の環化を行うことができる。化
合物〔Ｘ■〕をトリフェニルホスフィンおよびジエチル
アゾジカルボキシレートで処理して、化合物（ＸＩＸ）
を得る。

化合物〔Ｘ■〕の化合物（ＸＩＸ）への変換の具体的操
作については、Ｊ　、　、Ａｍ６ｒ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓ
ｏｃ、　。

１０２．７０２６．１９８０年、およびＪ、Ｏｒｇ。

Ｃｈｅｍ、　、４７，５１６０．１９８２年に記載され
ている。

上述の化合物〔Ｘ■〕の両閉環方法によって、Ｒ３とＲ
３が同一でないとき、Ｒ２およびＲ３置換基を有する炭
素原子の立体化学の転化が起こる。

アゼチジノン（ＸＩＸ）の１位からの保護基の脱離は、
Ｚがアルキルの場合ナトリウム還元を介して行うことが
でき、これによって式。

（Ｒ２とＲ３の少なくとも一方は水素）の中間体が得ら
れる。Ｚがベンジルの場合、最初に接触水素添加（たと
えばパラジウム／活性炭）で対応するＮ−ヒドロキシ化
合物を得、これを三塩化チタンで処理して、中間体（Ｉ
ｆ）を得る。Ｚがトリフェニルメチルの場合、最初にギ
酸または７０％酢酸／水で対応するＮ−ヒドロキシ化合
物を得る。

上述の操作を用いて、化合物〔■〕の１位にＩ −ｃ’−ＮＨ−ｓｏｔ−Ｒ活性基を導入し、得られる化
合物を脱保護およびアシル化する。

Ｒが Ａ、およびＡ２がそれぞれ単結合である求核試薬〔■〕
は、２−イミダゾリジノン のシリル化誘導体または非求核性強塩基によって形成し
た２−イミダゾリジノンのアニオンを、式の酸の適当に
保護した活性化誘導体と反応させ、脱保護して式： の対応化合物を得ることにより、製造することができる
。反応は不活性有機溶媒（たとえばジメチルホルムアミ
ド、アセトニトリル、ジクロロメタンまたはテトラヒド
ロフラン）中で行うことができる。酸（ＸＸ）をジシク
ロへキシルカルボノイミ・ドまたはジシクロへキシルカ
ルボジイミドおよびヒドロキシベンゾトリアゾール混合
物で活性化することができる。化合物（ＸＸ）の適当に
保護した活性化誘導体は、対応する酸クロリド（五塩化
リン、塩化チオニル、塩化オキサリルまたはトリフェニ
ルホスフィン／四塩化炭素などの試薬を用いて製造）ま
たは混合酸無水物（ジフェニルホスホリルクロリド、塩
化ピバロイルまたはイソブチルクロロホルメートなどの
試薬を用いて製造）であってもよい。

Ａ、が単結合である化合物（ＸＸ）は、文献の記載に準
じて製造することができる（Ｈｅｌｖ、　Ｃｈｅｍ。

Ａｃｔａ、４３，４６９．１９６０年およびＪ、Ｍｅｄ
。

Ｃｈｅｍ、、１７．１．１９７４年参照）。

八〇が−ＣＨ＝ＣＨ−である化合物（、Ｘ　Ｘ　）は、
以下の手順で製造することができる。すなわち、式： の化合物（適当に保護）を酸化して、式：曜 の対応アルデヒド（適当に保護）とし、該アルデヒドを
式： のカルボキシル保護誘導体と反応させ、脱保護して式： の化合物を得る。

八〇が−（ＣＨｚ）ｔ−１ｔが２．３または４である化
合物［ＸＸ）は以下の手順で製造することができる。す
なわち、化合物（ＸＸＩ［Ｉ　］　（適当に保護）を式
： のヴイッティッヒ試薬（カルボキシル基を適当に保護）
で共役結合反応させ、次いで得られるエキソ環式二重結
合を水素添加し、脱保護して式。

（ｔは２．３または４） の化合物を得る。

Ａ８が（ＣＨ２）ｔ−１ｔ７！１＜１である化合物（Ｘ
Ｘ）は以下の手順で製造することができる。すなわち、
式： （Ｌａは塩素、臭素、メタンスルホニルオキシまたはト
ルエンスルホニルオキシなどの脱離可能基）の適当に保
護した化合物をシアニドと反応させ、次いで加水分解お
よび脱保護を行い、ｔが１の化合物ＣＸＸ■〕を得る。

化合物［ＸＸ■〕は、化合物（ＸＸＩＩ）（適当に保護
）から、当該分野で知られた方法（たとえば塩化チオニ
ルまたはメタンスルホニルクロリド／トリエチルアミン
）により製造することができる。

Ｒが Ａ１が単結合、Ａ、が−ＮＨ−である求核試薬（Ｖ）は
以下の手順で製造することができる。すなわち、化合物
（ＸＸ）の任意に保護した活性化誘導体を１−アミノ−
２−イミダゾリジノン と反応させ、脱保護して式： の化合物を得る。

Ｒが Ａ、が単結合、Ａ、が−ＣＨｔ　　ＣＨｔ　　ＮＨ−で
ある求核試薬（Ｖ）は以下の手順で製造することができ
る。すなわち、化合物（ＸＸ）の任意に保護した活性化
誘導体を１−（２−アミノエチル）−２−イミダゾリジ
ノン と反応させ、脱保護して式： の化合物を得る。

Ｒが Ａ１が単結合、Ａ２が−Ｃ−ＮＨ−ＮＨ−である求核試
薬〔■〕は以下の手順で製造することができる。すなわ
ち、式： の化合物を有機塩基の存在下、２−イミダゾリジノンの
シリル化体、非求核性強塩基で形成した２−イミダゾリ
ジノンのアニオン、または２−イミダゾリジノンと反応
させ、式： の化合物を得る。化合物（ＸＸＸｎ）を接触水素添加し
て、式： の化合物を得、これを化合物（ＸＸ）の任意に保護した
活性化誘導体でカップリングし、脱保護して式： の化合物を得る。

別法として、化合物ＣＸＸＸＩＩＩ　）は、先ずｌ−ク
ロロカルボニル−２−イミダゾリジノンをｔ−ブトキシ
カルボニル保護ヒドラジンと反応させて、式： の化合物を得、化合物（ＸＸＸＶ）を脱保護することに
より製造することができる。

Ｒが ＮＨＣ−１Ａ２が単結合である求核試薬（Ｖ）は以下の
手順で製造することができる。すなわち、式： の化合物（適当に保護）をヘキサメチルジシラザンと反
応させ、加水分解および脱保護して式：の化合物を得る
。化合物（ＸＸＸＶＩ）（適当に保護）は、化合物（Ｘ
ＸＩ）（任意に保護）のシリル化体をホスゲンと反応さ
せることにより製造することができる。

別法として、化合物（ＸＸＸ■〕は、化合物〔ＸＸＩ）
の保護体をクロロスルホニルイソシアネートと反応させ
た後、得られる中間体を加水分解し、保護基を開裂する
ことにより製造することができる。

Ｒが 、Ａ１か −ＮＨ−Ｃ−１Ａ、が−ＮＨ−である求核試薬〔■〕は
以下の手順で製造することができる。すなわち、式・ （Ｐｒｏｔはｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオ
キシカルボニルなどのアミノ保護基であってよい） の化合物のシリル化体をホスゲンと反応させて、式。

の化合物を得、これをヘキサメチルシラザンと反応させ
、脱保護して式： の化合物をえることができる。化合物ＣＸＬ）を化合物
（ＸＸ）の任意に保護した活性体と反応させ、脱保護し
て式 の化合物を得る。

別法として、化合物（ＸＬ）は以下の手順で製造するこ
とができる。すなわち、式： ％式％［ の化合物をクロロスルホニルイソシアネートと反応させ
、加水分解して式： ０　　　　　　　　　　　　［ＸＬｎｌ］の化合物を得
る。該化合物を水性酸で処理して、化合物（ＸＬ）の塩
を得る。

Ｒが −ＮＨ−Ｃ−１Ａ２が−ＣＨ，−ＣＨｌ−ＮＨ−である
求核試薬（Ｖ）は以下の手順で製造することができる。

すなわち、先ず１−（アミノカルボニル）−３−（２−
（（Ｑ−ブトキシ）カルボニル〕アミノ〕エチル〕−２
−イミダゾリジノンを脱保護し、得られる化合物を化合
物（ＸＸ）（任意に保護）の活性体でカップリングし、
脱保護して式：％式％］ の化合物を得る。

Ｒが 、Ａ、が １１］１ −ＮＨ−Ｃ−１Ａ、が−Ｃ−ＮＨ−ＮＨ−である求核試
薬（Ｖ）は以下の手順で製造することができる。すなわ
ち、化合物（ＸＸＸＩＶ）（任意に保護）のシリル化体
をホスゲンと反応させた後、ヘキサメチルジシラザンと
反応させ、加水分解および脱保護して式： ％式％ 別法として、化合物（ＸＬＶ）は以下の手順で製造する
ことができる。すなわち、化合物（ＸＸＸＩＶ）の保護
体をクロロスルホニルイソシアネートと反応させた後、
得られる中間体を加水分解し、保護基を開裂する。これ
に代えて、化合物（ＸＸＸＩ［）をクロロスルホニルイ
ソシアネートと反応させた後、得られる中間体を加水分
解して、式：％式％ の化合物を製造することができる。化合物（ＸＬ■〕を
水添分解して脱保護を行い、式：の化合物を得、これを
化合物（ＸＸ）の任意に保護した活性化誘導体でカップ
リングし、脱保護して化合物（ＸＬＶ）を得る。

Ｒが 、ＡＩが −ＮＨ−１Ａ、が単結合である求核試薬（Ｖ）は以下の
手順で製造することができる。すなわち、化合物（ＸＸ
Ｘ■〕を化合物（ＸＸ）（任意に保護）の活性体でカッ
プリングし、保護基を開裂して式二 ０Ｈ の化合物を得る。

Ｒが 、ＡＩが −ＮＨ−１Ａ、が−ＮＨ−である求核試薬（Ｖ）は以下
の手順で製造することができる。すなわち、１．３−ジ
アミノ−２−イミダゾリジノンのモノ保護（好ましくは
ｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニ
ルで）誘導体を化合物〔ＸＸ）（任意に保護）の活性体
でカップリングし、得られる化合物を脱保護して式： の化合物を得る。

別法として、化合物（ＸＬＩＸ）は化合物（ＸＸＩＸ）
の保護体をニトロソ化した後、ニトロソ基を還元し、保
護基を開裂することにより製造することができる。

Ｒが 、ＡＩが −ＮＨ−１Ａ、が−ＣＨ２ＣＨｔ　　ＮＨ−である求核
試薬（Ｖ）は以下の手順で製造することができる。すな
わち、化合物（ＸＸＸ）（適当に保護）をニトロソ化し
て、式： の化合物（適当に保護）を得、該化合物を還元お上び脱
保護して式： の化合物を得る。

Ｒが 、ＡＩが −ＮＨ−１Ａ２が−Ｃ−ＮＨ−ＮＨ−である求核試薬（
Ｖ）は、化合物（ＸＸＸＩＶ）をニトロソ化、還元およ
び脱保護することにより製造することができ、得られる
化合物は式： ％式％ 別法として、化合物（Ｌｎ）は以下の手順で製造するこ
とができる。すなわち、化合物（ＸＸＸ■〕をホスゲン
と反応させて、式： の化合物を得、これを塩基の存在下モノ保護ヒドラジン
と反応させて、式： （２つのＰｒｏｔ（保護基）は異なる）の化合物を得る
。ヒドラジド保護基を選択除去して、式： の化合物を得る。化合物（ＬＶ）を化合物（ＸＸ）の任
意に保護した活性体でカップリングした後、脱保護を行
い、化合物〔Ｌ■〕を得る。

Ｒが Ａ１が 、ＮＨ−ＮＨ−Ｃ−１Ａ２が単結合である求核試薬（Ｖ
）は以下の手順で製造することができる。

すなわち、化合物（ＸＸＸＶＩ）（好ましくはその保護
誘導体）を塩基の存在下ヒドラジン（好ましくはモノ保
護体で）と、またはヒドラジンのシリル化体もしくはモ
ノ保護ヒドラジンと反応させ、式の保護誘導体を得、こ
れを通常の方法で脱保護することができる。

別法として、化合物（ＸＸＸＶ）（そのシリル化誘導体
または強塩基と反応して形成したそのアニオンのいずれ
か）を化合物〔Ｘχ〕（適当に保護）の活性体と反応さ
せ、脱保護して化合物（ＬＶＩ）を得ることができる。

Ｒが −ＮＨ−ＮＨ−Ｃ−１Ａ、が−ＮＨ−である求核試薬（
Ｖ）は以下の手順で製造することができる。

すなわち、化合物〔Ｌ■〕の非ヒドラジド保護基を選択
除去した後、化合物（ＸＸ）の任意に保護した活性体で
カップリングし、次いで脱保護して式： の化合物を得る。

Ｒが −ＮＨ−ＮＨ−Ｃ−１Ａ、が−ＣＨ，−ＣＨ，−ＮＨ−
である求核試薬〔■〕は以下の手順で製造することかで
きる。すなわち、化合物（ＸＸＸ）（またはその保護誘
導体）をＮ−メチル−Ｎ−（トリメチルシリル）トリフ
ルオロアセトアミドなどのシリル化剤の存在下、ホスゲ
ン、次いでヒドラジン（またはそのモノ保護誘導体）と
連続的に反応させ、脱保護して式： の化合物を得る。

別法として、１−（２−アミノエチル）−２−イミダゾ
リジノン（任意にシリル化）のアミノ保護誘導体を塩基
またはシリル化剤（たとえばＮ−メチル−Ｎ−（）リメ
チルシリル）トリフルオロアセトアミドまたはビス（ト
リメチルシリル）アセトアミド）の存在下、ホスゲン、
次いでヒドラジンのモノ保護誘導体と反応させて、式： の化合物の保護誘導体を得る。化合物（ＬＩＸ）の末端
アミノ基の保護に用いる基は、アミノエチル基の保護基
が選択除去しうるように選定すべきである。得られるモ
ノ脱保護化合物を酸（ＸＸ）（またはその保護誘導体）
の活性体とカップリングし、脱保護して化合物〔Ｌ■〕
を得ることができる。

Ｒが 、Ａ１が −ＮＨ−ＮＨ−Ｃ−１Ａ、が−Ｃ−ＮＨ−ＮＨ−である
求核試薬〔■〕は以下の手順で製造することができる。

すなわち、化合物（ＸＸＸＩＩ）（必要に応じそのシリ
ル化誘導体として）をホスゲンと反応させて、式： の化合物の保護誘導体を得、これをヒドラジンの保護誘
導体とカップリングして、式： の保護誘導体を得る。化合物（ＬＸＩ）の末端アミノ基
を保護するのに用いる基は、保護基の一つを選択除去し
うるように選定すべきである。得られるモノ脱保護化合
物を酸（ＸＸ）の任意に保護した活性体とカップリング
し、脱保護して式；の化合物を得る。

Ｒが である求核試薬（Ｖ）は、Ｒが である求核試薬（Ｖ）の製造で上述した方法を用い、２
−イミダゾリジノン反応体の代わりに適当な２，３−ピ
ペラジンジオン反応体を用いて、製造することができる
。

Ｒが Ａ、が単結合、 Ａ、が単結合である求核試薬（Ｖ）は、式：Ｈ の化合物の適当に保護した誘導体を用いて製造すること
かできる。

式： の化合物は以下の手順で製造することができる。

すなわち、式： の化合物の保護体を、Ｋ、ヘインズらのＣｈｅｍ。

Ｂｅｒ、、８７，１４４０．１９５４年に記載の操作に
従って化合物（ＬＸＩ）の保護体に変換した後、脱保護
して化合物（ＬＸＲ’）そのものを得る。

化合物（ＬＸＶ）は、化合物（ＬＸＩＩＩ）の適当な保
護体から、これをヒドラジンと反応させ、脱保護してエ
ステル（たとえばエチルまたはメチルエステル）に変換
することにより製造することができる。これに代えて、
化合物（ＬＸＩ［［］の適当に保護した活性体をモノ保
護ヒドラジンと反応させ、脱保護して化合物（ＬＸＶ）
を得ることができる。

化合物（ＬＸＩ）（またはその適当な保護誘導体）を必
要に応じて塩基（たとえばトリエチルアミン）またはシ
リル化剤の存在下、２−（クロロエチル）イソシアネー
トと反応させ、脱保護して式二〇 の化合物を得る。化合物（ＬＸＶｕ）（またはその適当
な保護誘導体）を塩基で処理し、脱保護して式： の化合物を得る。

Ｒが Ａ１が単結合、Ａ、が−ＣＨを−である求核試薬〔■〕
は以下の手順で製造することができる。すなわち、式； の化合物（またはピリドンを適当に保護し、第１アミン
を保護しない誘導体）を２−（クロロエチル）イソシア
ネートと反応させ、脱保護して式：の化合物を得る。化
合物（ＬＸＩＸ）（またはその適当な保護誘導体）を塩
基で処理して、式：の化合物を得る。

化合物（ＬＸ■〕は、化合物〔ＸＸ■〕（適当に保護）
から、これをアジドで処理し、アジドを還元し、脱保護
することにより製造することができる。

Ｒが Ａ、が単結合、Ａ、が−Ｎ＝ＣＨ−または−ＮＨ−ＣＨ
ｔ−である求核試薬（Ｖ）は以下の手順で製造すること
ができる。すなわち、■−アミノー２−イミダゾリジノ
ンをアルデヒド（ＸＸｍ）（任意に保護）で縮合し、脱
保護して式： の化合物を得る。

化合物（ＬＸＸＩ）（任意に保護）を接触水素添加また
はシアノホウ水素化ナトリウムを用いて還元し、式： の化合物を得る。

Ｒが Ａ、が−Ｃ−ＮＨ（ＣＨｔ）ｑ−である求核試薬〔■〕
は以下の手順で製造することができる。すなわち、ｌ−
クロロカルボニル−２−イミダゾリジノンを、塩基の存
在下式： の化合物（またはその適当な保護誘導体）と、または化
合物（ＬＸＸＩ［［）のシリル化誘導体と反応させた後
、脱保護して式： の化合物を得る。

Ｒが Ａ、が−ＮＨＣ−である求核試薬（Ｖ）は以下の手順で
製造することができる。すなわち、化合物（ＬＸ■〕、
（ＬＸＸ）、（ＬＸＸ　Ｉ　）、（ＬＸＸＩＩ）または
（ＬＸＸＩＶ）の適当な保護誘導体をホスゲンと反応さ
けて、式： の保護誘導体を得、これをヘキサメチルシラザンと反応
させ、脱保護および加水分解を行って式：の化合物を得
る。

別法として、Ｒが Ｏ Ａ、がＮＨ−Ｃ−である求核試薬（Ｖ）は、化合物〔Ｌ
Ｘ■〕、（Ｌ、ＸＸ）、（ＬＸＸＩ）、〔ＬＸＸＩＩ）
または（ＬＸＸＷ）の適当な保護誘導体をクロロスルホ
ニルイソシアネートと反応させ、加水分解および脱保護
して化合物（ＬＸＸＷ）をえることにより製造すること
ができる。

Ｒが Ａ、が−ＮＨ−である求核試薬（Ｖ）は以下の手順で製
造することができる。すなわち、化合物〔ＬＸ■〕、（
ＬＸＸ）、（ＬＸＸＩ）、（ＬＸＸＩＩ）または（ＬＸ
ＸＩＶ）の適当な保護誘導体をニトロソ化（たとえば亜
硝酸使用）し、得られる化合物を還元（たとえば酸性条
件下亜鉛使用）し、脱保護して式： の化合物を得る。　　　Ｏ 別法として、Ａ、が−Ｃ−ＮＨ（ＣＨｔ）ｑ−である化
合物（ＬＸＸＷ）は以下の手順で製造することができる
。すなわち、化合物（ＸＸＸＩＫ）を塩基またはシリル
化剤の存在下、化合物（ＬＸＩＶ）または〔ＬＸ■〕の
任意の保護体と反応させ、脱保護して式： の化合物を得る。

別法として、Ａ５が−Ｎ＝ＣＨ−または−ＮＨ−ＣＨ，
−である化合物ＣＬＸＸ■〕は以下の手順で製造するこ
とができる。すなわち、モノ保護１．３−ジアミノ−２
−イミダゾリジノンを化合物（ＸＸＩＩＩ　）　（また
はその保護誘導体）と反応させ、生成物を脱保護して、
Ａ５が−Ｎ＝ＣＨ−である誘導体（ＬＸＸ■〕を得る。

該誘導体を還元して、Ａ５が−ＮＨＣＨｔ−である化合
物（ＬＸＸ■〕を得る。

Ｒが −ＮＨ−ＮＨ−Ｃ−である求核試薬（Ｖ）は、化合物（
ＬＸＸＶ）（適当に保護）を塩基またはシリル化剤の存
在下、モノ保護ヒドラジンと反応させることにより製造
することができる。脱保護後の生成物は、式： ％式％ Ａ１が単結合、Ａ、が単結合または一〇Ｈ，−である求
核試薬（Ｖ）は以下の手順で製造することができる。す
なわち、化合物（ＬＸＩＶ）または〔ＬＸ■〕（または
その適当な保護誘導体）をアジリジンまたは活性化アジ
リジン（アシルまたはスルホニルなどの基で活性化）と
反応させ、脱保護して式： の化合物を得る。化合物（ＬＸＸＸ）（またはその適当
な保護誘導体）をジアルキルオキサレートと反応させ、
次いで要すれば、脱保護して所望の式： のピペラジンジオンに変換することができる。

Ｒが Ａ、が単結合、Ａ、が−Ｎ＝ＣＨ−または−ＮＨＣＨｔ
−である求核試薬（Ｖ）は、Ｒが Ａ、が単結合、Ａ、が−Ｎ＝ＣＨ−または−ＮＨＣＨ１
−である求核試薬（Ｖ）の製造に上述した方法を用い、
１−アミノ−２−イミダゾリジノンの代わりに、ｌ−ア
ミノ−２，３−ピペラジンジオンを用いることにより製
造することができる。得られる化合物は、式： ％式％ Ａ６が−ＣＮＨ（ＣＨＩ）Ｑ　　”Ｑある求核試薬〔■
〕は、式： の任意に保護した誘導体を塩基またはシリル化剤の存在
下、化合物（ＬＸＸＩ［Ｉ）（またはその適当な保護誘
導体）と反応させることにより、製造することかできる
。得られる中間体を脱保護して、式： の化合物を得ることができる。

Ｒが Ａ、が−ＮＨ−である求核試薬（Ｖ）は以下の手順で製
造することができる。すなわち、化合物〔ＬＸＸＸＩ）
、ＣＬＸＸＸＩ［）、（ＬＸＸＸＩ［［）または（ＬＸ
ＸＸＶ）の保護誘導体をニトロソ化（たとえば亜硝酸使
用）し、得られる化合物を還元（たとえば酸性条件下で
亜鉛使用）し、脱保護して式：の化合物を得る。

別法として、Ａ、が−Ｎ＝ＣＨ−または−ＮＨ−ＣＨ，
−である化合物（ｔ、ＸＸＸＶＩ）は以下の手順で製造
することができる。すなわち、モノ保護１．４−ジアミ
ノ−２，３−ピペラジンジオンを化合物（ＸＸＩＩ［）
　（またはその保護誘導体）と反応させ、生成物を脱保
護して、Ａ、＝（−Ｎ＝＝ＣＨ−である化合物（ＬＸＸ
ＸＶＩ）を得、次いでこれをＡ、が−ＮＨＣＨｔ−であ
る化合物（ＬＸＸＸＶＩ）に還元することができる。こ
れに代えて、脱保護の前に−Ｎ＝ＣＨ−の還元を行うこ
とができる。

Ｒが −ＮＨ−ＮＨ−Ｃ−である求核試薬（Ｖ）は以下の手順
で製造することができる。すなわち、化合物（ＬＸＸＸ
Ｉ）、（ＬＸＸＸＩＩ）、（ＬＸＸＸ■〕または（ＬＸ
ＸＸＶ）の適当な保護誘導体をホスゲンと反応させて、
式： の化合物を得、これをヘキサメチルジシラザンと反応さ
せ、脱保護および加水分解して、式二〇 の化合物を得る。

別法として、Ｒが Ａ、が −ＮＨＣ−である求核試薬（Ｖ）は以下の手順で製造す
ることができる。すなわち、化合物（ＬＸＸＸＩ）、（
ｔ、ＸＸＸＩＩ　）、（ＬＸＸＸＩＩ［）または（ＬＸ
ＸＸＶ）の適当な保護誘導体をクロロスルホニルイソシ
アネートと反応させ、加水分解および脱保護して化合物
（ＬＸＸＸ■〕を得る。

Ｒが 、Ａ３が−（ＣＨｔ）ｐ− である求核試薬（Ｖ）は既に記載（化合物（ＬＸ■〕お
よび（ＬＸ■〕参照）。

Ｒが または−ＮＨＣＮＨＣＨｌ−である求核試薬（Ｖ）は、
化合物（ＸＸＸ　Ｉ　）を塩基またはシリル化剤の存在
下、化合物（ＬＸＩＶ）または〔ＬＸ■〕（任意に保護
）と反応させた後、いずれの保護基も脱離することによ
り製造することができる。

別法として、Ｒが 、Ａ３が−ＮＨ−Ｃ−ＮＨ− または−ＮＨ−Ｃ−ＮＨ−ＣＨ２−である求核試薬〔■
〕は、化合物（ＬＸＩＶ）または〔Ｌｘ■〕の適当な保
護体から、これをホスゲンと反応させた後、塩基または
シリル化剤の存在下ヒドラジンのモノ保護誘導体で処理
し、脱保護することにより製造することができる。

Ｒが 、Ａ、が−ＣＨｔ−Ｃ−ＮＨ− または−ＣＨｌ−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨｌ−である求核試薬
（Ｖ）は、活性化Ｎ−保護グリシン誘導体を化合物（Ｌ
−ＸＩＶ）または（ＬＸ■〕（任意に保護）でカップリ
ングした後、脱保護することにより製造することができ
る。

Ｒが ■ 、Ａ３が−ＮＨ−ＣＨ！− である求核試薬（Ｖ）は、アルデヒド（ＸＸＩＩＩ　〕
の任意の保護誘導体をヒドラジンまたはモノ保護ヒドラ
ジンと反応させた後、炭素−窒素二重結合の還元、次い
で脱保護を行うことにより製造することができる。

別法として、モノ保護ヒドラジンの遊離アミノ基を化合
物（ＸＸ■〕（好ましくは保護）でモノアルキル化した
後、脱保護して、Ｒが 、Ａ３が−ＮＨ−ＣＨ２− である求核試薬（Ｖ）を得てもよい。

Ｒが 、Ａ３が一〇−ＣＨ２− である求核試薬（Ｖ）は以下の手順で製造することがで
きる。すなわち、化合物（ＸＸＩＩ）の適当な保護誘導
体をミツノブ条件（トリフェニルホスフィンおよびジエ
チルアゾジカルボキシレートの存在）下、Ｎ−ヒドロキ
シフタルイミドと反応させで、式： ％式％］ の化合物の保護誘導体を得、これを脱保護して式Ｈ の化合物とする。

別法として、化合物〔ＸＸ■〕（適当に保護）を塩基の
存在下Ｎ−ヒドロキシフタルイミドと反応させることに
より、化合物（ＸＣＩを製造することができる。

Ｒが 、Ａ４が−ＮＨ− である求核試薬（Ｖ）は以下の手順で製造することがで
きる。すなわち、モノ保護ヒドラジンを酸（ＸＸ）の任
意に保護した活性化誘導体と反応させ、脱保護して式： の化合物を得る。

別法として、化合物（ＸＸ）の適当な保護誘導体のカル
ボン酸エステルをヒドラジンと反応させ、次いで脱保護
することにより、化合物（ＸＣ［］を製造することがで
きる。

Ｒが 、Ａ４が （ＣＨｔ）ｐ−１ｐが０である求核試薬（Ｖ）は以下の
手順で製造することができる。すなわち、アンモニアま
たはへキサメチルジシラザンを酸〔ＸＸ〕の任意に保護
した活性化誘導体と反応させ、脱保護して式： の化合物を得る。

Ｒが 、Ａ４が （ＣＨ２）ｐ−１ｐが１である求核試薬（Ｖ）は以下の
手順で製造することができる。すなわち、化合物（ＸＸ
）の適当に保護した活性化誘導体をジアゾメタンで処理
した後、塩化水素酸で処理して式： ％式％） の化合物の保護誘導体を得る。次いでＬｂが塩素である
化合物（ＸＣＩ［）をヨウ化物または臭化物塩（たとえ
ばヨウ化ナトリウムまたは臭化リチウム）で処理して、
Ｌｂが臭素またはヨウ素である化合物（ＸＣＩＩ［）の
保護誘導体を得ることができる。

脱離可能基のＬ　ｂ（Ｌ　ｂは塩素、臭素またはヨウ皐
）をアジドで置換した後、還元および脱保護して式の化
合物を得る。

Ｒが １ｌ −ＮＨ−Ｃ−ＮＨ−ＮＨ−である求核試薬（Ｖ）は、化
合物（ＸＣＩ）（適当に保護）をシリル化剤の存在下、
式： ％式％（ の化合物と反応させ、次いで保護基を脱離することによ
り製造することができる。

Ｒが 、Ａ４が −Ｃ−ＮＨ−ＮＨ−である求核試薬〔■〕は以下の手順
で製造することができる。すなわち、ＮＨ＊　　ＣＮＨ
ＮＨｔを塩基またはシリル化剤の存在下、酸（ＸＸ）の
任意に保護した活性化誘導体と反応させ、脱保護して式
： の化合物を得る。

Ｒが Ｃ１，Ｘ Ａ４が−Ｎ−である求核試薬（Ｖ）は以下の手順で製造
することができる。すなわち、式：％式％） の任意に保護したヒドラジン誘導体を酸（ＸＸＩの任意
に保護した活性化誘導体と反応させ、脱保護して式： ％式％ の化合物を得る。

別法として、Ｘが水素である化合物（Ｃ）は、メチルヒ
ドラジンを酸（ＸＸ）（またはその適当な保護誘導体）
のカルボン酸エステル誘導体と反応させることにより製
造することができる。

Ｒが である本発明化合物（１）が好ましい。最も好ましいの
は、Ｒが の化合物ＣＩ）である。また好ましい化合物（１）は、
Ｒ８が Ｉ −Ｃ−Ｃ＝Ｎ−０−Ｒｉ、　Ｒｇが２〜アミノ−４−Ｒ
ｇ チアゾリル、Ｒｉがメチル、エチル、カルボキシメチル
、ｌ−カルボキシ−１−メチルエチル、■Ｓが１，２ま
たは３である化合物である。これらの好ましいＲ，アシ
ル基の使用によって、シンもしくはアンチ異性体または
混合異性体として存在する目的生成物が得られる。シン
異性体はアクチ異性体よりも活性が大である。

次に挙げる実施例は、本発明の特別な具体例である。

（以下余白） 実施例１ ［３（Ｚ）コー２−［［［１−（２−アミノ−４−チア
ゾリル）−２−［［１−［［［［３−［［（１，４−ジ
ヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ピリジニル
）カルボニル］アミノ］−２−オキソ−１−イミダゾリ
ジニル］スルホニルコアミノ］カルボニル］−２−オキ
ソ−３−アゼチジニル］アミノコー２−オキソエチリデ
ン］アミノ］オキシ］−２−メチルプロピオン酸ジナト
リウム塩の製造ニー Ａ）２〜（ヒドロキシメチル）−５−（フェニルメトキ
シ）−４Ｈ−ピラン−４−オン ６９９（３モル）のナトリウムを５（２のメタノールに
溶解し、続いて４２５．３ｇ（３モル）の５−ヒドロキ
シ−２−（ヒドロキシメチル）−４Ｈ−ピラン−４−オ
ンを加え、溶液が透明となるまで３０℃で攪拌する。次
いで５９５９（３，５モル）の臭化ベンジルを加え、還
流下１時間攪拌する。この非常に暗色の温溶液を１５１
２の氷水に注ぐ。生成物が直ちに晶出する。結晶を集め
、先ず８Ｑの水、次いで２．５１のエーテルで２回洗う
。生成物を一夜静置せしめ、最後に５０℃で１６時間乾
燥する。

収量６４６ｇ（９２，６％）。

Ｂ）４−才キソー５−（フェニルメトキシ）−４Ｈ−ピ
ラン−２−カルボン酸 ６．６Ｑのアセトンおよび４００酎の水を有するＩＯρ
攪拌フラスコに、２３２ｇ（１モル）の２−（ヒドロキ
シメチル）−５−（フェニルメトキシ）−４Ｈ−ピラン
−４−オンを入れる。この透明溶液を水浴で５℃に冷却
する。温度を５〜ｌＯ℃で維持しながら、６４０ｉ（ｌ
のジョーンズ（Ｊ　ｏｎｅｓ）試薬（Ｃｒ０３２０２ｇ
、水６００Ｒ１２、Ｈ２ＳＯ，１７４ｍのを１時間にわ
たって滴下する。冷却せず、攪拌を２時間続ける。反応
混合物をガラス濾板で濾過し、暗緑色残渣を５００ｘＮ
のアセトンで洗う。次いで濾液を全てのアセトンが除去
するまで蒸発させる。

部分結晶水性生成物に１．２ｃのメタノールを加え、混
合物をその沸点まで加熱する。得られる暗緑色透明溶液
を水浴に置き、生成物を晶出させる。結晶生成物を濾過
し、２５０ｍＱメタノールおよび２５０ｘＲ水からなる
冷溶媒混合物５００ｍ（で洗い、最後に乾燥する。収量
ｔ　９５９（７９％）。母液から、更に５％の生成物を
単離できる。

Ｃ）１．４−ジヒドロ−４−オキソ−５−（フェニルメ
トキシ）−２−ピリジンカルボン酸３００１？（１，２
２モル）の４−オキソ−５−（フェニルメトキシ）−４
Ｈ−ピラン−２−カルボン酸をフラスコに入れ、５１２
の３３％ＮＨ，ＯＨを攪拌下で注意深く加える。次いで
反応混合物を還流下で攪拌する。３時間後、更にＩＱの
３３％Ｎ　Ｆ（４０Ｈをゆっくり加える。更に還流下２
時間攪拌を続ける。反応溶液を生成物が晶出するまで蒸
発させる。生成物を反応フラスコへもどし、透明溶液が
得られるまで水を加える（約５ＱＳＩ）Ｈ６，３８）。

この溶液を激しく攪拌し、この間濃塩酸をｐｅｔ３とな
るまで滴下する。沈殿した白色生成物を濾去し、水で十
分に洗い、乾燥する。収ｆｆ１２７３９（１゜１２モル
、９１，８％）。

Ｄ）１．４−ジヒドロ−４−オキソ−Ｎ−（２−オキソ
−１−イミダゾリジニル）−５−（フェニルメトキシ）
−２−ビリジンカルポキサミド１．４−ジヒドロ−４−
オキソ−５−（フェニルメトキシ）−２−ピリジンカル
ボン酸（１２，２６９，０，０５モル）および１−アミ
ノ−２−イミダゾリジノン（５，５６ｇ、０．０５５モ
ル）を１２０奸のジメチルホルムアミドに懸濁する。懸
濁液に０．３９のジメチルアミノピリジンおよび０．４
９のＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールを加える。室温
で３０分攪拌後、５０ＭＱのジメチルホルムアミド中の
１１．３５９（０，０５５モル）のジシクロへキシルカ
ルボジイミドの溶液を滴下し、混合物を室温で一夜攪拌
する。沈殿物（ジシクロへキシルウレア）を濾去し、濾
液を減圧蒸発する。残ったシロップを水性重炭酸ナトリ
ウムで処理して晶出せしめ、１１．７ｇの標記化合物を
得る（融点１５８〜１６０℃）。更に水性濾液から晶出
した０、８９の生成物を得る（融点１６２〜１６４°Ｃ
）。

Ｅ）１．４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−
Ｎ−（２−オキソ−１−イミダゾリジニル）＝２−ピリ
ジンカルボキサミド １５０ｘＱのアセトニトリル中の１２９（０，０３６５
モル）の１．４−ジヒドロ−４−オキソ−Ｎ−（２−オ
キソ−１−イミダゾリジニル）−５−（フェニルメトキ
シ）−２−ピリジンカルボキサミドの懸濁液に、３６．
１屑１２（０，１４６モル）のビス（トリメチルシリル
）アセタミドを加えて、やや濁った溶液を形成する。濾
過後６ｇの１０％パラジウム／活性炭を加え、攪拌反応
混合物に水素を通す。

６０分の水素添加後、触媒を濾去し、１５ｍＮのメタノ
ールおよび２ＩＩＩＱの酢酸を加える。攪拌を一夜続け
、標記化合物を晶出させる。収ｉ４６．６９、融点２７
０〜２７５℃。

Ｆ）（３Ｓ）−［１−［［［［３−［［（１，４−ジヒ
ドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ピリジニル）
カルボニル］アミノコー２−オキソ−１−イミダゾリジ
ニルコスルホニルコアミノ］カルボニル］−２−オキソ
−３−アゼチジニル］カルバミン酸フェニルメチルエス
テル ５００村の酢酸エチル中の１３．８９の（Ｓ）−３−［
［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−２−ア
ゼチジノンの懸濁液に、５．６３ｄ（０，０６２６モル
）のクロロスルホニルイソシアネートを加える。混合物
を室温で１時間攪拌して、（Ｓ）−１−［［（クロロス
ルホニル）アミノコカルボニル］−３−［［（フェニル
メトキシ）カルボニルコアミノ］−２−アゼチジノンの
溶液を形成する。溶液を０℃に冷却し、この温度でシリ
ル化１．４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−
Ｎ−（２−オキソ−１−イミダゾリジニル）−２−ピリ
ジンカルボキサミド溶液［５００ｚσの酢酸エチル中の
１４゜９９（０，０６２６モル）の１．４−ジヒドロ−
５−ヒドロキシ−４−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−１−
イミダゾリジニル）−２−ピリジンカルボキサミドの懸
濁液に、４６．４麗１２（０，２５モル）のＮ−メチル
−Ｎ−（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド
を加え、３０分攪拌して製造］をゆっくり加える。次い
で１５０ｚ１２のジクロロメタンを加え、混合物を室温
で一夜攪拌する。透明溶液に２６．２ｍ１２（０，１８
８モル）のトリエチルアミンを加えた後、３００９の氷
および２０（１１！の水を加える。ｌ）Ｈは６５゜１．
５時間攪拌後、２相を分離し、水性相を２００ｍ（！部
の酢酸エチルで３回洗う。残留酢酸エチルを減圧除去し
た後、冷却しながら２Ｎ−塩酸（４７ｆｆ１２）をゆっ
くり加えて、水性相のｐｔ（を２に調整する。結晶を濾
取し、２００ｘＱの酢酸エチルに懸濁し、１時間攪拌す
る。次いで結晶を濾取し、３０ｍＱの酢酸エチルで２回
、５０ｍ、Ｑの石油エーテルで２回洗い、減圧乾燥し、
２８゜６９の標記化合物を得る。融点１９０〜２００℃
（分解）。

ＧＸ３Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−［［３−［［（１、、ｓ
−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ピリジ
ニル）カルボニル］アミノ］−２−オキソ−１−イミダ
ゾリジニル］スルホニル］−２−オキソ−１−アゼチジ
ンカルボキサミド・トリフルオロアセテート塩（ｌ・２
） １５ｍ（２のトリフルオロ酢酸および３　、５　ｍＱの
チオアニソールの１０℃の混合物に、室温で４９（０゜
００７１３モル）の（３Ｓ）−［＋　−［［［［３−［
［（１。

４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ピリ
ジニル）カルボニルコアミノ］−２−オキソ−１−イミ
ダゾリジニル］スルホニル］アミノ］カルボニル］−２
−オキソ−３−アゼチジニル］カルバミン酸フェニルメ
チルエステルを加える。透明溶液をｌＯｏＣで一夜攪拌
する。室温で減圧蒸発後、残ったシロップをエーテルで
処理して、標記化合物を黄味がかった固体で得る。収量
はほぼ定量。

Ｈ）［３Ｓ（Ｚ）］−２−［［［１−（２−アミノ−４
−チアゾリル）−２−［［１−［［［［３−［［（１，
４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ピリ
ジニル）カルボニル］アミノ］−２−オキソ−１−イミ
ダゾリジニル］スルホニル］アミノ］カルボニル］−２
−オキソ−３−アゼチジニルコアミノ］−２−オキソエ
チリデン］アミノ］オキシコ−２−メチルプロピオン酸
ジフェニルメチルエステル７０ｍ（ｌのジメチルホルム
アミド中の３．０８９（０，００７モル）の（Ｚ）−２
−アミノ−α−［［２−（ジフェニルメトキシ）−１、
１−ジメチル−２−オキソエトキシ］イミノ］−４−チ
アゾール酢酸の溶液に、２．９ｍＱ（０，０２１モル）
のトリエチルアミンを加えた後、窒素下で一３０℃に冷
却してから１゜５５ｉＱ（０，００７モル）のジフェニ
ルクロロホスフェートを加える。混合物を一３０°Ｃで
１時間攪拌する。次いて１．９５ｍ１２（０，０１４モ
ル）のトリエチルアミンを加えた後、０．００７モルの
（３Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−［［３＝［［（１，４−ジ
ヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ピリジニル
）カルボニル］アミノ］−２−オキソ−１−イミダゾリ
ジニル］スルホニルコ−２−オキソ−１−アゼチジンカ
ルボキサミド・トリフルオロアセテート塩（１：２）を
加える。反応混合物を一１Ｏ℃で２時間、０℃で１時間
攪拌する。次いで溶媒を減圧除去する。残渣を水および
酢酸エチルで処理して、不溶生成物を得、これをエーテ
ルで処理して固化せしめ、８．０９の粗化合物を得る。

１　）［３Ｓ　（Ｚ）コー２−［［［１−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−［［１−［［［［３−［［（
１，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−２−
ピリジニル）カルボニル］アミノコー２−オキソ−１＝
イミダゾリジニル］スルホニル］アミノ］カルボニル］
−２−オキソ−３−アゼチジニルコアミノ］−２−オキ
ソエチリデン］アミノ］オキシ］−２−メチルプロピオ
ン酸ジナトリウム塩 徂［３５（Ｚ）］−２−［［［１−（２−アミノ−４−
チアゾリル）−２−［［１−４［［［３−［［（１，４
−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ピリノ
ニル）カルボニル］アミノ］−２−オキソ−１−イミダ
ゾリジニル］スルホニル］アミノ］カルボニルコー２−
オキソ−３−アゼチジニル］アミノ］−２−オキソエチ
リデン］アミノ］オキシ］−２−メチルプロゼオン酸ジ
フェニルメチルエステル（８９）を１５Ｉｌ１２のアニ
ソールに懸濁する。−１Ｏ℃に冷却後、８０ｗ（ｌのト
リフルオロ酢酸を滴下し、混合物を一１Ｏ℃で１時間攪
拌する。０℃でエーテルを加え、遊離酸生成物のトリフ
ルオロアセテート塩（４，１９の組物質）を沈殿せしめ
る。組物質を水に懸濁し、重炭酸ナトリウム溶液を加え
てＩ）Ｈ５゜５に調整し、形成した溶液を凍結乾燥する
。次いで粗ナトリウム塩をＨＰ−２０＊にてクロマトグ
ラフィーで精製する。

注＊）三菱化学工業社製のマクロ網状スチレン−ジビニ
ルベンゼン共重合体樹脂 生成物を水で溶離して、０．５２９の生成物を得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）：δ１．３５（ｓ、３Ｈ）、
１゜４０（ｓ、３Ｈ）、３　’、　３７　（ｄｄ、　、
Ｉ　Ｈ）、３．４７（ｔ、２Ｈ）、３．８１（ｔ、２Ｈ
＋ｄｄ、ＩＨ）、５　、０５　（ｍ、ＩＨ）、６．７５
（ｓ、ＩＨ）、７．２７（ｓ、　ｌ　Ｈ）、７．７２（
ｓ、ＩＨ）、１１．５２（ブロードｓ、　Ｉ　Ｈ）実施
例２ ［３Ｓ（Ｚ）］−２−［［［１−（２−アミノ−４−チ
アゾリル）−２−［［１−［［［［２−［（１，４−ジ
ヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ピリジニル
）カルボニル］ヒドラジノ］スルホニル］アミノ］カル
ボニル］−２−オキソ−３−アゼチジニル］アミノ］−
２−オキソエチリデン］アミノ］オキシ］−２−メチル
プロピオン酸ジナトリウム塩の製造＝Ａ）１．４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−５−（フェニルメトキシ）−２−ピ
リジンカルボン酸・２−［（１，１−ジメチルエトキシ
）カルボニル］ヒドラジ１．４−ジヒドロ−４−オキソ
−５−（フェニルメトキシ）−２−ピリジンカルボン酸
（６１，３ｇ、０．２５モル）を室温で５００蛙のジメ
チルホルムアミドに懸濁した後、３９．６５ｙ（０，３
モル）のＮ−（ｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジン、
１，５９のジメチルアミノピリジンおよび２．０９のＮ
−ヒドロキシベンゾトリアゾールを加え、混合物を室温
で３０分攪拌する。次いで５７ゴｇ（０，２８モル）の
ジシクロへキシルカルボジイミドをｌＯＯ酎のジメチル
ホルムアミドに溶解し、これを攪拌下３０分にわたって
滴下し、混合物を室温で一夜攪拌する。沈殿物（ジシク
ロへキシルウレア）を濾去し、′ａ液を減圧蒸発する。

残ったシロップを希重炭酸ナトリウム溶液で処理して、
晶出させる。

乾燥した粗生成物を２ｇの酢酸エチルより再結晶して、
６９．５ｇの標記化合物を得る（融点１７３〜１７５℃
）。母液を蒸発させて、第２収量３，２９を得る（融点
１６０〜１６５℃）。

Ｂ）１．４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−
２−ピリジンカルボン酸ヒドラジド３７０ｍＱのトリフ
ルオロ酢酸に０℃で、１．４−ジヒドロ−４−オキソ−
５−（フェニルメトキシ）−２−ピリジンカルボン酸・
２−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニルコヒド
ラジド（６９９，０，１９１モル）を加える。混合物を
室温で１時間攪拌し、次いで蒸発する。残ったシロップ
をエーテルで処理して、６８．２９の粗１．４−ジヒド
ロー４−オキソ−５−（フェニルメトキシ）−２−ピリ
ジンカルボン酸ヒドラジド・トリフルオロアセテート塩
（１：２）を固体で得る。

粗！、４−ジヒドロー４−オキソ−５−（フェニルメト
キシ）−２−ピリジンカルボン酸ヒドラジド・トリフル
オロアセテート塩（１：２）を２５０ｘＩ２のアセトニ
トリルに溶解し、冷却しながら１時間攪拌する。次いで
結晶を濾取し、再度６００ｍＣのアセトニトリルに懸濁
する。ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（１３５
ｘＮ）を加えた後、２８ｇの１０％パラジウム／活性炭
を加える。次いで攪拌溶液に水素を通す。９０分後に水
素添加を終了する。濾過後７０婦のメタノールおよび２
ＭＩ２の酢酸を加える。−夜攪拌後形成した結晶を濾取
して、１９．４９の標記化合物を得る。融点２９０〜３
４０℃。

ＣＸ３Ｓ）−［１−［［［［［［１，４−ジヒドロ−４
＝オキソ−５−（フェニルメトキシ）−２−ビリジニル
コカルボニル］ヒドラジノ］スルホニルコアミノ］カル
ボニル］−２−才キソー３−アゼチジニルコカルバミン
酸フェニルメチルエステル １６０酎の酢酸エチル中の５．１９９（０，０２３６ｔ
ｘＱ）の（Ｓ）−３−［Ｉ［（フェニルメトキシ）カル
ボニルコアミノ］−２−アゼチジノンの懸濁液に、室温
で攪拌下２．０５９（０，０２３６モル）のクロロスル
ホニルイソシアネートを加える。混合物を室温で１時間
攪拌して、（Ｓ）−１−［［（クロロスルホニル）アミ
ノコカルボニル］−３−［［（フェニルメトキシ）カル
ボニルコアミノ］−２−アゼチジノンの溶液を形成する
。溶液を０℃に冷却し、８０ｍＱのジクロロメタンを加
えた後、９．９ｚＱ（０，０７０７モル）のトリエチル
アミンおよびシリル化！。

４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ピリ
ジンカルボン酸ヒドラジド溶液［５（Ｌｏ２の酢酸エチ
ルおよび８．７５ｘ１２（０，０４７２モル）のＮ−メ
チル−Ｎ−（）リメチルシリル）トリフルオロアセトア
ミド中の３．９９ｇ（０，０２３６モル）の１．４−ジ
ヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ピリジンカ
ルボン酸ヒドラジドの懸濁液から得る］を加える。混合
物を室温で一夜攪拌し、次いで氷水を加え、更に３０分
攪拌を続ける。酢酸エチルで水性層を分層せしめ、ｐＨ
２、５に酸性化する。１時間攪拌後に沈殿物を晶出させ
て、６゜６９の標記化合物を得る。

酢酸エチル相を蒸発および石油エーテルで処理して、第
２収得の１．４９の標記化合物を得る。

Ｄ）（３Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−［［２−［（１，４−
ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ピリジニ
ル）カルボニル］ヒドラジノ］スルホニル］−２−オキ
ソ−１−アゼチジンカルボキサミド・トリフルオロアセ
テート塩（１：２） ２２ｍＱのトリフルオロ酢酸および５．３ｚＱのチオア
ニソールの混合物を室温で攪拌し、これに（３ｓ）−［
ｌ−［［［［［［ｔ　、４−ジヒドロ−４−オキソ−５
−（フェニルメトキシ）−２−ピリジニル］カルボニル
コヒドラジノコスルホニルコアミノ〕カルボニル］−２
−オキソ−３−アゼチジニルコカルバミン酸フェニルメ
チルエステル（６，６ｇ、０．０１３３モル）を加え、
室温で一夜攪拌する。トリフルオロ酢酸を減圧除去し、
残ったシロップをエーテルで処理して、標記化合物を定
収徽で得る。

Ｅ）［３Ｓ　（Ｚ）ニー２　　［Ｃ［１−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−［［１−［［［［２−［（１
，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ピ
リノニル）カルボニル］ヒドラジノコスルホニル］アミ
ノコカルボニルコ−２−オキソ−３−アゼチジニル］ア
ミノ］−２−オキソエチリデン］アミノ］オキシ］−２
−メチルプロピオン酸ジフェニルメチルエステル １３５ｊ１１２のジメチルホルムアミド中の５．８４ｇ
（０，０１３３モル）の（Ｚ）−２−アミノ−α−［［
２−（ジフェニルメトキシ）−１，１−ジメチル−２−
オキソエトキン］イミノコー４−チアゾール酢酸の溶液
に、５　、６　ｍＱのトリエチルアミンを加え、−３０
℃に冷却後３．５７９（０，０１３３モル）のジフェニ
ルクロロポスフェートを加える。混合物を一３０℃で１
時間攪拌し、次いで３．７２ｍ（ｌのトリエチルアミン
を加えた後、０．０１３３モルの（３Ｓ）−３−アミノ
−Ｎ−［［２−［（１，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ
−４−オキソ−２−ピリジニル）カルボニル］ヒドラジ
ノ］スルホニル］−２−オキソ−１−アゼチジンカルボ
キサミド・トリフルオロアセテート塩（１：２）を加え
る。

混合物を−ｌＯ℃で２時間、０℃で１時間攪拌し、溶媒
を減圧除去し、残ったシロップを１５０ｘＱの酢酸エチ
ルおよび７０ｍＱの氷水で処理し、これに２Ｎ−塩酸を
加えて１）Ｈｌ、５〜２に調整する。

不溶物質を除去し、エーテルでトリチュレートして５．
３９の粗生成物を得る。

Ｆ）［３Ｓ　（Ｚ）ニー２−［［［１−（２−アミノ−
４−チアゾリル）−２−［［１−［［［［２−［（１，
４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４〜オキソ−２−ピリ
ジニル）カルボニル］ヒドラジノコスルホニル］アミノ
］カルボニル］−２−オキソ−３−アゼチジニル］アミ
ノ］−２−オキソエチリデン］アミノ］オキシ］−２−
メチルプロピオン酸ジナトリウム塩［３５（Ｚ）］−２
−［［［＋−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−［
［１−［［［Ｃ２−［（１，４−ジヒドロ−５−ヒドロ
キシ−４−オキソ−２−ピリジニル）カルボニルコヒド
ラジノ］スルホニル］アミノ］カルボニル］−２−オキ
ソ−３−アゼチジニル］アミノ］−２−オキソエチリデ
ン］アミノコオキシ］−２−メチルプロピオン酸ジフェ
ニルメチルエステル＜５．３９．０．００６９モル）を
ＩＯ，６＋（のアニソールに懸澗する。懸局液を一１Ｏ
℃に冷却し、攪拌下５３ｉ（２のトリフルオロ酢酸を加
える。混合物をこの温度で１時間攪拌し、次いで２００
Ｒ（２のエーテルを一１０℃で加えて、遊離酸の標記化
合物のトリフルオロ酢酸塩を沈殿せしめる。収量７゜３
ｇ。

粗物質を水１００ｍ１２およびアセトン５０ｍ１７の混
合物に溶解する。ｐｌ（を５〜５５に調整し、アセトン
を減圧除去する。残った水溶液を凍結乾燥して、８．１
９の粗生成物を得、これを水で溶離するＨＰ−２０クロ
マトグラフイーで精製する。このクロマトグラフィーで
１．０５ｙの生成物を得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄｏ）：δ１．４０　（ｓ、　３　Ｈ
）、！。

４２（ｓ、３Ｈ）、３．２５（ｄｄ、　Ｉ　Ｈ）、３．
７０（ｄｄ。

ＩＨ）、５．１０（ｍ、ＩＨ）、６．７５（ｓ、ＩＨ）
、７゜４０（ｓ、ｌＨ）、７．８０（ｓ、　ｌ　Ｈ）、
１１．３２（ブロードｓ、　ｌ　Ｈ） 実施例３ ［３Ｓ（Ｚ）ニー２−［［［１−（２−アミノ−４−デ
アゾリル）−２−［［１−［［［［３−［［（１，４−
ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ピリジニ
ル）カルボニルコアミノ］−２−オキソ−１−イミジゾ
リジニル］スルホニル］アミノコカルボニル］−２−才
キソー３−アゼチジニル］アミノ］−２−オキソエチリ
デンコアミノ］オキシ］−２−酢酸ジナトリウム塩の製
造ニー Ａ）［３Ｓ（Ｚ）］−２−［［［１−（２−アミノ−４
−チアゾリル）−２−［［１−［［［［３−［［（１，
４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ピリ
ジニル）カルボニル］アミノ］−２−オキソ−１−イミ
ジゾリジニル］スルホニル］アミノ］カルボニル］−２
−オキソ−３−アゼチジニル］アミノ］−２−オキソエ
チリデンコアミノ］オキシ］−２−酢酸ジフェニルメチ
ルエステル １０．０ｍ（のジメチルホルムアミド中の２．０６９（
０，００５モル）の（Ｚ）−２−アミノ−α−［［２−
（ジフェニルメトキン）−２−オキソエトキシ」イミノ
ヨー４−チアゾール酢酸の溶液に、２．１ｍＣ（０，０
１５モル）のトリエチルアミンを加える。

混合物を一３０℃に冷却し、攪拌下１．Ｌｄ（０゜００
５モル）のジフェニルクロロホスフェートを加える。−
３０℃で１時間攪拌後、−３０℃で更に１．４＋７！（
０，１モル）のトリエチルアミンを加えた後、２．７ｇ
の（３Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−［［３−［［（１、４−
ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ピリジニ
ル）カルボニル］アミノ］−２−オキソ−１−イミダゾ
リジニル］スルホニル］−２−才キソー１−アゼチジン
カルボキサミド・トリフルオロアセテート塩（１：２）
を加える。

反応混合物を一１Ｏ°Ｃで２時間、０℃で１時間攪拌す
る。溶媒を減圧蒸発し、油状残渣を水に懸濁し、２Ｎ−
塩酸を加えて懸濁液のｐＨを２に調整する。懸濁液を室
温で３０分攪拌し、固体を濾取し、これを再度水に懸濁
し、再び濾取する。五酸化リン上で減圧乾燥後、５０ｇ
の粗生成物を得る。この物質を精製せずに、次工程に用
いる。

Ｂ）［３５（Ｚ）］−２−［［［１−（２−アミノ−４
−チアゾリル）−２−［［１−［［［［３−［［（１，
４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ピリ
ジニル）カルボニル］アミノ］−２−オキソ−１−イミ
ジゾリジニル］スルホニル］アミノ］カルボニル］−２
−オキソ−３−アゼチジニル］アミノ］−２−オキソエ
チリデン］アミノ］オキシ］−２−酢酸ジナトリウム塩 ５．０９の粗［３Ｓ　（Ｚ）ニー２−［［［１−（２−
アミノ−４−チアゾリル）−２−［［１−［［［［３−
［［（１。

４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ピリ
ジニル）カルボニル］アミノ］−２−オキソ−■−イミ
ジゾリジニルコスルホニル］アミノ］カルボニル］−２
−オキソ−３−アゼチジニル］アミノ］−２−オキソエ
チリデン］アミノコオキシ］−２−酢酸ジフェニルメチ
ルエステルを−ｌＯ°Ｃで、１０＊Ｃのアニソールおよ
び５０ｍ１２のトリプルオロ酢酸の混合物に＠濁する。

反応混合物を一１０℃で１時間攪拌した後、ｌ００ｍσ
のエーテルを注意深く加えて、標記化合物の粗トリフル
オロアセテート塩を沈殿せしめる。収ｆｉ３．７９゜組
物質を３０＊Ｃの水および６０＊Ｃのアセトンの混合物
に溶解しＯ，ＩＮ−水酸化ナトリウムを加えて混合物の
ｐＨを５〜５．５に調整する。アセトンを蒸発し、水性
相を凍結乾燥して３．９ｇの粗生成物を得る。

組物質をＨＰ−２０にてクロマトグラフィーで精製する
。生成物を水で溶離する（各画分１０ｉ（り。

生成物含有画分を凍結乾燥して、０．６ｇの物質を得、
これを再度ＨＰ　−２０でクロマトグラフィーに付し、
０２５ｇの純生成物を得る。

実施例４ ［３Ｓ　（Ｚ）］−２−［［［１−（２−アミノ−４−
チアゾリル）−２−［［１−［［［［［（１，４−ジヒ
ドロ−５−ヒドロキシ−４−才キソー２−ピリジニル）
メチル］アミノ］スルホニル］アミノ］カルボニルコー
２−オキソ−３−アゼチジニル］アミノ］−２−オキソ
エチリデン］アミノ］オキシ］−２−メチルプロピオン
酸の製造ニー Ａ）２−（ヒドロキンメチル）−５−（フェニルメトキ
シ）−４（ｌＨ）−ビリジノン ２−（ヒドロキシメチル）−５−（フェニルメトキシ）
−４Ｈ−ビラン−４−オン（９，６５９，４１゜５９モ
ル）、９５＊Ｃの濃アンモニアおよび２０＊Ｃのエタノ
ールの混合物を、−夜加熱還流する。更に７５吋の水酸
化アンモニウムを加え、混合物を２時間還流し、冷却す
る。得られる褐色固体を濾過し、洗液が中性となるまで
水洗する。粗生成物をエタノールに懸濁し、濾過し、エ
タノールおよびヘキサンで洗い、減圧乾燥する。標記化
合物の収量７．６１！１１゜ Ｂ）２−（クロロメチル）−５−（フェニルメトキシ）
−４（ＩＨ）−ビリジノン・モノ塩酸塩クロロホルム（
１’５ｆｆ１２）中の２−（ヒドロキシメチル）−５−
（フェニルメトキシ）−４（ＩＨ）−ビリジノン（３９
，１２，９９ミリモル）の＠濁液をアルゴン下０°Ｃに
冷却し、塩化チオニル（６，Ｉｉ（，８３，６２ミリモ
ル）で処理する。数分以内に、均質溶液が得られる。更
に５分攪拌後、クリーム色固体が沈殿する。冷却浴を取
除き、混合物を４５分間加熱還流する。混合物を０℃に
冷却し、白色沈殿物を濾取し、クロロホルムおよびヘキ
サンで洗い、減圧乾燥する。標記化合物の収ｆｉ３，６
５９゜Ｃ）２−（アジドメチル）−５−（フェニルメト
キシ）−４（ＩＨ）−ビリジノン ７０靜のジメチルホルムアミド中の２−（クロロメチル
ｌ−５−（フェニルメトキシ）−４（ＩＨ）−ビリジノ
ン・モノ塩酸塩（３，５９１／、１２．５４ミリモル）
、ナトリウムアジド（４，０８ｇ、６２゜７ミリモル）
およびジイソプロピルエチルアミン（２，１９ｍＱ、１
２．５４ミリモル）の混合物を、アルゴン下室温で３．
５日間攪拌する。更に４．８９のナトリウムアジドを加
え、混合物を４５〜５０℃で２時間加熱する。冷却後、
反応混合物を５００ｘＱの水に注ぎ、不溶白色固体を生
成する。上澄液のｐａｌを希塩酸で８．５から７．５へ
下げ、白色固体を濾取する。水、アセトンおよびヘキサ
ンで洗った後、固体を減圧乾燥する。標記化合物の収量
２８１ｇ。

Ｄ）２−（アミノメチル）−４−（フェニルメトキシ）
−４（ＩＨ）−ビリジノン １００ｍＣのジメチルホルムアミド中の２−（アジドメ
チル）−５−（フェニルメトキシ）−４（ＩＨ）−ビリ
ジノン（２，０３ｇ、７．９３ミリモル）および酸化プ
ラチナ（２００Ｂ）の混合物を、１気圧の水素上室温で
６時間攪拌する。結晶を濾去し、溶液を減圧濃縮して１
．５９（８２％）の標記化合物を灰色粉末で得る。

ＥＸ３　Ｓ　）−［１−［［［［［［１、４−ジヒドロ
−４−オキソ−５−（フェニルメトキシ）−２−ピリジ
ニル］メチル］アミノ］スルホニル］アミノコカルボニ
ル］−２−オキソ−３−アゼチジニル］カルバミン酸フ
ェニルメチルエステル ６０ｍＱ、の酢酸エチル中の２−（アミノメチル）＝５
−（フェニルメトキノ）−４（ＩＨ）−ビリジノン（２
，３３０９，１０１３ミリモル）の攪拌懸濁液に、Ｎ−
メチル−Ｎ−（トリメチルシリル）トリフルオロアセト
アミド（３，７６１１！Ｌ　　２０．２６ミリモル）を
加える。得られろ溶液を室温で３０分攪拌し、次いで０
℃に冷却する。一方、併行して、６σｍＱの酢酸エチル
中の（Ｓ　）−３−［［（フェニルメトキン）カルボニ
ル］アミノ］−２−アゼチジノン（２，２２８ｇ、１０
．１３ミリモル）の攪拌懸濁、夜に、クロロスルホニル
イソシアネート（８８２μρ、Ｉ　Ｏ，１３ミリモル）
を加える。得られろ溶液を室温で３０分攪拌し、０°Ｃ
に冷却し、最後にトリエチルアミン（４，２３婬、３０
．３９ミリモル）で処理した後、先のンリル化２−（ア
ミノメチル）−５−（フェニルメトキシ）−４（ＩＨ）
−ビリジノン溶液て処理する。これらの混合物を室温で
２日間攪拌する。

混合物を減圧濃縮し、残渣をＣＨ３ＣＮ　／水（４０／
６０）に溶解し、ｐＨを２９に下げると、どろっとした
油状物が分離する。５℃に冷却すると、油状物が固化す
る。固体を分離し、４回水洗し、減圧乾燥して３，４ｇ
の粗生成物を得る。粗生成物を最小量のンメチルホルム
アミドに溶解し、これをＨＰ−２０樹脂カラム（ｌρ）
に負荷する。カラムを段階的なアセトン／水勾配で溶離
する。所望物質を約６５％アセトンで溶離する。関連画
分をコンバインし、凍結乾燥して２．６９ｇの標記化合
物を得る。

Ｆ）［３Ｓ（Ｚ）］−２−［［［１−（２−アミノ−４
−チアゾリル）−２−［［１−［［［［［（１，４−ジ
ヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ピリノニル
）メチル］アミノ］スルホニル］アミノ］カルボニル］
−２−オキソ−３−アゼチジニル］アミノ］−２−オキ
ソエチリデン］アミノ］オキン］−２−メチルプロピオ
ン酸ジフェニルメチルエステル（モノカリウム塩および
モノトリエチルアンモニウム塩の混合物として） １６ｍ＆のりメチルホルムアミド中の（３Ｓ）−［１−
［［［［［［ｌ　、　４−ジヒドロ−４−オキソ−５−
（〕エニルメトキシ）−２−ピリジニル］メチル］アミ
ノ］スルホニル］アミノ］カルボニル］−２−オキソ−
３−アゼチジニル］カルバミン酸フェニルメチルエステ
ル（９１２ＩＩ＋９．１．６４ミリモル）、ｐ−１ルエ
ンスルホン酸モノ水和物（６２５ｍｇ、３．２８ミリモ
ル）、および１０％パラジウム／活性炭（１９０１１９
）の混合物を、１気圧の水素下３．２８ミリモル（７３
ｍＣ）の水素が消費されるまで攪拌する（約３時間）。

１６′／ｌ１２のジメチルホルムアミド中の（Ｚ）−２
−アミノ−α−Ｃ［２−（ジフェニルメトキシ）−１゜
１−ジメチル−２−オキソエトキシコイミノ］−４−チ
アゾール酢酸（８４６ｍｇ、１．８０４ミリモル）の−
２０℃の攪拌溶液に、ジフェニルクロロホスフェート（
３７４μｍ２，１．８０４ミリモル）、次いでトリエチ
ルアミン（４５０μＣ１３，２８ミリモル）を加える。

溶液を一２０℃で１時間攪拌し、これに上述の水添分解
した（３　Ｓ　）−［１−［［［［［［１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−５−（フェニルメトキシ）−２−ピリ
ジニル］メチル］アミノ］スルホニル］アミノコカルボ
ニル］−２−オキソ−３−アゼチジニル］カルバミン酸
フェニルメチルエステルの混合物を加える。得られる混
合物を一２０℃で１時間、５℃で一夜攪拌する。触媒を
濾去し、揮発分を減圧除去し、得られる油状物を最小量
のアセトン／水（７５／２５、Ｉ）Ｈ５，２）に溶解し
、これをアセトン／水（３５／６５）中の２０ｍＱのＤ
　ｏｗｅｘ５０Ｘ２−４０Ｑ＊（Ｋ＋）の攪拌懸濁液に
滴下する。

注＊）Ｄｏｗｅｘ５０Ｘ２−４００：ダウ・ケミカル社
製の−Ｓ　Ｏｓ−基が結合したスチレン−ジビニルベン
ゼン共重合体ゲル ４０分後、混合物を濾過し、濾液を凍結乾燥して２．１
９の固体を得る。固体を最小量のアセトニトリル／水（
４０／６０、ｐＨ５，６）に溶解し、これをＨＰ−２０
樹脂カラム（８００ｍｇ）に負荷し、段階的なアセトニ
トリル／水勾配で溶離する。所望物質を約３０％アセト
ニトリルで溶離する。関連画分をコンバインし、凍結乾
燥して不純標記化合物を得る。（２５４１１１９）。

Ｇ）［３５（Ｚ）］−２−［［［１−（２−アミノ−４
−チアゾリル）−２−［［１−［［［［［（１，４−ジ
ヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ピリジニル
）メチル］アミノ］スルホニル］アミノ］カルボニル］
−２−才キソー３−アゼチジニル］アミノコー２−オキ
ソエチリデン］アミノ］オキシ］−２−メチルプロピオ
ン酸 ３ｍＱのジクロロメタンおよび０　、３　ｍＱのアニソ
ール中の上記不純［３Ｓ（Ｚ）］−２−［［［１−（２
−アミノ−４−チアゾリル）−２−［［１−［［［［［
（１。

４−ジヒドロ−５−ヒドロキン−４−オキソ−２＝ピリ
ジニル）メチル］アミノ］スルホニル］アミノコカルボ
ニル］−２−オキソ−３−アゼチジニル］アミノ］−２
−オキソエチリデン］アミノ］オキン］−２−メチルプ
ロピオン酸ジフェニルメチルエステル（モノカリウム塩
およびモノトリエチルアンモニウム塩の混合物として、
ｌ　３１　ｘｇ）の攪拌懸濁液に０℃で、トリフルオロ
酢酸Ｃ４，７ｍのを滴下する。５℃で４５分攪拌後、２
ｍＱのトルエンを加え、揮発分を減圧除去する。得られ
る油状物をヘキサン（４ｉｆ２Ｘ３）で洗い、１０ｍＱ
のエーテルでトリチュレートして固体とする。固体をゴ
ーチル’（１０１Ｃ）テ１回洗い、減圧乾燥する。１６
６ｏの［３Ｓ（Ｚ）］−２−［［［１−（２−アミノ−
４−チアゾリル）−２−［［１−［［［［［（１，４−
ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ピリジニ
ル）メチル］アミノ］スルホニル］アミノ］カルボニル
］−２−オキソ−３−アゼチジニル］アミノ］−２−オ
キソエチリデンコアミノ］オキシ］−２−メチルプロピ
オン酸ジフェニルメチルエステル（モノカリウム塩およ
びモノトリエチルアンモニウム塩の混合物）に対し、上
述の反応とワークアップを繰返す。

粗生成物をコンバインし、２ｍＱのＣＨ，ＣＮ／水（４
０／６０、ｐＨ２、５）に溶解し、ＨＰ−２０樹脂カラ
ム（２００ｍのにてアセトニトリル／水勾配を用いるク
ロマトグラフィーに付す。所望物質をＣＨ３ＣＮ　／水
（２０／８０）で溶離する。関連画分をコンバインし、
凍結乾燥して１０３ｍ９の［３Ｓ（Ｚ）ゴー２−［［［
１−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２”［［ｌ　−
［［［［［（１，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシー４−
オキソー２−ピリンニル）メチルコアミノ］スルホニル
］アミノ］カルボニル］−２−オキソ−３−アゼチジニ
ルコアミノ］−２−オキソエチリデン］アミノ］オキシ
コ−２−メチルプロピオン酸を白色固体で得る。

実施例５ ［３５（Ｚ）］−２−［［［１−（２−アミノ−４−チ
アゾリル）−２−［［１−［［［［２−［［２−［（１
，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ピ
リジニル）カルボニルコヒドラジノコカルボニルコヒド
ラジノコスルホニル］アミノ］カルボニル］−２−オキ
ソ−３−アゼチジニル］アミノ］−２−オキソエチリデ
ン］アミノコオキシ］−２−メチルプロピオン酸ジナト
リウム塩の製造、− Ａ）１．４−ジヒドロ−４−オキソ−５−（フェニルメ
トキシ）−２−ピリジンカルボン酸・２−［［（４−メ
トキシフェニル）メトキシ］力ルボニルコヒドラジド ２５ＦＩＱの乾燥ジメチルホルムアミド中の４．５４９
（０，０２２モル）のジシクロへキシルカルボジイミド
の溶液を、２５ｍＱの乾燥ジメチルホルムアミド中の４
．９０ｇ（０，０２０モル）の１．４−ジヒドロ−４−
オキソ−５−（フェニルメトキシ）−２−ピリジンカル
ボン酸、４．５０９（０，０２２モル）の４−メトキシ
ベンジルカルバゼート、０．１２９（ｌ、０ミリモル）
の４−ジメチルアミノピリジンおよび０．１５５９（１
，０ミリモル）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水
和物の攪拌懸濁液に室温で加え、攪拌を一夜続ける。沈
殿物を濾去し、濾液を減圧蒸発する。残渣をエーテルお
よび水性重炭酸ナトリウムと共に攪拌して固化せしめ、
固体を集め、水洗し、最後に減圧乾燥する。組物質（８
，１４９）をソックスレー抽出器にて８００１１ｆ２の
ＣＨＣ１２３で抽出する（７時間）。この冷ＣＨＣｆ２
３抽出物から直接、５．７０９（６７％）の純１．４−
ジヒドロー４−オキソ−５−（フェニルメトキシ）−２
−ピリジンカルボン酸・２−［［（４−メトキシフェニ
ル）メトキン］カルボニル］ヒドラジドを晶出させ、更
にＣＨＣｌ２３溶液の減圧蒸発によって混入ｊｌ（１，
５ｇ、１８％）の標記化合物を得ることができる。融点
１７４．５〜１７８℃。

Ｂ）１．４−ジヒドロ−４−オキソ−５−（フェニルメ
トキシ）−２−ピリジンカルボン酸ヒドラジド・トリフ
ルオロアセテート塩（１：２）３８ｍＱのトリフルオロ
酢酸中の３．８１ｍＣ（３５゜０４ミリモル）のアニソ
ールの一１Ｏ℃溶液を、１５ｍ１２の乾燥ジクロロメタ
ン中の３．７１ｙ（８，フロミリモル）の１．４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−５−（フェニルメトキシ）−１−ピ
リジンカルボン酸・２−［［（４−メトキンフェニル）
メトキシ］カルボニル］ヒドラジドの水冷！＠局液に加
える。０°Ｃで２０分攪拌後、溶液を減圧蒸発して標記
化合物を固体で得、これを数ｍＱの乾燥エーテルと共に
攪拌し、吸引して集め、減圧乾燥する。収量３．２５９
（９９％）、融点１７３〜１７５°Ｃ（分解）。

Ｃ）１．４−ジヒドロ−４−オキソ−５−（フェニルメ
トキシ）−２−ピリジンカルボン酸ヒドラジド ３５ｍ１２の乾燥アセトニトリル中の３．１９９（８５
５ミリモル）の１．４−ジヒドロ−４−オキソ−５−（
フェニルメトキン）−２−ピリジンカルボン酸ヒドラジ
ド・トリフルオロアセテート塩（１：２）の懸濁液に、
３．８４ｉＱ（１９，６４ミリモル）のＮ−メチル−Ｎ
−（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミドを加
え、攪拌を室温で３０分間続ける。減圧蒸発後、残渣を
エーテルに溶かし、次いでＬｍ（ｌのメタノールを滴下
する。沈殿物を吸引して集め、エーテルおよび石油エー
テルで洗い、減圧乾燥して２．０５９Ｃ９２％）の標記
化合物を得る。

融点２０４〜２０８°Ｃ（分解）。

Ｄ）１．４−ジヒドロ−４−オキソ−５−（フェニルメ
トキシ）−２−ピリジンカルボン酸・２−［［２−（フ
ェニルメトキシ）カルボニル］ヒドラジノ］カルボニル
］ヒドラジド ２０ｍＱの乾燥アセトニトリル中の５．１９９（０゜０
２０モル）の１．４−ジヒドロ−４−才キソー５−（フ
ェニルメトキシ）−２−ピリジンカルボン酸ヒドラジド
の＠ｉ！ｉＢ　ｅＬに、冷却しながら１１．６９ｚ（！
（０，０６０モル）のＮ−メチル−Ｎ−トリメチルシリ
ルトリフルオロアセトアミドを加え、攪拌を室温で３０
分間続ける。透明溶液を減圧蒸発し、残渣を３０ｍＱの
乾燥ジクロロメタンに再溶解する。

次いでこの溶液を、６０πａのジクロロメタン中の４．
５７ｙ（０，０２０モＪｌｚ）（７）ＰｈＣＨｚＯＣＮ
ＨＮＨＣＯＣＩ２（Ｊ、ガンテのＣｈｅｍ、Ｂｅｒ、　
９７　、２５５１．１９６４年参照）の攪拌溶液に０〜
５℃で滴下する。この温度で２．５時間攪拌した後、溶
液を減圧蒸発し、固体泡状物を２０ｍ（ｌのメタノール
に再溶解する。減圧蒸発して、標記化合物を固体泡状物
で得、これは乾燥エーテルと共に攪拌して結晶となる。

収量８．８７９（９８％）、融点〉１２０℃（分解）。

Ｅ）１．４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−
２−ピリジンカルボン酸・２−（ヒドラジノカルボニル
）ヒドラジド・ジ塩酸塩 ２．９４ｍ１２（３５，６ミリモル）の濃塩酸を有する
５０ｍｇのメタノール中の４．０２９（８，９ミリモル
）の１．４−ジヒドロ−４−オキソ−５−（フェニルメ
トキシ）−２−ピリジンカルボン酸・２−’［［２＝（
フェニルメトキシ）カルボニル］ヒドラジノ］カルボニ
ル］ヒドラジドの溶液を、０．４９のパラジウム（１０
％）／炭素の存在下１０分間水素添加する。触媒を濾去
し、溶媒を減圧留去して、標記化合物を固体で得（２，
５８９）、これを数ｍ（ｌの乾燥エーテルと共に攪拌し
、吸引して集め、減圧乾燥する。収量２．４７９（９２
％）、融点２３５〜２３６℃（分解）。

ＦＸ３　Ｓ）−［１−［［［［２−［［２−［（１，４
−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ピリジ
ニル）カルボニルコヒドラジノ］カルボニル］ヒドラジ
ノ］スルホニル］アミノ］カルボニル］−２−オキソ−
３−アゼチジニル］カルバミン酸フェニルメチルエステ
ル ２０婬の乾燥アセトニトリル中の１．！Ｍ（５，０ミリ
モル）の１．４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキ
ソ−２−ピリジンカルボン酸・２−（ヒドラジノカルボ
ニル）ヒドラジド・ジ塩酸塩の懸濁液に、４．８６１（
２５，０ミリモル）のＮ−メチル−Ｎ−トリメチルシリ
ルトリフルオロアセトアミドを加える。室温て４５分攪
拌後、透明溶液を減圧蒸発し、残渣を２０ｍ（！の乾燥
酢酸エチルに溶解する（溶液Ａ）。

４０、哩の乾燥酢酸エチル中の１．１０ｇ（５，０ミリ
モル）の（Ｓ　’）−３−［［（フェニルメトキシ）カ
ルボニル］アミノ］−２−アゼチジノンの懸濁液に、攪
拌下０．４５ｕＣ（５，０ミリモル）のクロロスルホニ
ルイソノアネートを加え、混合物を室温で１時間攪拌し
、次いで０°Ｃに冷却する。Ｉｆ）＋σの乾燥ジクロロ
メタンおよび２．０９ｍＣ（１５，０ミリモル）のトリ
エチルアミンの添加後、溶液Ａを攪拌下０°Ｃて滴下す
る。０°Ｃて一夜攪拌後、反応混合物を氷水に注ぎ、有
機層を分離する。水性相にＩＮ−塩酸を加えてｐＨ２に
酸性化し、標記化合物をどろっとした沈殿物で得、これ
を吸引して集め、水１先し、減圧乾燥する。収量１．７
６ｇ（６４％）。

ＧＸ３Ｓ：）−３−アミノ−Ｎ−［［２−［［２−［（
１１４−ノビトロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−２−
ピリジニル］力ルホニル］ヒドランノ］カルボニル］ヒ
ドラジノ］スルホニル１−２−オキソ−１−アゼチジン
カルボキサミド・トリフルオロアセテート塩（１：２） ５．１３ｍＱのトリフルオロ酢酸および１．２１７１ｃ
のチオアニソールの混合物に、０℃で１．７．１（３，
１ミリモル）の（３Ｓ）−［１−［［’［２−［［２−
［（１，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−
２−ピリジニル）カルボニル］ヒドラジノ］カルボニル
］ヒドラジノ］スルホニル］アミノ］カルボニル］−２
−オキソ−３−アゼチジニル］カルバミン酸フェニルメ
チルエステルを加える。室温で一夜攪拌後、溶液を減圧
蒸発し、残渣を乾燥ジクロロメタンと共に攪拌する。沈
殿物を吸引して集め、ジクロロメタンで洗い、減圧乾燥
して、１．７８９（８８％）の標記化合物を得る。

Ｈ）［３Ｓ（Ｚ）］−２−［［［１−（２−アミノ−４
−チアゾリル１−２−［［１−［［［［２−［［１−［
（１。

４−ジヒドロ−５−ヒドロキン−４−オキソ−２−ピリ
ジニル）カルボニル］ヒドラジノ］カルボニル］ヒドラ
ジノ］スルホニル］アミノ］カルボニル］−２−才キソ
ー３−アゼチジニル］アミノ］−２−オキソエチリデン
］アミノ］オキシ］−２−メチルプロピオン酸ジフェニ
ルメチルエステル２２１（Ｑの乾燥ジメチルホルムアミ
ド中の１．１０ｇ（２，５ミリモル）の（Ｚ）−２−ア
ミノ−α−［（２−ジフェニルメトキシ）−１，１−ジ
メチル−２−オキソエトキシ］イミノ］−４−チアゾー
ル酢酸の一３０℃溶液に、１．０５１（７，５ミリモル
）のトリエチルアミン、次いで０．５３ｍｇ（２，５ミ
リモル）のジフェニルクロロホスフェートを加える。

−３０°Ｃで１時間攪拌後、１．０５ＪＩ１１２（７，
５ミリモル）のトリエチルアミンを滴下した後、１．６
２９（２，５ミリモル）の（３Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−
［［２−［［２−［（１，４−ジヒドロ−５−ヒドロキ
シ−４−オキソ−２−ピリジニル］カルボニル］ヒドラ
ジノ］カルボニルコヒドラジノ］スルホニル］−２−オ
キソ−１−アゼチジンカルボキサミド・トリフルオロア
セテート塩（１：２）を加える。混合物を＝１０℃で２
時間、更に０°Ｃで１時間攪拌する。

溶媒を減圧除去し、残渣を数ｍＱの酢酸エチルおよび氷
水に溶かす。希塩酸を加えて、混合物のｐＨを２に調整
する。不溶物質を吸引して集め、数ｍＱの酢酸エチルと
共に晶出するまで攪拌し、減圧乾燥して１．７２ｙ（８
２％）の標記化合物を得る。

Ｉ　）［３Ｓ　（Ｚ）ニー２−［［［１（２−アミノ−
４−チアゾリル）−２−［［１−［［［［２−［［２−
［（１゜４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−
２−ピリジニル）カルボニル］ヒドラジノ］カルボニル
］ヒドラジノ］スルホニル］アミノ］カルボニル］−２
−オキソ−３−アゼチジニル］アミノ］−２−オキソエ
チリデンコアミノ］オキシ］−２−メチルプロピオン酸
ジナトリウム塩 ３次σの乾燥ジクロロメタン中の１．６８ｙ（２，０ミ
リモル）の粗［３５（Ｚ）］−２−［Ｌ［１−（２−ア
ミノ−４−チアゾリル）−２−［［１−［［［［２−［
［２−［（１，４−ジヒドロ−５−ヒドロキン−４−才
キソー２−ピリジニル）カルボニル］ヒドラジノ］カル
ボニル］ヒドラジノ］スルホニル］アミノコカルボニル
］−２−オキソ−３−アゼチジニル］アミノ］−２−オ
キソエチリデンコアミノ］オキソ］−２−メチルプロピ
オン酸ジフェニルメチルエステルの＠濁液に、２　、　
ＯｍＱのアニソールを加えた後、−１Ｏ℃で２０ｍＱの
トリフルオロ酢酸を加える。０°Ｃで１０分攪拌後、溶
媒を０〜５°Ｃで減圧除去する。残渣を氷水およびエー
テルに溶かし、希水酸化ナトリウム（１％）を加えてｐ
Ｈ６、０に調整する。

有機相と不溶物質（０，３８９）を分離し、水性相を凍
結乾燥する（２．６ｆＮＪ）。凍結乾燥の残渣をＸＡＤ
−２樹脂＊にて精製（水で溶離）し、凍結乾燥して０．
２５ｙ（１７％）の標記化合物を無色粉末で得る。融点
〉２１３°Ｃ（分解）。

注＊）ＸＡＤ−２樹脂：マクロ網状スチレン−ジビニル
ベンゼン 実施例６ ［３Ｓ　−［３α（Ｚ）、４β］］−２−［［［１−（
２−アミノ−４−チアゾリル）−２−［［１−［［［［
２＝［（ｌ、４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキ
ソ−２−ピリジニル）カルボニル］ヒドラジノ］スルボ
ニル］アミノ］カルボニル］−４−メチル−２−才キソ
ー３−アゼチジニル１アミノコ−２−オキソエチリデン
］アミノ］オキシ］−２−メチルプロピオン酸ジナトリ
ウム塩の製造ニー Ａ）（３Ｓ　−トランス）−［１−［［［［２−４［１
，４＝ジヒドロ−４−オキソ−５−ヒドロキシ−２〜ピ
リジニル］カルボニル］ヒドラジノ］スルホニル］アミ
ノ］カルホ゛ニル］−４−メチル−２−才キソー３−ア
ゼチジニル］カルバミン酸フェニルメチルエステル ５０Ｈの乾燥酢酸エチル中の２．３４９の（３Ｓ−トラ
ンス）−（４−メチル−２−オキソ−３−アゼチジニル
）カルバミン酸フェニルメチルエステルの懸詞液に、１
．４１９のクロロスルホニルイソシアネートを加える。

室温で１時間攪拌後、透明溶液が形成する（溶液Ａ）。

５０ｍＱの乾燥酢酸エチル中の１．７０９の１．４−ジ
ヒドロ−５−ヒドロキン−４−オキソ−２−ピリジンカ
ルボン酸ヒドラジドの懸蜀液に、６りのＮ−メチル−Ｎ
−（トリメチルノリル）トリフルオロアセトアミドを加
える。５０℃で１時間攪拌後、透明溶液が形成する（溶
液Ｂ）。

溶液Ｂを一１Ｏ°Ｃに冷却後溶液Ａに加え、混合物を室
温で一夜攪拌する。−１５℃に冷却し、３りのトリエチ
ルアミンを加えた後、１５０ｚ（ｌの氷水を加える。０
℃で１時間攪拌後、有機相を５０πＱの水で洗う。コン
バインした水相をＩＮ−ＨｃｅでＩ）Ｈ２に調整し、１
０（ｌｏ２の酢酸エチルで３回抽出する。コン、パイン
した有機相を乾燥し、溶媒を蒸発して３．６４９の標記
化合物を得る。

Ｂ）（３Ｓ−トランス）−３−アミノ−Ｎ−［［２−［
（１，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−２
−ピリジニル）カルボニル］ヒドラジノ］スルホニルコ
−４−メチル−２−オキソ−１−アゼチジンカルボキサ
ミド・トリフルオロアセテート塩（ｌ・２） ２０１１Ｑのチオアニソール中（１）３．５９（ＤＣ３
５−トランス）−［１−［［［［２−［［１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−５−ヒドロキシ−２−ピリジニルコ
力ルポニル］ヒドラジノコスルホニルコアミノ］力ルポ
ニルコ−４−メチル−２−才キソー３−アゼチジニル］
カルバミン酸フェニルメチルエステルに、５０πＱのト
リフルオロ酢酸を室温で加え、次いで反応液を１３時間
攪拌する。１００ｏ２のエーテルを加えた後、３．２ｇ
の祖沈殿物を得る。この沈殿物を５０πＱのイソプロパ
ツール／塩化メチレン（ｌ：１）中で１時間攪拌し２．
２１９の標記化合物を得る。

Ｃ）［３Ｓ−［３α（Ｚ）、４β］］−２−［［［１−
（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−［［１−［［［
［２−［（１，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オ
キソ−２−ピリジニル）カルボニル］ヒドラジノ］スル
ホニルコアミノコ力ルポニル］−４−メチル−２−オキ
ソ−３−アゼチジニルコアミノコー２−オキソエチリデ
ンコアミノコオキシ］−２−メチルプロピオン酸ジフェ
ニルメチルエステル ３０＊Ｑのジメチルホルムアミド中の１．８９の（Ｚ）
−２−アミノ−α−［［（２−ジフェニルメトキシ）−
１，１−ジメチル−２−オキソエトキシコイミノ］−４
−チアゾール酢酸および１００ｇのトリエチルアミンの
溶液に一３０℃で、２．１９のジフェニルクロロホスフ
ェートを加える。−３０℃で４５分攪拌後、１０πＱの
ジメチルホルムアミド中の１．９５９の（３Ｓ−トラン
ス）−３−アミノ−Ｎ−［Ｃ２−［（１，４−ジヒドロ
−５−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ピリジニル）カル
ボニル］ヒドラジノコスルホニル］−４−メチル−２−
才キソー１−アゼチジンカルボキサミド・トリフルオロ
アセテート塩（１：２）を加え、次いで０．８９のトリ
エチルアミンを加える。−１Ｏ℃で２時間、０℃で１時
間攪拌後、ジメチルホルムアミドを減圧除去し、残渣を
２５０πＱの酢酸エチルおよび４００村の氷水と共に攪
拌する。水相を２Ｎ−１（Ｃ１２でｐＨ１゜５に調整し
、２０ＯｆｆＣ部の酢酸エチルで２回抽出する。有機相
を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発して１．３９の粗標
記化合物を得る。

Ｄ）［３Ｓ　−［３α（Ｚ）、４β］］−２−［［［１
−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−［［１−［［
［［２−［（１，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−
オキソ−２−ピリンニル）カルボニル］ヒドラジノコス
ルホニル］アミノ］カルボニル］−４−メチル−２−オ
キソ−３−アゼチジニル］アミノ］−２−オキソエチリ
デン］アミノ］オキノコ−２−メチルプロピオン酸ジナ
トリウム塩 ＬＯｍＱの塩化メチレンおよび１５ｍ１２のアニソール
の混合物中の１．２９の［３Ｓ　−［３α（Ｚ）、４β
］コ−２−［［［１−（２−アミノ−４−チアゾリル）
＝２−［［１−［［［［２−［（１，４−ジヒドロ−５
−ヒト、ウキシー４−オキソ−２−ピリジニル）カルボ
ニル］ヒドラジノ］スルホニル］アミノ］カルボニル］
−４−メチル−２−オキソ−３−アゼチジニル］アミノ
］−２−才キソエチリデンコアミノコオキシ］−２−メ
チルプロピオン酸ジフェニルメチルエステルの溶液に、
３０ｍ（ｌのトリフルオロ酢酸を一５℃で加える。３０
分攪拌後、１００ｍＮのエーテルを加え、０，８ｇの沈
殿物を得る。この沈殿物を２０村の水に懸濁し、重炭酸
ナトリウムでＩ）８６　、５に調整する。次いで透明溶
液をＸＡＤ−２にて溶離剤として水を用いるクロマトグ
ラフィーに付し、０．２８９の純標記化合物を得る。

実施例７ ［３５（Ｚ）］−１−［［［１−（２−アミノ−４−チ
アゾリル）−２−ＩＩ［１−［［［［３−［［（１，４
−ジヒドロー５−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ピリジ
ニル）カルボニル］アミノコー２−オキソ−１−イミダ
ゾリジニル］スルホニル］アミノ］カルボニル］−２−
オキソ−３−アゼチジニル］アミノ］−２−オキソエチ
リデン］アミノ］オキシ］シクロペンタンカルボン酸ジ
ナトリウム塩の製造ニーＡ）［３Ｓ　（Ｚ）ニー１−［
［［１−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−［［１
−［［［［３−［［（１，４−ジヒドロ−５−ヒドロキ
シ−４−オキソ−２−ピリジニル）カルボニル］アミノ
］−２−オキソ−１＝イミダゾリジニルコスルホニル］
アミノコカルボニル］−２−オキソ−３−アゼチジニル
コアミノ］−２−オキソエチリデンコアミノコオキシ］
シクロペンタンカルボン酸ジフェニルメチルエステル１
００ｉ（７の乾燥アセトニトリル中の３．９９（８゜３
ミリモル）の（Ｚ）−２−アミノ−α−［［［１−（ジ
フェニルメトキシ）カルボニル］シクロペンチルコオキ
シ］イミノコ−４−チアゾール酢酸の懸濁液に、３．５
ｕＱ（２５ミリモル）のトリエチルアミンを加えて透明
溶液を形成する。−３０℃に冷却後、■。

８ｍ＆（８，３ミリモル）のンフェニルクロロホスフエ
ートを加え、混合物を一３０℃で１時間攪拌する（溶液
Ａ）。

一方、同時に、４．５？（８，３ミリモル）の（３Ｓ）
−３−アミノ−Ｎ−［［３−［［（１，４−ジヒドロ−
５−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ピリジニル）カルボ
ニル］アミノコー２−オキソ−１−イミダゾリジニル］
スルホニル］−２−オキソ−１−アゼチジンカルボキサ
ミド・トリフルオロアセテート塩（１：２）を１００１
の乾燥酢酸エチルに＠蜀する。

次いで７．２　ｔｎ（ｌのビス（トリメチルシリル）ア
セトアミドを室温で加えて、５分後に透明溶液を得る。

１時間攪拌後、溶液を０℃に冷却する（溶液Ｂ）。

溶液Ｂを攪拌下−３０℃で溶液Ａに１０分にわたって滴
下する。混合物を一１Ｏ℃で１時間、０℃で１．５時間
攪拌する。揮発分を蒸発し、残渣を水でトリチュレート
する。残渣を固化せしめ、固体を集め、約ｐＨ２の水に
再懸濁する。３０分攪拌後、固体を集め、乾燥して１２
．０９の粗標記化合物を得る。

Ｂ）［３Ｓ（Ｚ）］−１−［［［１−（２−アミノ−４
−チアゾリル）−２−［［１−［［［［３−［［（１，
４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ピリ
ジニル）カルボニル］アミノ］−２−オキソ−１−イミ
ダゾリジニル］スルホニル］アミノ］カルボニル］−２
−オキソ−３−アゼチジニル］アミノ］−２−オキソエ
チリデンコアミノ］オキシ］シクロペンクンカルボン酸
ジナトリウム塩 徂［３Ｓ（Ｚ）ニー１−［［［１−（２−アミノ−４−
チアゾリル）−２−［［＋−［［［［３−［［（１，４
−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ビリノ
ニル）カルボニル］アミノ］−２−オキソ−１−イミダ
ゾリジニル］スルホニル］アミノコカルボニル」−２−
オキソ−３−アゼチジニル］アミノ］−２−オキソエチ
リデン］アミノ］オキシコシクロペンクンカルボン酸ジ
フェニルメチルエステル（１２９）を２０靜のアニソー
ルに懸濁し、−１０℃に冷却して、１００ｚ１２のトリ
フルオロ酢酸を加える。

混合物を一１Ｏ℃で１時間攪拌し、−１０℃で３００順
のエーテルを加え、沈殿物を得る。１時間攪拌後、沈殿
物を濾去し、５．７９の物質を得る。

この物質を３０ｍＱの水および６０ｒｔｔＱのアセトン
の混合物に溶解し、攪拌しなから０℃で０．１Ｎ−Ｎａ
ＯＨを加えて溶液のｌ）Ｈを５．５に調整する。

アセトンを減圧蒸発し、水溶液を凍結乾燥して５゜７９
の固体残渣を得る。この残渣を）（Ｐ−２０にてクロマ
トグラフィー（水で溶離）に付し、１６９９（２７％）
の純標記化合物を得る。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＣＦ３ＣＯ０Ｈ）・δ
１．６７（ｓ、４Ｈ）、２．０７（２，４Ｈ）、３．６
５（ｔ、　２　Ｈ）、３．７５（ｄｄ、ｌＨ）、３．９
７　（ｄｄ、　Ｉ　Ｈ）、４．０７（ｔ、２Ｈ）、５．
０７（ｄｄ、ＩＩ−（）、７．００（ｓ。

ＩＨ）、７．６７（ｓ、ＩＨ）、８　、０７　（ｓ、　
Ｉ　Ｈ）ｐｐｍ実施例８ ［３５（Ｚ）］−２−［［［１−（２−アミノ−４−チ
アゾリル）−２−［［１−［［［［３＝［（１，４−ジ
ヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ピリノニル
）メチル］−２−オキソー１−イミダゾリジニル］スル
ホニルコアミノ］カルボニル］−２−オキソ−３−アゼ
チジニル］アミノ］−２−オキソエチリデン］アミノ］
オキソ］−２−メチルプロピオン酸ジナトリウム塩の製
造ニー Ａ）２−（アジドメチル）−５−（フェニルメトキシ）
−１−（フェニルメチル）−４（ＩＨ）−ビリジノン ２０酎のアセトニトリル中の２．０９（６ミリモル）の
２−（クロロメチル）−５−（フェニルメトキン）−１
−（フェニルメチル）−４（ＩＨ）−ビリジノンの懸濁
液に、３．９９（６０ミリモル）のナトリウム・アジド
および０８Ｉ９の１８−クラウン（ｃｒｏｗｎ）−６を
加え、混合物を４時間加熱還流する。塩を吸引濾去し、
濾液を減圧蒸発する。残渣をシリカゲルにてカラムクロ
マトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝８＋２）で
精製し、１．８６１？の標記化合物を得る。融点１２０
℃。

Ｂ）２−（アミノメチル）−５−（フェニルメトキン）
−１−（フェニルメチル）−４（ＩＨ）−ビリジノン ２−（アジドメチル）−５−（フェニルメトキシ）−１
−（フェニルメチル）−４（ＩＨ）−ビリジノン（１，
０９，２，８９ミリモル）を５０＊（２のメタノールに
溶解し、Ｑ、ｌＯ！７の酸化プラチナを加える。

混合物に水素を３０分吹き込み、ハイフロ（Ｈｙｆｌｏ
）上で触媒を吸引濾去する。濾液を減圧蒸発し、油状残
渣をエーテルでトリチュレートして結晶性標記化合物を
得る（ｏ、ｓ９ｇ）。融点２０７℃。

Ｃ）２−［［［［（２−クロロエチル）アミノ］カルボ
ニル］アミノ］メチル］−５−（フェニルメトキシ）−
２−（フェニルメチル）−４（ＩＨ）−ビリジノン１．
５ｆ２ノ酢酸エチル中の４８．０９（０，ｔ　５モル）
の２−（アミノメチル）−５−（フェニルメトキシ）−
１−（フェニルメチル）−４（ＩＨ）−ビリジノンの懸
濁液に、１２．８靜（０，１５モル）の２−クロロエチ
ルイソシアネートを加える。混合物を室温で一夜攪拌し
、生成物を吸引濾取し、酢酸エチルで洗い、減圧乾燥し
、５９．６９の標記化合物を得る。融点１３０℃。

Ｄ）２−［（２−オキソ−１−イミダゾリジニル）メチ
ル］−５−（フェニルメトキシ’）−１−（フェニルメ
チル）−４（ＩＨ）−ビリジノン ５００ｍＣのエタノール中の７．２９９（０，１３モル
）の水酸化カリウムの溶液を、６０．８９（０，１３モ
ル）の２−　［［［［（２−クロロエチル）アミノコカ
ルボニルコアミノコメチル’ｌｌ−５−（フェニルメト
キン）−２−（フェニルメチル）−４（ＩＨ）−ビリジ
ノンおよび１．３１２のエタノールの混合物に滴下する
。反応混合物を３時間加熱還流し、溶媒を減圧蒸発する
。残渣をシリカゲルにて、溶離剤として酢酸エチル／メ
タノール−（７：３）混合物を用いるカラムクロマトグ
ラフィーで精製を行い、２３．１９の生成物を得、これ
を更にアセトニトリルより再結晶で精製し、１７．０ｙ
の標記化合物を得る。

融点１９０℃（分解）。

Ｅ）５−ヒドロキシ−２−［（２−オキソ−！−イミダ
ゾリジニル）メチル］−４（ＩＨ）−ビリジノン・ｐ−
トルエンスルホネート塩 ジメチルホルムアミド（９０πＱ）中の２−［（２−オ
キソ−１−イミダゾリジニル）メチル］−５−（フェニ
ルメトキン）−１−（フェニルメチル）−４（ＩＨ）−
ビリジノン（４，９８９，１２，８ミリモル）の溶液に
、ｐ−トルエンスルホン酸モノ水和物（４゜８６９．２
５．６ミリモル）およびパラジウム／活性炭（１，０ｇ
）を加え、混合物に水素を３０分吹き込む。触媒を吸引
濾去し、濾液を減圧蒸発する。

残渣をジクロロメタンおよびエーテルでトリチュレート
し、生成物を吸引濾取して、４．１２９の標記化合物を
得る。融点１９５℃。

Ｆ）５−ヒドロキシ−２−［（２−オキソ−１＝イミダ
ゾリジニル）メチル］−４（ＩＨ）−ビリジノン ５−ヒドロキシ−２−［（２−オキソ−１−イミダゾリ
ジニル）メチル］−４（ＩＨ）−ビリジノン・ｐ−トル
エンスルホネート塩（４，０９，１Ｏ５５ミリモル）を
水（５０，ｗ＆）に溶解し、２Ｎ−水酸化ナトリウムを
加えてｐＨ６、５に調整する。沈殿物を吸引濾取し、水
洗し、減圧乾燥して１．５ｇの標記化合物を得る。融点
２８０℃（分解）。

ＧＸＳ）−［１−［［［［３−［（１，４−ジヒドロ−
５−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ピリジニル）メチル
コー２−オキソ−１−イミダゾリジニルコスルホニル］
アミノコカルボニルコ−２−オキソ−３−アゼチノニル
］カルバミン酸フェニルメチルエステル １．１０９（５ミリモル）の（Ｓ）−３−［［（フェニ
ルメトキシ）カルボニル］アミノ］−２−アゼチジノン
を２０ｍＱの乾燥酢酸エチルに＠濁し、０．４４ｓＱ（
５ミリモル）のクロロスルホニルイソシアネートを加え
る。混合物を室温で１時間攪拌する（溶液ａ）。

一方、ＩＯｍ（！の乾燥酢酸エチル中の１．０４９（５
ミリモル）の５−ヒドロキシ−２−［（２−オキソ−１
−イミダゾリジニル）メチル］−４（ＩＨ）−ビリジノ
ンの懸濁液に、３．７０ｍＱ（２０ミリモル）のＮ−メ
チル−Ｎ−（）リメチルシリル）トリフルオロアセトア
ミドを加え、混合物を６０℃に加熱する。得られる透明
溶液を６０℃で減圧蒸発し、残渣をｌＯｍＱの乾燥酢酸
エチルに溶解する（溶液ｂ）溶液（ｂ）を溶液（ａ）に
加え、反応混合物を室温で一夜攪拌する。溶媒を減圧除
去し、残渣をエーテルでトリチュレートして、２．９１
９の標記化合物を得る。融点１８０℃（分解）。

ＨＸＳ）−３−アミノ−Ｎ−［［’３−［（１，４−ジ
ヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ピリジニル
）メチル］−２−オキソー１−イミダゾリジニル］スル
ホニル］−２−オキソ−１−アゼチノンカルボキサミド
・トリフルオロアセテート塩（Ｓ）−［１−４［［［３
−ＥＣＩ　、４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキ
ソ−２−ピリジニル）メチル］−２−オキソー１−イミ
ダゾリジニルコスルホニル］アミノ］カルボニルコー２
−オキソ−３−アゼチジニル］カルバミン酸フェニルメ
チルエステル（０，５０ｇ、０．９３ミリモル）を、０
．５酎のチオアニソールおよび２ｍＱのトリフルオロ酢
酸の混合物に加える。溶液を室温で一夜攪拌し、減圧蒸
発する。残渣をエーテルでトリチュレートし、吸引濾取
し、減圧乾燥し、０．４９９の標記化合物を得る。融点
１５５℃。

Ｉ　）［３５（Ｚ）］−２−［［［１−（２−アミノ−
４−チアゾリル）−２−［［’ｌ−［［［［３−［（１
，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ピ
リジニル）メチルヨー２−オキソ−１−イミダゾリジニ
ルコスルホニル］アミノコカルボニル］−２＝オキソ−
３−アゼチジニル］アミノコー２−オキソエチリデン］
アミノ］オキシ］−２−メチルプロピオン酸ジフェニル
メチルエステル ２０ｍＱの乾燥アセトニトリル中の０．４１Ｌｉ（０゜
９３ミリモル）の（Ｚ）−２−アミノ−α−：［２−（
ジフェニルメトキシ）−１，１−ジメチル−２−オキソ
エトキシ］イミノ］−４−チアゾール酢酸の懸濁液に、
０．３９．ｚσ（２，８ミリモル）のトリエチルアミン
を加える。混合物を一３０℃に冷却し、０゜１９ｍ（２
（０，９３ミリモル）のジフェニルクロロホスフェート
を滴下する。反応混合物を一３０℃で１時間攪拌する（
溶液ａ）。

一方、（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−［［３−［（１，４＝
ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ピリジニ
ル）メチル］−２−オキソー１−イミダゾリジニルつス
ルホニル］−２−オキソー１−アゼチジンカルボキサミ
ド・トリフルオロアセテート塩（０，４８９，０，９３
ミリモル）を２０ｔＱの乾燥アセトニトリルに＠濁し、
０．７８ｍ１２（３，２ミリモル）のビス−トリメチル
シリルアセトアミドを加える。懸濁液を室温で３０分攪
拌し、これを溶液（ａ）に加える。

反応混合物を一１０℃で１時間、０°Ｃで１．５時間攪
拌する。得られる透明溶液を減圧蒸発し、油状残渣に５
０ｘＣの水を加える。混合物に２Ｎ−塩酸を加えてｐＨ
２に調整し、該溶液より［３Ｓ（Ｚ）］−２−［［［１
−（２−アミノ−４−チアゾリル）−’２−［［１−［
［［［３−［（１，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４
−オキソ−２−ピリジニル）メチル］−２−オキソー１
−イミダブリジニル］スルホニル］アミノ］カルボニル
］−２−オキソ−３−アゼチジニル］アミノ］−２−オ
キソエチリデン］アミノ］オキシ］−２−メヂルプロピ
オン酸ノナトリウム塩を晶出せしめる。生成物を吸引濾
取し、水洗し、減圧乾燥して０．７９の標記化合物を得
る。

Ｊ）［３Ｓ（Ｚ）コー２−［［［１−（２−アミノ−４
−チアゾリル）−２〜［［ｌ　−［［［［３−［（１，
４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ピリ
ジニル）メチルヨー２−オキソ−１−イミダゾリジニル
コスルホニルコアミノ］カルボニル］−２−オキソ−３
−アゼチジニル］アミノコー２−オキソ−エチリデンコ
アミノ］オキシ］−２−メチルプロピオン酸ジナトリウ
ム塩 ［３Ｓ　（Ｚ）］−２−［［［１−（２−アミノ−４−
チアゾリル）−２−［［１−［［［［３−［（１，４−
ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ピリジニ
ル）メチル］−２−オキソー！−イミダゾリジニル］ス
ルホニル］アミノ］カルボニル］−２−オキソ−３−ア
ゼチジニルコアミノ］−２−オキソエチリデン］アミノ
コオキシ］−２−メチルプロピオン酸ジフェニルメチル
エステル（０，７９，０，８５ミリモル）を１．４ｉｆ
ｆのアニソールに懸濁し、−１０℃に冷却する。トリフ
ルオロ酢酸を加え、溶液を一１０℃で１時間攪拌する。

エーテル（１００ｍ１２）を加え、沈殿物を吸引濾取し
、エーテルで洗い、減圧乾燥する。

このトリフルオロ酢酸塩をメタノールおよび水の混合物
に溶解し、２Ｎ−水酸化ナトリウムを加えてｐ）（６、
５に調整する。メタノールを減圧除去し、水溶液を凍結
乾燥して０．５９の標記化合物を得る。これをＭＰＬＣ
で精製する。融点２５０６Ｃ（分解）。

実施例９ ［３Ｓ（Ｚ）ニー２−［［［１−（２−アミノ−４−チ
アゾリル）−２−［［１−［［［［４−［（１，４−ジ
ヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ピリジニル
）メチル］−２．３−ジオキソー１−ピペラジニル］ス
ルホニル］アミノコカルボニル］−２−オキソ−３−ア
ゼチジニルコアミノ］−２−オキソエチリデン］アミノ
］オキシコ−２−メチルプロピオン酸ジナトリウム塩の
製造ニー Ａ）２−（クロロメチル）−５−（フェニルメトキシ）
−１−（フェニルメチル）−４（ＩＨ）−ビリジノン・
塩酸塩 ２０酎のクロロホルム中の３．２１ｇ（１０ミリモル）
の２−（ヒドロキシメチル）−５−（フェニルメトキシ
）−１−（フェニルメチル）−４（Ｉ　Ｈ）−ビリジノ
ンの懸濁液を０°Ｃに冷却し、４．６５＋Ｑ（６４ミリ
モル）の塩化チオニルを滴下する。混合物を０°Ｃで１
０分攪拌し、次いで１時間加熱還流する。溶媒を減圧蒸
発し、残渣を石油エーテルで洗い、減圧乾燥し、３．６
６９の標記化合物を得る。

融点８５℃（分解）。

Ｂ）２−（クロロメチル）−５−Ｃフェニルメトキノ）
−１−（フェニルメチル）−４（ＩＨ）−ビリジノン ２−（クロロメチル）−５−（フェニルメトキシ）−１
−（フェニルメチル）−４（ＩＨ）−ビリジノン・塩酸
塩（３，５９，９，３ミリモル）を水／酢酸エチル混合
物に溶解し、各層を分離する。有機相を水で２回洗い、
硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧蒸発する。残渣を石
油エーテルでトリチュレートし、吸引濾取し、減圧乾燥
し、２．２７ｇの標記化合物を得る。融点１１５〜１２
０°Ｃ（分解）。

Ｃ）Ｎ−（）リフェニルメチル）ピペラジン−２゜３−
ジオン ２．３−ピペラジンジオン（１１，４９，１００ミリモ
ル）、ビストリメチルシリルアセトアミド（５５，７ｇ
、２７０ミリモル）および１５０ｘｃのアセトニトリル
の混合物を、還流下１時間加熱する。

３０分以内でトリフェニルメチルクロリド（２２゜２ｇ
、８０ミリモル）を滴下し、混合物を再び２時間還流す
る。室温で一夜攪拌後、透明溶液に２１゜６１１１２の
水を加える。得られる沈殿物を濾去（３，１３ｇ）シ、
濾液を減圧濃縮する。残渣を水でトリチュレートし、乾
燥して２５．５９の粗標記化合物を得、これをエタノー
ルより再結晶する。純生成物の収量１２．１９９、融点
２３０〜２３５℃。

Ｄ）ｌ　−［［１，４−ジヒドロ−４−オキソ−５−（
フェニルメトキシ）−１−（フェニルメチル）−２−ピ
リジニルコメチル］−４−（）リフェニルメチル）−２
，３−ピペラジンジオン ９５ｍＱの乾燥ジメチルホルムアミド中のＮ−（）リフ
ェニルメチル）ピペラジン−２，３−ジオン（４，１９
９，１１，７７ミリモル）の溶液に、０．３５９（１１
，７７ミリモル）の水素化ナトリウム（８０％油状物）
を加える。水素の発生が止った後、どろりとした懸濁液
に２５ｍＱの乾燥ジメチルホルムアミド中の２−（クロ
ロメチル）−５−（フェニルメトキシ）−１−（フェニ
ルメチル）−４（ＩＨ）−ビリジノン（４，０ｇ、１１
．７７ミリモル）の溶液を加え、透明溶液とする。室温
で１時間攪拌後、沈殿が開始する。２時間後結晶を濾取
し、洗浄および減圧乾燥して５．１３９の標記化合物を
得る。融点１６５〜１６８℃。

Ｅ）ｌ−［［１，４−ジヒドロ−４−才キソー５−（フ
ェニルメトキシ）−１−（フェニルメチル）−２−ピリ
ジニル］メチル］−２，３−ピペラジンジオン ６５Ｈのジクロロメタン中の１−［［１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−５−（フェニルメトキシ）−１−（フェ
ニルメチル）−２−ビリジニルコメチルコ−４−（トリ
フェニルメチル）−２，３−ピペラジンジオン（８，７
７ｙ、１３．２３ミリモル）の溶液に、室温で６５１１
２のギ酸を滴下する。３日間攪拌後、揮発分を減圧留去
し、残渣をエーテルで２回トリチュレートして、５．２
４９の１−［［１，４−ジヒドロ−４−オキソ−５−（
フェニルメトキシ）−１−（フェニルメチル）−２−ピ
リジニル］メチル］−２，３−ビペラノンジオンを得る
。融点２６０〜２６５℃。

ＦＸＳ）−［１−［［［［４−［［１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−５−（フェニルメトキシ）−１−（フェニ
ルメチル）−２−ピリジニルコメチル］−２，３−ジオ
キソ−１−ピペラジニルＪスルホニルコアミノコカルボ
ニル］−２−オキソ−３−アゼチジニル］カルバミン酸
フェニルメチルエステル ２５ｉＣの乾燥酢酸エチル中の（Ｓ）−３−［［（フェ
ニルメトキシ）カルボニルコアミノコー２−アゼチジノ
ン（０，４４９，２，０ミリモル）の溶液に、０．２８
ｇ（２，０ミリモル）のクロロスルホニルイソシアネー
トを加え、溶液を室温で３０分攪拌する。これに１２ｚ
（ｌのジクロロメタン、０．６１９（６ミリモル）のト
リエチルアミン、および２５！ｌＩ２の乾燥酢酸エチル
中の１−［［１，４−ジヒドロ−４−オキソ−５−（フ
ェニルメトキシ）−１（フェニルメチル）−２−ピリジ
ニル］メチル］−２，３−ピペラジンジオン（０，８３
９，２，０ミリモル）およびＮ−メチル−Ｎ−（トリメ
チルシリル）トリフルオロアセトアミド（夏、５９９．
８．０ミリモル）の混合物（予め３時間攪拌）を加える
。室温で３日間攪拌後、氷水を加え、塩酸でｐＨ１に調
整する。

不溶残渣を濾取し、減圧乾燥して１．１５ｇの標記化合
物（純度７２％）を得る。

ＧＸＳ）−３−アミノ−Ｎ−［［４−［（１，４−ジヒ
ドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ピリジニル）
メチル］−２．３−ジオキソー１−ピペラジニル］スル
ホニル］−２−オキソ−１−アゼチジンカルボキサミド
・４−メチルベンゼンスルホン酸塩 ２０ｍＱのジメチルホルムアミド中の（Ｓ）−［１−［
［［［４−［［１，４−ジヒドロ−４−才キソー５−（
フェニルメトキシ）−１＝（フェニルメチル）−２−ピ
リジニル］メチル］−２，３−ジオキソ−１−ピペラジ
ニル］スルホニル］アミノ］カルボニルコ−２−オキソ
−３−アゼチジニルコ力ルバミン酸フェニルメチルエス
テル（０，９８９，１，３２ミリモル）の溶液に、０．
！Ｍ（２，６４ミリモル）のｐ−トルエンスルホン酸お
よび０．５ｇのパラジウム／活性炭（１０％）を加える
。混合物に水素を１時間吹き込む。触媒を濾去し、溶媒
を減圧留去し、残渣をジクロロメタンでトリチュレート
して、乾燥後に０８２９の標記化合物を得る。融点１６
０〜１８５°Ｃ（分解）。

Ｈ）［３Ｓ（Ｚ）］−２−［［［１〜（２−アミノ−４
−チアゾリル）−２−［［１−４［［［４−［（１，４
−ジヒドロ−５−ヒトａキシー４−オキソ−２−ピリジ
ニル）メチル］−２．３−ジオキソー１−ピペラジニル
］スルホニル］アミノコカルボニル］−２−オキソ−３
−アゼチジニル］アミノ］−２−オキソエチリデンコア
ミノ］オキシ］−２−メチルプロピオン酸ジフェニルメ
チルエステル ３０ｍｇのジメチルホルムアミド中の（Ｚ）−２−アミ
ノ−α−［Ｃ２（ジフェニルメトキシ）−１゜１−ジメ
チル−２−オキソエトキシ］イミノ］−４−チアゾール
酢酸（０，５７ｇ、１．３ミリモル）の溶液に、−３０
℃でトリエチルアミン（０，３９ｇ、３．９ミリモル）
およびトリフェニルクロロホスフェート（０，３＋９．
１．３ミリモル）を加える。１時間攪拌後、トリエチル
アミン（０，３９ｇ、３．９ミリモル）および（Ｓ）−
３−アミノ−Ｎ−［［４−［（１，４−ジヒドロ−５−
ヒドロキシ−４−オキソ−２−ピリジニル）メチル］−
２、３−ジオキソ−１−ピペラジニル］スルホニル］−
２−オキソ−ｌ−アゼチジン力ルポキサミド・４−メチ
ルベンゼンスルホン酸塩（０，９８ｇ、１．３ミリモル
）を加える。混合物を一１Ｏ℃で２時間、０℃で１．５
時間攪拌する。水および酢酸エチルを加え、３Ｎ−塩酸
でｐＨ１とする。沈殿物を濾取し、酢酸エチルで洗い、
減圧乾燥して０．８６９の標記化合物を得る。融点１３
０〜１９０℃（分解）。

［）［３Ｓ（Ｚ）］−２−［［［１−（２−アミノ−４
−チアゾリル）−２−［［１−［［［［４−［（１，４
−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ピリジ
ニル）メチル］−２．３−ジオキソー■−ピペラジニル
］スルホニル］アミノ］カルボニル］−２−オキソ−３
−アゼチジニルコアミノ］−２−オキソエチリデンコア
ミノ］オキシ］−２−メチルプロピオン酸ジナトリウム
塩 １．４πＱのアニソール中の［３５（Ｚ）］−２−Ｅ［
［１−（２−アミノ−４−チアゾリル）　−２−［［１
−Ｃ［［［４−［（１，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ
−４−オキソ−２−ピリジニル）メチル］−２．３−ジ
オキソ＝■−ピペラジニル］スルホニル］アミノ］カル
ボニルコー２−オキソ−３−アゼチジニルコアミノニー
２−オキソエチリデン］アミノ］オキシコ−２−メチル
プロピオン酸ジフェニルメチルエステル（０，８ｇ、０
．９４ミリモル）の懸濁液に、＝ｌＯ℃で７酎のトリフ
ルオロ酢酸を加える。１時間攪拌後、３０酎のエーテル
を加え、得られる沈殿物を濾取し、減圧乾燥する。この
トリフルオロ酢酸塩を水に懸濁し、２Ｎ−水酸化ナトリ
ウムでｐＨ６，５に調整する。溶液を凍結乾燥して、０
．６６９の粗生成物を得、これを同様な方法で調製した
第２サンプルと合して（トータル１．５５９）、マクロ
網状スチレン−ジビニルベンゼン共重合体にて、ＭＰＬ
Ｃ条件下クロマトグラフィーに付し、０．３４９の標記
化合物を得る。マクロ網状スチレン−ジビニルベンゼン
共重合体にて２回目のカラムクロマトグラフィーにより
、０．１８ｇの標記化合物を得る。融点２４２〜２７０
℃。

実施例ＩＯ ［３Ｓ（Ｚ）ニー２−［［［１−（２−アミノ−４−チ
アゾリル）−２−［［１−［［［［３−［［（１，４−
ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ピリジニ
ル）メチレン］アミノ］−２−オキソ−１−イミダゾリ
ジニル］スルホニル］アミノ］カルボニルコー２−才キ
ソー３−アゼチジニル］アミノ］−２−オキソエチリデ
ン］アミノ］オキシ］−２−メチルプロピオン酸ジナト
リウム塩の製造ニー Ａ）４．５−ビス（フェニルメトキシ）−２−ピリジン
カルボン酸フェニルメチルエステル３５０ｍＱのジメチ
ルホルムアミド中の２９．４９（１２０ミリモル）の０
−ペンジルコメナミン酸の懸濁液に、２１．５９（１５
６ミリモル）の炭酸カリウムを加え、室温で１時間攪拌
する。ベンジルプロミド（３１ｍｇ、２６４ミリモル）
を加え、混合物を攪拌下１００℃に２５時間加熱する。

室温に冷却後、ジメチルホルムアミドを減圧留去し、残
渣を６０℃に少し加熱しながら、酢酸エチルでトリチュ
レートする。４０９の無機塩を濾去し、濾液を約７５１
に濃縮し、シリカゲルにて溶離剤として酢酸エチル／石
油エーテル（９０：１０）を用いるクロマトグラフィー
に付し、３５．５９の標記化合物を得る。融点１１６．
７℃。

Ｂ）４．５−ビス（フェニルメトキシ）−２−ピリジン
メタノール １０ｍ１２のエーテルおよび１０酎のテトラヒドロフラ
ン中の９５＋ｙ（２５ミリモル）の水素化リチウム・ア
ルミニウムの懸濁液に、１．０６９（２５ミリモル）の
４．５−ビス（フェニルメトキシ）−２−ピリジンカル
ボン酸フェニルメチルエステルを０℃で３回に分けて加
える。０℃で２０分攪拌後、０　、２　ｍＱの重炭酸ナ
トリウム飽和溶液、０．２ｍｇの１０％水酸化カリウム
溶液および更に重炭酸ナトリウム飽和溶液を、無機沈殿
物が共に凝集するまで加える。透明有機相をデカントし
、減圧蒸発して油状物を得、これをゆっくり品出させる
。叙景０．６ｇ、融点９６６℃。

Ｃ）４．５−ビス（フェニルメトキン）−２−ピリジン
カルボキシアルデヒド １５ｍＣアセトン中の０．５４９（１，７ミリモル）の
４，５−ビス（フェニルメトキシ）−２−ピリジンメタ
ノールの溶液に、１．５ｍｇ（１７ミリモル）の二酸化
マンガンを加え、混合物を室温で一夜攪拌する。次いで
混合物をシリカゲルカラム（７０〜２５０メツツユ）上
で濾過し、アルデヒドをアセトンで溶離する。溶出液を
蒸発せしめ、残渣を石油エーテルでトリチュレートして
、０．３９の標記化合物を得る。融点１０４．３℃。

Ｄ）１．４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−
２−ピリジンカルボキシアルデヒド２５ｍＣの乾燥ジメ
チルホルムアミド中の４．５−ビス（フェニルメトキシ
）−２−ピリジンカルボキシアルデヒド（１，９９，６
，０ミリモル）の溶液に、０．２ｇのパラジウム／活性
炭触媒を加え、混合物に水素を３時間吹き込む。触媒を
濾去し、溶媒を減圧留去し、残渣をエーテルでトリヂュ
レートして０．６４９の標記化合物を得る。融点１７４
〜１７７℃（分解）。

Ｅ）［３５（Ｚ）］−２−［［［１−（２−アミノ−４
−チアゾリル）−２−［［１−［［［［３−［［（１，
４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ピリ
ジニル）メチレン］アミノコー２＝オキソ−１−イミダ
ゾリジニル］スルホニル］アミノ］カルボニル］−２−
才キソー３−アゼチジニル］アミノ］−２−オキソエチ
リデンコアミノ］オキシ］−２−メチルプロピオン酸ジ
ナトリウム塩 １５ｍＱの乾燥ツメチルホルムアミド中の［３Ｓ（Ｚ）
］−２−［［［２−［［１−［［［（３−アミノ−２−
才キソー１−イミダゾリジニル）スルホニル］アミノ］
カルボニルコー２−オキソ−３−アゼチジニル］アミノ
コ−■−（２−アミノ−４−チアシリル）−２−オキソ
エチリデンコアミノコオキシコー２−プロピオン酸モノ
ナトリウム塩（０，６４ｇ、１．−１ミリモル）の溶液
に、１．４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−
２−ピリジンカルボキシアルデヒド（ｏ、ｔｓ９．１．
３ミリモル）を加え、４．５時間攪拌後更に０．０２９
（０，１４ミリモル）の１．４−ジヒドロ−５−ヒドロ
キシ−４−オキソ−２−ピリジンカルボキシアルデヒド
を加える。室温で一夜攪拌後、溶媒を減圧蒸発し、残渣
を３０ｍ（ｌの水に溶かし、濾過し、溶液を凍結乾燥す
る。祖物質（ｏ、８２９）を５ｍ（２の水に溶解し、マ
クロ網状スチレン−ジビニルベンゼン共重合体樹脂にて
溶離剤として水を用いるクロマトグラフィーに付し、０
．２２９の純生成物を得る。融点２４８℃（分解）。

実施例ｌＩ Ｃ３Ｓ（Ｚ）ニー２−［：［［Ｉ−（２−アミノ−４−
チアゾリル）−２−［［１−［［［［４−［［（１，４
−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ピリジ
ニル）カルボニルコアミノ］−’２．３−ジオキソ−１
−ピペラジニルコスルホニル］アミノ］カルボニル］−
２−オキソ−３−アゼチジニル］アミノ］−２−オキソ
エチリデン］アミノ］オキシ］−２−メチルプロピオン
酸ジナトリウム塩の製造ニーＡ）４．５−ビス（フェニ
ルメトキシ）−２−ピリジンカルボン酸 テトラヒドロフラン１１５ｍ１２中の４．５−ビス（フ
ェニルメトキシ）−２−ピリジンカルボン酸フェニルメ
チルエステル１１．１（２８ミリモル）の溶液に水１６
ｍ（ｌとＩＮ水酸化カリウム３５ｍ（を加える。室温で
一夜攪拌後、水ｔ１５ｍｆ２を加え、ＩＮ塩酸でｐＨを
２，５に調節する。この酸性溶液を濾過し、水で洗浄し
、減圧乾燥して、融点２０３゜６℃の標記化合物８．６
９を得た。

Ｂ）Ｎ−（２，３−ジオキソ−１−ピペラジニル）−４
，５−ビス（フェニルメトキシ）−２−ピリノンカルボ
キサミド １４０ｍＱの乾燥ジメチルホルムアミド中の４゜５−ビ
ス（フェニルメトキシ）−２−ピリジンカルボン酸（７
，１９，２１，１７ミリモル）、ヒドロキシベンゾトリ
アゾール（０，２９ｇ、２．１２ミリモル）およびＮ−
アミノピペラジン−２，３−ジオン（２，７３ｇ、２１
．１７ミリモル）の懸濁液を１５分間攪拌した後、ジシ
クロへキシルカルボジイミド４．８０９（２３，３ミリ
モル）を加える。室温で２１時間攪拌後、ジシクロへキ
シルウレア（４、。

９）を濾別し、溶媒を減圧下に蒸発する。固体残渣を２
４０１のテトラヒドロフランで４０分間トリチュレート
し、濾過し、テトラヒドロフランで洗浄し、減圧乾燥し
て、融点２３１．１℃の標記化合物７．７６９を得る。

Ｃ）（Ｓ　）−［１−［［［［４−［［［４、５−ビス
（フェニルメトキシ）−２−ピリジニル］カルボニルコ
アミノ］−２，３−ジオキソ−１−ピペラジニル］スル
ホニル］アミノ］カルボニル］−２−オキソ−３−アゼ
チジニル］カルバミン酸フェニルメチルエステル 酢酸エチル１３０１１１２中の（Ｓ）−３−［［（フェ
ニルメトキシ）カルボニルコアミノコーク−アゼチジノ
ン（２，０２ｇ、９．１８ミリモル）の懸濁液にクロロ
スルホニルイソシアネート（１，４３ｇ、１０ミリモル
）を加え、１時間攪拌後、０℃でトリエチルアミン（２
，７９９，２７，５４ミリモル）を加える。この混合物
に前辺て攪拌（１，５時間）した、酢酸エチル１５０ｍ
（中のＮ−（２，３−ジオキソ−１−ピペラジニル）−
４，５−ビス（フェニルメトキシ）−２−ピリジンカル
ボキサミド（４，１０ｇ、９．１８ミリモル）とＮ−メ
チル−Ｎ−（トリメチルシリル）トリフルオロアセトア
ミド（５，４９，２７，５４ミリモル）の溶液を加える
。室温で一夜攪拌後、氷水２２０１１Ｑを加え、３Ｎ塩
酸でｐＨ２に（ｐＨ１０，３から）調節する。有機相を
分離して塩水で処理して、沈澱した標記化合物を濾過し
、水で洗浄して減圧乾燥し、５．３５９を得た。この物
質２．５９を水２５Ｒ１２とアセトン３７．５ｊ１１２
の混合物にてｐＨ６，３で１時間トリチュレートし、２
．１２ｇの標記化合物を得た。

Ｄ）（Ｓ）−Ｎ−［４−［：［［（３−アミノ−２−オ
キソ−１−アゼチジニル）カルボニルコアミノ］スルホ
ニル］−２，３−ジオキソ−１−ピペラジニル］−１，
４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−才キソー２−ピリ
ジンカルボキサミド ジメチルホルムアミド３０ｘＱ中の（Ｓ）−［１−［［
［［４−［［［４、５−ビス（フェニルメトキシ）−２
−ピリジニル］カルボニルコアミノ］−２，３−ジオキ
ソ−１−ピペラジニル］スルホニル］アミノ］カルボニ
ル］−２−オキソ−３−アゼチジニル］カルバミン酸フ
ェニルメチルエステル（１，５４ｇ、２ミリモル）の＠
濁液に０．７７９のパラジウム−炭素を加え、次いで混
合物を４５分間水素添加する。

ハイフロで濾過して触媒を除去し、得られる溶液を標記
化合物同定なしで次工程に用いた。

Ｅ）［３５（Ｚ）］−２−［［［１−（２−アミノ−４
−チアゾリル）−２−［［１−［［［［４−［［（１，
４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ピリ
ジニル）カルボニル］アミノ］−２，３−ジオキソ−１
−ビペラジニルコスルホニル］アミノコカルボニル］−
２−オキソ−３−アゼチジニルコアミノ］−２−オキソ
エチリデン］アミノ］オキシ］−２−メチルプロピオン
酸ジフェニルメチルエステルジメチルホルムアミド２０
ｍＱ中の（Ｚ）−２−アミノ−α−［［２−（ジフェニ
ルメトキシ）−１，１−ジメチル−２−オキソエトキシ
］イミノ］−４−チアゾール酢酸（０，８８ｇ、２．０
ミリモル）の懸濁液にトリエチルアミン（０，６０９，
６，０ミリモル）を加え、次いで一３０℃窒素気流下に
トリフェニルクロロホスフェート（０，５４ｇ、２．０
ミリモル）を加える。−３０℃だ１時間攪拌後、トリエ
チルアミン（０，２０９，２ミリモル）および（Ｓ）−
Ｎ　−［４−［［［（３−アミノ−２−オキソ−１−ア
ゼチジニル）カルボニル］アミノ］スルホニル］−２゜
３−ジオキソ−１−ピペラジニル］−１，４−ジヒドロ
−５−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ピリジンカルボキ
サミドのジメチルホルムアミド溶液を滴下する。混合物
を一１Ｏ℃で２時間、０℃で１７しかん攪拌する。溶媒
を減圧下に留去して残渣を酢酸エチル４０ｔｔｔＱと氷
水２０ｍ１２に分配する。ｐＨを希塩酸で１．５にして
溶媒から分離した油状物を減圧乾燥して１．３５９の標
記化合物を得る。

Ｆ）［３Ｓ（Ｚ）］−２−［［［１−（２−アミノ−４
−チアゾリル）−２−［［１−［［［［４−［［（１，
４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−才キソー２−ピリ
ジニル）カルボニルコアミノ］−２，３−ジオキソ−■
−ピペラジニル］スルホニルコアミノ］カルボニル］−
２−オキソ−３−アゼチジニル］アミノ］−２−オキソ
エチリデン］アミノ］オキシ］−２−メチルプロピオン
酸ジナトリウム塩 アニソール２　、６　ｍＱおよびトリフルオロ酢酸１３
ｍＱの混合物に、［３５（Ｚ）］−２−［［［１−（２
，−アミノ−４−チアゾリル）−２−［［１−［［［［
４−［［（１，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オ
キソ−２−ピリジニル）カルボニルコアミノ］−２，３
−ジオキソ−１−ピペラジニルコスルホニル］アミノ］
カルボニルコー２−オキソ−３−アゼチジニルコアミノ
］−２−オキソエチリデン］アミノ］オキシ］−２−メ
チルプロピオン酸ジフェニルメチルエステル（ｌ、３９
．１．４８ミリモル）を−１０℃ｉ：て加え、次いで混
合物を０℃で２時間攪拌する。揮発物を減圧下に留去し
、残渣をエーテルでトリチュレートし、乾燥して１．０
６９のトリフルオロ酢酸塩を得る。このトリフルオロ酢
酸塩を水２０ｘｆｆに懸濁し、！Ｎ水酸化ナトリウムで
Ｉ）８６　、５にする。

溶液を凍結乾燥して１．１０９の粗生成物を得、これを
溶離剤として水を用いるマクロ網状スチレン−ジビニル
ベンゼン共重合体のＭＰＬＣクロマトグラフィーに付す
。収ｆｆ１０．４８＠。この物質を同様の手順で調製し
た他のサンプルと共にさらに２回クロマトグラフィーに
付す。２番目のカラムクロマトグラフィーはマクロ網状
スチレン−ジビニルベンゼン共重合体上、３番目はオル
ガノケン上で行ない、溶離剤はそれぞれ水である。最終
収量０．１０ｔ、融点〉３００℃。

実施例１２ ［３Ｓ　（Ｚ）］−３−［［（２−アミノ−４−チアゾ
リル）［（２−フルオロエトキシ）イミノコアセチルコ
アミノ］−Ｎ−［［３−［［（１，４−ジヒドロ−５−
ヒドロキシ−４−オキソ−２−ピリジニル）カルボニル
コアミノ］−２−オキソ−１−イミダゾリジニル］スル
ホニル］−２−オキソ−１−アゼチジンカルボキサミド
・エチルジイソプロピルアミン塩の製造ニー 乾燥ジメチルホルムアミド５酎中の（Ｚ）−２−アミノ
−α−［（２−フルオロエトキシ）イミノコー４−チア
ゾール酢酸（０，３３ｇ、１．４ミリモル）の溶液にＮ
−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０゜１９９．１．４
ミリモル）およびＮ−エチル−ジイソプロピルアミン（
ｏ、ｔｓ９．１．４ミリモル）を加える。０℃でジシク
ロへキシルカルボジイミド（０，２９９，１，４ミリモ
ル）を加え、混合物を１時間攪拌する。乾燥ジメチルホ
ルムアミドＳｚＱ中の（３Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−［［
３−［［（１，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オ
キソ−２−ピリジニル）カルボニル］アミノ］−２−オ
キソ−１−イミダゾリジニル］スルホニル］−２−オキ
ソ−１−アゼチジンカルボキサミド・トリフルオロ酢酸
塩（１：２）（０，８７９，１，６ミリモル；実施例Ｉ
Ｇ参照）とＮ−エチル−ジイソプロピルアミン（０゜４
１ｇ、３．２ミリモル）の溶液を加え、０℃で２時間攪
拌後、混合物をさらに１６時間室温で攪拌する。ジシク
ロへキシルウレアを濾別し、溶媒を減圧下に留去する。

残った油状物を完全に結晶化するまで水でトリチュレー
トする。固体を濾別して集め、濾液はｐＨ６、１にして
凍結乾燥する。この固体を水４０酎に懸濁して０．２５
Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ６，５にする。不溶物を濾別
し、濾液を凍結乾燥する。２部の凍結乾燥物を合わせ（
約０　、６９）、次いで溶離剤として水、水ニアセトニ
トリル９５：５を用いてマクロ網状スチレン−ジビニル
ベンゼン共重合体のクロマトグラフィーに付す。減圧乾
燥後、適当な画分からの標記化合物（融点１６３〜１６
５℃）の収量は０．２２９であった。

実施例１３ ［３５（Ｚ）］−２−［［［１−（２−アミノ−４−チ
アゾリル）−２−［［１−［［［［２−（カルボキシメ
チル）−２−［（１，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−
４−オキソ−２−ピリジニル）カルボニルコヒドラジノ
］スルホニルコアミノ］カルボニル］−２−オキソ−３
−アゼチジニル］アミノ］−２−オキソエチリデン］ア
ミノコオキシコ−２−メチルプロピオン酸トリナトリウ
ム塩の製造ニー Ａ）Ｎ、Ｏ−ジベンジルーコメナミルクロリド・ヒドロ
クロリド 乾燥ジクロロメタン３６０ｍＱ中のＮ、Ｏ−ジベンジル
ーコメナミン酸１６．７７９（５０，０ミリモル）の懸
濁液に０〜５℃にて五塩化リン１１．４５９（５５，０
ミリモル）を少しずつ加える。室温で１時間攪拌後、沈
澱をサクションで集め、２０ｄの乾燥ジクロロメタンで
洗浄し、減圧乾燥して１５゜０２９の標記化合物を得た
。融点１２６〜１２７℃（分解）。

Ｂ）［２−［（フェニルメトキシ）カルボニル］ヒドラ
ジノ］酢酸・１．１−ジメチルエチルエステルジメチル
ホルムアミド４０ｍＱ中のＮ−［（フェニルメトキシ）
カルボニルコヒドラジン６．６５９（０゜０４０モル）
の溶液に、ジメチルホルムアミド２０だＱ中のｔ−ブチ
ルブロモ酢酸８．５８ｓＪ（０，０４４モル）の溶液、
次いでジメチルホルムアミドＢＲＱ中のＮ、Ｎ−ジイソ
プロピルエチルアミン８．２１ρ（０，０４８モル）の
溶液を攪拌しながら滴下する。

混合物を室温で１日攪拌した後、溶媒を減圧下に留去し
、残渣をエーテルと水に分配する。有機層を水で３回洗
浄し、乾燥（硫酸マグネシウム）、減圧下に蒸発すると
油状物（１０，６９）が残る。これを酢酸エチル／トル
エン（１：１）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付して精製する。適当な両分を減圧下に蒸発
して残渣を石油エーテルと攪拌し、６．０９の標記化合
物を得た。融点６１〜６２℃。

Ｃ）［１−［［１，４−ジヒドロ−４−オキソ−５−（
フェニルメトキシ）−２−ピリジニル］カルボニル］−
２−［（フェニルメトキシ）カルボニル］ヒドラジノコ
酢酸・！、１−ジメチルエチルエステルＮ−メチル−Ｎ
−トリメチルシリルトリフルオロアセトアミド１５．６
３！（２（８０，０ミリモル）を乾燥アセトニトリル６
０酎中の［２−［（フェニルメトキシ）カルボニル］ヒ
ドラジノ］酢酸・１．１−ジメチルエチルエステル１１
．２９（４０，０ミリモル）の溶液に加える。室温で３
０分間攪拌後、透明な溶液を減圧下に蒸発して残渣を乾
燥ジクロロメタンに溶解する。この溶液を室温にて乾燥
ジクロロメタン６０酎中のＮ、Ｏ−ジベンジルーコメナ
ミルクロリド・ヒドロクロリド１５．６１９の懸濁液に
滴下する。−夜攪拌後、反応混合物を減圧下に蒸発して
得られる残渣をメタノールＬＯｘＱと攪拌し、再び減圧
下に蒸発し、次いで酢酸エチルお上び酢酸エチル／メタ
ノール（１０：１）で溶離するシリカゲルクロマトグラ
フィーに付す。減圧下に蒸発した後、適当な画分をエー
テルと攪拌して結晶化し、固体泡状物を得る。収１１２
．７ｇ、融点１７７〜１７８°Ｃ（分解）。

Ｄ）［１−［（１，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４
−オキソ−２−ピリジニル）カルボニルコヒドラジノ］
酢酸・１．１−ジメチルエチルエステルメタノール４０
０ｍ１２中の［１−［［１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−５−（フェニルメトキシ）−２−ビリジニルコ力ルボ
ニル］−２−［（フェニルメトキシ）カルボニル］ヒド
ラジノ］酢酸・１．１−ジメチルエチルエステル７．１
７ｉ１２（１２，０ミリモル）の懸濁液をパラジウム／
炭素（１０％）の存在下に４０分間水素添加する。触媒
と沈澱した生成物を濾別し、乾燥ジメチルホルムアミド
３００ｊＩＱで充分に洗浄し、沈澱した生成物を溶解す
る。合わせた濾液から溶媒を減圧下に蒸発し、得られる
残渣をエーテルと攪拌して結晶化する（１．６８ｇ、融
点２２１℃、分解）。メタノールから再結晶して純粋な
化合物を得る。収１Ｊ１．２６？、融点２２５℃、焼結
点２２９°Ｃ（分解）。

ＥＸ３Ｓ）−［１−［（１，４−ジヒドロ−５−ヒドロ
キシ−４−オキソ−２−ピリジニル）カルボニル］−２
−［［［［２−オキソ−３−［［（フェニルメトキシ）
カルボニルコアミノ］−１−アゼチジニル］カルボニル
］アミノ］スルホニル］ヒドラジノ］酢酸・１．１−ジ
メチルエステル Ｎ−メチル−Ｎ−トリメチルシリルトリフルオロアセト
アミド９．０ｍ（！（４６，２ミリモル）を乾燥酢酸エ
チル１２．Ｏｍｒｌ中の［１−［（１，４−ジヒドロ−
５−ヒドロキシ−４−才キソー２−ピリジニル）カルボ
ニル］ヒドラジノ］酢酸・１．１−ジメチルエチルエス
テル３．２９（１１，０ミリモル）の懸濁液に加える。

室温で１時間攪拌を続け、透明な溶液（溶液Ａ）を得る
。

乾燥酢酸エチルＳｍＱ中の（Ｓ）−３−［［（フェニル
メトキシ）カルボニルコアミノ］−２”−アゼチジノン
２．４２１？（１１，０ミリモル）の懸濁液にクロロス
ルホニルイソシアネート０．９９ｍＱ（１１，０ミリモ
ル）を攪拌しながら加える。混合物を室温で１時間攪拌
し、次いで０°Ｃに冷却する。０°Ｃで溶液Ａを滴下し
、次いで室温で一夜攪拌する。トリエチルアミン４村を
加えた後、混合物を減圧下に蒸発する。残渣をメタノー
ル／水（４：１）ｌＯｉＱに溶解する。この溶液を３０
ｍ（ｌのメタノール／水にｐＨ２の状態で滴下し、得ら
れる残渣（１００２５ｇ）を少量の水とメタノールと供
に攪拌して結晶化する。沈澱をイソプロパツール／水（
４：１）、メタノール、メタノール／水（１：ｌ）およ
びエーテルで連続して攪拌洗浄し、精製する。減圧乾燥
後の収量２３９ｇ。

Ｆ）（Ｓ）−３−アミノ−１−［［［［２−（カルボキ
ンメチル）−２−［（１，４−ジヒドロ−５−ヒドロキ
シ−４−オキソ−２−ピリジニル）カルボニル］ヒドラ
ジノコスルホニル］アミノ］カルボニル］−２−アゼチ
ジノントリフルオロ酢酸塩 ２．３９９＜３．９ミリモル）の（３Ｓ）−［１−［（
１。

４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ピリ
ジニル）カルボニル］−２−［［［［２−オキソ−３−
［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−１−
アゼチジニル］カルボニル］アミノコスルホニル］ヒド
ラジノ］酢酸・１，１−ジメチルエステルを０℃で、ト
リフルオロ酢酸７　、０　だ（ｌとチオアニソール１．
６６ｍ１２の混合物に加える。室温で一夜攪拌した後、
溶液を減圧下に蒸発する。残渣を酢酸エチル、酢酸エチ
ル／石油エーテル（１：１）、石油エーテルおよびジク
ロロメタンで連続的に洗浄（攪拌）し、次いで減圧乾燥
する。この粗塩をこれ以上の精製はせずに次工程に用い
る。収量２゜１５ｇ。

Ｇ）［３Ｓ（Ｚ）］−２−［［［１−（２−アミノ−４
−チアゾリル）−２−［［１−［［［［２−（カルボキ
シメチル）−２−［（１，４−ジヒド、ａ−５−ヒドロ
キシー４＝オキソ−２−ピリジニル）カルボニル］ヒド
ラジノ］スルホニル］アミノ］カルボニル］−２＝オキ
ソ−３−アゼチジニル］アミノコー２−オキソエチリデ
ンコアミノコオキシコ−２−メチルプロピオン酸ジフェ
ニルメチルエステル ０．７０＋Ｑ（３，２４ミリモル）のジフェニルクロロ
ホスフェートを、乾燥アセトニトリル３０ｉＱ（Ｚ）−
２−アミノ−α−［［２−（ジフェニルメトキシ）−１
，！−ジメチルー２−オキソエトキシ］イミノ］−４−
チアゾール酢酸１．４２９（３，２４ミリモル）とトリ
エチルアミン１．８１ｍ（２（１２，９６ミリモル）の
冷混合物（−３０℃）に滴下する（溶液Ａ）。

ビストリメチルシリルアセトアミド３．２７ｘＣ（１２
９６ミリモル）を、乾燥酢酸エチル３０酎中の徂（Ｓ）
−３〜アミノ−１−［［［［２−（カルボキシメチル）
−２−［（１，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オ
キソ−２−ピリジニル）カルボニル］ヒドラジノ］スル
ホニル］アミノ］カルボニル］−２＝アゼチジノントリ
フルオロ酢酸塩２．１３９（〜３゜３ミリモル）の懸濁
液に室温で加える。１時間攪拌後、透明溶液を冷却し、
次いで一３０℃の溶液Ａを滴下する。混合物を一１Ｏ°
Ｃで１時間、さらに０°Ｃで１．５時間攪拌し、次いで
減圧下に蒸発する。残渣を少量の水と攪拌し、希塩酸を
添加してＩ）Ｈ２に調節する。沈澱を濾別し、水で洗浄
し、りＨ５、５〜６．０（希水酸化ナトリウム添加）に
おいて水／アセトンに再溶解し、水／メタノール勾配（
０〜１００％）で溶離するマクロ網状スチレン−ジビニ
ルベンゼン共重合体のＭＰＬＣで精製する。適当な画分
を凍結乾燥して２７０ｍｇの精製生成物を得る。この塩
の懸濁液（少量の冷水溶液）を希塩酸でｐｉ（２に酸性
化すると遊離酸が沈澱する。

これをサクションで集めて減圧乾燥する。収量０゜１９
９゜融点〉１８０℃（分解）。

Ｈ）［３Ｓ　（Ｚ）コー２−［［［１−（２−アミノ−
４−チアゾリル）−２−［［１−［［［［２−（カルボ
キシメチル）−，２−［（１，４−ジヒドロ−５−ヒド
ロキシ−４−オキソ−２−ピリジニル）カルボニル］ヒ
ドラジノ］スルホニルコアミノコカルボニル］−２−オ
キソ−３−アゼチジニル］アミノコー２−オキソエチリ
デンコアミノ］オキシコ−２−メチルプロピオン酸トリ
フルオロ酢酸塩 ０．１７９（０，２ミリモル）の［３Ｓ　（Ｚ）］−２
−［［［に（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−［［
１−［［［［２−（カルボキシメチル）−２−［（１，
４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−才キソー２−ピリ
ジニル）カルボニル］ヒドラジノ］スルホニルコアミノ
コカルボニル］−２−オキソ−３−アゼチジニルコアミ
ノ］−２−オキソエチリデンコアミノ］オキシ］−２−
メチルプロピオン酸ジフェニルメチルエステルを、トリ
フルオロ酢酸０．６２ｉ１２（８，０ミリモル）とチオ
アニソール０．０８７ｉＱ（０，８ミリモル）の冷攪拌
溶液（−１００Ｃ）にゆっくりと加える。０℃で１５分
間攪拌する。懸濁液を０〜５℃において減圧下に蒸発し
、残渣を乾燥エーテルと攪拌し、サクションで集め、乾
燥エーテルで洗浄し、減圧乾燥する。収量０．１４Ｌｉ
、融点〉２３０℃（分解）。

Ｉ　）［３Ｓ　（Ｚ）ニー２−［［ロー（２−アミノ−
４−チアゾリル）−２−［［１−［［［［２−（カルボ
キシメチル）−２−［（１，４−ジヒドロ−５−ヒドロ
キシ−４−オキソ−２−ピリジニル）カルボニルコヒド
ラジノコスルホニル］アミノ］カルボニル］−２−オキ
ソ−３−アゼチジニル］アミノ］−２−オキソエチリデ
ン］アミノコオキシ］−２−メチルプロピオン酸トリナ
トリウム塩 １１５巧（０，１４６ミリモル）の［３Ｓ（Ｚ）］−２
−［［［１−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−［
［１−［［［［２−（カルボキシメチル）−２−［（１
゜４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ピ
リジニル）カルボニル］ヒドラジノコスルポニルコアミ
ノコカルボニル］−２−オキソ−３−アゼチジニル］ア
ミノ］−２−オキソエチリデン］アミノコオキシコ−２
−メチルプロピオン酸トリフルオロ酢酸−を水１　、５
　ｔｔｒＱに懸濁し、希水酸化ナトリウムを滴下してｐ
）（を５．５に調節する。この溶液をマクロ網状スチレ
ン−ジビニルベンゼン共重合体（０，０５〜０　、　ｌ
　１ｊＦ）および架橋デキストランゲル（２５〜１００
μ峠の２つの連続カラムに水を溶離剤として通す。適当
な両分を合わせて凍結乾燥し、１００ｘｙの標記化合物
を得る。

実施例１４ ［３５（Ｚ）］−２−［［［１−（２−アミノ−４−チ
アゾリル’）−２−［［１−［［［［３−［［（１，４
−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ピリジ
ニル）アセチル］アミノ］−２−オキソ−１−イミダゾ
リジニルコスルホニル］アミノコカルボニル］−２−オ
キソ−３−アゼチジニル］アミノコー２−オキソエチリ
デン］アミノ］オキシコ−２−メチルプロピオン酸ジナ
トリウム塩の製造ニー Ａ）２−（シアノメチル）−５−（フェニルメトキシ）
−１−（フェニルメチル）−４（ＩＨ）−ビリジノン アセトニトリル２０婬中の２−（クロロメチル）−５−
（フェニルメトキシ）−１−（フェニルメチル）−４（
ＩＨ）−ビリジノン２．０９（６ミリモル）の懸濁液に
３．９ｇ（６０ミリモル）のシアン化カリウムと０．１
９の１８−クラウン−６を加える。混合物を２．５時間
加熱還流する。塩をサクションで濾別し、次いで濾液を
減圧下に蒸発する。得られる残渣を酢酸エチル／メタノ
ール（８：２）を溶離剤として用いるシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付して精製する。標記化合物の収
量０゜５５ｇ、融点１７５〜１８０℃。

Ｂ）１．４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−
１−（フェニルメチル）−２−ピリジン酢酸２−（シア
ノメチル）−５−（フェニルメトキシ）−１−（フェニ
ルメチル）−４（ＩＨ）−ビリジノン２．４５９（７，
１６ミリモル）と濃塩酸（３７％）４０ｔｔｔＱの混合
物を７０℃で４時間攪拌し、次いて減圧下に乾燥する。

残渣を１５１１Ｑの氷冷水に懸濁し、５Ｎ水酸化ナトリ
ウムを加えて、ｐＨ２、０にする。

沈澱を濾別し、氷水とエーテルで洗浄し、減圧乾燥する
（１．７１ｇ）。粗酸を２０村の０．５Ｎ水酸化ナトリ
ウムに溶解し、２Ｎ塩酸で酸性化（ｐＨ１。

８）して再沈澱したものをサクションで集め、氷水で洗
浄する。収ｆｉ１．８２９、融点２３１〜２３５℃。

Ｃ）１．４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−
Ｎ−（２−オキソ−１−イミダゾリジニル）−１−（フ
ェニルメチル）−２−ピリジンアセトアミド 乾燥ジメチルホルムアミド１１５１１ＩＱ中の１．４＝
ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソート−（フェニ
ルメチル）−２−ピリジン酢酸９．２９９（３５，８３
ミリモル）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．２
１（１，７９ミリモル）、Ｎ−ジメチルアミノピリジン
０．２２９（１，７９ミリモル）、Ｎ−アミノイミダゾ
リジノン３．６２９（３５，８３ミリモル）およびジシ
クロへキシルカルボジイミド８．１３９（３９，４１ミ
リモル）の懸濁液に、トリエチルアミン４．９９ｉ１２
（３５，８３ミリモル）を加える。室温で一夜攪拌を続
ける。沈澱したジシクロへキシルウレアを濾別し、ジメ
チルホルムアミドで洗浄し、次いで濾液を減圧下に蒸発
して得た残渣をジクロロメタン１１０ａｖ（ｊと攪拌し
て結晶化する。沈澱をサクションで集めて減圧乾燥する
。

乾燥アセトニトリル６５酎中の、この組物質の懸濁液に
Ｎ−メチル−Ｎ−トリメチルシリルトリフルオロアセト
アミド１４．０酎（７１，６ｘＩ２）を加える。室温で
３０分間攪拌後、不溶のジシクロへキシルウレアを濾別
し、濾液を減圧下に蒸発する。

油状残渣を７０村のメタノールに入れて１５分間ボイル
し、冷却する。サクションで沈澱を集め、メタノール、
メタノール／エーテル（１：１）、次いでエーテルで連
続的に洗浄して減圧乾燥する。

収量８．７ｇ、焼結点２４２℃、融点２６０〜２６５℃
（分解）。

ＤＯＳ）−［１−１：［［［３−［［［１，４−ジヒド
ロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−１−（フェニルメチ
ル）−２−ピリジニルコアセチルコアミノ］−２−オキ
ソ−１−イミダゾリジニル］スルホニル］アミノコカル
ボニルコー２−オキソ−３−アゼチジニル］カルバミン
酸フェニルメチルエステル・モノナトリウム塩 乾燥酢酸エチル５０酎中の１．４−ジヒドロ−５−ヒド
ロキシ−４−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−１−イミダゾ
リジニル）−１−（フェニルメチル）−２−ピリジンア
セトアミド３．４２９（１０，０ミリモル）の懸濁液に
Ｎ−メチル−Ｎ−）リメチルシリルトリフルオロアセト
アミド５．８６ＪＩ１２（３０゜０ミリモル）を加え、
室温で１時間攪拌する（溶液Ａ）。

乾燥酢酸エチル５０１（２中の（Ｓ）−３−［［（フェ
ニルメトキシ）カルボニルコアミノ］−２−アゼチジノ
ン２．２０ｇ（１０，０ミリモル）の溶液にクロロスル
ホニルイソシアネート０．９０ｉ１２（１０，０ミリモ
ル）を攪拌しながら加え、混合物を室温で１時間攪拌し
、次いで０℃に冷却する。溶液Ａを０℃で攪拌しながら
滴下する。室温で一夜攪拌後、混合物を減圧下に蒸発し
、次いで残渣を少量のメタノールと水で処理する。希水
酸化ナトリウムを添加してｐＨ５、５に調整し、濾過し
た溶液を凍結乾燥する。水／アセトン（８：ｌ）で溶離
するマクロ網状スチレン−ジビニルベンゼン共重合体の
ＭＰＬＣに付し、得られる純粋な画分を凍結乾燥して０
．４０９の標記化合物を得る。不純物を含有する両分は
同じ条件で２回目のＭＰＬＣに付して精製する。収量０
．６０ｇ。

ＥＸＳ）−Ｎ−［３−［［［（３−アミノ−２−オキソ
−アゼチジニル）カルボニル］アミノ］スルホニルコ−
２−オキソ−１−イミダゾリジニル］−１。

４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−２＝ピリ
ジンアセトアミド・トリフルオロ酢酸塩トリフルオロ酢
酸０．５０１１２（６，５ミリモル）を含む乾燥ジメチ
ルホルムアミド１３ｒｘＱ中の（Ｓ）−［１−［［［［
３−［［［１，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オ
キソ−１−（フェニルメチル）−２−ピリジニルコアセ
チルコアミノ］−２−オキソ−１−イミダゾリジニル］
スルホニルコアミノ］カルボニルコー２−オキソ−３−
アゼチジニル］カルバミン酸フェニルメチルエステル・
モノナトリウム塩０．９０９（１，３ミリモル）の溶液
を、パラジウム／炭素（１０％）０．１５９の存在下２
０分間水素添加する。触媒を濾別して少量のジメチルホ
ルムアミドで洗浄する。濾液を減圧下に蒸発して油状残
渣を得、少量の酢酸エチルと攪拌して結晶化する。

収量０．６７５９、融点〉１５０℃（分解）。

この粗標記化合物を乾燥酢酸エチル中で１時間攪拌し、
次いで酢酸エチルで洗浄し、減圧乾燥して精製する。収
率８０％、融点〉１６５℃（分解）。

Ｆ）［３Ｓ（Ｚ）］−２−［［［１−（２−アミノ−４
−チアゾリル）−２−［［１−［［［［３−［［（１，
４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ピリ
ジニル）アセチル］アミノ］−２−オキソ−１−イミダ
ゾリジニル］スルホニルコアミノ］カルボニル］−２−
オキソー３−アゼチジニル］アミノ］−２−オキソエチ
リデンコアミノ］オキシ］−２−メチルプロピオン酸ジ
フェニルメチルエステル乾燥酢酸エチル１２酎中の（Ｓ
）−Ｎ−［３−［［［（３−アミノ−２−オキソ−アゼ
チジニル）カルボニル］アミノ］スルホニルコ−２−オ
キソ−！−イミダゾリジニル］−１，４−ジヒドロ−５
−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ピリジンアセトアミド
・トリフルオロ酢酸塩０．７５ｙ（１，３５ミリモル）
の懸濁液にビストリメチルシリルアセトアミドｌ。

１ｉＱ（４，４５ミリモル）を加える。室温で１時間攪
拌後、透明溶液を減圧下に蒸発し、油状残渣を乾燥酢酸
エチル１２ｍ１２に溶解する（溶液Ａ）。

１２ｉ１２の乾燥アセトニトリル中の（Ｚ）−２−アミ
ノ−α−［［２−（ジフェニルメトキシ）−Ｌｌ−ジメ
チル−２−オキソエトキシ］イミノ］−４−チアゾール
酢酸０．６０９（１，３５ミリモル）の冷懸濁液（−３
０℃）にトリエチルアミン０．５７１１２（５，４ミリ
モル）、次いでジフェニルクロロホスフェ−）　０．２
９ｍ１２（１，３５ミｌＪ％ル）を滴下する。−３０℃
で１時間、０℃で更に１時間攪拌する。溶媒を減圧除去
して、残渣を少量の水（０℃）と攪拌して沈澱を生成す
る。沈澱をサクションで集め、冷水で洗浄し、Ｉ）Ｈ２
の水（希塩酸を２．３滴加えて）に懸濁し、濾別、水、
メタノール、次いでエーテルで連続的に洗浄し、減圧乾
燥する。収量！。

０７９、融点〉１８０℃（分解）。この組物質をこれ以
上精製せずに次工程に用いる。

Ｇ）［３Ｓ（Ｚ）］−２−［［［１−（２−アミノ−４
−チアゾリル）−２−［［１−［［［［３−［［（’１
．４−ジヒドロー５−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ピ
リジニル）アセチル］アミノ］−２−オキソ−１−イミ
ダゾリジニルコスルホニル］アミノ］カルボニルコー２
−オキソ−３−アゼチジニル］アミノ］＝２−オキソエ
チリデン］アミノコオキシコ−２−メチルプロピオン酸
ジナトリウム塩 １０酎のトリフルオロ酢酸にアニソール２ｊＩＱを加え
た一１Ｏ℃の溶液に、１．０１９（１，１７ミリモル）
の粗［３５（Ｚ）］−２−［［［１−（２−アミノ−４
−チアゾリル）−２−［［１−［［［［３−［［（１。

４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ピリ
ジニル）アセチル］アミノ］−２−オキソ−１−イミダ
ゾリジニル］スルホニル］アミノコカルボニル］−２−
オキソ−３−アゼチジニル］アミノ］−２−オキソエチ
リデン］アミノコオキシ］−２−メチルプロピオン酸ジ
フェニルメチルエステルを加える。−１０℃で２０分間
攪拌後、溶媒を＋１０℃で減圧除去する。残渣を少量の
ジクロロメタンと攪拌し、濾過し、少量のジクロロメタ
ンともう一度攪拌し、サクシタンで集め、ヘキサンで洗
浄し、減圧乾燥する。この粗生成物（ｔ、０６ｇ）を少
量の水／アセトニトリルに懸濁し、次いでＩＮ水酸化ナ
トリウムを加えてＩ）Ｈを６．５にして溶解する。減圧
下に濃縮した後、この水溶液を水で溶離するマクロ網状
スチレン−ジビニルベンゼン共重合体のクロマトグラフ
ィー（ＭＰＬＣ）に付す。

適当な両分を合わせて凍結乾燥する。収量０．１０ｇ、
融点〉２５５℃。

実施例１５ ［３ｓ（ｚ）］−２−［［［１−（２−アミノ−４−チ
アゾリル）−２−［［１−［［［［３−［［３−（１，
４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ピリ
ジニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］−２
−オキソｌ−イミダゾリジニル］スルホニル］アミノ］
カルボニル］−２−オキソ−３−アゼチジニル］アミノ
］−２−オキソエチリデンコアミノ］オキシ］−２−メ
チルプロピオン酸ジナトリウム塩の製造ニー Ａ）２−（（１−ヒドロキシ−１−メトキシ）メチル）
−５−（フェニルメトキシ）−４（ＩＨ）−ビリジノン ９．０ｇの２−（ヒドロキシメチル）−５−（フェニル
メトキシ）−４（ＩＨ）−ビリジノンおよび２６ｇの二
酸化マンガン（活性）をメタノール１００ｍｇに加えて
室温で一夜攪拌する。生成物の結晶が形成される。反応
混合物を１０分間煮沸した後、ハイフロで熱濾過し、濾
過ケーキを５０ｍＱの沸騰メタノールで２回洗浄し、濾
液を合わせて蒸発し、残渣を５０ＩＩＩＩ２の酢酸エチ
ルと攪拌する。生成物の白色結晶が形成される。収ｆｉ
９．７９、融点１５６℃（分解）。

Ｂ）３−［１，４−ジヒドロ−４−オキソ−５−（フェ
ニルメトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロペン酸エ
チルエステル ジオキサン１００ｍＱにＩ）−トルエンスルホン酸０．
５ｇ、２−（ｌ−ヒドロキシ−１−メトキシメチル）−
５−（フェニルメトキシ）−４（ＩＨ）−ビリジノン６
．２６９およびカルベトキシメチレントリフェニルホス
ホラン８．３５９を加え、７０℃で３時間攪拌する。透
明な暗色溶液になる。溶媒を減圧下に蒸発して標記化合
物の油状残渣とトリフェニルホスフィン酸化物を得る。

残渣をイソプロパツール３０ｔｔ（ｌに溶解すると生成
物の結晶が分離しはじめる。冷蔵庫に一夜静置した後、
結晶を濾別し、エーテルで洗浄し、イソプロパツールか
ら再結晶する。収量５．７２９、融点１８８℃。

Ｃ）３−［１，４−ジヒドロ−４−オキソ−５−（フェ
ニルメトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロペン酸 メタノール３０１１Ｑに、３−［１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−５−（フェニルメトキシ）−２−ピリジニル
］−２−プロペン酸エチルエステル（１，５９）と水酸
化カリウム０．２９９を加えて５０℃で２時間攪拌する
。溶媒を蒸発した後、残渣を１ＯＯＩＲＱの水に溶解し
、濾過する。ｐＨ５、０になるまで濾液に２Ｎ塩酸を加
える。標記化合物の結晶が溶液から分離する。それを濾
過し、水で洗浄し、減圧乾燥する。収量１．１４ｇ、融
点２３６℃。

Ｄ）３−ロ、４−ジヒドロー４−オキソ−５−（フェニ
ルメトキシ）−２−ピリジニル］−Ｎ−（２−オキソ−
１−イミダゾリジニル）−２−プロペンアミド ジメチルホルムアミド１００ｘ（７に３−［１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−５−（フェニルメトキシ）−２−
ピリジニル］−２−プロペン酸（１０，８５１Ｆ）、Ｎ
−ヒドロキシベンゾトリアゾール１ｇ、Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルアミノピリジン０．０１９およびジシクロへキシルカ
ルボジイミド８．２４９を加え、３０分間攪拌する。０
℃に冷却後、Ｎ−アミドイミダゾリジノン４ｇを加え、
０℃で１時間、室温で１０時間攪拌を続ける。次いで、
得られる懸濁液を６０℃に加熱し、濾過する。これを再
度５０ｍ（２のジメチルホルムアミドに懸濁し、６０℃
に加熱し、濾過する。合わせた濾液を４０℃で蒸発する
（オイル減圧）。油状残渣を重炭酸ナトリウム２９を含
む水５０蛙で攪拌する。濾過後、固体をミリモル、アセ
トンおよびエーテルで洗浄する。乾燥して１２．３９の
固体を得る。これをジクロロメタン１００ｍＱ中の８９
のｐ−）ルエンスルホン酸とともに攪拌する。濾過して
１２．９８９の白色固体を得る。

この物質を水中に懸濁する。水／ジメチルホルムアミド
から再結晶して８．４９９の標記化合物を得る。融点２
７１℃。

ＥＸ３　Ｓ）−［１−［［［［３−［［３−［１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−５−（フェニルメトキシ）−２
−ピリジニル］−１−オキソー２−プロペニル］アミノ
］−２−オキソ−１−イミダゾリジニルコスルホニル］
アミノコカルボニルコ−２−オキソ−３−アゼチジニル
］カルバミン酸フェニルメチルエステル ３−［１，４−ジヒドロ−４−オキソ−５−（フェニル
メトキシ）−２−ピリジニル］−Ｎ−（２−オキソ−１
−イミダゾリジニル）−２−プロペンアミド（３，５５
９）を１００ｘ（２の酢酸エチルに懸濁し、６．３９の
Ｎ−メチル−Ｎ−（トリメチルシリル）トリフルオロア
セトアミドを加える。１時間攪拌後、透明溶液を得る。

該溶液を１０分以内に酢酸エチル５０ｉ１２中の（Ｓ）
−１−［［（クロロスルホニル）アミノコカルボニル］
−３−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］
−２−アゼチジノン３．３９の冷溶液（０℃）に加える
。−夜攪拌後、溶媒を蒸発し、油状残渣を５０１１２の
イソプロパツールと攪拌する。

得られる沈澱を濾過して分離し、イソプロパツールとエ
ーテルで洗浄する。収量５．９１ｇ。

Ｆ）（３Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−［［３−［［（１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−２−ピリジニル）−１−オキ
ソ−２−プロペニル］アミノ］−２−オキソ−１−イミ
ダゾリジニル］スルホニル］−１−アゼチジンカルボキ
サ−ミド・トリフルオロ酢酸塩（３Ｓ）−［１−［、［
［［３−［［３−［１，４−ジ゛ヒドロー４−オキソ−
５−（フェニルメトキシ）−２−ピリジニル］−１−オ
キソー２−プロペニル］アミノ］−２−オキソ−１−イ
ミダゾリジニル］スルホニル］アミノ］カルボニルコー
２−オキソ−３−アゼチジニル］カルバミン酸フェニル
メチルエステル（６，８９）をトリフルオロ酢酸／チオ
アニソール（１：３）６０１１２中室温で一夜攪拌する
。得られる溶液を１／３容量になるまで蒸発したのち、
イソプロパツール５０ｘＱとエーテル１０ｘＱを加える
。

（３Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−［［３−［［（１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−２−ピリジニル）−１オキソ−２
−プロペニルコアミノ］−２−オキソ−１−イミダゾリ
ジニル］スルホニルコ−１−アゼチジンカルボキサミド
・トリフルオロ酢酸塩の白色結晶を得る。これをエーテ
ルで数回洗浄し、乾燥する。

収量４．３０９゜ Ｇ）［３５（Ｚ）コー２−［［［１−（２−アミノ−４
−チアゾリル”）−２−［［１−［［［［３−［［３−
（１。

４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ピリ
ジニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノコー２
−オキソ−１−イミダゾリジニル］スルホニルコアミノ
コカルボニルコ−２−オキソ−３−アゼチシニル］アミ
ノ］−２−オキソエチリデン］アミノ］オキシ］−２−
メチルプロピオン酸ジナトリウム塩 （Ｚ）−２−アミノ−α−［［２−（ジフェニルメトキ
シ）−１，１−ジメチル−２−オキソエトキシ］イミノ
コー４−チアゾール酢酸（２，２９）とトリエチルアミ
ン１．５９を１５０ｘＮのアセトニトリルに溶解する。

−３０℃で、１．４９のジフェニルクロロホスフェート
を滴下し、混合物を一夜攪拌する。

酢酸エチル１００１１Ｑに懸濁した（３Ｓ）−３−アミ
ノ−Ｎ−［［３−［［（１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−２−ピリジニル）−１−オキソ−２−プロペニル］ア
ミノ］−２−オキソ−１−イミダゾリジニル］スルホニ
ルコ−１−アゼチジンカルボキサミド・２．０トリフル
オロ酢酸塩（３，３９）を６ＲＱのＮ−メチル−Ｎ−（
トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミドで処理し
、室温で１時間攪拌する。

該溶液を一３０℃で活性酸に滴下する（１５分間で）。

次いで一１０℃で１時間０℃で３０分間攪拌する。溶媒
を減圧下に蒸発して残った油状物をｐＨ２（２Ｎ硫酸）
にて氷水と攪拌する。氷水を捨て、残渣を再び氷水で洗
浄し、次いで１００１（２のテトラヒドロフランに溶解
する。溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾液を蒸発す
る。標記化合物のジフェニルメチルエステル１．８１９
を固体泡状物で得る。　　この物質の１．５９をトリフ
ルオロ酢酸／アニソール３０ＲＱ中θ℃にて３０分間攪
拌し、エーテル１００ｉ（Ｊを加えたのち標記化合物の
トリフルオロ酢酸塩を濾別する。これを水１ＯｊＩＱに
溶解し、ｐＨ５、５になるまで重炭酸ナトリウムを加え
る。濾液を、溶離剤として水を用いるマクロ網状スチレ
ン−ジビニルベンゼン共重合体（４００９）のクロマト
グラフィーに付す。適当な画分から０゜６４９の生成物
を得る。バイオオートグラフィーから、もうひとつの生
物学的活性な副生成物が少量あることが分かる。この物
質を、水で溶離するメルク・ローバーＣの二次カラムク
ロマトグラフィーに付す。適当な両分から０．１７ｇの
標記化合物を得る。

実施例１６ ［３Ｓ（Ｚ）コー２−［［［１−（２〜アミノ−４−チ
アゾリル）−２−［［１−［［［［２−［３−（１，４
−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ピリジ
ニル）−１−オキソ−２−プロペニル］ヒドラジノ］ス
ルホニルコアミノ］カルボニル］−２−オキソ−３−ア
ゼチジニル］アミノコー２−オキソエチリデン］アミノ
］オキシ］−２−メチルプロピオン酸ジナトリウム塩の
製造ニー Ａ）３−［１，４−ジヒドロ−４−オキソ−５−（フェ
ニルメトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロピオン酸
・２−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニルコヒ
ドラジド ３−［１，４−ジヒドロ−４−オキソ−５−（フェニル
メトキシ）−２−ピリジニルコーク−プロピオン酸（１
，３６９）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．７
５１Ｆ、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジンｏ、ｏｔ９お
よびジシクロへキシルカルボジイミドｔ、ｏｅ９をジメ
チルホルムアミド２０ｍＱ中０℃にて２０分間攪拌する
。０．６６９のＮ　−（ｔ−ブトキシカルボニル）ヒド
ラジンを加える。−夜攪拌後、形成したジシクロへキシ
ルウレアを濾別し、濾液をジメチルホルムアミド１０１
（！で洗浄する。濾液を蒸発乾固し、残渣を３０ｔ（ｌ
の水に懸濁し、重炭酸ナトリウム１９を加え、攪拌した
後、標記化合物を濾別する。ジメチルホルムアミド／水
から再結晶して白色結晶を得る。収量１．４７９、融点
１４１’Ｃ０ Ｂ）３−［１，４−ジヒドロ−４−オキソ−５−（フェ
ニルメトキシ）−２−ピリジニルコー２−プロピオン酸
ヒドラジド ３−［１，４−ジヒドロ−４−オキソ−５−（フェニル
メトキシ）−２−ピリジニル］−２−プロピオン酸・２
−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］ヒドラ
ジド（３，８６９）、をトリフルオロ酢酸３０１ｇ中０
〜５℃にて１．５時間攪拌する。ジエチルエーテル５０
ｘ（２を加えると標記化合物のトリフルオロ酢酸塩が沈
澱する。該塩を３０ｚＱの水に懸濁し、重炭酸ナトリウ
ム２ｇを加えて２０分間攪拌し、標記化合物を濾別し、
水で洗浄して乾燥し、ベージュの粉末を得る。収量２．
７５９゜Ｃ）（３Ｓ）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−５−（フェニルメトキシ）−２−ピリジンカルボン酸
・２−　［、［［［２−オキソ−３−［［（フェニルメ
トキシ）カルボニル］アミノ］−１−アゼチジニルコカ
ルボニル］アミノコスルホニル］ヒドラジド３−［１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−５−（フェニルメトキシ）
−２−ピリジニル］−２−プロピオン酸ヒドラジド（２
，８６９）とＮ−メチル−Ｎ−（トリメチルシリル）ト
リフルオロアセトアミド８．１２を酢酸エチル５０ＲＱ
中で１時間攪拌する。得られる透明溶液に酢酸エチル３
０３１１２中（Ｓ）−１−［［（クロロスルホニル）ア
ミノコカルボニル］−３−［［（フェニルメトキシ）カ
ルボニル］アミノ］−２−アゼチジノン３．２７９の溶
液（１０分以内に添加したもの）を０℃で加える。−夜
攪拌後、溶媒を蒸発し、残渣を５０村のイソプロパツー
ルおよび１滴の酸と共に攪拌する。標記化合物を濾別し
、イソプロパツールおよびエーテルで洗浄する。収量５
．４２９゜ ＤＸ３Ｓ）−３−［１，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ
−４−オキソ−２−ピリジニルツー２−プロピオン酸・
２−　［［［（３−アミノ−２−オキソ−１−アゼチジ
ニル）カルボニル］アミノ］スルホニル］ヒドラジド・
トリフルオロ酢酸塩 ５０ｍＱのトリフルオロ酢酸／チオアニソール（３：ｌ
）中の（３Ｓ）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−５−
（フェニルメトキシ）−２−ピリジンカルボン酸・２−
［［［［２−オキソ−３−［［（フェニルメトキシ）カ
ルボニル］アミノ］−１−アゼチジニル］カルボニル］
アミノ］スルホニル］ヒドラジド（５゜２９）を室温で
一夜攪拌する。この透明溶液にエーテル／イソプロパツ
ール（８：２）の混合物１００ｘＱを加える。得られる
沈澱を濾別してエーテルで洗浄する。乾燥後の収量４．
０１ｇ。

Ｅ）［３Ｓ（Ｚ）］−２−［［［１−（２−アミノ−４
−チアゾリル）−２−［［１−［［［［２−［３−（１
，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−２−レ
′　ＩＩ　じ　−　＋＋バー　１−→トヨ−・〕　−　
９−　プロペ　ニ１１ノ１ｋ　「ラジノ］スルホニルコ
アミノ］カルボニル］−２−オキソ−３−アゼチジニル
］アミノ］−２−オキソエチリデン］アミノ］オキシ］
−２−メチルプロピオン酸ジナトリウム塩 （Ｚ）−２−アミノ−α−［［２−（ジフェニルメトキ
シ）−１，１−ジメチル−２−オキソエトキシ］イミノ
］−４−チアゾール酢酸（１，５９）とトリエチルアミ
ン１ｇをアセトニトリル１００ｍ（に溶解する。−３０
℃で、ジフェニルクロロホスフェート！２を滴下し、混
合物を１時間攪拌する。

酢酸エチル５０ｍＱ中の、（３Ｓ’）−３−［１，４−
ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ピリジニ
ルツー２−プロピオン酸・２−　［［［（３アミノ−２
−オキソ−■−アゼチジニル）カルボニル］アミノコス
ルホニルコヒドラジド・トリフルオロ酢酸塩（２，０９
）とＮ−メチル−Ｎ−（トリメチルシリル）トリフルオ
ロアセトアミド５．５πｅを室温で１時間攪拌する。透
明な溶液が生成し、これを＝３０℃に冷却後活性酸を滴
下する。混合物を一３０℃でｉ時間、−ｔｏ℃で３０分
間、更に０℃で１時間攪拌する。次いで溶媒を減圧下に
蒸発し、残渣を５０畦のイソプロパツールと攪拌する。

固体が生成する。これを濾過して分離し、ｐＨ２（硫酸
）で２０分間氷水１００ｘＬ！：攪拌する。濾過して標
記化合物のジフェニルメチルエステルを得、５０１１ａ
部の氷水で３回洗浄し、乾燥する（１．７８９）。この
エステル１．５９をトリフルオロ酢酸／ア＝ソール（４
：　１　）　５０　ｚＱニ加え、０℃で３０分間攪拌す
る。エーテル１５０ｘＱを加えた後、標記化合物の遊離
酸のトリフルオロ酢酸塩（１，６５９）を濾過して分離
する。

この物質１ｇを５酎の水に懸濁し、ｐＨを６．０に調整
する（重炭酸ナトリウム）。次いで、この透明溶液を溶
離剤に水を用いてマクロ網状スチレン−ジビニルベンゼ
ン共重合体４００ｇのクロマトグラフィーに付し、標記
化合物４１３ｘｇを得る。

この物質４００ａｙを、溶離剤に水を用いてメルク・ロ
ーバーＣのクロマトグラフィーに再度付す。

収量１６０１９゜ 実施例１７ ［２Ｓ　［２α、３β（Ｚ）］］−２−［［［１−（２
−アミノ−４−チアゾリル）−２−［［１−［［［［３
−［［（１，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキ
ソ−２−ピリジニル）カルボニル］アミノ］−２−オキ
ソ−１−イミダゾリジニル］スルホニル］アミノ］カル
ボニル］−２−メチル−４−オキソ−３−アゼチジニル
］アミノコー２−オキソエチリデン］アミノコオキシ］
−２−メチルプロピオン酸ジナトリウム塩の製造ニー Ａ）（２Ｓ　−トランス）−［１−［［［［３−［［［
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−５−（フェニルメトキ
シ）−２−ピリジニル］カルボニル］アミノコ−２−オ
キソ−１−イミダゾリジニル］スルホニル］アミノコカ
ルボニル］−２−メチル−４−オキソ−３−アゼチジニ
ル］カルバミン酸フェニルメチルエステル （３Ｓ−）ランス）−（４−メチル−２−オキソ−３−
アゼチジニル）カルバミン酸フェニルメチルエステル（
２，３５９）およびクロロスルホニルイソシアネート１
，４１９Ｇ５０ｍＱの酢酸エチル中０〜５℃で１時間攪
拌する。透明溶液（溶液Ａ）を得る。１．４−ジヒドロ
−４−オキソ−Ｎ−（２−オキソ−１−イミダゾリジニ
ル）−５−（フェニルメトキシ）−２−ピリジンカルボ
キサミド（３，２８ｇ）およびＮ−メチル−Ｎ−（トリ
メチルシリル）トリフルオロアセトアミド６ｇを酢酸エ
チル５０ｘＱ中４０℃で１時間攪拌する（溶液Ｂ）。

冷却した（０℃）溶液Ａに溶液Ｂを３０分間攪拌しなが
ら加える。−夜攪拌後、溶媒を蒸発し、残渣（油状物）
をイソプロパツール５０ｍＱと酢酸１滴とともに攪拌す
る。標記化合物をベージュの沈澱で得る。融点１６３℃
（分解）、収ｉ１４．３９゜Ｂ）（２Ｓ−トランス）−
Ｎ　−［３−［［［（３−アミノ−２−メチル−４−オ
キソ−１−アゼチジニル）カルボニル］アミノ］スルホ
ニル］−２−オキソ−１−イミダゾリジニル］−１，４
−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ピリジ
ンカルボキサミド・ジーｐ−トルエンスルホン酸 ジメチルホルムアミド５０ｍＱ中の（２Ｓ−）ランス）
−［１−［［［［３−［［［１、４−ジヒドロ−４−オ
キソ−５−（フェニルメトキシ）−２−ピリジニル］カ
ルボニル］アミノコ−２−オキソ−１−イミダゾリジニ
ル］スルホニルコアミノ］カルボニル］−２−メチル−
４−才キソー３−アゼチジニル］カルバミン酸フェニル
メチルエステル（５，９１ｉ＋）、水和ｐ−トルエンス
ルホン酸３．８ｇおよびパラジウム／炭素（１０％）２
．５９を室温で１時間水素添加する。ハイフロで濾過し
た後、ジメチルホルムアミドを減圧下に留去する。油状
残渣をジクロロメタン１００酎とともに攪拌する。標記
化合物（５゜８ｇ）が白色結晶物質で急速に生成する。

Ｃ）［２Ｓ　［２α、３β（Ｚ）］ｌ−２−［［［１−
（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−［［１−［［［
［３−［［（１，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−
オキソ−２−ピリジニル）カルボニル］アミノ］−２−
オキソ−１−イミダゾリジニル］スルホニル］アミノ］
カルボニル］−２−メチル−４−オキソ−３−アゼチジ
ニル］アミノ］−２−オキソエチリデン］アミノ］オキ
シ］−２−メチルプロピオン酸ジナトリウム塩 （Ｚ）−２−アミノ−α−［［２−（ジフェニルメトキ
シ）−ｔ、ｔ−ｙメチル−２−オキソエトキシ］イミノ
］−４−チアゾール酢酸（４，４０９）とトリエチルア
ミン３．０９をアセトニトリル１５（１！に溶解する。

−３０℃でジフェニルクロロホスフェート２．８９を滴
下し、１時間攪拌する。

（２Ｓ−）ランス）−Ｎ　−［３−［［［（３−アミノ
−２−メチル−４−オキソ−１−アゼチジニル）カルボ
ニル］アミノコスルホニル］−２−オキソ−１−イミダ
ゾリノニル］−１，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４
−オキソ−２−ピリジンカルボキサミド・ジーｐ−）ル
エンスルホン酸（７，９０９）およびトリエチルアミン
２．０２９をジメチルホルムアミド５０ｍＱ中−２０℃
で５分間攪拌する。

上記の平頭で調製した懸濁液と溶液を一３０℃で合イつ
せ、−３０℃で１時間、−１０℃で１時間、０〜１０℃
で一夜攪拌する。次いで溶媒を減圧下に留去し、残渣を
ｐＨ３（硫酸）の氷水１００ｘ（２とともに攪拌する。

標記化合物のジフェニルメチルエステルを濾別し、水で
、洗浄する。収量６．１３ｇ、ベージュの粉末。

このエステル２ｇをトリフルオロ酢酸／アニソール（４
：１）３０℃１ｇに加えて０℃で３０分間攪拌する。１
００ｍ１２のエーテルを加えることにより、遊離酸のト
リフルオロ酢酸塩が沈澱する。それを１０３１（！の水
に懸濁し、ｐＨ６、０に調整する。濾過後、濾液をマク
ロ網状スチレン−ジビニルベンゼン共重合体カラムに通
す（溶離剤は水）。収量０゜４８９゜ 水で溶離するメルク・ローバーＣの２次カラムクロマト
グラフィーで標記化合物０．１７９を得る。

実施例１９ ［３Ｓ　（Ｚ）］−］２−アミノーＮ−１−［［［［３
−［［（１，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−才キ
ソー２−ピリジニル）カルボニルコアミノ］−２−オキ
ソ−１−イミダゾリジニル］スルホニルコアミノ］カル
ボニル］−２−才キソー３−アゼチジニル］−α−（メ
トキシイミノ）−４−チアゾールアセトアミド・モノカ
リウム塩の製造ニー （Ｚ）−２−アミノ−α−（メトキシイミノ）−４−チ
アゾール酢酸（０，０３モル）０．６９の懸濁液に室温
でトリブチルアミン２．１４ＩＩＣ（０，００９モル）
を加える。懸濁液を一３０℃に冷却し、ジフェニルクロ
ロホスフェ−）（０，００３モル）０゜６６吋を加える
。反応混合物を一３０℃で１時間攪拌する（混合物Ａ）
。

２０ｍＱの酢酸エチル中の（３Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−
［［３−［［（１，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４
−オキソ−２−ピリジニル）カルボニル］アミノ］−２
−オキソ−１−イミダゾリジニル］スルホニル］−２−
オキソ−１−アゼチジンカルボキサミド（０，００３モ
ル）１．６２９の懸濁液に室温でビス−トリメチルシリ
ルアセトアミド２　、６　ｎＱを加え、透明な褐色溶液
を生成し、これを室温で１時間攪拌し、次いで０℃に冷
却する（溶液Ｂ）。

温度を一３０℃に維持して、混合物Ａに溶液Ｂを攪拌し
ながら滴下する（約１０分間）。混合物を一１０℃で１
時間、０℃で更に１．５時間攪拌し、減圧下に蒸発する
。残ったシロップを５０１のアセトンに溶解する。この
溶液に１モルエチルヘキザン酸カリウムＢｍＱを加えて
、３．０ｇの粗生成物を沈澱する。濾液にエーテルを加
えて更に０．２９の粗生成物を得る。粗生成物をマクロ
網状スチレン−ジビニルベンゼン共重合体のクロマトグ
ラフィーに付して、ｔ、ｓｓ９の標記化合物を得る。

実施例２０ ［３Ｓ（Ｚ）］−２−［［［１−（２−アミノ−４−チ
アゾリル）−２−［［１−［［ｃ［５−ｃｃ（１，ｔ−
ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ピリジニ
ル）カルボニルコアミノ］−２−オキソ−１−イミダゾ
リジニルコスルホニル〕アミノコカルボニル］−２−オ
キソ−３−アゼチジニル］アミノコー２＝オキソエチリ
デン］アミノ］オキシ］−２−メチルプロピオン酸の製
造ニー ［３５（Ｚ）］−２−［［［１−（２−アミノ−４−チ
アゾリル）−２−［［１−［［［［３−［［（１，４−
ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ピリジニ
ル）カルボニル］アミノ］−２−オキソ−１−イミダゾ
リジニル］スルホニル］アミノ］カルボニル］−２−オ
キソ−３−アゼチジニルコアミノコ−２−オキソエチリ
デン］アミノ］オキシ］−２−メチルプロピオン酸ジナ
トリウム塩（２，２ｇ、実施例１参照）をアセトン／水
（１：ｌ）２０ｙ！Ｑニ溶解し、２Ｎ塩酸でｐＨ２に調
整する。マクロ網状スチレン−ジビニルベンゼン共重合
体を用いたクロマトグラフィーに付し、標記化合物０．
７９を得る。

実施例２１ ［３Ｓ（Ｚ）］−２−［［［１−（２−アミノ−４−チ
アゾリル）−２−［［１−［［［［３−［［（１，４−
ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ピリジニ
ル）カルボニル］アミノコー２−オキソ−１−イミダゾ
リジニル］スルホニル］アミノ］カルボニル］−２−才
キソー３−アゼチジニル］アミノ］−２＝オキソエチリ
デン］アミノ］オキシ］−Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル
プロピオン酸アミド・モノナトリウム塩の製造ニー （Ｚ）−２−アミノ−α−［［１，１−ジメチル−２−
オキソ−２−［（）リフェニルメトキシ）アミノコエト
キシ］イミノ］−４−チアゾール酢酸（４゜７２ｇ）を
アセトニトリル６５ｘＱに懸濁し、−３０℃でトリエチ
ルアミン３．７２ｍＱを加える。１０分間攪拌後、ジフ
ェニルクロロホスフェートを１゜９７ｍＱを滴下する。

次いで９０分間攪拌を続ける（溶液Ａ）。

（３Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−［［３−［［（１，４−ジ
ヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ピリジニル
）カルボニル］アミノコー２−オキソ−１−イミダゾリ
ジニル］スルホニルコ−２−オキソ−１−アゼチジンカ
ルボキサミド（８，９ｍ□をアセトニトリル７０ｄに懸
濁し、ビス−トリメチルシリルアセトアミド７　、７　
ｚＱを加える。−１θ℃で１時間、０℃で１．５時間攪
拌して透明溶液を得る。

溶媒と形成したトリフルオロ酢酸トリメチルシリルエス
テルを減圧下に蒸発して残留油状物を７０ｊＩＩ２の酢
酸エチルに溶解する（溶液Ｂ）。

次いで一２０℃で溶液Ａを溶液Ｂに攪拌しながら３０分
間かけて滴下する。−１Ｏ℃で１．５時間、０℃で１時
間攪拌して反応が完了する。

次いで溶媒を減圧下に留去し、油状残渣を硫酸（１０％
）でｐＨ４、０に調整した氷水３００酎とともに攪拌す
る。次いで形成した固体を濾別し、水で洗浄し、減圧下
に一夜乾燥する。収１９９（粗生成物）。

粗生成物（４，５９）をギ酸（９８％）４５．ｗＱおよ
びジクロロメタン４．５畦と０℃で１時間攪拌する。

ジエチルエーテルで沈澱して標記化合物（２，３９）を
得る。

実施例２２ ［３５（Ｚ）］−２−［［［１−（２−アミノ−４−チ
アゾリル）−２−［［１−［［［［２−［［３−［［（
１，４〜ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−２−
ピリジニル）カルボニル］アミノ］−２−オキソ−１−
イミダゾリジニル］カルボニル］ヒドラジノ］スルホニ
ル］アミノ］カルボニル］−２−オキソ−３−アゼチジ
ニル］アミノ］−２−オキソエチリデン］アミノ］オキ
シコ−２−メチルプロピオン酸・ジナトリウム塩の製造
ニー Ａ）２−［［（フェニルメトキシ）カルボニルコアミノ
］−２−イミダゾリジノン 水２００ＲＱに１−アミノ−２−イミダゾリジノン（２
６９，０，２５７モル）を溶解する。この溶液を酢酸エ
チル２００酎に加え、混合物に飽和重炭酸ナトリウム溶
液を添加して攪拌し、ｐＨ８、５〜９に維持しながら４
３．８９のクロロギ酸ベンジルエステル（０，２５７モ
ル）を滴下する。室温で一夜攪拌後、標記化合物を濾別
し、水、次いで酢酸エチルで洗浄する。収量４６．７９
、融点１４０〜１４４℃。

Ｂ）１−［［（フェニルメトキシ）カルボニルコアミノ
］−３−（クロロカルボニル）−２−イミダゾリジノン ジクロロメタン１１２中の２−　［［（フェニルメトキ
シ）カルボニル］アミノ］−２−イミダゾリジノン６９
．９９Ｃ０，２９７モル）の懸濁液にジクロロメタン２
００酎中のホスゲン３５９の溶液を加える。

混合物を室温で一夜攪拌して透明溶液を形成する。

溶媒を減圧下に除去して、残ったシロップをエーテルで
トリチュレートする。収量７Ｇ、０９、融点１０２〜１
０５℃。

ｃ）３−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ
コ−２−オキソ−１−イミダゾリジンカルボン酸・２−
［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］ヒドラジ
ド 酢酸エチル１．５ｆ２に室温で１−［［（フェニルメト
キシ）カルボニルコアミノ］−３’−（クロロカルボニ
ル）−２−イミダゾリジノン（７６９，０，２５５モル
）を加える。０〜５℃に冷却後、Ｎ−（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）ヒドラジド３９．６９（０，９モル）および
トリエチルアミン（０，３モル）４１．８次Ｃを３０分
以内で滴下する。混合物を一夜攪拌する。沈澱を濾別し
、乾燥し、水８００酎と攪拌してトリエチルアミンヒド
ロクロリドを除去し、濾過し、水で洗浄して乾燥する。

収ｆｉ７１．２９、融点１９５〜１９８℃。

Ｄ）２−［［３−［［（１，４−ジヒドロ−４−オキソ
−５−（フェニルメトキシ）−２−ピリジニル］カルボ
ニル］アミノ］−２−オキソ−１−イミダゾリジニル］
カルボニル］ヒドラジンカルボン酸・１゜ｌ−ジメチル
エチルエステル ３−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−
２−オキソ−１−イミダゾリジンカルボン酸・２−［（
１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］ヒドラジド（
３１，５ｇ、０．０８モル）をジメチルホルムアミド４
００ｘＱに溶解し、パラジウム／活性炭（１０％）１６
ｇを加え、反応混合物に攪拌しながら水素を通す。１時
間後、触媒を濾別する。濾液に０−ペンジルコメナミン
酸１９．６２９（０，０８モル）、ジメチルアミノピリ
ジン０．４８ｇおよびｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル０．６４ｇを加える。混合物を室温で１時間攪拌する
。ジシクロへキシルカルボジイミド１８．１３９（０，
０８８モル）の溶液を室温で加え、混合物を一夜攪拌す
る。沈澱（ジシクロへキシルウレア）を濾別し、濾液を
減圧下に蒸発し、次いで重炭酸ナトリウムでｐＨ７、５
に調整した水で残渣をトリチュレートする。沈澱を濾別
して３６９の標記化合物を得る。

Ｅ）３−［［［１，４−ジヒドロ−４−オキソ−５−（
フェニルメトキシ）−２−ピリジニル］カルボニルコア
ミノコ−２−オキソ−１−イミダゾリジンカルボン酸・
ヒドラジド トリフルオロ酢酸３００ｆｆｆ２に２−［［３−［［（
１。

４−ジヒドロ−４−才キソー５−（フェニルメトキシ）
−２−ピリジニルコカルボニルコアミノ］−２−オキソ
−１−イミダゾリジニル］カルボニル］ヒドラジンカル
ボン酸・１．１−ジメチルエチルエステル（３６ｇ）を
−１０°Ｃで攪拌しながら加える。

混合物を０℃で１時間攪拌し、トリフルオロ酢酸を減圧
下に除去し、残渣をエーテルでトリチュレートして標記
化合物のトリフルオロ酢酸塩４１９を得る。トリフルオ
ロ酢酸塩を冷却しながら水に懸濁し、２Ｎ水酸化ナトリ
ウムでｐＨ７に調整する。沈澱を濾別して標記化合物２
１．９９を得る。

Ｆ）３−［［（１，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４
−オキソ−２−ピリジニル）カルボニル］アミノ］−２
−オキソ−１−イミダゾリジンカルボン酸・ヒドラジド アセトニトリル２５０ｍＱに３−［［［１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−５−（フェニルメトキン）−２−ピリ
ジニル］カルボニル］アミノ］−２−オキソ−１−イミ
ダゾリジンカルボン酸・ヒドラジド（２１，９ｇ）を懸
濁する。懸濁液にビス−トリメチルシリルアセトアミド
７５ｍＱを加え、混合物を攪拌して溶液にする。溶液に
パラジウム／活性炭（１０％）１０ｇを加え、混合物を
激しく攪拌しながら水素を通す。１時間後に脱ベンジル
化が完了する。

濾過後メタノール１５ｍ＋２と酢酸１０滴を加えると標
記化合物が沈澱する。収量ｔ　０．８ｇ。この組物質を
１５０ｉＱのエタノールと攪拌して８．８７の標記化合
物を得る。融点く２０５℃（分解）。

Ｇ）（Ｓ）−［１−［［［［２−［［３−［［（１，４
−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ピリジ
ニル）カルボニル］アミノ］−２−オキソ−Ｉ−イミダ
ゾリジニル］カルポニルコスルホニル］アミノ］カルボ
ニル］−２−オキソ−３−アゼチジニル］カルバミン酸
フェニルメチルエステル 粗３−［［（１，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−
才キソー２−ピリジニル）カルボニル］アミノ］−２−
オキソ−１−イミダゾリジンカルボン酸・ヒドラジド５
．９ｙ（０，０２モル）の懸濁液にＮ−メチルーＮ−（
トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド１４．９
＋＋ｏ２（０，０８モル）を加え、混合物を５０℃で攪
拌して溶液にする（溶液Ａ）。

酢酸エチル１６０ｊＩ１２中の（Ｓ）−３−［［（フェ
ニルメトキシ）カルボニル］アミノ］−２−アゼチジノ
ン４．４９Ｃ０，０２モル）の懸〜液に室温でクロロス
ルホニルイソシアネート１．７６ｍ（を加える。

混合物を１時間攪拌する（溶液Ｂ）。

溶液Ａを溶液Ｂに加える（水冷）。１時間攪拌後、混合
物に２．８ｍ１２（０，０２モル）のトリエチルアミン
を加え、次いで室温で一夜攪拌する。更に２゜８ｍ（！
のトリエチルアミンを加え、次いで氷水を加える。混合
物を１時間充分に攪拌し、各層を分離する。水相をｐＨ
３に酸性化し、沈澱を分離する。

粗生成物収量５．３ｇ。

組物質をアセトン／水に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム
を加えて溶液のｐＨを６．５に調整する。

減圧下にアセトンを除去後、水溶液を濾過し、凍結乾燥
して標記化合物の粗ナトリウム塩５．５９を得る。粗ナ
トリウム塩をマクロ網状スチレン−ジビニルベンゼン共
重合体のクロマトグラフィーに付し、精製物質０．６４
９を得る。これを水に溶解し、２Ｎ塩酸で酸性化し、標
記化合物の沈澱を得る。収量０．５ｇ。

ＨＸＳ　）−Ｎ　−［３−［［２−［［［（３−アミノ
−２−オキソ−１−アゼチジニル）カルボニル〕アミノ
］スルホニル］ヒドラジノ］カルボニル］−２−オキソ
−■−イミダゾリジニル］−１，４−ジヒドロ−５−ヒ
ドロキシ−４−オキソ−２−ピリジンカルボキサミド チオアニソール０．５順とトリフルオロ酢酸２ｘＱの混
合物に０．５９の（Ｓ　）−［１−［［［［２−［［３
−［［（１，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキ
ソ−２−ピリジニル）カルボニル］アミノ］−２−オキ
’／−１〜イミダゾリジニル］カルボニル］スルホニル
］アミノコカルボニル］−２−オキソ−３−アゼチジニ
ル］カルバミン酸フェニルメチルエステルを加える。混
合物を室温で一夜攪拌し、減圧下に蒸発する。残渣を酢
酸エチルでトリチュレートして標記化合物を相当量得る
。

Ｉ）［３Ｓ（Ｚ）］−２−［［［１−［２−アミノ−４
−チアゾリル］−２−［［１−［［［［２−［［３−［
［（１゜４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−
２＝ピリジニル）カルボニル］アミノ］−２−才キソー
１−イミダゾリジニル］カルボニルコヒドラジノ］スル
ホニル］アミノ］カルボニル］−２−オキソ−３−アゼ
チジニル］アミノ］−２−オキソエチリデン］アミノ］
オキシ］−２−メチルプロピオン酸ジフェニルメチルエ
ステル アセトニトリルＬＯｍＱ中の０．３５９（０，０００８
モル）の（Ｚ）−２−アミノ−α−［［２−（ジフェニ
ルメトキシ）−１，１−ジメチル−２−オキソエトキシ
］イミノ］−４−チアゾール酢酸にトリエチルアミン０
．３４ｍ１２を加える。混合物を一３０°Ｃに冷却し、
ジフェニルクロロホスフェート０．１７１を加える。反
応混合物を一３０℃で１時間攪拌する（溶液Ａ）。

酢酸エチルＧｍＱ中の（Ｓ）−Ｎ−［３−［［２−［［
［（３−アミノ−２−オキソ−１−アゼチジニル）カル
ボニル」アミノ］スルホニル］ヒドラジノ］カルボニル
］−２−オキソ−１−イミダゾリジニル］−１゜４−ジ
ヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ピリジンカ
ルボキサミドの懸濁液にビス−トリメチルシリルアセト
アミド０．７村を加える（溶液Ｂ）。　−３０℃にて、
溶液Ｂを溶液Ａに加える。

混合物を一１Ｏ°Ｃで２時間、０℃で１時間攪拌し、減
圧下に蒸発する。残渣を水で処理して０，７９の粗標記
化合物を得る。融点１５５℃（分解）。　Ｊ）［３５（
Ｚ）］−２−［［［１−（’２−アミノー４−チアゾリ
ル）−２−［［１−［［［［２−［［３−［［（１，４
−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ピリジ
ニル）カルボニル］アミノ］−２−オキソ−ｌ−イミダ
ゾリジニル］カルボニル］ヒドラジノ］スルホニル］ア
ミノ］カルボニル］−２−オキソ−３−アゼチジニル］
アミノ］−２−オキソエチリデン］アミノ］オキシ］−
２−メチルプロピオン酸ジナトリウム塩 アニソール１ｍＱ中の［３Ｓ　（Ｚ）］−２−［［［１
−［２−アミノ−４−チアゾリル］−２−［［１−［［
［［２−［［３−［［（１，４−ジヒドロ−５−ヒドロ
キシ−４−オキソ−２−ピリジニル）カルボニル］アミ
ノ］＝２−オキソ−１−イミダゾリジニル］カルボニル
］ヒドラジノ］スルホニル］アミノ］カルボニル］−２
−オキソ−３−アゼチジニル］アミノ］−２−オキソエ
チリデン］アミノ］オキシ］−２−メチルプロピオン酸
ジフェニルメチルエステル０．７９（０，０００７７モ
ル）の懸濁液にトリフルオロ酢酸６ｍＱを一１０℃で加
える。混合物を一１０℃で１時間攪拌する。−１０℃で
エーテルを加えると出発物質の遊離酸のトリフルオロ酢
酸塩が沈澱する。

収ｉｉｏ、ｓ９゜ 沈澱を冷却した水に懸濁し、Ｉ）Ｈを２Ｎ水酸化ナトリ
ウムで５，５にて調整する。凍結乾燥して０．５　！ｌ
の組物質を得る。この組物質をマクロ網状スチレン−ジ
ビニルベンゼン共重合体のクロマトグラフィーで精製し
、０．１９の純標記化合物を得る。

実施例２３ ［３５（Ｚ）］−２−［［［１−（２−アミノ−４−チ
アゾリル）−２−［［１−［［［［２−［（１，４−ジ
ヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ピリジニル
）カルボニル］−２−メチルヒドラジノ］スルホニル］
アミノ］カルボニルコ−２−オキソ−３−アゼチジニル
］アミノ］−２−オキソエチリデン］アミノ］オキシ］
−２−メチルプロピオン酸・ジナトリウム塩の製造ニー Ａ）１．４−ジヒドロ−４−オキソ−５−（フェニルメ
トキシ）−１−（フェニルメチル）−２−ピリジンカル
ボン酸・１−メチルヒドラジドジクロロメタン１５０ｘ
ＣにＮ、Ｏ−ジベンジルコメナミルクロリド（０，１５
ｆｆ１２）を懸濁する。この懸濁液にメチルヒドラジン
２６．２ｄ（０，５モル）を加え、次いでアセトニトリ
ル１５０ｄを加える。混合物を室温で一夜攪拌する。濁
った溶液を減圧下に蒸発し、水３００ｍ１２でトリチュ
レートする。得られる固体物質を濾過し、乾燥して２６
゜３９の組物質を得る。組物質を水から再結晶して純標
記化合物を得る。融点１３８〜１４２℃。

Ｂ）（Ｓ）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−５−（フ
ェニルメトキシ）−１−（フェニルメチル）−２＝ピリ
ジンカルボン酸・ｌ−メチル−２−［［［［２−オキソ
−３−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ］
−１−アゼチジニル］カルボニル］アミノ］スルホニル
］ヒドラジド １．４−ジヒドロ−４−オキソ−５−（フェニルメトキ
ン）−ｔ−＜フェニルメチル）−２−ピリジノカルボン
酸・ｌ−メチルヒドラジド（１，８２ｇ、０．００５モ
ル）を酢酸エチル２０１１Ｑに懸濁する。

室温で全ｉ１．８５ｘ（２（０，０１モル）のＮ−メチ
ル−Ｎ−（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミ
ドを加える。混合物を６０°Ｃで４時間攪拌する（懸濁
液Ａ）。

室温で（Ｓ）−３−［［（フェニルメトキシ）カルボニ
ル］アミノ］−２−アゼチジノン（１，１ｇ、０．００
５モル）を酢酸エチル４０ｍＱに懸濁し、クロロスルホ
ニルイソシアネート０　、５　ｍＱを加える。混合物を
室温で１時間攪拌し、溶液を得る（溶液Ｂ）。

溶液Ｂにトリエチルアミン１．２ｍ１２を加え（水冷）
、次いで２０ｍσのジクロロメタンおよび！８濁液Ａを
加える。＠濁液を室温で一夜攪拌する。僅かに濁った溶
液にジクロロメタン３０！ｌσと水２０ｒｔｔ（ｌを加
え、混合物を室温で１時間攪拌する。

水相のｐＩ（は６，５〜７である。酢酸エチル６０頬を
加え、水相をジクロロメタン／酢酸エチル（１：３）の
混合物で２回洗浄する。有機相を合わせ、乾燥（硫酸マ
グネシウム）、蒸発して４．５９のシロップを得る。こ
れを週末を越して静置し結晶化する。

エーテルで処理して２．６９の粗標記化合物を得る。

Ｃ）１．４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−
２−ピリジンカルボン酸・２−［［［（３−アミノ−２
−オキソ−アゼチジニル）カルボニル］アミノ］スルホ
ニル］−１−メチルヒドラジド・トリフルオロ酢酸塩 ジメチルホルムアミド６０酎中の（Ｓ）−１，４−ジヒ
ドロ−４＝オキソ−５−（フェニルメトキシ）−１−（
フェニルメチル）−２−ピリジンカルボン酸・ｌ−メチ
ル−２−［［［［２−オキソ−３−［［（フェニルメト
キシ）カルボニルコアミノ］−１−アゼチジニル］カル
ボニル］アミノ］スルホニル］ヒドラジド２ｇの懸濁液
にトリフルオロ酢酸１．１ｍρ、次いで１ｇのパラジウ
ム／、活性炭（１０％）を加える。窒素を大量に通した
後、溶液を攪拌しながら水素を６０分間通し、触媒を濾
過して除去し、濾液を減圧下に蒸発し、残渣をエーテル
でトリチュレートして１．１９の粗標記化合物を得る。

収率９６．６％。

Ｄ）［３Ｓ（Ｚ）］−２−［［［１−（２−アミノ−４
−チアゾリル）−２−［［１−［［［［２−［（１，４
−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ピリジ
ニル）カルボニル］−２−メチルヒドラジノ］スルホニ
ルコアミノ］カルボニル］−２−オキソ−３−アゼチジ
ニル］アミノコー２−オキソエチリデン］アミノコオキ
シコー２−メチルプロピオン酸ジフェニルメチルエステ
ル アセトニトリル３０ｊ！１２中の（Ｚ）−２−アミノ−
α−［［２−（ジフェニルメトキシ）−１，１−ジメチ
ル−２−オキソエトキシコイミノ］−４−チアゾール酢
酸０．８８９（０，００２モル）の懸濁液にトリエチル
アミン０．７１１Ｑ（０，００５モル）を加え、次いで
一３０℃テ０．４４ｘ１２（０，００２モル）ノジフェ
ニルクロロホスフエートを加える。混合物を一３０℃で
１時間攪拌する（溶液Ａ）。

酢酸エチル３０ｍＱ中の１．４−ジヒドロ−５−ヒドロ
キシ−４−オキソ−２−ピリジンカルボン酸・２−［［
［（３−アミノ−２−オキソ−アゼチジニル）カルボニ
ル］アミノ］スルホニル］−１−メチルヒドラジド・ト
リフルオロ酢酸塩１．２９（０，００２モル）の懸濁液
にビス−トリメチルシリルアセトアミド２酎（約ｏ、ｏ
ｏｓモル）を室温で加えると３０分後に透明溶液を形成
する（溶液Ｂ）。

−３０℃で溶液Ｂを溶液Ａに滴下（約１０分間）する。

温度は一１Ｏ℃に１時間、０℃に更に１時間維持する。

溶媒を蒸発し、残渣を水で処理し、濾過、乾燥して２．
４９の粗標記化合物を得る。

Ｅ）［３Ｓ（Ｚ）］−２−［［［１−（２−アミノ−４
−チアゾリル）−２−［［１−［［［［２−［（１，４
−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ピリジ
ニル）カルボニル］−２−メチルヒドラジノ］スルホニ
ル］アミノ］カルボニル］−２−オキソ−３−アゼチジ
ニルコアミノコー２−オキソエチリデン］アミノ］オキ
シ］−２−メチルプロピオン酸・ジナトリウム塩 トリフルオロ酢酸２０ｍＱとアニソール４酎の混合物に
一１θ℃で粗［３Ｓ（Ｚ）］−２−［［［１−（２−ア
ミノ−４−チアゾリル）−２−［［１−［［［［２−［
（１，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−２
−ピリジニル）カルボニルロー２−メチルヒドラジノコ
スルホニル］アミノ］カルボニル］−２−オキソ−３−
アゼチジニル］アミノ］−２−オキソエチリデンコアミ
ノ］オキシ］−２−メチルプロピオン酸ジフェニルメチ
ルエステル２．４ｇを加える。混合物を一１Ｏ℃で１時
間攪拌し、−１０℃でエーテルを加えると反応生成物が
沈澱する。収量：標記化合物の粗トリフルオロ酢酸塩１
．１２ｇ。

この組物質のアセトン／水懸濁液に２Ｎ水酸化ナトリウ
ムを加え、凍結乾燥してナトリウム塩に換える。このナ
トリウム塩をマクロ網状スチレン−ジビニルベンゼン共
重合体のクロマトグラフィー（水で溶Ｍ）に付して精製
する。収ｆｉｏ、２５９゜実施例２４ （３Ｓ）−２−［［［１−（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）−２−［［１−［［［［［（１，４−ジヒドロ−５
−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ピリジニル）メチルコ
アミノ］スルホニルコアミノコ力ルポニルコ−２−オキ
ソ−３−アゼチジニルコアミノコー２−オキソエチリデ
ン］アミノコオキシ］−２−メチルプロピオン酸の製造
ニー Ａ）２−（ヒドロキシメチル）−５−（フェニルメトキ
シ）−４Ｈ−ピラン−４−オン メタノール４００ｍＱ中の５−ヒドロキシ−２−（ヒド
ロキシメチル）−４Ｈ−ビラン−４−オン（５６，８ｇ
、０．４モル）を温メタノール２００ｍ１２中の水酸化
ナトリウム（１６ｇ、０．４モル）、次いでベンジルク
ロリド５０．６ｇ（４６ＩＩＩ１２．０．４モル）で処
理する。混合物を３．５時間加熱還流し、冷却し、ＩＱ
の水に注ぐ。得られる固体を濾過し、約１．５１の水、
２００酎のエタノールおよび４００ｍＱのヘキサンで洗
浄する。高減圧乾燥した後、生成物の重量は５５．７９
であった。

Ｂ）１．４−ジヒドロ−２−（ヒドロキシメチル）−５
−（フェニルメトキシ）−４−ピリジノン２−（ヒドロ
キシメチル）−５−（フェニルメトキシ）−４Ｈ−ピラ
ン−４−オン（９，６５９，４１５９ミリモル）、濃ア
ンモニア９５吋およびエタノール２０戚を一夜加熱還流
する。水酸化アンモニウム７Ｆ＋＋１２を加え、混合物
を２時間還流し、冷却する。得られる褐色固体を濾過し
、洗液が中性になるまで水で洗浄する。粗生成物をエタ
ノールに懸濁し、濾過し、エタノールおよびヘキサンで
洗浄し、減圧下に乾燥する。標記化合物の叙景は７．６
１ｇである。

Ｃ）１−（クロロメチル）−１，４−ジヒドロ−５−（
フェニルメトキシ）−４−ビリジノン・ヒドロクロリド クロロホルム（１５ｙｌｆ２）中の１．４−ジヒドロ−
２−（ヒドロキンメチル）−５−（フェニルメトキシ）
−４−ビリジノン（３ｇ、１２．９９ミリモル）の懸濁
液をアルゴン下０℃に冷却し、チオニルクロリド（６，
１ｉ（２，８３，６２ミリモル）で処理する。

数分以内に均一溶液となる。更に５分間攪拌後クリーム
色の固体が沈澱する。冷却浴を除去し、混合物を４５分
間加熱還流する。混合物をＯ′Ｃに冷却して白色懸濁物
質を濾過し、クロロホルムおよびヘキサンで洗浄し、減
圧下に乾燥する。標記化合物の叙景は３．６５ｙである
。

Ｄ）２−（アジドメチル）−１，４−ジヒドロ−５−（
フェニルメトキシ）−４−ビリジノンジメチルホルムア
ミド７０ｍｒｌ中の、ｌ−（クロロメチル）−１，４−
ジヒドロ−５−（フェニルメトキシ）−４−ビリジノン
・ヒドロクロリド（３゜５９９．１２．５４ミリモル）
、ナトリウムアンド（４，０８９，６２，７ミリモル）
およびノイソプロビルエチルアミン（２，１９ｘＬ　　
１２．５４ミリモル）の混合物をアルゴン下室温で３．
５日間攪拌する。

更に４．０８９のナトリウムアジドを加え、混合物を４
５〜５０℃で２時間加熱する。冷却後、反応物を５００
１ＲＱの水に注ぎ、不溶性白色固体を得ろ。

希塩酸で上澄み液のｌ）Ｈを８．５から７．５に下げ、
白色固体を濾過する。水、アセトンおよびヘキサンで洗
浄した後、固体を減圧下に乾燥する。標記化合物の収量
は２．８１ｇである。

Ｅ）２−（アミノエチル）−４−オキソ−５−（フェニ
ルメトキン）ピリジン ジメチルホルムアミド１００ｘＣ中の２−（、アジドメ
チル）−１，４−′）ヒドロ−５−（フェニルメトキシ
）−４−ビリジノン（２，０３０ｇ、７．９３ミリモル
）と酸化白金（２００ｍｇ）の懸濁液を水素雰囲気下、
室温で６時間攪拌する。触媒を濾過して除去し、溶液を
減圧下に濃縮して標記化合物ｌ。

５９を灰色粉末で得る。

ＦＸ３　Ｓ）−１−［［Ｃ［［（１，４−ジヒドロ−５
−ヒドロキン−４−才キソー２−ピリジニル）メチル］
アミノ］スルホニル］アミノ］カルボニル］−２−オキ
ソ−３−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ
］アゼチジン 酢酸エヂル６０ｍＱ中の２−（アミノエチル）−４＝オ
キソ−５−（フェニルメトキシ）ピリジン（２゜３３０
ｇ、１０．１３ミリモル）の攪拌懸濁液にＮ−メチル−
Ｎ＝（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド（
３，７１１σ、２０．２６ミリモル）を加える。得られ
る溶液を室温で３０分間攪拌し、次いで０℃に冷却する
。同時に、酢酸エチル６゜ｘＱ中の（Ｓ）−３−Ｃ［（
フェニルメトキン）カルボニル］アミノ］−２−アゼチ
ジノン（２，２２８９、ＩＯ，１３ミリモル）の攪拌懸
濁液にクロロスルボニルイソシアネート（８８２μｍ２
，１０．１３ミリモル）を加える。得られる溶液を室温
で３０分間攪拌し、次いで０°Ｃに冷却し、トリエチル
アミン（４，２３ｍＱ、　３０．３９ミリモル）で処理
し、次いで上記のシリル化２−（アミノエチル）−４−
オキソ−５−（フェニルメトキシ）ピリジンで処理する
。

混合物を室温で三日間攪拌する。

混合物を減圧下に濃縮し、残渣をアセトニトリル／水（
４０／６０）に溶解し、Ｉ）Ｈを２．９まで下げて濃色
油状物を分離する。５℃に冷却して油状物を固化する。

固体を分離し、水で４回洗浄し、減圧下に乾燥して３．
４９の粗標記化合物を得る。

粗標記化合物を最小型のジメチルホルムアミドに溶解し
、マクロ網状スチレン−ジビニルベンゼン共重合体カラ
ム（ＩＱ）に通す。このカラムはアセトン／水勾配で段
階的に溶離するものである。所漬物質はおよそ６５％ア
セトンで溶出する。適当な両分を合わせて凍結乾燥し、
２．６９９の標記化合物を得る。

ＧＸ３Ｓ）−２−［［［１−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）＝　２−［［１−［［［［［（１，４−ジヒドロ
−５−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ピリジニル）メチ
ル］アミノ］スルホニル］アミノ］カルボニル］−２−
オキソ−３−アゼチジニル］アミノ］−２−オキソエチ
リデン］アミノ］オキシ］−２−メチルプロピオン酸ジ
フェニルメチルエステルジメチルホルムアミド１６ｘｇ
中の（３Ｓ）−１−［［［［［（１、４−ジヒドロ−５
−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ピリジニル）メチル］
アミノコスルホニル］アミノ］カルボニル］−２−オキ
ソ−３−［［（フェニルメトキシ）カルボニル］アミノ
］アゼチジン（９１２ｍｇ、ｌ、６４ミリモル）、ｐ−
トルエンスルホン酸モノ水和物（６２５ｕ、３．２８　
ミリモル）および１０％パラジウム／活性炭（ｔ９０ｏ
）を水素雰囲気下、３．２８　ミリモル（７３村）の水
素が消費されるまで攪拌する（およそ３時間）。

ジメチルホルムアミド１ＢｍＱ中の（Ｚ）−２−アミノ
−α−［［２−（ノフェニルメトキシ）−１，１−ジメ
チル−２−オキソエトキシ］イミノ］−４−チアゾール
酢酸（８４６ｍｇ、１．８０４ミリモル）の攪拌溶液に
一２０℃でジフェニルクロロホスフェート（３７４μｍ
２，１．８０４ミリモル）、次いでトリエチルアミン（
４５０μｍ２，３．２８ミリモル）を加える。溶液を一
２０℃で１時間攪拌し、上記の水素添加混合物を加える
。次いでトリエチルアミン（９２１μｍ２，６．６ミリ
モル）を加える。得られる溶液を一２０°Ｃで１時間、
５℃で一夜攪拌する。

触媒を濾過して除去し、揮発分を減圧下に除去し、得ら
れる油状物を最小量のアセトン／水（７５／２５ＸＩ）
）（５，２）に溶解し、アセトン／水（３５／６５）中
のＤｏｗｅｘ５０ｘ２−４００（Ｋ”　）２０ｍＱの攪
拌懸濁液に滴下する。４０分後、混合物を濾過し、濾液
を凍結乾燥して２．１ｇの固体を得る。この固体を最小
量のアセトニトリル／水（４０／６０）に溶解し、アセ
トニトリル／水勾配で溶離するマクロ網状スチレン−ジ
ビニルベンゼン共重合体カラム（８００ｕＣ）に通す。

所望物質はおよそ３０％アセトニトリルで溶出する。適
当な両分を合わせて凍結乾燥し、標記化合物を得る。

ＨＸ３Ｓ）−２−［［［１−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−［［１−［［［［［（１，４−ジヒドロ−
５−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ピリジニル）メチル
］アミノ］スルホニル］アミノ］カルボニル］−２−オ
キソ−３−アゼチジニル］アミノ］−２−オキソエチリ
デン］アミノ］オキシ］−２−メチルプロピオン酸 ジクロロメタン３ｍσおよびアニソール０．３だρ中の
（３Ｓ）−２−［［［１−（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）−２−［［１−［［［［［（１，４−ジヒドロ−５
−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ピリジニル）メヂル］
アミノ］スルホニル］アミノ］カルボニル］−２−オキ
ソ−３−アゼチジニル］アミノ］−２−オキソエチリデ
ン］アミノ］オキシ］−２−メチルプロピオン酸ジフェ
ニルメチルエステル（１３１ｍｇ、０．１１３ミリモル
）の攪拌懸濁液に、０℃でトリフルオロ酢酸Ｃ４，７ｍ
Ｑ）を加えろ。５℃で４５分間攪拌後、トルエン２ｍＱ
を加え、揮発分を減圧下に除去する。得られる油状物を
ヘキサン（３ｘ４ｘＱ）で洗浄し、エーテルｌＯｍＱで
トリチュレートして固体を得る。固体をエーテル（ｌ　
Ｏｍρ）で１回洗浄し、減圧下に乾燥する。上記の反応
と調製操作を０．１６６ミリモルの（３Ｓ）−２−［［
［１−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−［［１−
［［［［［（１，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−
オキソ−２−ピリジニル）メチル］アミノ］スルホニル
］アミノ］カルボニル］−２−オキソ−３−アゼチジニ
ル］アミノ］−２−オキソエチリデン］アミノ］オキシ
］−２−メチルプロピオン酸ジフェニルメチルエステル
について繰り返す。粗固体を合わせ、アセトニトリル／
水（４０／６０ＸｐＨ２，５）に溶解し、アセトニトリ
ル／水勾配を用いてマクロ網状スチレン−ジビニルベン
ゼン共重合０体のカラム（２００ｍｇ）でクロマトグラ
フィーに付す。所望の物質はアセトニトリル／水（２０
／８０）で溶出する。

適当な両分を合わせて凍結乾燥し、１０３ｘ９の標記化
合物を白色固体で得る。融点１８０°Ｃ（分解）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒは ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼ または ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ＿１はカルボン酸から誘導されるアシル基、Ｒ＿２お
   よびＲ＿３は同一もしくは異なって、それぞれ水素、ア
   ルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フ
   ェニル、置換フェニルまたは４，５，６もしくは７員複
   素環基、またはＲ＿２とＲ＿３の一方が水素で、他方が
   アジド、ハロメチル、ジハロメチル、トリハロメチル、
   アルコキシカルボニル、２−フェニルエテニル、２−フ
   ェニルエチニル、カルボキシル、−ＣＨ＿２Ｘ＿１、−
   Ｓ−Ｘ＿２、−Ｏ−Ｘ＿２、▲数式、化学式、表等があ
   ります▼、▲数式、化学式、表等があります▼ もしくは−Ａ−Ｃ−ＮＸ＿６Ｘ＿７、 Ｘ＿１はアジド、アミノ、ヒドロキシ、カルボキノ、フ
   ェニルカルボニルアミノ、（置換フェニル）カルボニル
   アミノ、アルキルスルホニルオキシ、フェニルスルホニ
   ルオキシ、（置換フェニル）スルホニルオキシ、フェニ
   ル、置換フェニル、シアノ、▲数式、化学式、表等があ
   ります▼、−Ｓ−Ｘ＿２、または −Ｏ−Ｘ＿２、 Ｘ＿２はアルキル、置換アルキル、フェニル、置換フェ
   ニル、フェニルアルキル、（置換フェニル）アルキル、
   アルカノイル、フェニルアルカノイル、（置換フェニル
   ）アルカノイル、フェニルカルボニル、（置換フェニル
   ）カルボニル、またはヘテロアリールカルボニル、 Ｘ＿３とＸ＿４の一方は水素で、他方は水素またはアル
   キル、またはＸ＿３とＸ＿４はそれらが結合する炭素原
   子と合してシクロアルキル、 Ｘ＿５はホルミル、アルカノイル、フェニルカルボニル
   、（置換フェニル）カルボニル、フェニルアルキルカル
   ボニル、（置換フェニル）アルキルカルボニル、カルボ
   キシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、（
   置換アミノ）カルボニル、またはシアノ、 Ｘ＿６およびＸ＿７は同一もしくは異なつて、それぞれ
   水素、アルキル、フェニルまたは置換フェニル、または
   Ｘ＿６が水素で、Ｘ＿７がアミノ、置換アミノ、アルカ
   ノイルアミノまたはアルコキシ、またはＸ＿６とＸ＿７
   はそれらが結合する窒素原子と合して４、５、６もしく
   は７員複素環基、 Ａは−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ＿２）ｍ−、−（ＣＨ＿
   ２）ｍ−Ｏ−、−（ＣＨ＿２）ｍ−ＮＨ−または−ＣＨ
   ＿２−Ｓ−ＣＨ＿２−、 ｍは０、１または２、 Ａ、は単結合、▲数式、化学式、表等があります▼、−
   ＮＨ−、また は▲数式、化学式、表等があります▼、 Ａ＿２は単結合、−ＮＨ−、−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−Ｎ
   Ｈ−、または▲数式、化学式、表等があります▼、 Ａ＿３は−（ＣＨ＿２）ｐ−、▲数式、化学式、表等が
   あります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、−ＮＨ−ＣＨ＿２
   −、 −Ｏ−ＣＨ＿２−、▲数式、化学式、表等があります▼
   、または ▲数式、化学式、表等があります▼、 Ａ＿４は−ＮＨ−、−（ＣＨ＿２）ｐ−、−（ＣＨ＿２
   ）ｙ−ＮＨ−、▲数式、化学式、表等があります▼、▲
   数式、化学式、表等があります▼、 または▲数式、化学式、表等があります▼、 Ａ＿５は単結合、−ＣＨ＿２−、−ＮＨ−ＣＨ＿２−、
   −Ｎ＝ＣＨ−、または▲数式、化学式、表等があります
   ▼、 Ａ＿６は単結合、−ＣＨ＝ＣＨ−または−（ＣＨ＿２）
   ｔ−、ｐは０または１、 ｙは２、３または４、 ｑは０または１、 ｔは１、２、３または４、および Ｘは水素、カルボキシルまたはカルバモイルである〕 で示される化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。 ２、Ｒが ▲数式、化学式、表等があります▼ である前記第１項記載の化合物。 ３、Ｒが ▲数式、化学式、表等があります▼ である前記第１項記載の化合物。 ４、Ｒが ▲数式、化学式、表等があります▼ である前記第１項記載の化合物。 ５、Ｒが ▲数式、化学式、表等があります▼ である前記第１項記載の化合物。 ６、Ｒが ▲数式、化学式、表等があります▼ である前記第１項記載の化合物。 ７、Ｒが ▲数式、化学式、表等があります▼ である前記第１項記載の化合物。 ８、Ａ＿１が単結合である前記第２項記載の化合物。 ９、Ａ＿２が−ＮＨ−である前記第２項記載の化合物。 １０、Ａ＿８が単結合である前記第２項記載の化合物。 １１、Ｒが ▲数式、化学式、表等があります▼ である前記第１項記載の化合物。 １２、Ｒ＿２およびＲ＿３がそれぞれ水素である前記第
   １項記載の化合物。 １３、Ｒ＿１が ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒｇは２−アミノ
   −４ −チアゾリル、Ｒｉはメチル、エチル、カルボキシメチ
   ル、１−カルボキシ−１−メチルエチル、１−カルボキ
   シ−１−エチル、または−ＣＨ＿２−（ＣＨ＿２）ｓ−
   Ｃ−ＣＯＯＨ、ｓは１、２または３）である前記第１項
   記載の化合物。 １４、Ｒ＿１が ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒｇは２−アミノ
   ）−４ −チアゾリル、Ｒｉはカルボキシメチル、１−カルボキ
   シ−１−メチルエチル、１−カルボキシ−１−エチル、
   または ▲数式、化学式、表等があります▼、ｓは１、２または
   ３）であ る前記第１項記載の化合物。 １５、Ｒ＿１が ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒｇは２−アミノ
   ）−４ −チアゾリル、Ｒｉはメチル、エチル、カルボキシメチ
   ル、１−カルボキシ−１−メチルエチル、１−カルボキ
   シ−１−エチル、または ▲数式、化学式、表等があります▼、ｓは１、２または
   ３）であ る前記第２項記載の化合物。 １６、Ｒ＿１が ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒｇは２−アミノ
   ）−４ −チアゾリル、Ｒｉはカルボキシメチル、１−カルボキ
   シ−１−メチルエチル、１−カルボキシ−１−エチル、
   または ▲数式、化学式、表等があります▼、ｓは１、２または
   ３）であ る前記第２項記載の化合物。 １７、Ｒ＿１が ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒｇは２−アミノ
   ）−４ −チアゾリル、Ｒｉはメチル、エチル、カルボキシメチ
   ル、１−カルボキシ−１−メチルエチル、１−カルボキ
   シ−１−エチル、または ▲数式、化学式、表等があります▼、ｓは１、２または
   ３）であ る前記第１１項記載の化合物。 １８、Ｒ＿１が ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｒｇは２−アミノ
   ）−４ −チアゾリル、Ｒｉはカルボキシメチル、または１−カ
   ルボキシ−１−メチルエチル）である前記第１１項記載
   の化合物。 １９、Ｒ＿２およびＲ＿３がそれぞれ水素である前記第
   １１項記載の化合物。 ２０、〔３Ｓ（Ｚ）〕−２−〔〔〔１−（２−アミノ−
   ４−チアゾリル）−２−〔〔１−〔〔〔〔３−〔〔（１
   ，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ピ
   リミジニル）カルボニル〕アミノ〕−２−オキソ−１−
   イミダゾリジニル〕スルホニル〕アミノ〕カルボニル〕
   −２−オキソ−３−アゼチジニル〕アミノ〕−２−オキ
   ソエチリデン〕アミノ〕オキシ〕−２−メチルプロピオ
   ン酸である前記第１項記載の化合物またはその医薬的に
   許容しうる塩。 ２１、〔３Ｓ（Ｚ）〕−２−〔〔〔１−（２−アミノ−
   ４−チアゾリル）−２−〔〔１−〔〔〔〔２−〔（１，
   ４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ピリ
   ジニル）カルボニル〕ヒドラジノ〕スルホニル〕アミノ
   〕カルボニル〕−２−オキソ−３−アゼチジニル〕アミ
   ノ〕−２−オキソエチリデン〕アミノ〕オキシ〕−２−
   メチルプロピオン酸である前記第１項記載の化合物また
   はその医薬的に許容しうる塩。 ２２、〔３Ｓ（Ｚ）〕−２−〔〔〔１−（２−アミノ−
   ４−チアゾリル）−２−〔〔１−〔〔〔〔３−〔〔（１
   ，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ピ
   リジニル）カルボニル〕アミノ〕−２−オキソ−１−イ
   ミジゾリジニル〕スルホニル〕アミノ〕カルボニル〕−
   ２−オキソ−３−アゼチジニル〕アミノ〕−２−オキソ
   −エチリデン〕アミノ〕オキシ〕−２−酢酸である前記
   第１項記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。 ２３、〔３Ｓ（Ｚ）〕−２−〔〔〔１−（２−アミノ−
   ４−チアゾリル）−２−〔〔１−〔〔〔〔〔（１，４−
   ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ピリジニ
   ル）メチル〕アミノ〕スルホニル〕アミノ〕カルボニル
   〕−２−オキソ−３−アゼチジニル〕アミノ〕−２−オ
   キソエチリデン〕アミノ〕オキシ〕−２−メチルプロピ
   オン酸である前記第１項記載の化合物またはその医薬的
   に許容しうる塩。 ２４、〔３Ｓ（Ｚ）〕−２−〔〔〔１−（２−アミノ−
   ４−チアゾリル）−２−〔〔１−〔〔〔〔２−〔〔２−
   〔（１，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−
   ２−ピリジニル）カルボニル〕ヒドラジノ〕カルボニル
   〕ヒドラジノ〕スルホニル〕アミノ〕カルボニル〕−２
   −オキソ−３−アゼチジニル〕アミノ〕−２−オキソエ
   チリデン〕アミノ〕オキシ〕−２−メチルプロピオン酸
   である前記第１項記載の化合物またはその医薬的に許容
   しうる塩。 ２５、〔３Ｓ−〔３α（Ｚ），４β〕〕−２−〔〔〔１
   −（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−〔〔１−〔〔
   〔〔２−〔（１，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−
   オキソ−２−ピリジニル）カルボニル〕ヒドラジノ〕ス
   ルホニル〕アミノ〕カルボニル〕−４−メチル−２−オ
   キソ−３−アゼチジニル〕アミノ〕−２−オキソエチリ
   デン〕アミノ〕オキシ〕−２−メチルプロピオン酸であ
   る前記第１項記載の化合物またはその医薬的に許容しう
   る塩。 ２６、〔３Ｓ（Ｚ）〕−１−〔〔〔１−（２−アミノ−
   ４−チアゾリル）−２−〔〔１−〔〔〔〔３−〔〔（１
   ，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−２−ピ
   リジニル）カルボニル〕アミノ〕−２−オキソ−１−イ
   ミダゾリジニル〕スルホニル〕アミノ〕カルボニル〕−
   ２−オキソ−３−アゼチジニル〕アミノ〕−２−オキソ
   エチリデン〕アミノ〕オキシ〕シクロペンタンカルボン
   酸である前記第１項記載の化合物またはその医薬的に許
   容しうる塩。 ２７、（１）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物をＲ＿１−カルボン酸から誘導されるＲ＿１ア
   シル基でアシル化するか、または（２）式、▲数式、化
   学式、表等があります▼ の化合物に−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ＿２Ｒ活性基を導入する
   ことを特徴とする式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩の製
   造法 〔式中、Ｒは ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 または ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ＿１はカルボン酸から誘導されるアシル基、Ｒ＿２お
   よびＲ＿３は同一もしくは異なって、それぞれ水素、ア
   ルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フ
   ェニル、置換フェニルまたは４、５、６もしくは７員複
   素環基、またはＲ＿２とＲ＿３の一方が水素で、他方が
   アジド、ハロメチル、ジハロメチル、トリハロメチル、
   アルコキシカルボニル、２−フェニルエテニル、２−フ
   ェニルエチニル、カルボキシル、−ＣＨ＿２Ｘ＿１、−
   Ｓ−Ｘ＿２、−Ｏ−Ｘ＿２、▲数式、化学式、表等があ
   ります▼、▲数式、化学式、表等があります▼ もしくは▲数式、化学式、表等があります▼、 Ｘ＿１はアジド、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシル、
   アルコキシカルボニル、アルカノイルアミノ、フェニル
   カルボニルアミノ、（置換フェニル）カルボニルアミノ
   、アルキルスルホニルオキシ、フェニルスルホニルオキ
   シ、（置換フェニル）スルホニルオキシ、フェニル、置
   換フェニル、シアノ、▲数式、化学式、表等があります
   ▼、−Ｓ−Ｘ＿２、または −Ｏ−Ｘ＿２、 Ｘ＿２はアルキル、置換アルキル、フェニル、置換フェ
   ニル、フェニルアルキル、（置換フェニル）アルキル、
   アルカノイル、フェニルアルカノイル、（置換フェニル
   ）アルカノイル、フェニルカルボニル、（置換フェニル
   ）カルボニル、またはヘテロアリールカルボニル、 Ｘ＿３とＸ＿４の一方は水素で、他方は水素またはアル
   キル、またはＸ＿３とＸ＿４はそれらが結合する炭素原
   子と合してシクロアルキル、 Ｘ＿５はホルミル、アルカノイル、フェニルカルボニル
   、（置換フェニル）カルボニル、フェニルアルキルカル
   ボニル、（置換フェニル）アルキルカルボニル、カルボ
   キシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、（
   置換アミノ）カルボニル、またはシアノ、 Ｘ＿６およびＸ＿７は同一もしくは異なって、それぞれ
   水素、アルキル、フェニルまたは置換フェニルまたはＸ
   ＿６が水素で、Ｘ＿７がアミノ、置換アミノ、アルカノ
   イルアミノまたはアルコキシ、またはＸ＿６とＸ＿７は
   それらが結合する窒素原子と合して４、５、６もしくは
   ７員複素環基、 Ａは−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ＿２）ｍ−、−（ＣＨ＿
   ２）ｍ−Ｏ−、−（ＣＨ＿２）ｍ−ＮＨ−または−ＣＨ
   ＿２−Ｓ−ＣＨ＿２−、 ｍは０、１または２、 Ａ＿１は単結合、▲数式、化学式、表等があります▼、
   −ＮＨ−、また は▲数式、化学式、表等があります▼、 Ａ＿２は単結合、−ＮＨ−、−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−Ｎ
   Ｈ−、または▲数式、化学式、表等があります▼、 Ａ＿３は−（ＣＨ＿２）ｐ−、▲数式、化学式、表等が
   あります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、−ＮＨ−ＣＨ＿２
   −、 −Ｏ−ＣＨ＿２−、▲数式、化学式、表等があります▼
   、または ▲数式、化学式、表等があります▼、 Ａ＿４は−ＮＨ−、−（ＣＨ＿２）ｐ−、−（ＣＨ＿２
   ）ｙ−ＮＨ−、▲数式、化学式、表等があります▼、▲
   数式、化学式、表等があります▼、 または▲数式、化学式、表等があります▼、 Ａ＿５は単結合、−ＣＨ＿２−、−ＮＨ−ＣＨ＿２−、
   −Ｎ＝ＣＨ−、または▲数式、化学式、表等があります
   ▼、 Ａ＿６は単結合、−ＣＨ＝ＣＨ−または−（ＣＨ＿２）
   ｔ−、ｐは０または１、 ｙは２、３または４、 ｑは０または１、 ｔは１、２、３または４、および Ｘは水素、カルボキシルまたはカルバモイルである〕。