PT91401B - Processo para a preparacao de compostos de benzodiazepina - Google Patents
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- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
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Description
DESCRIÇÃO
DA
PATENTE DE INVENÇÃO
N.° 91 401
REQUERENTE: LILLY INDUSTRIES LIMITED,inglesa,industrial, com sede em Erl Wood Manor, Windlesham,Surrey GU20 6PH,Inglaterra.
EPÍGRAFE: PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS DE
BENZODIAZEPINA
INVENTORES: J iban Kumar Chakrabarti e Terrence Michael
Hotten.
Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.
Reino Unido em 11 de Agosto de 1988,sob o n?. 8819059.0.
\P| MC3
R P *5732
MEMÓRIA DESCRITIVA
Resumo
O presente invento diz respeito a um processo para a preparação de tiazol-Z?1 , 5Jbenzodiazepinas uteis como produtos farmacêuticos de fórmula
LILLY INDUSTRIES LIMITED
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS DE BENZODIAZEPINA na qual R \ r2 , r3 e R^ são independentemente hidrogénio, C-|_4 alquilo, C2_^ alquenilo, halogéneo, C-|_4 haloalquilo, nitro, C^_4 alcoxi, 01-1+ haloalcoxi, 3-4 alquiltio ou fenil^ sulf onilo.
Os referidos compostos podem ser pr£ parados por exemplo pela reacção de uma amina r3 com um com posto' de férmula
Os compostos têm actividade no sistema nervoso central.
COMPOSTOS DE BENZODIAZEPINA E SEU
USO COMO PRODUTOS FARMACÊUTICOS
Este invento diz respeito a novos compostos, processos para os preparar e seu uso como produtos farmacêuticos.
Vários compostos com propriedades farmacêuticas já foram investigados e por exemplo, a Patente Britânica 1 533 235 divulga alguns compostos tieno-benzodia zepina deste genero. Alguns compostos são descritos como ten do actividade eficiente no sistema nervoso central.
Os compostos do invento são tiazol- , 5J-benzodiazepina com a seguinte fórmula
na qual R1, R2, R3 e R4 são independentemente hidrogénio, Ci_4 alquilo, C2_ij alquenilo, halogéneo, haloalquilo, nitro, alcoxi, haloalcoxi , C-|_q alquiltio ou feni^ sulfonilo; no qual r5 θ um grupo de fórmula em que R? é hidrogénio, alquilo, C^_y cicloalquilo C ·, alquilo, benzilo ou Z0-C2_g alquilo onde Z é hidrogénio ou um grupo acilo, R® é hidrogénio ou C-|_q alquilo e n é 0 ou apesar de que quando R? é hidrogénio n é 0 ; no qual R^ é hidrogénio, C _-j θ alquilo, C^_y cicloalquilo C -| _ 4 alquilo, haloalquilo, C-,_4 alquiltio; e no qual representa um anel tiazol seleccionado de
e daí os sais de adição de ácido.
Descobriu-se que os compostos de fórmula (I) possuem propriedades biológicas eficientes e o invento inclui um composto de fórmula (I) para uso como pro. duto farmacêutico, especialmente para uso no tratamento de perturbações do sistema nervoso central.
Um grupo preferido de compostos de fórmula (I) é um no qual R/ r2( r3 e r4 representam indepen dentemente hidrogénio, halogéneo ou haloalquilo, R^ é hidrogénio, alquilo, C_ „ cicloalquilo, Co_y cicloalqui
-3 8
1° C1 _2| alquiltio, R? é hidrogénio ou alquilo, R é hidrogénio e n é 0, tendo a fórmula:
e daí os sais de adição de ácido.
Na fórmula geral em cima (I), o ter. mo C θ alqui1 osignifica um grupo alquilo de cadeia direi, ta ou ramificada contendo 1 a 10 átomos de carbono e especi almente 0^_^ alquilo por exemplo, metilo, etilo, isopropilo, propilo, butilo, butilo seco, isobutilo, butilo terc, pentilo ou hexilo. Um grupo alquilo preferido éCj_q alquilo. 0 ter mo Ci_4 haloalquilo significa qualquer grupo alquilo subs tituído por um ou mais, de preferência três átomos de halogé nio, e especialmente trifluormetilo, 0 termo halogéneo é de prefeência bromo, fluor e cloro, e especialmente cloro e fluor. Os termos”C^_^ alcoxi e alquiltio significa qualquer grupo ligado através de um átomo de oxigénio ou enxofre a um átomo em anel e haloalcoxi significa um grupo C1 _alcoxi substituído por um ou mais de preferência três átomos de halogénio e especialmente trifluormetoxi. 0 termo C2_4 alquenilo refere-se a grupos tal como vinilo, alilo e butenilo. Οβ_γ cicloalquilo significa um anel saturado tendo 3 a 7 átomos de carbono no anel tal como cicl<3 propilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo ou cicloheptilo,“ o qual pode no grupo Cg ? cicloalquilo alquilo estar agarrado ao anel via uma cadeia alquilo tendo 1 a 4 átomos de carbono.
Quando R? é ZO-Cg.g alquilo, Z é hidrogénio ou um grupo acilo. De preferência quando Z é um grupo acilo, o grupo é de formula RCO- onde R e C1_2Q al qui_ lo por exemplo, ύ^θ_22 alquilo. Os exemplos preferidos de R? deste tipo são hidroxietilo ou hidroxipropi1 o de formula -(CH2)m OH onde m é 2 ou 3. '
7
Os grupos R° e R' são de preferência alquilo, por exemplo metilo ou etilo. Também de preferência R 1 , R4 e R8 são hidrogénio, e n é 0, e X é
Um grupo particular de compostos é um da seguinte fórmula
na qual e r3 representam independentemente hidrogénio ou halogénio, R6 é alquilo e R7 é C alquilo.
Exemplos de compostos do invento são como se seguem:
8-Fluor-2-metil-4-(metil-1-piperazinil)-10H-tiazolo ZEõ , 4 — b_7 [y , 57benzodiazepina
2-Me t i 1 - 4 - ( 4-me t i 1 - 1 - p i per a z in i 1 ) - 1 OH -1 i a zo 1 75,4-b7 /Ί , 57 benzodiazepina
7-Fluor-2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil )-10H-tiazol /5, 4 — b_7 f1 ,57benzodiazepina .
7-Cloro-2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil )-10H-tiazol /”5 , 4 - b7 [y , 57benzodiazepina
7,8-Difluor-2-metil-4-(4-metil-1 - piperazinil ) 10H-tiazol/5 , 4 -b7 f1 , 57 ben zod i a ze pina
2-Etil-8-Fluor-4 - (4-metil-1 - piperazinil ) 1 OH-tiazol 75 , 4-b7 Cy , 57benzodiazepina
2-Etil-4-(4-metil-1-piperazinil)-1OH-tiazol C5 , 4-b7 Cy , 57 benzodiazepina
-82-Etil-7-Fluor-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tiazol [5,4-bj ΖΊ , 57benzodiazepina
7- Cloro-2-etil-4-(4-metil-1-piperazinil)10H-tiazol f5, 4 - b7
ΖΊ , 57benzodiazepina
4-( 8-F luor-2-met i 1 - 1 OH-t iazol f5,4-b7 ΖΊ , 57 ben zod i aze pin a-4-il ) -1-metil piperazina-1-óxido
- (2-Met i 1 - 1 OH-t iazol f5,4-b7 ΖΊ , 57benzodiazepin-4-il)-1-metil piperazina-1-óxido
4-( 7-Fluor-2-metil- 1 OH-tiazol Z”5,4-b7 Cl , 5] ben zod i a ze pin-4 - il) 1-metil piperazina-1-óxido
4-(7-Fluor-2-metil-10H-tiazol /5,4 -b_/ fl ,5/benzodiazepin-4-il ) piperazina-1-etanol
4-(7-Cloro-2-metil-10H-tiazol f5 ,^-b] £1 ,5/benzodiazepin-4-il) 1-metil piperazina-1-óxido
8- Fluor-2-metil-10-(4-metil-1-piperazinil )-4H-tiazol /4 , 5 - b/ fl ,5/benzodiazepina
2-Metil- 1 0 ( 4-metil- 1 -piperazinil )-4H-tiazol /4,5-b_/ fl , 5/ benzodiazepina
7-Fluor-2-metil-10-(4-metil-1-piperazinil )-4H-tiazol f4 ,5-b_7 f1,5/benzodiazepina
7-Cloro-2-metil-10-(4-metil-1-piperazinil )-4H-tiazol /4 , 5 — b_7 fl ,5.7benzodiazepina;
e daí sais de adição de ácido.
Como indicado em cima, os compostos do invento são usados quer na sua forma de base livre e sal de adição de ácidos. Os sais de adição de ácidos são de preferência farmaceuticamente aceitáveis, sais de adição não tó xicos com ácidos apropriados, tais como ácidos inorgânicos, por exemplo ácido clorídrico, brómico, nítrico, sulfúrico ou fosfórico, ou com ácidos orgânicos, tais como ácidos carboxi licos orgânicos, por exemplo, ácido glicólico, maleico, hidro. ximalico, fumárico, málico, tartárico, cítrico ou láctico,
ou ácidos sulfónicos orgânicos por exemplo ácido metano sul fónico, etano sulfónico, 2-hidroxietano sulfónico, tolueno-psulfónico ou naftaleno-2-sulfónico. Para além dos sais de adi. ção de ácidos farmaceuticamente aceitáveis, estão também in eluidos outros sais dentro do âmbito dos sais de adição tal como, por exemplo, ácido picrico ou ácido oxálico, desde que eles possam servir como intermediários na purificação de com postos ou na preparação de outros, por exemplo, sais de adição dè ácidos, farmaceuticamente aceitáveis, ou são usados para identificação, caracterização ou purificação das bases.
De acordo com um outro aspecto do invento é fornecido um processo para produzir um composto de fórmula (I) ou daí um sal de adição de ácido, que compreen de a) um anel encerrando um composto de fórmula (II)
no qual R1 a R^ e X tem os valores definidos em cima, opcio nalmente seguidos quando R7 é hidrogénio por alquilação para dar um composto no qual R7 é C1-6 alquilo, ^-^-1 c 1 c 1 °al qu 110 3-4 alquilo, benzilo ou Z0-C2_g alquilo onde Z é hidrogénio ou um grupo acilo, (b) fazendo reagir uma amina de fÓ£ mula R^H com um composto de fórmula (III)
| no qual R | 1 a R6 e X | têm os | valores definidos | em cima e Q re |
| presenta | um radical | capaz | de ser expulso com | o átomo de hi- |
drogénio da amina R^h, opcionalmente seguida quando R? é hidrogénio por alquilação para dar um composto no qual R? é alquilo, γ cicloalquilo, benzilo ou Z0-C2_g alquilo em que Z é hidrogénio ou um grupo'acilo, ou (c) oxidando um composto de fórmula (I) no qual R? é alquilo, ciclo alquilo alquilo, benzilo ou ZO-C2_^ alquilo onde Z é um grupo acilo e n é 0, para dar um composto no qual n é 1.
Os processos em cima são de um tipo geral descrito previamente na literatura e podem-se escolher rapidamente as condições de reacção apropriada e os radicais Q apropriados.
Na reacção (a), os compostos de for mula (II) podem ser de anel fechado empregando por exemplo, como catalisador tetracloreto de titânio e como solvente ani sol, e de preferência a uma temperatura de 100°C a 250°C, por exemplo de 150°C a 200°C. Os compostos de formula (II) são de preferência preparados in situ sem isolamento, como descri to em baixo .
Pode ser mencionado, por exemplo, que na reacção (b) o radical Q pode ser um grupo amino ou um grupo
amino mono ou dialquil substituído (contendo cada substituin te alquilo 1 a 4 átomos de carbono), grupo hidroxilo, tiol, ou um grupo alcoxi, alquiltio ou alqui1sulfonilo contendo 1 a 4 átomos de carbono, por exemplo um grupo metoxi ou metiltio, ou um átomo de halogéneo, especialmente um átomo de cloro.
De preferência Q é um amino (NH.-,), hidroxilo ou tiol, e amino é o mais preferido. A reacção é de preferência levada a cabo a uma temperatura de 50°C a 200°C.
Quando Q é amino os intermediários de fórmula (III) podem também existir na forma imino:
NH
NH e quando Q é hidroxilo ou tiol, os intermediários de fórmula (III) podem exixtir nas suas formas amida e tioamida:
ou
As amidinas de fórmula (III) (Q éNHp), podem estar na forma de sal por exemplo como hidrocloreto, e eles podem reagir com aminas de fórmula R^h, opcionalmente diluídas com um solvente como anisol, tolueno, dimeti1formami da ou dimetilsulfoxido, num intervalo de temperatura de 100 a 150°C. Alternativamente a amidina pode ser convertida na cor-12-
respondente amida de fórmula (III) (Q é OH) por hidrólise alcalina.
Quando Q e hidroxilo, a reacção (b) pode ser levada a cabo na presença de tetracloreto de titânio o qual tem a capacidade para reagir com a amina de fórmula R^H para formar um complexo de amina metálica. Outros cloretos metálicos tais como o zircónio, hafnio ou vanádio também podem ser empregues. A reacção pode ser levada a cabo na pr£ sença de um agente ligante ácido tal como uma amina terciária por exemplo, trietilamina.
Alternativamente, a reacção pode ser , 5 levada a cabo usando um excesso de amina de formula RH para actuar como agente ligante ácido. Pode-se usar um solvente orgânico apropriado, tal como tolueno ou clorobenzeno como meio de reacção, embora se tenha descoberto que o uso de ani sol é particularmente desejável, pelo menos como um co-solvente, em vista à sua capacidade para formar um complexo solúvel com TiC 12| .
Se desejado podem-se usar temperaturas elevadas, por exemplo até 200°C, para acelerar a reacção e um intervalo de temperaturas preferidas para levar a cabo a reacção é de 80°C a 120°C.
As tiomidas de fórmula (III) (Q é SH ) iminotioeteres, iminoeteres ou iminohaletos , ou outros derivados contendo radicais Q activos como especificado em cima, c
tendem a ser mais reactivos para a amina RH e podem usualmen te reagir sem a necessidade da presença de TiCI^, mas por oij tro lado empregando as mesmas condições de temperatura e sol vente .
Quando se deseja preparar um compos γ to no qual R é outro além do hidrogéneo, é preferível come çar com os reagentes de fórmula (II) ou amina de fórmula R^h
na qual R? tem o valor requerido, e então executar a reacção (a) ou (b). Contudo, como uma alternativa, o correspondente composto de formula (I) no qual R? é hidrogénio pode ser preparado primeiro e este então reagir com um agente de alquilação apropriado de formula R?X por métodos convencionais empregando um solvente inerte e base, sendo X um grupo aban donante tal como por exemplo cloro, bromo ou iodo, ou um gru po tal como tosilo ou mesilo.
Como mencionado em cima, na reacção (c), os compostos de formula (I) na qual R? é outro além do hidrogénio e n é 1, pode ser feito por oxidação dos corres pondentes compostos nos quais n é 0. Agentes oxidantes apro priados incluem por exemplo ácid o-m-c1 oro-perbenzóico e a reacção é de preferência levada a cabo num solvente inerte tal como por exemplo diclorometano, a uma temperatura de -20° a +20oc por exemplo de -10°C a +10°C.
Os compostos de fórmula (I) produzi dos pelos processos em cima, podem ser isolados per se ou podem ser convertidos aos seus correspondentes sais de adição de ácidos usando os métodos convencionais.
Os compostos intermediários de fórmula (II) no processo (a) descrito em cima, são de preferên cia preparados in situ sem isolamento por reacção de um com posto de fórmula
N
H
X (IV) no qual R^ a R1* e R^ têm os valores definidos em cima e R^ é um grupo éster, de preferência 01-2| alquilo, com uma amina de férmula R^H, aquecendo a uma temperatura entre 30°C e 120°C por exemplo cerca de 100°C num solvente apropriado tal como por exemplo anisol, e empregando como catalisador TiCI^.
Os compostos de fórmula(IV) podem ser preparados dos correspondentes compostos nitro de férmula
se conveniente sem isolamento, por reacção directa com a amina R^H. Os compostos intermediários de férmula (V) são novos e estão incluídos como um aspecto do presente invento. Eles podem ser feitos por condensação de um composto tiazol de férmula
R O2Ç h2n (VI)
-15com uma orto-ha1onitrobenzeno de formula
(VII) em que X é ura halogénio, de preferência fluor, bromo ou cloro, na presença de uma base por exemplo, hidreto de sodio, num solvente tal como por exemplo tetrahidrofurano e a uma tempç ratura de -20°C a 30°C, ou carbonato de potássio anidro num solvente tal como dimeti1su1fóxido a uma temperatura de 90°C a 120°C. Os compostos de formula (V) são convertidos para os compostos de fórmula (IV) por redução, por exemplo catalitícamente empregando por exemplo, hidrogénio e paládio/carbono ou quimicamente, empregando por exemplo, cloreto estanoso e cloreto de hidrogénio em etanol aquoso, ou polisulfito de amónio.
Uma ilustração da preparação dos com postos representativos do invento (4-(4-aiquii-,-piperazini1) lOH-tiazol fí,U-b7 0,57 benzodiazepinas) por este caminho é dado no esquema da reacção em baixo.
-16As imidinas intermediárias de formula (III) (Q é NH2) empregues no processo (b), podem ser prepara das por condensação de um tiazol de formula
com um orto-halonitrobenzeno de fórmula (VII) em cima, na presença de uma base por exemplo, hidreto de sódio num solven te tal como tetrahidrofurano ou n-bútil lítio em tetrahidrofurano, ou carbonato de potássio em dimeti1su1fóxid o ou com sal tetraalquilamónio num sistema de duas fases, para formar um nitronitrilo de fórmula:
o qual pode ser simultaneamente reduzido, e fechar 0 anel para a amidina de fórmula (III) empregando por exemplo, cloreto estanoso e cloreto de hidrogénio em etanol aquoso ou, alternativamente por redução com hidrogénio e paládio/ carbo no ou polisulfureto de amónio seguido por encerramento do anel com catalisador ácido.
17Similarmente, as amidas intermediárias de fórmula (III) (Q é OH), empregues no processo (b), podem ser derivadas de compostos de fórmula (IV) em cima, empregando para o encerramento do anel por exemplo, metanida meti1 sulfini1 de sódio num solvente apropriado tal como dim£ tilsulfóxido pode dar urna amida de fórmula (III) (Q é OH). Alternativamente, estas amidas podem ser preparadas por encerramento do anel de um aminoácido, empregando por exemplo diciclohexilcarbodiimida (DCC) num solvente apropriado tal como tetrahidrofurano. Estes aminoácidos podem ser obtidos por exemplo dos ésteres de fórmula (IV) por hidrólise básica usando por exemplo hidróxido de sódio em etanol.
Podem-se preparar tiomidas de fórmula (III) (Q é SH ) por tratamento de uma solução da corresponder! te amida num solvente básico anidro tal como por exemplo piri_ dina com pentasulfureto de fósforo. Similarmente, as amidas podem ser convertidas a iminotioeteres, iminoeteres ou iming haletos , ou outros derivados contendo radicais Q activos, por tratamento com reagentes convencionais tal como por exemplo no caso de um iminocloreto, pentacloreto de fósforo.
Os materiais de arranque tiazol de fórmula (VI) e (IX), usados nos processos descritos em cima, são quer compostos conhecidos, ver por exemplo Chem.§ Ind. (1970) 1470; J.Chem. Soc. (1947) 1594, 1598; (1948) 2028;
( 1 959 ) 4040; J. Prakt. Chem. ( 1 967 ) 35 70; Arch. Pharm. (Weinheim) (1970) 303 625; Tetrahedron Lett. (1981) 22 2285; Monatsch. Chem. ( 1 98 1 ) 1 1 2 1 393; Buli. Chem. Soc. Japan (1983)
385 1; J. Prakt Chem. ( 1985 ) 327 604 ; Liebigs Ann. Chem.
( 1 986 ) 78O ; ou podem ser preparados por técnicas convencionais dos conhecidos compostos. Os intermediários orto-haloni trobenzeno são obtidos quer comercialmente ou podem ser simplesmente preparados das substâncias fornecidas comercialmen te .
Como mencionado em cima, os compostos do invento têm actividade eficiente no sistema nervoso central. Esta actividade tem sido demonstrada em animais modelo, usando processos bem conhecidos. Em estudos do comportamento do rato, por exemplo, os compostos do invento descri, tos nos seguintes exemplos observou-se que produzem diminui, ção da actividade numa dose no intervalo de 1.6 a 200 mg/kg p.o.. Em adição descobriu-se que os compostos são activos no teste de ligação do espiroperidol descrito por P.Seeman e col., em Nature 26 1 . 7 1 7-7 1 9 ( 1 976 ) e por exemplo tem um valor CI^q (a concentração do composto necessária para redu zir a ligação do espiroperidol em 50 por cento) de menos de 1 uM. Embora os compostos sejam potentes agentes, actuando centralmente com propriedades neurolépticas , sedativas ou relaxantes, ansiolíticas ou anti-eméticas. Estas propriedades acopladas com o seu alto índice terapêutico, tornam-nos efí cazes no tratamento de certos tipos de condições psicóticas tal como esquizofrenia e mania aguda e estados de ansiedade moderada.
Os compostos deste invento são eficazes num largo intervalo de dosagem, sendo a dose actual administrada dependente de tais factores como o composto par ticular a ser usado, a condição a ser tratada e o tipo e ta manho do mamífero a ser tratado. Contudo, a dose necessária cairá normalmente dentro do intervalo de 0.01 a 2 mg/Kg por dia, por exemplo no tratamento de adultos humanos, dosagens de 0,5 a 100 mg por dia podem ser usadas.
Os compostos do invento serão normal mente administrados oralmente ou por injecção e, para este fim, os compostos habitualmente serão utilizados na forma de uma composição farmacêutica. Tais condições são preparadas de um modo bem conhecido na ciência farmacêutica e compreendem pelo menos um composto activo.
De acordo o invento inclue uma compo sição farmacêutica compreendendo como ingrediente activo um composto de fórmula (I) ou daí um sal de adição de ácido far macêuticamente aceitável, associado com um transportador fa£ macêuticamente aceitável. Ao fazer as composições do invento, o ingrediente activo será usualmente misturado com um transportador, ou diluído por um transportador, ou encerrado num transportador o qual pode estar na forma de uma cápsula, sa quinho, papel ou outro recipiente. Quando o transportador ser ve como diluente, pode ser um sólido, semi-sólido ou material líquido o qual actua como um veículo, excipiente ou meio para o ingrediente activo. Alguns exemplos de transportadores apro priados são lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, manitol, amidos, goma acácia, fosfato de cálcio, alginatos, tragacanta, gelatina, xarope, metil celulose, metil-e pro pi 1-hidroxibenzoato, talco, estearato de magnésio ou óleo mineral. As composições do invento podem, se desejado, ser formuladas para fornecer rápido, libertação contínua ou retardada do ingredi^ ente activo após administração ao doente.
Dependendo da via de administração, as composições anteriores podem ser formuladas como comprimidos, cápsulas ou suspensões para uso oral e soluções para injecções para uso parenteral ou como supositórios. Uma formulação pre ferida é uma injecção especialmente uma formulação de libertação contínua para injecção intramuscular. De preferência as composições são formuladas na forma de dose única, conten do cada dosagem de 0.5 a 100 mg, mais habitualmente de 1 a 100 mg, do ingrediente activo.
Os seguintes Exemplos ilustram o invento :
EXEMPLO 1
5-(5-fluoro-2-nitrofenilamino)-2-metiltiazol-4- carboxilato de etilo
Agitam-se sob atmosfera de azoto 5-amino-2-metiltiazol-4-carboxilato etilo (Chem. § Ind.(197O) 1470 ) ( 3,72 g) 2 , 4-difluornitro-benzeno (3.2 g) e carbonato de potássio (5.6 g) em dimetilsulfoxido (80 ml) a 110°C duran te 50 minutos. A mistura foi decantada para uma mistura de gelo triturado e ácido clorídrico 2M (100 ml) e extraída em diclorometano. 0 extracto foi lavado com água, seco com sul fato de magnésio e o solvente removido para libertar o produto, o qual foi puruficado por cromatografia em coluna de o
sílica e recristalização de etanol, p.f. 179-182 C.
Foram preparados simi1 armente:
5-(4-fluoro-2-nitrofenilamino)-2-metiltiazol-4-carboxilato de etilo. p.f. 170-174°C.
5-(4-cloro-2-nitrofenilamino)-2-metiltiazol-4-carboxilato de etilo, p.f. 175-181°C.
5-(2-nitrofeni1amino)-2-meti1tiazo1-4-carboxi1ato de etilo, p.f. 133-134°C.
EXEMPLO 2
5-(2-nitrofeni1amino)-2-meti1tiazo1-4-carboxi1ato de etilo
Adicionou-se ao hidreto de sodio (50% de dispersão em óleo, 1.44 g) em tetrahidrofurano seco (25 ml) sob atmosfera de azoto 5-amino-2-meti1tiazo1-4-carboxi1ato de etilo (2.78 g) e o-fluoronitrobenzeno (2.83 g) em tetrahidro furano (100 ml). A mistura foi agitada a 25°C por 20 horas e cuidadosamente decantada num excesso de gelo triturado.
A mistura foi acidificada com ácido clorídrico 2M e o precipitado filtrado, lavado com água e seco. 0 produto bruto foi
-2 1 recristalizado do etanol, p.f. 133-134°C.
5-(4-fluor-2-nitrofenilamino)-2-metiltiazol-4-carboxilato de etilo, p.f. 17O-174°C, foi preparado simi1armente.
EXEMPLO 3
8-Fluoro-2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tiazol Γ5 , 4 - b? /1 , 5?benzodiazepina
5-(5-fluoro-2-nitrofenilamino)-2-metiltiazol-4-carboxilato de etilo (2,85 g) foi hidrogenado a 60 p.s. i. em etanol(100ml com paládio a 10% em carvão (0,35 g). 0 catalisador foi remo vido por filtração e o solvente removido sob pressão reduzida para libertar o diaminoester o qual foi usado sem posterior purificação no passo seguinte.
Este diaminoester foi agitado na mis. tura de N-meti1piperazina (17,65 ml) e anisol (40 ml) sob atmosfera de azoto. Adicionou-se durante 5 minutos uma solução de tetracloreto de titânio (2,9 ml) em anisol (15 ml) e a mistura agitada foi aquecida a 100°C por 1 hora e então a 16O-18O°c, sob refluxo por 48 horas. Após arrefecimento da mistura agitada a cerca de 70°C, uma mistura de solução de amónia 20M (5 ml) e 2-propanol (5 ml) adicionou-se cuidadosaj mente. A suspensão agitada deixou-se arrefecer lentamente a 25°C durante 1 hora para precipitar os sais de titânio os quais foram removidos por filtração através de um bloco de celite lavado com acetato de etilo (100 ml). 0 filtrado com binado e lavado foi extraído duas vezes com ácido clorídrico 2N e os extractos lavados com acetato de etilo. A solução ácida foi basificada com solução de amónia 20M e extraída em diclorometano. Após lavagem com água e secagem com sulfato de magnésio, o solvente foi removido sob pressão reduzida, para libertar o produto bruto o qual foi purificado por cromatografia em coluna de silicato de magnésio seguido por cristalização d.e acetonitrilo, p.f. 234-237°C.
Similarmente foram preparados:
2-met i 1-4 - ( 4-me t i 1 - 1-p i per a zin i 1 ) - 1 OH -1 i a zo 1 o/5,4-b7 ,5J benzodiazepina, p.f. 258-263°C (acetonitrilo)
7-Fluor-2-iretil-4-( 4-metil -1-piperazinil )-10H-tiazol f5 , 4 — b_7 /Ί,57benzodiazepina, p.f. 253-255°C.(acetonitrilo) 7-Cloro-2-metil-4-(4-metil-1-piperaziPil)-10H-tiazol-Ã5,4-b7 /Ί, 57 benzodiazepina, p.f. 256-264°C (acetonitrilo)
EXEMPLO 4
Comprimidos contendo cada um 10 mg do ingrediente activo são feitos como se segue
| Ingrediente activo | 10 | mg |
| Amido | 1 60 | mg |
| Celulose microcristalina | 100 | mg |
| Polivinilpirrolidona | ||
| (como solução a 10% em água) | 13 | mg |
| Carboxiimeti1-amido sódico | 14 | mg |
| Estearato de magnésio | 3 | mg |
| Total | 300 | mg |
ingrediente activo, amido e celulo se são misturados cuidadosamente. A solução de po1ivini1pirro lidona é misturada com os pós resultantes e passada através de um tamiz. Os grânulos assim produzidos são secos e passados de novo pelo tamiz. 0 carboximeti1-amido sódico e estearato de magnésio são então adicionados aos grânulos, os quais após mistura, são comprimidos numa máquina de comprimidos para obter comprimidos pesando cada um 300 mg.
EXEMPLO 5
Cápsulas contendo cada uma 20 mg do medicamento são feitas como se segue
| Ingrediente activo Amido seco Estearato de magnésio | 2 0 mg 178 mg 2 mg |
| Total | 200 mg |
ingrediente activo, amido e estea rato de magnésio passam-se através de um tamiz e enchem-se cápsulas de gelatina dura em quantidades de 200 mg.
EXEMPLO 6
Uma formulação seca congelada para reconstituição numa injecção aquosa prepara-se dos seguintes ingredientes
| Ingrediente activo | 15 | mg |
| Acido clorídrico 0,1M | 0.48 | ml |
| Manitol | 100 | mg |
| Agua | para 2 | ml |
ingrediente activo é suspenso em água, acidificado com ácido clorídrico e adiciona-se manitol, e ajusta-se o pH5. Adiciona-se água para 2 ml e a mistura enche frascos e então é seca e congelada.
EXEMPLO 7
Uma formulação para libertação contínua para injecção intramuscular prepara-se dos seguintes ingredientes
| Ingrediente activo | 2 0 mg |
| Estearato de alumínio | 2 mg |
| (Jleo semente de soja | para 2 ml |
Claims (4)
- REIVINDICAÇÕES1®. - Processo para a preparação de um composto de fórmula.na qual r\ R^ f r3 e r1* ago independentemente hidrogénio,C «i _4 alquilo, alquenilo, halogéneo, Cj_ij haloalquilo, nitro, C -, _4 alcoxi, C^_|| haloalcoxi , C1 _ 4 alquiltio ou fenil_ sulfonilo; na qual R^ é um grupo de fórmula em que R? é hidrogénio ou alquilo, cicloalquiloC.| alquilo ou benzilo ou Z0-C
- 2_g alquilo em que Z é hidrogénio ou um grupo acilo, R& é hidrogénio ou C -j _ jj alquilo e n é 0 ou 1, com a condição de que, quando R? é hidrogénio n seja 0; na qual R& é hidrogénio, C^-jq alquilo, cicloalquilo, cicloalquilo alquilo, haloalquilo,C-i_4 alcoxi ou alquiltio; na qual representa um anel tiazol seleccionado de e seus sais de 'adição de ácido; caracterizado por compreender: (a) fechamento ede anel de um composto de formula1 6 na qual R a R° e X têm os valores definidos anteriormente, opcionalmente seguidos quando Rr? é hidrogénio por alquilação para dar um composto no qual R? é alquilo, γ cicloalquilo, alquilo, benzilo ou Z0-C2_g alquilo em queZ é hidrogénio ou um grupo acilo, (b) a reacção de uma amina de fórmula R^H com um composto de f órmula na qual R a R° e X têm os valores definidos anteriormente e Q representa um radical capaz de ser retirado com o átomo de hidrogénio da amina R^h, opcionalmente seguida quando R? é hidrogénio por alquilação para dar um composto no qual R?® C1-6 alãuil°» C3_7 cicloalquilo, alquilo ou ZO-C2_6 alquilo em que Z é hidrogénio ou um grupo acilo, ou (c) oxidação de um composto com a fórmula 1 , na qual R? é C-|_6 alquilo, cicloalquilo C-,_4 alquilo, benzilo ou Z0Cp g alquilo em que Z é um grupo, acilo e n é 0, para dar um composto no qual n é 1 .22. - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por anel tiazol ser
- 3a. - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por o anel tiazol ser43. - Processo de acordo com a reivindicação 2 de fórmula caracterizado por R\ r2, r3 e R^ representarem independentemente hidrogénio, halogéneo ou haloalquilo, R^ ser hidrogénio, 3-6 a3uilo, ^3-7 cicloalquilo, cicloalqui^ lo 3-4 alquilo ou 3-4 alquiltio, R7 ser hidrogénio ou C ·, _ 4 alquilo.53. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por R1 e R^ serem hidrogénio e R^ e R^ serem independentemente hidrogénio ou halogéneo, R^ ser 7-4 alquilo e R? ser C alquilo.63. - Processo para a preparação de um composto intermediário de formula na qual R , R^ ; r3) r2* , r6 e X são dicação 1, e R^ é um grupo éster, densar um tiazol de formula como definidos na reivin caracterizado por se con- com um orto-halonitrobenzeno de formula (VI) (VII) em que Y é halogéneo de preferência fluor, bromo ou cloro, na presença de uma base por exemplo hidreto de sódio num sol^ vente como tetrahidrofurano a uma temperatura de -20°C até 30°C ou carbonato de potássio anidro num solvente como a dimeti1su1fóxido a uma temperatura de 90 e 120°C.
- 7a. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se compreender a adição de um composto como preparado e definido na reivindicação 1 com um diluente ou veículo farmaceuticamente acei^ tável , de preferência numa dose unitária, contendo cada dose dada 0,5 a 100 mg do ingrediente activo.Lisboa, 8 de Agosto de 1989
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