NO891067L - Platinakoordinasjonsforbindelse og fremgangsmaate til deres fremstilling. - Google Patents

Description

Oppfinnelsen angår platinakoordinasjonsforbindelser beregnet på kjemoterapeutisk anvendelse. Nærmere bestemt angår oppfinnelsen platina(IV)koordinasjonsforbindelser.

Visse platinakoordinasjonsforbindelser er blitt akseptert for kjemoterapeutisk anvendelse mot en rekke forskjellige tumorer.

Den mest kjente forbindelse er "cisplatin", cis-diammin-diklorplatina(II) som har aktivitet overfor et vidt spektrum tumorer. Giftigheten av cisplatin fører imidlertid til ubehagelige bivirkninger eller muligens pasientens avvisning av kjemoterapi. En annen platina(II)forbindelse, karboplatin, er blitt introdusert i den senere tid og oppviser betydelig mindre giftighet. Der er imidlertid fortsatt et behov for kjemoterapeutiske midler som har forholdsvis lav giftighet og/eller er aktive overfor tumorer som er upåvirket av eller resistente overfor eksisterende platina-kjemoterapeutiske midler.

GB-PS 1 585 103 angir Pt(IV)koordinasjonsforbindelser av en vid klasse. I dette patentskrift ble bis-n-alkylamin-Pt(IV)forbin-

delser alene vist ved eksempel og fremgangsmåten til deres fremstilling som ble angitt var bare egnet til fremstilling av bis-alkylaminforbindelser.

US-PS 4 329 299 angir blandede Pt(II)- og Pt(IV)forbindelser

som kjemoterapeutiske midler. Bare Pt(II)forbindelser ble vist ved eksempel og utprøvet. Europapatent nr. 0 147 926A er rettet på bruken av platina(II)- og -(IV)-forbindelser for oral behandling; bare én Pt(IV)forbindelse er nevnt, nemlig cis-ammintetraklor (cykloheksylamin)-platina(IV) som ble angitt å

være kjent i og for seg.

Det er nå funnet at visse platina(IV)koordinasjonsforbindelser

har uventet aktivitet i in vitro cytotoksiske forsøk, særlig overfor cisplatin-resistente og tetraplatin-resistente tumorceller, hvilket angir potensiell klinisk nytte. Følgelig skaffer den foreliggende oppfinnelse en platina(IV)koordina-sjonsforbindelse med den generelle formel I,

hvor X er et kloratom eller en hydroksylgruppe og A er et amin med formelen R-NH2, hvor R er rettkjedet alkyl med 2-5 karbonatomer, alicyklisk med 3-7 karbonatomer eller forgrenet-kjede alkyl med 3-7 karbonatomer, forutsatt at når X er et kloratom, så er R ikke cykloheksyl. Foretrukne forbindelser er de som har formelen Ia, hvor Y er et amin med formelen R'-NH2, hvor R' er forgrenet-kjede alkyl med 3-7 karbonatomer eller alicyklisk med fra 3 til 5 eller 7 karbonatomer. Andre foretrukne forbindelser er de som har formelen Ib,

hvor Z er et amin med formelen R''-NH2, hvor R<11>er forgrenet-kjede alkyl med 3-5 karbonatomer eller alicyklisk med 3-7 karbonatomer.

Særlig foretrukne forbindelser er de med formelen Ia eller Ib, hvor R' eller R'<1>er henholdsvis alicyklisk eller isopropyl.

Forbindelsene ifølge formlene I, Ia og Ib antas å være nye, skjønt de faller innenfor tidligere generiske angivelser. De kan passende fremstilles fra det opprinnelige startmateriale kaliumammintriklorplatinat(II). Oppfinnelsen skaffer en fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med formelen I, omfattende (a) omsetning av et platina(II)kompleks med den generelle formel II,

hvor A er som angitt ovenfor, med klor for dannelse av en forbindelse med formelen I som angitt ovenfor, men hvor X er et kloratom, og (b) dersom en forbindelse med formelen I, hvor X er en hydroksylgruppe ønskes, behandling av diklorforbindelsen ifølge formelen II med hydrogenperoksid.

Forbindelsen ifølge formelen II kan fremstilles ved omsetning av startmaterialet K [PtCl3(NH3)] til det passende alkylamin-ammindijodkompleks ved oppløsning i vann og tilsetning av kaliumiodid og det riktige alkylamin. Dijodkomplekset behandles deretter med sølvnitrat og omrøres i to timer i mørket, trekull tilsettes og blandingen filtreres. Filtratet undersøkes for frie sølvioner, og om nødvendig tilsettes natriumkloridoppløs-ning inntil sølvioner ikke lenger kan påvises. Filtratet settes deretter til et overskudd av konsentrert saltsyre og omrøres, og forbindelsen med formelen II samles opp ved filtrering.

Trinn (a) ifølge fremgangsmåten kan passende utføres ved at forbindelsen med formelen II suspenderes i vann og klorgass

føres gjennom suspensjonen, passende i 1 time ved en reaksjons-temperatur på 60°C. Reaksjonsblandingen kan deretter kokes for å fjerne overskytende klor, og avkjøles, og tetraklorkomplekset samles opp ved filtrering, vaskes og tørkes i vakuum.

Trinn (b) ifølge fremgangsmåten kan passende utføres ved at diklorkomplekset med formelen II suspenderes i vann, hydrogenperoksid tilsettes, f.eks. 30% w/v og omrøring, passende ved 60°C i 2 timer. Etter avkjøling kan produktet samles opp ved

filtrering, vaskes med vann og rekrystalliseres fra vann.

Den foreliggende oppfinnelse angår videre en farmasøytisk blanding som omfatter en forbindelse med formelen I, Ia eller Ib sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærer.

Oppfinnelsen skaffer dessuten en farmasøytisk blanding i enhetsdoseform som omfatter en virksom enhetsdose av en forbindelse med formelen I, Ia eller Ib, sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel. Foretrukne enhetsdoser kan ligge i området fra 10 mg til lg aktiv forbindelse. Om ønskelig kan andre farmasøytisk aktive forbindelser kombineres med forbindelsen med formlene I, Ia eller Ib.

Farmasøytiske blandinger og enhetsdoser kan fremstilles ved fremgangsmåter og i former som er generelt kjent innen farmasi. Egnede bærere eller fortynningsmidler er velkjente, og ytterligere komponenter, såsom bindemidler, eksipienser, smøremidler, smakstilsetningsmidler etc. kan anvendes, avhengig av den ønskede doseringsform, f.eks. tabletter, kapsler, sirup eller suspensjoner for oral tilførsel, eller oppløsninger for intraperitoneal tilførsel.

Oppfinnelsen skal nå beskrives ved hjelp av eksempler. Et utvalg av forbindelser i henhold til oppfinnelsen ble fremstilt ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåte og blekarakterisertved grunnstoffanalyse og infrarødspektroskopi. Forbindelsene ble sammenlignet med kjente forbindelser og med hverandre for aktivitet overfor ADJ/PC6-tumor hos mus når de ble gitt ved den intraperitoneale vei, og resultatene er angitt i tabell 1 og 2.

Mange av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen ble også testet in vitro for aktivitet overfor L1210-leukemicellelinjer og overfor L1210-cellelinjer som var blitt dyrket på en slik måte at de var resistente overfor cisplatin og tetraplatin. Resultatene er angitt i tabell 3.

Bemerk: Skjønt sammenligningsprøven B oppviste lav giftighet, var den stort sett uoppløselig og kunne ikke lett tilføres.

IC5o-verdiene er definert som den konsentrasjon av hver forbindelse som er nødvendig for å redusere celletallet til 50% av sammenligningsverdiene etter 48 timers kontinuerlig påvirkning.

Det kan lett ses at hydroksykomponentene i henhold til oppfinnelsen er overraskende virksomme overfor celler som er resistente for behandling med andre platinakoordinasjonsforbindelser .

Dessuten er den følgende forbindelse blitt fremstilt ogkarakterisert:

Claims (7)

1. Platina(IV)koordinasjonsforbindelse med den generelle formel I,

hvor X er et kloratom eller en hydroksylgruppe og A er et amin med den generelle formel R-NH2 , hvor R er rettkjedet alkyl med 2-5 karbonatomer, alicyklisk med 3-7 karbonatomer eller forgrenet-kjede alkyl med 3-7 karbonatomer, forutsatt at når X er et kloratom så er R ikke cykloheksyl.

2. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at X er klor og aminet A er et forgrenet-kjede alkylamin med 3-7 karbonatomer eller et alicyklisk amin med fra 3 til 5 eller 7 karbonatomer.

3. Forbindelse som angitt i krav 1, karakterisert ved at X er hydroksyl og aminet A er et forgrenet-kjede alkylamin med 3-7 karbonatomer eller et alicyklisk amin med 3-7 karbonatomer.

4. Farmasøytisk blanding omfattende en platinaforbindelse som angitt i et av kravene 1-3, sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel.

5. Farmasøytisk blanding omfattende en platinaforbindelse som angitt i et av kravene 1-3, i enhetsdoseform, omfattende en virksom enhetsdose av platinaforbindelsen sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel.

6. Farmasøytisk blanding som angitt i krav 4, for behandling av tumorer som er resistente overfor behandling med platina koordinasjonsforbindelser av en annen struktur.

7. Fremgangsmåte til fremstilling av en forbindelse som angitt i et av kravene 1-3, omfattende (a) å omsette et platina(II)kompleks med den generelle formel II,

hvor A er som angitt i krav 1, med klor for dannelse av en forbindelse med formelen I som angitt i krav 1, men hvor X er et kloratom, og (b) dersom en forbindelse med formelen I hvor X er en hydroksylgruppe ønskes, behandling av diklorforbindelsen med formelen II med hydrogenperoksid.