JPH02108696A - １０−置換−４−エストレン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規な１Ｇ−Ｈ換−４−ニストレン化合物に閃
する。本発明の化合物はアロマターゼ阻害作用を任して
おり、エストロゲン類の生合成阻害剤としてａ川である
。

〔従来の技術〕

エストロゲン類の生合成は、アンドロゲン類が酸化及び
ギ酸の脱離を受けた後アロマターゼた呼ばれる酵素によ
り芳香化されることにより行なわれる。従って、アロマ
ターゼの作用を効果的に阻害することができれば、エス
トロゲン類の過剰に起因する疾病の治療に有用であると
考えられ、これに沿って、筬に、い（つかのアロマター
ゼ阻害剤が乳癌や前立腺肥大症の治療に有効であること
が判明した。

また、アロマターゼ阻害剤は、その他のエストロゲン類
の過剰に起因する疾病、例えば子宮癌、卵巣癌、子宮内
膜症、男性の女性化乳房症、乏精液症に関係する男性の
不妊症などの治療にも有用である。

ステロイド系のアロマターゼ阻害剤として公知の化合物
としては、例えばテストラクトン（メルク廖インデック
ス、第１０版、８９９９）、４−ヒトロキシー４−アン
ドロステン−３，１７−シオ／及びそのエステル（米国
特許第番、２３５，８９３号）、１Ｏ−（２−プロピニ
ル）−４−ニストレン−３，１７−ジオン（特開昭５７
−３８７９７号）、ｌＯ−ヒドロキシメチル−３−メチ
レン−４−エストレ／−１７−オ／（特開昭６０−２５
２４９４号）、１Ｏ−（２−プロピニル）−４−ニスト
レン−１７−オン（特開昭８２−２１２３９８号）など
がある。

〔発明の開示〕

本発明者は、３位が未置換で且つ１０位がヒドロキシメ
チル基、ジフルオロメチル基、ホルミル基又はＣ２，４
アルカノイルオキシメチル基で置換された４−ニストン
／化合物が優れた７ｒ３マタ一ゼ阻害作用を有すること
を見出した。

しかして、本発明によれば下記式 式中、Ｒはヒドロキシメチル基、ジフルオロメチル基、
ホルミル基又はＣ２，４アルカノイルオキシメチル基を
表わし、ＸはオここでＲ１はＣ２〜４アルカノイル基を
表わす、 で表わされるステロイド化合物が提供される。

上記式＜１）において、Ｒで表わされる「Ｃ２−４フル
カツイルオキシメチル基」における「０２〜４アルカノ
イル」及びＲ１で表わされる「Ｃ２，４アルカノイル基
」としては、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチ
リル基などを挙げることができる。

本発明により提供される式（Ｉ）の化合物のうちで好適
な群の化合物は、Ｘがオキソ基を表わす場合の式（１）
の化合物である。また好適な他の群の化合物はＲがヒド
ロキシメチル基を表わす場合の式（１）の化合物である
。

本発明に従えば、前期式（Ｉ）の化合物においてＲがヒ
ドロキシメチル基を表わす場合の化合物、すなわち下記
式 式中、Ｘは前記の意味を存する、 の化合物は、式 し、ここでＲ１は前記の意味を有する、の化合物と式 ％式％（１１１） 式中、Ａは０２〜４アルキレン基を表わす、のアルカン
ジチオールとを反応させ、得られる式式中、ｘＩ及びＡ
は前記の意味を存する、の化合物を還元することにより
製造することかできる。

式（ＩＩ−ａ）の化合物と式（ＩＩＩ）のアルカンジチ
オールとの反応は、例えば酢酸、ベンゼン、ジｔ＋サン
等の溶媒中、ｐ−）ルエンスルホン酸、三弗化ホウ素等
の縮合剤の存在下に、式（ＩＩ−ａ）の化合物と式（Ｉ
ＩＩ）のアルカ／ジチオールとを約り℃〜約１００℃の
反応温度で反応させることにより行なうことができる。

式（ＩＩ−ａ）の化合物に対する式（ＩＩＩ）のアルカ
／ジチオールの使用量は、通常、式（ｉｆ−ａ）の化合
物１モルに対して１〜１．２モル程度で十分であり、縮
合剤の使用量は０，０５〜０．５モル程度でよい。

得られる式（ｆＶ−ａ）の化合物の還元は、例えば、テ
Ｆラヒドロ７ラン、エタノール等の溶媒中、液体アンモ
ニア及びナトリウム、カリウムの如きアルカリ金属で処
理するか、或いは、上記と同様な溶媒中、ラネーニッケ
ルで処理することにより行なうことができる。

この還元により、３位のチオケクールの還元と岡崎に、
１７位がオキソ基の式（ＩＶ−ａ）の化合物は１７位も
部分的に還元される。すなわち、１７位がオキソ基であ
る式（１−ａ）の化合物と、１７位がβ−ヒドロキシ基
である式（１−ａ）の化合物の混合物が生成するが、そ
れらは薄わクロマトグラフィーにより分離、精製するこ
とができる。

かくして、Ｒがヒドロキシメチル基を表わす場合の式（
１）の化合物、すなわち式（１−ａ）の化合物を製造す
ることができる。

なお、Ｘがβ−アルカノイルオキシ基を表わす場合の式
（Ｉ−ａ）の化合物は、Ｘがβ−ヒドロキシ基を表わす
場合の式（Ｉ−ａ）の化合物の１９位のヒドロキシ基の
みを、例えばｔ−プチルカチルシリル基の如き保護基で
保護し、次いで１７位のヒドロキシ基のアルカノイル化
を行ない、しかる［１９位のヒドロキシ基の保ｆｆ！の
みを穏和な酸加水分解により離脱せしめることによって
＄２造することもできる。

前記式（１）の化合物においてＲがホルミル基を表わす
場合の化合物、すなわち下記式式中、Ｘは前記の意味を
「する、 の化合物は、式 式中　ＸＩは前記の意味を有する、 の化合物を酸化しｓＸ’がβ−アルカノイルオキシ基を
表わす場合は、所望により、加水分解によりアルカノイ
ル基を離脱させることにより製造することができる。

式（１−ａ−１）の化合物の酸化は、ステロイド化合物
のヒドロキシ基の酸化における公知の方法、例えば、ジ
ｑ−ンズ試薬、モファプト試薬、サレブト試薬等を用い
て行なうことができる。

また　ＸＩがβ−アルカノイルオキ７基を表わす場合の
式（１−ｂ）の化合物の加水分解も、公知の方法に従い
、例えば水酸化ナトリウム等のアルカリを用いて行なう
ことができる。

なお、Ｘがβ−ヒドロキシ基を表わす場合の式（Ｉ−ｂ
）の化合物は、Ｘがβ−ヒドロキシ基を表わす場合の式
（Ｉ−ａ）の化合物の１７位のヒドロキシ基のみを、例
えばｔ−ブチルジメチルシリル基の如き保Ｎ基で保護し
、次いで酸化反応に付した後保護基を離脱せしめること
により製造することもできる。

かくして、前記式（Ｉ−ｂ）の化合物が生成する。

前記式（１）の化合物においてＲがジフルオロメチル基
を表わす場合の化合物、すなわち下記式 式中、Ｘは前記の意味を存する、 の化合物は、式 式中　ＸＩは前記の意味を訂する、 の化合物と前記式（ＩＩ）のアルカンジチオールを反応
させ、得られる式 前記式（Ｉ）の化合物においてＲが０２〜４アルカノイ
ルオキシメチル基を表わす場合の化合物、すなわち下記
式 式中　ＸＩ及びＡは前記の８味を有する、の化合物を還
元することにより製造することができる。

式（Ｕ−ｃ）の化合物と前記紀＜ｍ＞のアルカンジチオ
ールとの反応は、前記式（■−λ）の化合物と前記式（
ＩＩＩ）のアルカンジチオールとの反応について３２　
ｆＪしたと同様にして行なうとかでき、得られる式（Ｉ
Ｖ−ｃ）の化合物の還元も、前記式（ＩＶ−ａ）の化合
物の還元について２社したと同様にして行なうことがで
きる。

また、Ｘがβ−アルカノイルオキシ基を表わす場合の式
（Ｉ−ｃ）の化合物は、Ｘがβ−ヒドロキシ基を表わす
場合の式（１−ｃ）の化合物をアルカノイル化すること
により製造することができる。

式中　Ｒ２はＣ２〜４アルカノイル基を表わし、Ｘは蔚
２己のＢ味を「する、 の化合物は、前記式（１−ａ）の化合物をアルカノイル
化することにより製造することができる。

アルカノイルは、それ自体公知の方法に従い、例えば、
ピリジン中で０２，４アルカン酸の無水物で処理するこ
とにより行なうことができる。

なお、Ｘがβ−ヒドロキシ基を表わす場合の式（ｒ−ｄ
）の化合物は、Ｘがβ−ヒドロキン基を表わす場合の式
（Ｉ−ａ）の化合物の１７位のヒドロキシ基のみを、例
えばｔ−ブチルジメチルシリル基の如き保護基で保護し
、次いで１９位のヒドロキシ基をフルカッイル化した後
保護甚を離脱せしめることにより製造することができる
。

かくして生成する本発明の式（１）の化合物は、例えば
再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマ
トグラフィー等の方法により、反応混合物から単離、精
製することができる。

以上に説明した本発明の式（１）で表わされる１〇−置
換−４−エストレノ化合物は、優れた７０マタ一ゼ阻害
作用を存して右り、エストロゲン類の過剰に起因する疾
病、例えば、乳癌、子宮癌、卵巣癌、男性の女性化乳房
症、前立腺肥大匡、乏精液症に関する男性の不妊症など
の治療に有用である。

本発明の式（１）の化合物のアロマターゼ阻害作用は次
のとおりである。

（１）アロマターゼ阻害作用の測定 ライアｙ　（１？ｙａｎ）の方法（ザ・ジャーナルｅオ
プ・バイオロジカル・ケミストリー　２３４巻。

２０８−２７２頁、１９５９年）に従い、ヒト胎盤ミク
ロゾーム（＋０５，０ＯＯＸ　ｇで６０分遠心分離させ
たもの）をコ製した。ミクロゾームは０．５ｍ　Ｍジチ
オトレイトール溶液で２回洗＋１後凍結乾燥し、−２０
“Ｃで保管したものを用いた。

アロマターゼ阻害作用は、トンプソンとジ−トリー（Ｔ
ｏｍｐｓｏｎ　ａｎｄ　５ｉｉｔｃｒｉ＞の開発した方
法（ザ・ジャーナル・オブ◆バイオロジカルΦケミスト
リー　２４９巻、　　５３７３−５３７８真、　　１９
７４年）に従って測定した。すなわち、その方法は、〔
！。

２−３１１）アノドロステンジオンが芳香化することに
より放出される３１１２０を定量することである。　Ｐ
ｉｙ索を用いた実験は、ｐＨ７，５のｔ３７ｍＭリン酸
緩衝液中で、最後のインキュベート液の量が０．５ｍｌ
！　となるようにして行なった。インキュベート液は、
１８０μＭのＮＡＤＰＩＩ、２μＭの〔１，２−３Ｈ）
アノトロステ／ジオン、１５０ｕｇ　の凍乾したヒト胎
盤ミクロゾーム、２５ＩｔＩのメタノール及び種々の０
０１′の被験化合物が含まれている。インキュベーシ９
ンは空気中で、３７℃２０分間行ない、クロロホルム３
ｄを加えて反応を終了させた後、４０秒撹拌する。つい
で、７００Ｘ　ｇで１０分間遠心分離し、上Ｉｎから０
．３ｍｌの水６液をとり、シ７チレーン望／・ミクスチ
ャーをカロえ、 の測定を行なった。

その結果を下記表に示す。

表 ３　Ｈ２０の生成量 かくして、本発明の式（１）で表わされる化合物はエス
トロゲン類の生合成阻害剤として、人間その他の哺乳動
物に対する治療、措置のため経口投与または非経口投与
（例えば筋注、静注、直腸投与、経皮投与など）するこ
とができる。

本発明に係る化合物は、薬剤として用いる場合、常法に
従って、この種薬剤に通常使用される無毒性の賦形剤、
結合剤、滑沢剤、崩壊剤、防腐剤、等張化剤、安定化剤
、緩衝剤等を使用して製造することができる１本発明に
係る化合物の投与口は、投す対象となる人間その他の哺
乳動物の種類、投与経路、症Ｖのｆ！ｆｉｔ１医者の診
断等により広範に変えることができるが、一般に１日当
り０．１〜１００■／　ｋｇ　、好適には１〜５０■／
　ｋｇとすることができる。

以下実施例により本発明をさらに説明する。

実施例１ （ａ）　　１９−ヒドロキシ−４−アンドロステン−３
゜１７−ジオン９２５鴫を酢Ｍ　１３．３ｍＨに溶解し
、エクノジチオール０．３１３ｇ及びｐ−トルエンスル
ホ７ｉ！Ｉｌ水和物０．３００ｇの酢ｆｆｉ　３．８ｒ
ａｌ液を加え室温で１．５時間放置する。その後、反応
混合物を水に注ぎ、生成する沈殿をか取し、水洗、乾燥
後シリカゲルカラ１１クロマトグラフイー（ＩＢ出ａｔ
Ｖ：ヘキサン−酢酸エチル（３：１））にかけて、３．
３エチレンジチオ−１９−ヒト１」キシ−４−ア／ドロ
ステン−１７−オン６８０■を得た。

融点：　１７０−１７１’Ｃ（アセトンより再結晶、無
色板状晶） ’ＩＩ−ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ’３）　：δ０．８８　（３
）Ｌ　ｓ）、３．３３　（，１１１゜５）、３．６３　
（ＩＩＩ、ｄ、Ｊ＝１２）１ｚ）、３．９ｆ）（Ｉｌｌ
、ｄ、Ｊ＝１２ｔｌｚ）　、５．８３　←ＩＨ，５） ＩＲ（Ｋ口ｒ）：　３５００．１７３０ｃｍ−’（ｂ）
３．３−エチレンジチオ−＋９−ヒドロキシ−４−アン
ドロステン−１７−オン６４０■をテトラヒドロフラン
Ｉ呵に溶解し、金属ナトリウム１．３５ｇの液体アンモ
ニア９０噌溶液を加え１時間撹拌する。反応混合物から
大部分のアンモニアを除去した後メタノール９ｍｌと冷
水２３ｒｒｌｌを徐々に加え、次いで５％塩酸で酸性に
する。この溶液から目的物を酢酸エチルで抽出し、５９
Ａ０２酸水素ナトリウム水溶液、水の順に洗浄後１／ｌ
酸ナトリウムで乾堤する。得られた油状物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーにかけ溶出溶媒としてヘキサ
ン−酢酸エチル（３：１）を用い溶出させて、　１９−
ヒドロキン−４−ア／ドロステン−１７−オン１８０Ｒ
を得た。

融点：　１５４−１５０℃（アセト／より再結晶、無色
板伏晶） Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ（ｌｈ　）　：δ０．８０　（３Ｂ、
　ｓ）　、３．７７　（１１−１゜ｄ、Ｊ−１０１１，
ｚ）、４．００　（Ｉｌｌ、ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、５．
７３　（ＩＩＩ、　　ｍ） ＩＲ（Ｋｌｌｒ）：３４５０．１７３０ｃｍ−’溶出溶
媒としてヘキサン−酢酸エチル（２：１）を用い溶出さ
せて、４−アンドロステ／−１７β、　１９−ジオール
１８９■を得た。

融点：　　９９−１０１’Ｃ（アセトンより再結晶、無
色プリズム品） ’ＩＩ−ＮＭＲ（ＣＤＣＪ３）　：δ０．７７　（３１
１，ｓ）、３．５３（ＩＩＩ。

ｄ、　Ｊ＝ｌＯＩＩＺ）、　３．６３　（ＩＩＩ、　ｍ
＞、３．９７　（ＩＩＩ、　ｄ、　Ｊ＝１０１１ｚ）　
、５．７０　（ＩＩＩ、　ｍ）ＩＲ（Ｋ口ｒ）：３４５
０１−’ 実施例２ １９−ヒドロキシ−４−アンドロステン−！７−オ７ｉ
Ｏｍｇｊｒ：アセトン９醋に溶解し、ジｑ−ンズｉＩＣ
薬０．３碩を加え０℃で２分間撹拌する。その後、反応
混合物を水水重００媛中に注ぎ酢酸エチルで抽出する。

（「機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩
水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾煙する。溶媒を留去後
得られた油状物を薄層クロマトグラフィー（Ｉｉｌ［Ｉ
ｎ溶媒：へ牛すン＝酢酸エチル（Ｉ：ｌ））で精製して
、油状の４−アンドロステン−１７，ＪＲ−ジオン３２
１ＩＩｇを得た。

’ＴＩ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１’３　）　：６０．９０　（
３Ｈ，ｓ）　、　５．４０　（ＩＨ。

ｂｒ　Ｓ）％　９．８０　（ＩＨ，ｓ）実施例３ （ａ）　　１９．１９−ジフルオロ−４−アンドロステ
／−３，１７−シオ：／　　１０９ｓＨｔ　エタンジチ
オール３３．１■及びｐ−）ルエ／スルホンｍｔ水和物
３１ｍＫを酢酸３噌に溶解し、室潟で１．５Ｍ！ｉ間放
置する。その後、反応混合物を冷水５０賊に注ぎ酢酸エ
チルで抽出する。１′Ｔ機島を５％炭酸水素ナトリウム
水溶液、水の順に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。

溶媒を留去後得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出溶媒：ヘキサンー酢酸エチル）で精製
し、酢酸エチルより再結晶しで、無色針伏品の３．３−
エチレンジチオ−１９，１９−シフＪレオロー４−アン
ドロステン−菫７−オノ５９■を得た。

融点：　１５４−１５５℃ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ７３）：６０．０３　（３Ｈ，ｓ
）、５．９０（ＩＮ。

ｉ）、５．０８←目１．ｔ、Ｊ＝５８Ｈｚ）蓋Ｒ（Ｋ［
ｌｒ）：１７３８ｃｓ−’ （ｂ）３．３−エチレンジチオ−１９，１９−ジフルオ
ロ−４−アンドロステン−１７−オン５７■ヲ乾燥テト
ラヒドロフラ／ｌｄに溶解し、金属ナトリウム２６０鴫
の液体アンモニア９ｍｌ溶液を加え１時間撹拌する。加
温してほとんどのアンモニアを除去した後、メタノール
１−及び水５ｄを徐々に加え、次いで５％塩酸で酸性に
し酢酸エチルで抽出する。

ＷａＳを硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し、得られ
る油状物を薄層クロマトグラフィー（襲開溶媒：ヘキサ
ンー酢酸エチル（２：１））で精製して、油状の１９．
１９−ジフルオロ−４−アンドロステン−１７−オン１
９．３弓及び１９．１９−ジフルオロ−４−ア／ドロス
テン−１７β−オールＩＪ、５．を得た。

１９、１９−ジフルオロ−４−アンドロステン−１７−
オン； ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　：δ０．９２　（３Ｈ，
ｓ）　、乳０７（ＩＨ。

ｓ）、５．９８　←Ｉ）−１，ｔ、Ｊ＝５［３，２Ｈｚ
）１９、１９−ジフルオロ−４−アンドロステン−１７
β−オール； 融点：　１０２−１０４℃（無色針状晶、ヘキサン−エ
ーテルより再結晶） ＋Ｉ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１’３）　：δ０．７９　（３Ｈ
，ｓ）　、３．６２　（ＩＩＩ。

ｔ＋　Ｊ　＝５．０ＩＩｚ）、５．６４　（ＩＩＩ、　
＋、）、５．０８　（目１．　ｔ、　Ｊ＝５０．４１１
ｚ） ＪＲ（Ｋ［３ｒ）　：３４２０ｃｍ−’実施例４ １９−ヒドロキシ−４−アンドロステ７−１７−オン２
０■を無水酢酸０．１ｍ及びピリジン０．２ｄでアセチ
ル化した。常法により後処理した後、粗生成物をＦｇｆ
ＦＪクロマトグラフィーで精製して、油状の１９−アセ
トキシ−４−アンドロステ７−　ｊ７−オンＩ５鴫を得
た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ４’３）　：δ０．９０　（３１
１，ｓ）　、　２．０１　（３）１゜５）、４．０３　
（２）１．　ｄｄ、　Ｊ＝１１．２Ｈｚ）　、　５．５
７　（ＩＨ，ｂｒＳ） 実施例５ ４−アンドロステン−１７β、１９−ジオール２０■を
実施例４と同様にアセチル化を行なった。常法による後
処理の後、粗生成物を薄層クロマトグラフィーで精製し
て、油状の４−ア／トロステ／−１７β、　・１９−ジ
オール　ジアセテート１４ｓ＠を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１’３　）　：δ０．８０　（３
Ｈ，ｓ）、２．０３　（３）１゜ｓ）、２．０４　（３
１１，ｓ）、４．１２及び４．４１　（ＩＨ，ｄ、　　
Ｊ＝１１．２＋１ｚ）、４．５７　（ＩＩＩ、ｄｄ、Ｊ
＝７．８１１ｚ及び０．３Ｈｚ）、５．５１（ＩＩｌ、
　ｂｒ　ｓ） 実施例６ （λ）４−アンドロステ／−１７β、　１９−ジオール
１．８５ｇ及びイミダゾール６５２■をジメチルホルム
アミド４０ｄに溶解し、ｔ−プチルジメチルク００７ラ
ン１．４４ｇを加える。この混合物を室潟で１日ｔｆｉ
ｆｆ後さらに上記試薬を上記と同量加えさらに１０撹拌
する０反応混合物を水に注ぎ酢酸エチルで２回抽出する
。有機層を水洗し、硫酸り”トリウムで乾燥ｕｋ溶媒を
留去する。得られる油状物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ｉｆｊ出６媒：ヘキサンー酢酸エチル）で
精製して、下記の三つの化合物を得た。

１７β−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−４−ア／ド
ロステン−＋９−オール： 収量：　４４４ｍ 融点：　１２１１２２℃（無色針状晶、アセトンより再
結晶） ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ＊）：δ−ｏ、ｏｏｅ及び０．
００　（３Ｈ，ｓ）、０．７１　（３Ｈ，ｓ）、　０．
８７　（９１１，ｓ）、３．５２　（１）１．　ｄ、　
Ｊ＝１０．３Ｈｚ）、　３．５３　（ＩＩＩ、　ｔ、　
Ｊ＝８．３Ｈｚ）、３．０５　（ＩＨ。

ｄ、　Ｊ＝１０．３１１ｚ）、５．７２　（ＩＨ，ｂｒ
　５）ＩＲ（Ｋ［ｌｒ）　：３３００ｃｍ−’＋９−（
ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−４−７ノドロステンー
１７β−オール； 収量：　３Ｇ３ｍ 融点：　１０５．５−１００℃（無色針伏晶、メタノー
ルより再結晶） ’１（−ＮＭＲ（ＣＤＣｆ３）：δ０．００及び０．０
１（３Ｈ，ｓ）、０．７４（３１−１，ｓ）、０．８５
　（９Ｈ，ｓ）　、３．５９　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝８
．３）１２及び８．７９Ｈｚ）、３．６５及び３．７７
　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝０．７０Ｈｚ）　、５．３７　（Ｉ
Ｈ，ｂｒ　５）ＩＲ（ＫＩｌｒ）：’３４００ｃｍ−’
！７β、１９−ビス（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−
４−アンドロステン； 収ｆｆｉ　：　２．０５１ｇ 融点：９１−９２℃ ’ＩＩ−ＮＭＲ（ＣＤＣｆ２３）：δ−０，００７、ｏ
、ｏｏｏ、０．０２４６及び０．０３５０　（３Ｈ，ｓ
）、０．７２　（３１（、ｓ）、０．８７２２及び０．
８７０２　（０１１，ｓ）、３．５２　（１１１，ｄｄ
、Ｊ＝７．８１１ｚ及び８．８＋１ｚ）、３．＋３７及
び３．７８　（１１１，ｄ、Ｊ＝１０１１ｚ）、５．３
９（ＩＩＩ、　ｂｒ　ｓ＞ （ｂ）　　１７β−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）４
−アンドロステン−＋９−オール１５１ｇをピリジｙ　
１．５ｍｌ！及び無水酸ｆｆｉ　０．７５ｄでアセチル
化した。

常法により後処理した後得られた残渣をメタノールより
再結晶して、無色針Ｖ品の１７β−（（−ブチルジメチ
ルシロキシ）−１９−アセトキシ−４−アノドロステｙ
　１１４鴫を得た。

融点：　６３．５−０４．５℃ ’ＩＩ−ＮＭＲ（ＣＤＣ４’３）：δｏ、ｏｏｏ及び０
．００６　（３１Ｌ　　ｓ）、０．７２　（３１ｉ、　
ｓ）、ＯＪ８　（９Ｈ，ｓ）、２．０５　（３）１．　
ｓ）、３．５３　（Ｈｌ、ｔ、Ｊ＝８．３Ｈ２）、４．
１２及び４．４３（１夏１．ｄ。

Ｊ＝１１．２Ｈｚ）、５．５０　（ＩＨ，ｂｒ　　ｓ）
Ｉ　Ｒ（ＫＩＩ　ｒ）　　：　１７４０ｃｍ−’（ｃ）
　　＋７β−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）１９−ア
セトキシ−４−アンドロステン１０５ｇを２−プロパツ
ール２．２ｍＱ及びテトラヒドロフラン２．２ｍｌに溶
解し、３Ｍ塩酸０．７２＋ｎｌ！を加え室温で１日撹拌
する。反応後、反応混合物を炭酸水素ナトリウムで中和
し、溶媒を留去後残渣に酢酸エチルを加える。４１機層
を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去する。得
られる油状物を薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：へ
キサン−酢酸エチル（３：１））で精製して、油状の１
９−アセトキシ４−アンドロステン−１７β−オール５
３■を得た。

’ｌ−ｌ−１−Ｎ　（ＣＤＣｌ２）　：６０．７８　（
３Ｈ，Ｓ）　、２．０５　（３Ｈ。

ｓ）　、３．＋１２　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ及
び計７０Ｈｚ）、４．１２及び４．４２　（ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝１１．２Ｈｚ）、５．５０　（ＩＩＬ　ｂｒ　　ｓ
）実施例７ （ａ）　　実施例６の（ａ）工程で得た１９−（ｔ−ブ
チルジメチルシロキシ）−４−ア／ドロステン−１７β
−オール２５ｎを、常法に従い、無水酢酸及びピリジン
でアセチル化した。粗生成物をア七ト／水より再結晶し
て、無色針吠品の１９−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ
）−＋７β−アセトキシ−４−アンドロステン１５■を
得た。

融点：　９０−９０．５℃ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｆ３）：δ０．００及び０．０１
（３Ｈ，ｓ）、０．７９（３１１，ｓ）　、０．８５　
（９１１，ｓ）　、２．００　（３Ｈ，ｓ）　、３．８
３及び３．７７　（ｉｌｌ、　ｄ、　Ｊ＝１０．２５Ｈ
ｚ）　、　４．５４　（１＋Ｉ、　ｄｄ、　Ｊ＝０．２
１１２及び８．０ＩＩｚ）、５．３７　（ＩＨ，ｂｒ　
　５）ＩＲ（ＫＩｌｒ）　：　１７３５ｃｍ−’（ｂ）
　　＋９−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−＋７β−
アセトキシー４−アンドロステン４５．を実施例Ωの（
ｃ）工程と同様に３Ｍ塩酸で加水分解した。

粗生成物をＲ層りロマトグラフィー（展開溶媒：へ牛サ
ンー酢酸エチル（１：　１）　）で精製し、アセトンよ
り再結晶して、無色針伏晶の１７β−アセトキシ−４−
アンドロステン−１９−オール１５鴫ヲ得た。

融点：　１：１０−１３１”Ｃ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ！３）：δ０．８０　（３）−
Ｌ　　ｓ）　、２．０３　（３１−１゜ｓ）、３．５３
及び３．９４　（ｉｌｌ　ｄ、Ｊ＝１０．２５Ｈｚ）　
、４．５７（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝７．８１１１ｚ及び０．
７０Ｈｚ）、　　５．７２　（ＩＨ。

ｂｒ　　５） ＩＲ（Ｋｌｌｒ）：３３７５，１７３５１−’実施例８ （ａ）　　実施例６の（ａ）工程で得た１９−（ｔ−ブ
チルジメチルシロキン）−４−アンドロステン−１７β
〜オール５８３鴫を実施例２と同様にジ９−ンズ試薬で
酸化した。粗生成物をメタノールより再結晶して、無色
↑［伏品の１９−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−４
−アンドロステ／−１７−オン５６５畔を得た。

融点：０７−０８°Ｃ ＩＩ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ）：δｏ、ｏｏｏ及び０．０
Ｏｆ３１　（３Ｔ（、ｓ）、０．８５０１　（りＩ（、
ｓ）、０．８（３２３（３Ｈ，Ｓ）、３．Ｇ、１６４及
び３．７７７１　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１０．２５Ｈｚ）
、５．３７　（１）ｆ、　ｂｒＳ） ＩＲ（ＫＢｒ）　：　１７３５ｃｍ−’（ｂ）　　１９
−　（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−４ア／ドロステ
ン−１７−オン５５（Ｉｇ＋：実施例６の（ｃ）工程と
同様に３Ｍ塩酸で加水分解して、無色針状晶の１９−ヒ
ドロキシ−４−アンド日ステンー１７−オン３０１鴫を
得た。

ｍ　点：　１５４−１５０℃（アセト／−ヘキサンより
再結晶） 特許出願人　　帝国臓器製薬株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ｒはヒドロキシメチル基、ジフルオ ロメチル基、ホルミル基又はＣ＿２＿〜＿４アルカノイ
   ルオキシメチル基を表わし、Ｘはオ キソ基、▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式
   、化学式、表等があります▼を表わし、 ここでＲ＾１はＣ＿２＿〜＿４アルカノイル基を表わす
   、 で表わされるステロイド化合物。 ２、Ｘがオキソ基を表わす請求項１に記載のステロイド
   化合物。 ３、１９−ヒドロキシ−４−アンドロステン−１７−オ
   ンである請求項１に記載のステロイド化合物。