JPH0436295A - ６，７―メチレンステロイド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規な６，７−メチレンステロイド誘導体に関
する。本発明の化合物はアロマターゼ阻害作用を有して
おり、エストロゲン類の生合成阻害剤として「用である
。

〔従来の技術〕

エストロゲン類の生合成は、アンドロゲン類が酸化及び
ギ酸の脱離を受けた後アロマターゼと呼ばれる酵素によ
り芳香化されることにより行われる。従って、アロマタ
ーゼの作用を効果的に阻害することができれば、エスト
ロゲン類の過剰に起因する疾病の治療に作用であると考
えられ、これに沿って、既に、いくつかのアロマターゼ
阻害剤が乳癌や前立腺肥大症の治療に有効であることが
判明している。

また、アロマターゼ悶害剤は、その他のエストロゲ／Ｉ
Ｎの過剰に起因する疾病、例えば子宮癌、卵巣癌、子宮
内膜症、男性の女性化乳房症、乏精液症に関係する男性
の不妊症などの治療にも有用である。

ステロイド系の７０マターゼ阻害剤として公知の化合物
としては、例えばテストラクトン（メルク・インデック
ス、第１０版、８９９９）、４−ヒドロキシ−４−アン
ドロステン−３，１７−ジオン及びそのエステル（米国
特許第４　、２３５　、８９３号）、１Ｏ−（２−プロ
ピニル）−４−ニストレン−３゜１７−ジオン（特開昭
５７−３８７９７号’）　、１０−ヒドロキシメチル−
３−メチレン−４−ニストレン−１７−オン（特開昭６
０−２５２４９４号）、１Ｏ−（２−プロピニル）−４
−ニストレン−１７オン（特開昭６２−２１２３９８号
）などが知られている。

また、本発明者は、３位が未置換で且つ１０位がヒドロ
キシメチル基、ジフルオロメチル基、ホルミル基又はＣ
２−４フルカツイルオキシメチル基で置換された４−ニ
ストレン化合物が優れたアロマターゼ阻害作用を仔する
ことを見出し、先に提案した（特開平２−１０８６９６
号公報参照）。

〔発明の開示〕

本発明は、下記式 式中、Ｒは水素原子又はハロゲン原子を表わし； し、ここでＲ１はＣ２−４アルカノイル基又はハロゲン
Ｎ子、Ｃｒ−ａアルキル基もしくはＣｒ−ａアルコキシ
基で置換されていてもよいベンゾイル基を表わし； ステロイド骨格の４−及び５−位の破線はそこに二重結
合が存在することを表わすか、或いは４−及び５−位は
飽和されていて且つ５−位の水素原子はα−又はβ−に
結合していることを表わし； ステロイド骨格の６−及び７−位に置換している基＝Ｃ
（Ｒ）２は６α−７α−又は６β−２７β−に結合して
いることを表わす、 で表わされる６、７−メチレンステロイド誘導体に関す
るものである。

上記式（Ｉ）において、ｒｃ２−ａアルカノイル基」と
しては、例えば、アセチル、プロピオニル又はブチリル
基等を挙げることができ、ｒｃ＋−ａアルキル基」とし
ては、例えばメチル、エチル、ｎプロピル、インプロピ
ル又はｎ−ブチル基等を挙げることができる。

ｒ　Ｃｒ−ａアルコキシ基」とは、アルキル部分が上記
のようなアルキルオキシ基が挙げられ、一方ハロゲン原
子としては、フッ素、塩素又は臭素原子を挙げることが
できる。

しかして、「ハロゲン原子、Ｃト４アルキル基もしくは
Ｃｒ−ａアルコキシ基で置換されていてもよいベンゾイ
ル基」としてはベンゾイル、４−クロロベンソイル、４
−フルオロベンゾイル、２．　４ジクロロベンゾイル、
４−メチルベンゾイル、２−メトキシベンゾイル、４−
イソプロポキンベンゾイル基等が挙げられる。

本発明により提供される式（Ｉ）の化合物のうちで好適
な群の化合物は、Ｘがオキソ基を表わす場合の式（１）
の化合物である。また好適な他の群の化合物は、ステロ
イド骨格の４−及び５位に二重結合がある場合の式（Ｉ
）の化合物である。

本発明によれば、前記式（Ｉ）の化合物は、（ａ）式 式中、Ｒ及びＸ並びに基＝Ｃ（Ｒ）２の結合のしかたは
前記の意味を「する、 の化合物の３−位をデオキシ化して、式式中、Ｒ及びＸ
並びに基＝Ｃ（Ｒ）２の結合のしかたは前記の意味を仔
する、 の化合物に変えるか、或いは （ｃ）式 式中、Ｒ及びＸ並びに基＝Ｃ（Ｒ）２の結合のしかたは
前記の意味を有する、 の化合物に変えるか、 （ｂ）　　上記式（Ｉ−ａ）の化合物の４−及び５−位
の二重結合を還元して、式 式中、Ｘは前記の意味を存する、 の化合物の６−及び７−位の二重結合に基＝Ｃ（Ｒ）２
を付加させて、式 式中、Ｒ及びＸ並びに基＝Ｃ（Ｒ）２の結合のしかたは
前記の意味を存する、 の化合物に変え、 （ｄ）　　さらに必要に応じて、Ｘがβ−アシルオキは
加水分解することによりＸがβ−ヒドロキシ基変え、ま
たＸがβ−ヒドロキシ基である場合の式（１）の化合物
はアシル化又は酸化することによりＸがβ−アシルオキ
シ基又はオキソ基を表わす場合の式（Ｉ）の化合物に変
える、 ことにより製造することができる。

本発明の方法（ａ）において、３−位のデオキシ化は、 （ａ−１）式（■）の化合物を還元して３−位のオキソ
基をヒドロキシ基に変え、得られる３−ヒドロキシ体を
アシル化することにより３−位のヒドロキシ基をアシル
オキシ基に変え、しかる後書られる３−アシルオキシ体
を還元するか、或いは、（ａ−２）式（■）の化合物と
アルヵンジヂオールとを反応させて３−位のオキソ基を
チオケタール基に変え、得られる３−チオケタール体を
還元する、 ことにより行うことができる。

上記方法（ａ−１）において、前記式（ＩＩ）の化合物
の還元は、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサノ等の単語性溶媒中、錯金属水素
化物、例えば、水素化１つ素ナトリウム、水素化ホウ素
ナトリウム−塩化セリウム、水素化ｔ−ブトキンアルミ
ニウムリチウム等で処理することにより行うことができ
る、反応温度は、一般に０℃〜５０℃、好ましくは水冷
下乃至室温程度が有利である。

式（ＩＩ）の化合物に対する錯金屑水素化物の使用量は
、通常式（ＩＩ）の化合物１モル当り錯金属水素化物を
０．５〜１０モルの割合で用いるのか適当である。

これにより、前記式（ＩＩ）の化合物において３−位の
オキソ基がヒドロキシ基に還元された化合物が得られる
が、もし１７−位の基Ｘがオキソ基を表わす場合の前記
式（ＩＩ）の化合物を用いて還元を行えば、３−位と同
時に１７−位の基Ｘ（オキソ基）も還元されてβ−ヒド
ロキシ基となった化合物が得られる。なお、１７−位の
基Ｘがオキソ基を表わす場合の式（ＩＩ）の化合物を用
いても、１７−位のオキソ基のみを事前にエチレンジオ
キシ基等の保Ｎ基で保護しておいて、還元反応の後該保
護基を穏和な酸処理等により離脱するようにすれば、１
７−位のオキソ基は還元されない。

得られた３−ヒドロキシ基、すなわち下記式式中、Ｒ及
びＸ並びに基＝Ｃ（Ｒ）２の結合のしかたは前記の意味
を有する、 の化合物は、アシル化することにより３−位がアンルオ
キシ基である化合物に変えることができる。

アシル化は、例えば、上記式（ＩＶ）の化合物に式ＲＩ
　Ｃ０ＯＨ（式中　Ｒ１は前記の意味を存する）で表わ
されるカルボン酸の反応性誘導体（例えば、酸無水物、
酸ハライド等）を反応させることにより行うことができ
る。

反応は、一般に塩基、例えばピリジン、ジイソプロピル
エチルアミン、トリエチルアミン等を溶媒として、或い
は不活性溶媒、例えば、クロロホルム、塩化メチレン、
ジオキサン等の中で上記した如き塩基の共存下に行うこ
とができる。反応温度は、一般に０℃乃至反応混合物の
還流温度、好ましくは室温乃至反応混合物の還流温度が
有利である。また、前記式（ＩＶ）の化合物に対するカ
ルボン酸の反応性誘導体の使用量は、一般に式（ＩＶ）
の化合物１モル当りカルボン酸の反応性誘導体を１．１
〜１０モルの割合で用いるのが適当である。

なお、本アシル化反応において、前記式（ＩＶ）の化合
物の１７−位の基Ｘがβ−ヒドロキシ基を表わす場合の
化合物を用いて普通にアシル化を行えば、３−位と同時
に１７−位の基Ｘ（β−ヒドロキシ基）もアシル化され
て１７β−アシルオキ該アシル化反応をマイルドに行え
ば、３−位のヒドロキシ基のみ選択的にアシル化するこ
とも可能である。

かくして、式 式中、Ｒ，Ｘ及びＲ１並びに基＝Ｃ（Ｒ）２の結合のし
か、たけ前記の意味を有する、の化合物が得られ、この
化合物は錆金属水素化物を用いて還元することにより、
目的とする前記式（Ｉ−ａ）の化合物に変えることがで
きる。

本還元反応は、一般にジエチレングリコールジメチルエ
ーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル等の
不活性溶媒中、水素化ホウ素ナトリウム−塩化ニッケル
の如き緒金属水素化物を用いて、０℃〜５０℃好ましく
は室温程度の反応温度で行うことができる。

式（Ｖ）の化合物に対する錯金属水浜化物の使用量は、
通常式（Ｖ）の化合物１モル当り晴金属水素化物を５〜
１００モルの割合で用いるのが有利である。

かくして、目的とする前記式（Ｉ−ａ）の化合物が生成
する。

上記方法（ａ−２）によれば、先ず、前記式（ＩＩ）の
化合物と式 Ｒ３−Ａ−３Ｈ（ＶＴ） 式中、ＡはＣ２−４アルキレン基を表わす、のアルカン
ジチオールとが反応せしめられる。

式（ＩＩ）の化合物と式（Ｖｌ）のアルカンジチオール
との反応は、例えば酢酸、ベンゼン、ジオキサ７等の溶
媒中、ｐ−）ルエンスルホン酸、三弗化ホウ素等の縮合
剤の存在下に、式（ＩＩ）の化合物と式（Ｖｌ）のアル
カ／ジチオールとを約θ℃〜約１００℃の反応温度で反
応させることにより行うことができる。

式（ＩＩ）の化合物に対する式（Ｖｌ）のアルカンジチ
オールの使用量は、通常、式（ＩＩ）の化合物１モルに
対して１〜１．２モル程度で十分であり、縮合剤の使用
量は０．０５〜０．５モル程度でよい。

得られた３−チオケタール体、すなわち下記式 式中、ＲｌＸ及びＡ並びに基＝Ｃ（Ｒ）２の結合のしか
たは前記の意味を存する、 の化合物は還元することにより目的とする前記式（Ｉ−
ａ）の化合物に変えることができる。

還元は、例えば、テトラヒドロフラン、エタノール、ジ
オキサン等の溶媒中、液体アンモニア及びリチウム、ナ
トリウム、カリウムの如きアルカリ金属で処理するか、
或いは、上記と同様な溶媒中、ラネーニッケルで処理す
ることにより行うことができる。反応温度は、液体アノ
モニア及びアルカリ金屑を用いる場合は一７８℃付近で
あり、ラネーニッケルを用いる場合は反応混合物の還流
温度が有利である。

なお、本還元反応において、１７−位の基Ｘがオキソ基
を表わす場合の式（■）の化合物を用いて還元を行えば
、１７−位のオキソ基も部分的に還元された前記式（Ｉ
−ａ）の化合物、すなわち、１７−位の基Ｘがオキソ基
である式（１−ａ）の化合物と１７−位の基Ｘがβ−ヒ
ドロキシ基合物が生成するが、それらはカラムクロマト
グラフィー、薄層クロマトグラフィー等により分離、精
製することができる。

また、Ｒがハロゲン原子を表わす式（■）の化合物を用
いて、液体アンモニア及びアルカリ金属により還元を行
えば、Ｒが水素原子に入れ換った式（１−ａ）の化合物
が得られる。

本発明の方法（ｂ）によれば、前記式（■ａ）の化合物
の４−及び５−位の二重結合が還元せしめられる。

反応は、一般にメタノール、エタノール、酢酸エチル等
の不活性溶媒中、パラジウム−炭素、酸化白金等を触媒
として水素添加することにより行うことができる。反応
条件は、通算室温常圧で十分であるが、加温加圧しても
差支えない。

これにより、４−及び５−位が飽和した化合物、すなわ
ち本発明の目的とする前記式（Ｉ−ｂ）の化合物が得ら
れる。

本発明の方法（Ｃ）によれば、前記式（ＩＩＩ）の化合
物の６−及び７−位の二重結合に基＝Ｃ（Ｒ）２が付加
せしめられる。

付加反応は、Ｒが水素原子を表わす場合には式（ｍ）の
化合物にヨウ化メチレンを反応させるか、或いはＲがハ
ロゲン原子を表わす場合には式（ＩＩＩ）　ノ化合物に
式：Ｃ（Ｒ）２（式中、Ｒは前記の意味を存する）のハ
ロカルベンを反応させることにより行うことができる。

ヨウ化メチレ／との反応は、一般にジエチルエーテル、
１．２−ジメトキシエタン等の不活性溶媒中、亜鉛−銅
カップル等の共存下に行うことができる。反応温度は通
常室温乃至反応混合物の還流温度が挙げられ、ヨウ化メ
チレノの使用量は式（ＩＩＩ）の化合物１モルに対して
ヨウ化メチレ／を１〜２０モル用いるのが適当である。

ハロカルベ／との反応は、一般にジエヂレノグリコール
ジメチルエーテル、トリエチレ／グリコールンメチルエ
ーテル、ベンゼン等の不活性溶媒中クロロジフルオロ酢
酸ナトリウム、トリクロロ酢酸ナトリウム、フェニルト
リブロモメチル水銀等のハロカルベン生成試薬で処理す
ることにより行うことができる。反応温度は一般に反応
混合物の還流温度が「利であり、ハロカルベン生成試薬
の使用量は一般に式（ＩＩＩ）の化合物１モル当り５〜
１００モル用いるのが適当である。

かくして、６−及び７−位の二重結合に基Ｃ（Ｒ）２が
付加した化合物、すなわち本発明の目的とする前記式（
１−ｃ）の化合物が得られる。

以上の方法で得られる本発明の前記式（１）の化合物は
、さらに必要に応じて、Ｘがβ−７フルオキシ基である
場合の式（Ｉ）の化合物は加水分解することによりＸが
β−ヒドロキシ基を表わす場合の式（Ｉ）の化合物に変
え、またＸがβ−ヒドロキシ基である場合の式（Ｉ）の
化合物はアシル化又は酸化することによりＸがβ−アシ
ルオキシ基又はオキソ基を表わす場合の式（Ｉ）の化合
物に変えることができる。

Ｘがβ−アシルオキシ基である場合の式（Ｉ）の化合物
の加水分解は、例えばメタノール、エタノール、テトラ
ヒドロフラン等の不活性溶媒中、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、ナトリウムメトキシド等のアルカリで処
理することにより容品に行うことができる。

Ｘがβ−ヒドロキシ基である場合の式（１）の化合物の
アシル化は、前記式（ＩＶ）のアシル化について説明し
たのと同様にして行うことができ、酸化は、ステロイド
化合物のヒドロキシ基の酸化についてそれ自体公知の方
法、例えばジョーンズ試薬、モファフト試薬、サレフト
試薬等を用いて行うことができる。

かくして生成する本発明の式（１）の化合物は、例えば
再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマ
トグラフィー等の方法により、反応混合物から単離、精
製することができる。

以上に説明した本発明の式（１）で表わされる６、７−
メチレンステロイド誘導体は、優れたアロマターゼ阻害
作用を存しており、エストロゲン類の過剰に起因する医
病、例えば、乳癌、子宮癌、卵巣癌、男性の女性化乳房
症、前立腺肥大症、乏精液症に関する男性の不妊症など
の治療に有用である。

本発明の式（Ｉ）の化合物のアロマターゼ阻害作用は次
のとおりである。

（１）アロマターゼ阻害作用の測定 ライアン（Ｒｙａｎ）の方法（ザ・ジャーナル・オン・
バイオロジカル・ケミストリー、２３４巻、２６８−２
７２Ｗ　、　　１９５９年）に従い、ヒト胎盤ミクロゾ
ーム（１０５，０００ｘ　ｇで６０分遠心分離させたも
の）を調製した。ミクロゾームは０．５ｍ　Ｍジチオト
レイトール溶液で２回洗浄後凍結乾燥し、−２０℃で保
管したものを用いた。

アロマターゼ阻！　作用は、トンプソンとジ−トリー（
Ｔｏｓｐｓｏｎ　ａｎｄ　５ｉｉｔｅｒｉ）の開発した
方法（ザ・ジャーナル噌オプ拳バイオロジカルｅケミス
トリー、２４９巻、　　５３７３−５３７８頁、　　１
９７４年）に従って測定した。すなわち、その方法は、
　　（１，２３Ｈ）アンドロステンジオンが芳香化する
ことにより放出される３Ｈ２０を定量することである。

酵素を用いた実験は、ｐＨ７，５の６７ｍＭリン酸緩衝
液中で、最後のインキュベート液の量が０，５ｍｌとな
るようにして行った。インキュベート液は、１８０μＭ
のＮＡＤＰＨ，２μＭの（１，２−３８）アンドロステ
ンジオン、１５０　ｔｔｇの凍乾したヒト胎盤ミクロゾ
ーム、２５献のメタノール及び種々の濃度の被験化合物
が含まれている。インキュベーションは空気中で、３７
℃２０分間行い、クロロホルム３ｍｌ！を加えて反応を
終了させた後、４０秒撹拌する。ついで、　７００　Ｘ
　ｇで１０分間遠心分離し、上清から０．３域の水溶液
をとり、シンチレーシコン・ミクスチャーを加え、３Ｈ
２０の生成量の測定を行った。

その結果を下記表に示す。

表 化合物　　　　ｔＣ別（μＭ） 実施例２Ｓ 実施例３　　　　　０．４５ 実施例７１．０ 実施例１０　　　　　０．６ かくして、本発明の式（Ｉ）で表わされる化合物はエス
トロゲン類の生合成阻害剤として、人間その他の哺乳動
物に対する治療、措置のため経口投与または非経口投与
（例えば筋注、静注、直腸投与、経皮投与など）するこ
とができる。

本発明に係る化合物は、薬剤として用いる場合、常法に
従って、との種薬剤に通常使用される無毒性の賦形剤、
結合剤、滑沢剤、崩壊剤、防腐剤、等張化剤、安定化剤
、緩衝剤等を使用して製造することができる。本発明に
係る化合物の投与量は、投与対象となる人間その他の哺
乳動物の種類、投与経路、症状の軽重、医者の診断等に
より広範に変えることができるが、一般に１日当り０．
１〜１００■／ｋｇ、好遮には１〜５０ｍｇ　／　ｋｇ
とすることができる。

以下、製造例及び実施例により本発明をさらに説明する
。

実施例１ ６α、７ａ−メチレン−４−アンドロステン−３β、１
７β−ジオール　ジアセテート２６７ｗ５ジエチレング
リコールジメチルエーテルＩ１ｍ及び塩化ニッケル１．
７ｇの混合物に水素化ホウ素ナトリウム１．０　ｇを加
え、室温で２０分間撹拌した。反応混合物に水を加え、
生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出液を水で洗浄
し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得
られた粗生成物をＴＬＣ（展開溶媒、ベンゼン：ヘキサ
ン（１：　１０）　）で精製し、６ａ、７α−メチレン
−４＝アンドロステン−１７β−オール　アセテートを
得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ、δ）：　　０．８４　（３
Ｈ，ｓ）、０．９７　（３Ｈ，ｓ）、２．０３　（３Ｈ
，ｓ）、４．６２　（ＩＨ，ｍ）、５．４９（ＩＨ，ｍ
）。

ＭＳ　（ｍ／ｚ）：　　３２８　（Ｍ”）、３１３．２
５３゜実施例２ ６α、７（Ｚ−メチレン−４−アンドロステン−１７β
−オール　アセテート３鴫、メタノールｌｄ及び１０％
水酸化ナトリウム水溶液０．２堆の混合物を室温で一晩
放置した。反応混合物に水を加え、生成物を酢酸エチル
で抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を留去し、６α、７α−メチレン−
４−アンドロステン−１７β−オールを得た。

融点：　　１５７−１５８℃（ベンゼ／）電Ｈ−ＮＭＲ
（ＣＤ（Ｊｌ　３．　　δ）　　：　　０．８０　　（
３Ｈ，ｓ）　　、　　０．９８　　（３Ｈ，ｓ）、３．
６５　（１１−１，ｍ）、５．４８　（ＩＨ，ｍ）ａＭ
Ｓ　（ｍ／ｚ）　：　２８６　（Ｍ”）、２７１．２５
３゜実施例３ ６α、７α−メチレン−４−アンドロステン−１７β−
オール　１０■とアセトン１ｍｌの混合物にジョー／ズ
試薬０．０１媛を水冷下で滴加し、５分間撹拌した。反
応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を
飽和炭酸水素すＦリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し
、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得
られた粗生成物をＴＬＣ（展開溶媒、クロロホルム：ヘ
キサ／（４：１））で精製し、６ａｌ　７α−メチレ／
４−アンドロステン−１７−オン６■を得た。

融点：　　１３５．５−１３６℃（アセトン）’Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｆ３．δ）　：　０．９３　（３Ｈ，ｓ）
、１．００　（３Ｈ，ｓ）、５．５２　（ＩＨ，ｍ） ＭＳ　（ｍ／ｚ）　：　２８４　（Ｍ”）　、２６９゜
実施例４ ６αｌ　７α−メチレ／−４−アンドロステン−１７β
−オール　３１１１％塩化ベンゾイル０．５−及びピリ
ジン１ｍｌの混合物を室温で１時間撹拌した。

反応混合物に水を加え、−昼夜撹拌したのち、生成物を
酢酸エチルで抽出した。抽出液を５％硫酸、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。

溶媒を留去し、得られた粗生成物をＴＬＣ（展開溶媒、
クロロホルム：へ牛サン（１：３））で精製し、６ａ、
７α−メチレン−４−アンドロステン−１７β−オール
　ベンゾエートを得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｆ３．δ）　：　０．９９　（６
Ｈ，ｓ）、４．８５（ＩＨ，ｍ）、５．５０　（ＩＨ，
ｍ）、７．２６〜８．１３　（５Ｈ，ｍ）。

ＭＳ　（ｍ／ｚ）　：　３９０　（Ｍ”）、１０５゜実
施例５ ６βｌ　７β−メチレ／−４−アンドロステ／−３β、
１７β−ジオール　ジアセテート２１Ｏ■を実施例１と
同様に処理して、６β、７β−メチレン−４−アノドロ
ステン−１７β−オール　アセテート１０２■を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊ３．δ）　：　０．８１　（３
Ｈ，ｓ）、０．９０（３Ｈ，ｓ）、２．０４　（３Ｈ，
ｓ）、４．６３　（ＩＨ，ｍ）、５．５４（ＩＨ，ｔ、
　Ｊ−４Ｈｚ）。

ＭＳ（ｍ／ｚ）：　　３２８（Ｍ＋）、３１３．２５３
゜実施例６ ６β、７β−メチレン−４−アンドロステ／−１７β−
オール　アセテート４５−を実施例２と同様に処理して
、６β、７β−メチレノ−４−ア／トロステ／−１７β
−オール３６鴫を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊ）３．６）　：　０．７６　（
３Ｈ，ｓ）、０．９１（３Ｈ，ｓ）、　３．６８　（Ｉ
Ｈ，ｍ）、　５．５４　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝４Ｈｚ）。

ＭＳ　　（ｍ／ｚ）：　　２８６　　（Ｍ”）　、２７
１．２５３゜実施例７ ６β、７β−メチレン−４−アンドロステン１７β−オ
ール　３０鴫を実施例３と同様に処理して、６β、７β
−メチレン−４−アンドロステン−１７−オン　１６■
を得た。

融点：　１１０〜１１３℃（ヘキサ／）’）（−ＮＭＲ
（ＣＤＣｊ）３．δ）　：　０．８９　（３Ｈ，ｓ）、
０．９２　（３Ｈ，ｓ）、５．５５　（ＩＨ，ｔ、　Ｊ
＝４Ｈｚ）。

ＭＳ　（ｍ／ｚ）　：　２８４　（Ｍ”）　、　２１３
９゜実施例８ ６ａ、７α−ジフルオロメチレン−４−アンドロステン
−３β、１７β−ジオール　ジアセテ−１Ｂ８０ｍｇを
実施例１と同様に処理して、６α。

７ａ−ジフルオロメチレン−４−アンドロステン−１７
β−オールアセテート４４４鴫を得た。

ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣｆ３．δ）　：　０．８２　（３
Ｈ，ｓ）、０．９４　（３Ｈ，ｓ）、２．０３　（３Ｈ
，ｓ）、４．６１　（！Ｈ，ｍ）＜　５．５９　（ＩＨ
，ｍ）。

ＭＳ　（ｍ／ｚ）：　　３８４　（Ｍ＋）　、３０４．
２８９゜実施例９ ６α、７α−ジフルオロメチレン−４−ア／トロステ／
−１７β−オールアセテ−）　ＪＯＯｓｇを実施例２と
同様に処理して、６α、７α−ジフルオロメチレ／−４
−アンドロステン−１７β−オール８８■を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩａ、δ）　：　０．７８　（３
Ｈ，ｓ）、０．９５　（３Ｈ，ｓ）、３．６８　（ＩＨ
，ｍ）、５．６０　（ＩＨ，ｍ）。

ＭＳ　（ｍ／ｚ）　：　３２２　（Ｍ”）　、３０７．
２８９６実施例１０ ６α、７α−ジフルオロメチレン−４−アンドロステン
−１７β−オール　７５ｇ＠を実施例３と同様に処理し
て、６α、７ａ−ジフルオロメチレン−４−ア／ドロス
テン−１７−オン　６８．ｇを得た。

融点：　１４０〜１４２℃（ヘキサン）’Ｈ−ＮＭＲ（
ＣＤＣＩａ、δ）：　　０．９０　（３Ｈ，ｓ）、０．
９７　（３Ｈ，ｓ）、　５．６２　（ＩＨ，ｍ）。

ＭＳ　　（ｍ／ｚ）　　：　　３２０　　（Ｍ”）、３
０５゜実施例１１ ６αｌ　７α−ジフルオロメチレン−４−アンドロステ
ン−１７β−オールアセテ−）　１３７ｍ、パラジウム
−炭素７０■及びエタノールＩＯｍＨの混合物を水素気
流下で６時間撹拌した。反応混合物をろ過し、残渣をク
ロロポルムで洗浄した。ろ液を留去し、６α、７α−ジ
フルオロメチレノ−５β−アンド口スタンー１７β−オ
ール　アセテート＋２４−を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｆ３．δ）　：　０．８０　（３
Ｈ，ｓ）、０．８９　（３Ｈ，ｓ）、２．０３　（３Ｈ
，ｓ）、４．６３　（ＩＨ，ｍ）。

ＭＳ　（ｍ／ｚ）　：　３６Ｂ　（Ｍ＋）、３５１．３
０６．２９１゜実施例菫２ ６ａ、７α−ジフルオロメチレン−５β−アントロスタ
ン−１７β−オール　アセテート１１６喀を実施例２と
同様に処理して、６ａ、７α−ジフルオロメチレン−５
β−アントロスタン−１７βオール　１０２鴫を得た。

Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＪａ、　δ）：　０．７６　（３Ｈ
，−ｓ）、０．９０　（３Ｈ，ｓ）、３．６８　（ＩＨ
，ｍ）。

ＭＳ　（ｍ／ｚ）：　　３２４　（Ｍ＋）、３０９．２
９１゜実施例１３ ６α、７ａ−ジフルオロメチレアー５β−アントロスタ
ン−１７β−オール　３８ｍ　ヲ’Ａ　施例３と同様に
処理して、６ａ、７α−ジフルオロメチレン−５β−ア
ントロスタン−１７−オ／３５■を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊ３．δ）　：　０．８８　（３
Ｈ，ｓ）、０．０２　（３Ｈ，ｓ）、。

ＭＳ　（ｍ／ｚ）　：　３２２　（Ｍ＋）　、３０７゜
実施例１４ ５α−ア／ドロスター６−エ／−１７β−オール　ベン
ゾエート　１２８■とジエチルエーテルの混合物を還流
し、そこへヨウ化メチレン０．４吋及び亜鉛−胴カブプ
ル４６４ｇを２時間を要して加えた。反応混合物をろ過
し、残渣をジエチルエーテル〒洗浄した。ろ液を水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。１Ｂ＃ｘを留
去し、得られた粗生成物をＴＬＣＣ展開溶媒、クロロホ
ルム：ヘキす／（１：３））でＭＩＩＩＬ、Ｂａ、７ａ
−）チレノー５α−アントロスタン−１７β−オール　
ベンゾエート　９８鴫を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ、６）　：　０．８２　（３
Ｈ，ｓ）、０．９８　（３Ｈ，ｓ）、４．８８　（ＩＨ
，ｍ）、７．３０〜８．１３　（５Ｈ，ｍ）。

ＭＳ　（ｍ／ｚ）　：　３９２　（Ｍ”）　、２７０．
２５５．１０５゜実施例！５ ６α、７α−メチレン−５α−アントロスタン−１７β
−オールベンゾエート８５■と１０９Ａ水酸化カリウム
メタノール溶液３０媛の混合物を室温で一晩放置した。

反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液
を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を留去し、得られた粗生成物をＴＬＣ（展開溶媒、クロ
ロホルム）で精製し、６α、７ａ−メチレン−５ａ−ア
ントロスタン−１７β−オール　７０ｇ　ヲ得り。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ’３．６）　：　０．７９　（
６Ｈ，ｓ）、３．６６　（ＩＨ，ｍ＞。

ＭＳ　（ｍ／ｚ）　：　２８８　（Ｍ”）　、２７３．
２５５゜実施例１６ ６α、７α−メチレ／−５ａ−ア／ドロスタン−１７β
−オール　１８ｍ、ピリジン１−及び無水酢＠　０．５
ｍｌ！の混合物を室温で一晩放置した。反応混合物に少
量の水を加え撹拌した。生成物を酢酸エチルで抽出し、
抽出液を５％硫酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び
飽和食塩水で順次洗浄したのち、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を留去し、６α、７α−メチレン−５
α−アントロスタン−１７β−オール　アセテート　１
８．ｇを得た。

買Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｆ３．　　δ）　　：　　　０．
７９　　（３Ｈ，ｓ）　　、　　０．８３　　（３Ｈ，
ｓ）、２．０３　（３Ｈ，ｓ）、４．６２　（ＩＨ，ｍ
）。

ＭＳ　（ｍ／ｚ）　：　３３０　（Ｍ”）、３１５．２
７０．２５５゜実施例１７ ６ａ、７α−メチレン−５α−アントロスタン−１７β
−オール　３５−を実施例３と同様に処理して、６α、
７α−メチレン−５α−アントロスタン−１７−オン　
３０−を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１ａ、δ）　：　０．８２　（３
Ｈ，ｓ）、０．９２　（３Ｈ，ｓ）ｅ ＭＳ　（ｍ／ｚ）　：　２８６　（Ｍ”）、２７ｆ。

実施例１８ ５α−アンドロスタ−６−エン−１フβ−オール　ベン
ゾニー）　　３２３．　ト）　！Ｊエチレングリコール
ジメチルエーテル６ｍ［！の混合物を還流し、そこへク
ロロジフルオロ酢酸ナトリウム３．８ｇとトリエチレン
グリコールジメチルエーテル９成の混合物を２０分を要
して漬下し、さらに４０分間還流した。反応混合物をろ
過し、残渣をトリエチレ／グリコールジメチルエーテル
で洗浄した。ろ液を留去し、生成物をジエチルエーテル
で抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた粗生成物をＴＬ
Ｃ（ＷＩＪＩ溶［、クロロホルム：ヘキサン（１：３）
）で精製し、６α、７α−ジフルオロメチレン−５α−
アンドロスタ７−１７β−オール　ベンゾエート　２２
９■を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ、δ）：　０．７Ｆｊ　（３
Ｈ，ｓ）、０．９５　（３Ｈ，ｓ）、４．８７　（ＩＨ
，ｍ）、７．２７〜８．１５　（５Ｈ，ｍ）。

ＭＳ　（ｍ／ｚ）　：　４２８　（Ｍ”）　、４１３．
４０８．３０６．１ｏ５６実施例１９ ６ａ、７α−ジフルオロメチレ／＝５α−ア／ドロスタ
ン−１７β−オールベンゾエート２２０−、メタノール
２５ｍ１及び１０％水酸化カリウムメタノール溶液１０
ｍＱの混合物を室温で一晩放置した。

反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。

抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
。溶媒を留去し、６α、７α−ジフルオ【】メチレノ−
５ａ−ア／ドロスタン−１７β−オール１４０駕を得た
。

’Ｈ−ＮＭＲ＜ＣＤＣｌ３．６）　：　０．７６　（６
Ｎ、　ｓ）、３．６７（ＩＨ，ｍ）　ａ ＭＳ　（ｍ／ｚ）　：　３２４　（Ｍ”）　、３０９．
２９１゜実施例２０ ６αｌ　７α−ジフルオ口メチレ／−５α−アントロス
タン−１７β−オール　３０．ｇを実施例１６と同様に
処理して、６α、７α−ジフルオ口メチレ／−５ａ−ア
／ドロスタン−！７β−オールアセテート３２■を得た
。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ、δ）　：　０．７７　（３
Ｈ，ｓ）、０．８１（３Ｈ，ｓ）、２．０３　（３Ｈ，
ｓ）、４．６３　（ＩＨ，ｍ）。

ＭＳ　（ｍ／ｚ）：　　３６６　（Ｍ”）、３５１．３
０６．２９１゜実施例２１ ６α、７α−ジフルオロメチレン−５α−アントロスタ
ン−１７β−オール　５０■を実施例３と同様に処理し
て、６α、７α−ジフルオ口メチレ／−５α−アンドロ
スタ／−１７−オノ４９■を得た。

融点：　１６２〜１６６℃（ヘキサノ）’Ｈ−ＮＭＲ（
ＣＤＣｆ３．δ）：　　０．８０　（３Ｈ，ｓ）、０．
８９　（３Ｈ，ｓ）。

ＭＳ　（ｍ／ｚ）：　　３２２　（Ｍ”）、３０７゜実
施例２２ ６α、７ａ−ジフルオロメチレン−３，３エチレンジチ
オ−４−アンドロステン−１７−オン４１５鴫を乾燥テ
トラヒドロフラン９刷に溶解し、金属ナトリウム８１０
ｍｇの液体アンモニア溶液６０ｍ１！へ加え、３０分間
撹拌した。加潟してほとんどのアンモニアを除去した後
、飽和塩化アンモニウム溶液を加え、次いで５％塩酸を
加え、酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を５％
炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた粗生成物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：へキサ
ン／酢酸エチル）及び再結晶で精製し、６α、７α−メ
チレ／−４−アンドロステ／−１７オン　６９．及び６
α、７α−メチレン−４−アンドロステ／−１７β−オ
ール　４２Ｋを得た。

製造例１ １７β−アセトキシ−６α、７α−メチレン４−アンド
ロステン−３−オン２００■及び塩化セリウム２４＋）
ｇをメタノール１．７ｍｌに溶解し、水素化ホウ素ナト
リウム３０■を加え室温で１５分間撹拌゛した。反応混
合物に水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出
液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を留去して、６α、７α−メチレ／−４−アンドロス
テン−３β。

１７β−ジオール　１７β−アセテート　１８３輻を得
た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｆａ、δ）　：　０．８４　（３
Ｈ，ｓ）、１．０２．（３Ｈ，ｓ）、２．０３　（３Ｈ
，ｓ）、４．１６　（ＩＨ，ｍ）、４．６２（１］（、
ｍ）、　５．４９　（ＩＨ，ｂｒｏｉｄ　ｓ）。

ＭＳ　（ｍ／ｚ）：　　３４４　（Ｍ＋）、３２６゜製
造例２ ６ａ、７α−メチレン−４−ア／トロステ／３β、１７
β−ジオール　１７β−アセテート５４Ｉｌ１ｇ１　ビ
リジ／２ｍｌ及び無水酸＊ｉ−の混合物を室温で一晩放
置した０反発温合物に少量の水を加え撹拌した。生成物
を酢酸エチルで抽出し、抽出液を５％硫酸、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄したのち
、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、６
ａ、７αメチレ／−４−アンドロステン−３β、１７β
ジオール　ジアセテート　６０■を得た。

Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．６）　：　０．８４　（３Ｈ
，ｓ）、１．０３　（３Ｈ，ｓ）、２．０３　（３Ｈ，
ｓ）、２．０５　（３Ｈ，ｓ）、４．６１（ＩＨ，ｍ）
、５．２５　（ＩＨ，ｍ）、５．４２　（ＩＨ，ｂｒｏ
ａｄ　ｓ）。

ＭＳ　（ｍ／ｚ）　：　３８６　（Ｍ”）　、３４４．
３２６゜製造例３ １７β−アセトキシ−６β、７β−メチレン４−アンド
ロステン−３−オン２００輻を製造例１と同様に処理し
て、６β、７β−メチレアー４アンドロステン−３β、
１７β−ジオール７β−アセテート１９２鴫を得た。

Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｆ３．δ）　：　０．８０　（３Ｈ
，ｓ）、０．９６　（３Ｈ，ｓ）、２．０４　（３Ｈ，
ｓ）、４．１６　（ＩＨ，ｍ）、４．６３（ＩＨ，ｍ）
、５．５４　（ＩＨ，ｂｒｏａｄ　ｓ）。

ＭＳ　（ｍ／ｚ）　：　３４４　（Ｍ＋）　、　３２９
．３２６゜製造例４ ６β、７β−メチレ／−４−ア／ドロステン＝３β、１
７β−ジオール　１７β−アセテート１９２　Ｋを製造
例２と同様に処理して、６β、７βメチレン−４−アン
ドロステン−３β、１７βジオール　ジアセテート　２
１１■を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．δ）　：　０．８０　（３
Ｈ，ｓ）、０．９７　（３Ｈ，ｓ）、２．０４　（３Ｈ
，ｓ）、２．０５　（３Ｈ，ｓ）、４．６２（ＩＨ，ｍ
）、５．２７　（ＩＨ，ｍ）、５．４Ｅｉ　（ＩＨ，ｂ
ｒｏａｄ　ｓ）。

ＭＳ　（ｍ／ｚ）　：　３８６　（Ｍ”）、　３４４．
３２６゜製造例５ １７β−アセトキシ−６ａ、７α−ジフルオｏ７チレン
ー４−アンドロステン−３−オノ＋３７鴫を製造例１と
同様に処理して、６α、７α−ジフルオロメチレン−４
−アンドロステノー３β。

１７β−ジオール　１７β−アセテート　１２７ｍｇを
得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊ）ａ　、δ）　：　０．８２　
（３Ｈ，ｓ）、０．９９　（３Ｈ，ｓ）、２．０３　（
３Ｈ，ｓ）、４．２５　（ＩＨ，ｍ）、４．６３（ＩＨ
，ｍ）、５．６０　（ＩＨ，ｂｒｏａｄ　ｓ）。

ＭＳ（ｍ／ｚ）：　３８０（Ｍ”）　、３６２゜製造例
６ ６α、７α−ジフルオロメチレン−４−アンドロステ／
−３β、１７β−ジオール　１７β−アセテート　６３
０■を製造例２と同様に処理して、６α、７α−ジフル
オロメチレン−４−アンドロステン−３β、１７β−ジ
オール　ジアセテート６６９ＩＩｇを得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｆｈ、δ）　：　０．８２　（３
Ｈ，ｓ）、１．０１（３Ｈ，ｓ）、２．０３　（３Ｈ，
ｓ）、２．０５　（３Ｈ，ｓ）、４．６３（ＩＨ，ｍ）
、５．２９　（ＩＨ，ｍ）、５．５４　（ＩＨ，ｂｒｏ
ａｄ　ｓ）。

ＭＳ　（ｍ／ｚ）　：　４２２　（Ｍ”）、３８０．３
６２．３２０゜製造例７ ４．６−アンドロスタジエン−３，１７−ジオン　２．
３５ｇとジエチレングリコールジメチルエーテル４０誰
の混合物を還流し、そこへクロロジフルオロ酢酸ナトリ
ウム３１ｇとジエチレングリコルジメチルエーテル５５
賊の混合物を遮光下で２０分を要して滴下し、さらに５
時間還流した。反応混合物をろ過し、ろ液を酢酸エチル
で抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及
び水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を
留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）及び再結晶
（溶媒：メタノール）で精製し、６ａ。

７α−ジフルオロメチレン−４−アンドロステン−３，
１７−ジオン　１．５７ｇを得た。

融点：　１９２．５−１９３．５℃ 直Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＪａ、　　δ）　　：　　　０．
９４　　（３Ｈ，ｓ）　　、　　１．１６（３Ｈ，ｇ）
、５．９９　（ＩＨ，ｓ）。

ＭＳ　（ｍ／ｚ）：　　３３４　（Ｍ＋）。

製造例８ ｆ３ａ、７ａ−ジフルオロメチレン−４−ア／ドＣｌＸ
７：／−３，１７−シｔｙ　５００＋＋ｇヲ酢ｆｉ９ｒ
ｆに溶解し、エタンジチオール１４５＋＠及びｐ−）ル
エンスルオン酸１４０−の酢ｉ１０．５ｍＣ溶液を加え
、室温で終夜撹拌した。反応混合物を水２００−に注ぎ
、酢酸エチルで抽出した。有機層を５ＬＡ炭酸水素ナト
リウム水溶液及び水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶媒を留去し、得られた粗生成物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサ７／酢酸エチ
ル）及び再結晶（溶媒：アセト／／水）で精製し、６α
ｌ　７α−ジフルオロメチレン−３，３−エチレンジチ
オ−４−アンドロステン−１７−オン４７２■ヲ得り。

融点：　１６４−１６５℃ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊ３．δ）　：　０．９０　（３
Ｈ，ｓ）、１．００（３Ｈ，ｓ）、３．３３　（４Ｈ，
ｂｒｏａｄ　ｓ）、５．８３　（ＩＨ，ｓ）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒは水素原子又はハロゲン原子を 表わし； Ｘはオキソ基、▲数式、化学式、表等があります▼又は
   ▲数式、化学式、表等があります▼を表わ し、ここでＲ＾１はＣ＿２＿−＿４アルカノイル基又は
   ハロゲン原子、Ｃ＿１＿−＿４アルキル基もしくはＣ＿
   １＿−＿４アルコキシ基で置換されていてもよいベンゾ
   イル基を表わし； ステロイド骨格の４−及び５−位の破線 はそこに二重結合が存在することを表わ すか、或いは４−及び５−位は飽和され ていて且つ５−位の水素原子はα−又は β−位に結合していることを表わし； ステロイド骨格の６−及び７−位に置換 している基＝Ｃ（Ｒ）＿２は６α−，７α−又は６β−
   ，７β−に結合していることを 表わす、 で表わされるステロイド誘導体。 ２、Ｘがオキソ基を表わす請求項１に記載のステロイド
   誘導体。 ３、ステロイド骨格の４−及び５−位に二重結合が存在
   している請求項１に記載のステロイド誘導体。