JPH0211521A - 血管増殖抑制剤 - Google Patents

血管増殖抑制剤

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JPH0211521A
JPH0211521A JP63163065A JP16306588A JPH0211521A JP H0211521 A JPH0211521 A JP H0211521A JP 63163065 A JP63163065 A JP 63163065A JP 16306588 A JP16306588 A JP 16306588A JP H0211521 A JPH0211521 A JP H0211521A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明はカワラタケ属に属する担子菌由来の蛋白多糖体
を主成分とする血管増殖１制剤に係り、詳しくはフレス
プーン０よりなる血管増殖抑制剤に関する。
［従来の技術］ 従来の血管４増殖抑制剤は特開昭６１−１０６５２１号
公報に記載されている。該公報は抗炎症信用を右する物
質が血管増殖抑制剤として有効であることを示している
。又ネイチャー；２９７巻、３０７〜３１２頁、１９８
２年にはプロタミンが有効であることが示されている。
［本発明が解決しようとする問題点］ 血管は生物、とくに閉鎖血管系の動物にとっては栄養物
の組織、器官への運搬、供給や組織、器官からの不要老
廃物の搬出笠の生命繊持に欠くべからざる生理作用の場
として重要な役１１１１を担っており、従来より血管系
の新規構築もしくは血管機能の維持、改善については高
血圧症や虚血性疾患等の症例を中心に多くの研究が為さ
れてきている。
最近、この様に生体にとって必須の働きを司る血管系が
時には異常に増殖して様々な病態の誘因または悪化の要
因となったりしていることが知見された。例えば、糖尿
病患者のうちのある割合に於いては眼球のガラス体内に
まで毛細血管の異常増殖がおこり、時には失明にまで至
ることが知られている。現在わが国における死亡原因の
第１位となっている癌に関しても、宿主血管が癌方向へ
異常増殖していることが知られている（Ｊ、　ｒｏｌｋ
ｍａｎ。
：別冊サイエンス８５〜９７頁、日経サイエンス社、１
９８１年）。
こうした宿主血管の異常増殖がない限り、固型腫瘍が直
径数ミリメートル以上に増殖することはあり得ないし、
宿主の生命をおかす致命的癌病態ら誘起されないので、
この様な血管の異常増殖を抑制又は予防することが出来
るならば各秤病態を予防もしくは治療することができる
。そして血管増殖抑制作用を有する物質としては、従来
抗炎症作用を有する物質（特開昭６１１０６５２１号公
報）及びプロタミン（ネイチ１シー、２９７谷、３０１
〜３１２頁、１９８２年）が知られているが、これらは
安全性の点に、１３いて必ずしも満足されていない。
Ｌ問題を解決するための手段］ 本発明者等は安全な血管増殖抑制信用を有する物質につ
いて鋭意検討を重ねて、本発明を完成した。
本発明の血管増殖抑制剤の活性成分は、カワラタケ属に
属する担子菌類を培養して得られる菌糸体、培扶物笠の
抽出物であり、約１８〜３８％の蛋白質を含む分子ω５
０００以Ｆの蛋白多糖体である（以小木物質と略称する
）（特公昭５１−３６３２２号公報、特］；ｌ昭５６−
１４２７４号公報、特公昭５６−１４２７５号公報、特
公昭５６−１４２７６号公報など参照）。本物質のうち
カワラタケ菌糸体［ＦＥＲＮ−Ｐ２４１２　（ＡＴＣＣ
２０５４７）　］由来のある蛋白多糖体は、クレスチン
という商品名で市販されており、最近の新薬第２８集１
４〜１６ページ、１９７７年及び第２９集９６〜１０１
ページ、１９１８年等に示されている。
その性状の一端を示せば次のとおりである。主要画分の
糖部分はβ−Ｄ−グルカンで、このグルカン部分の構造
１→３，１−）４および１→６結合を含む分枝構造であ
り、蛋白質の構成アミノ酸はアスパラギン酸、グルタミ
ン酸等の酸性アミノ酸とバリン、ロイシン等の中性アミ
ノ酸が多く、リジン、アルギニン等の塩基性アミノ酸は
少ない。
水に可溶で、メタノール、ピリジン、クロロホルム、ベ
ンゼン、ヘキサンには殆ど溶けない。約１２０℃から徐
々に分解する。
本物質はその毒性が極めて低く、且つ副作用も殆ど生起
しないなど、生体に対して非常に安全な物質であること
が知られている。急性毒性値を表１に示す。
表−１ なお、表−１に示す急性毒性値は、下記試験法により調
べたものである。
マウスはＩＣＲ−ＪＣＬ系、４〜５週令、体重２１〜２
４９のものを、ラツＩ・は容量系、４〜５′！Ａ令、体
重１００〜１５０ｇのものを用いた。本物質を、静脈内
、皮下腹腔内及び杼口の各杆路にて投与した。
本物質を生理食塩水に溶解して投与し、７日間にわたり
一般症状、死亡ならびに体単について観察し、観察期間
終了後に屠殺剖検した。
表−１に示されるように、ラット、マウスに投与可能な
最大投与Ｍを投与しても死亡した例はまったく認められ
ず、ＬＤｓｏ値の算定が事実上不可能な程に本物質は生
体に対して極めて安全である。
すなわち本物質は急性毒性も極めて低く、安全な医薬品
である。代表的な抗炎症作用を有するインドメタシンの
急性毒性（Ｌ　Ｄ　５０）値が５０ＲＩ／に９（経口）
であり、プロタミンの急性毒性（Ｌ　Ｄ　５０）値）が
１００■／Ｋｙ＜静脈内）である点を考慮すれば、如何
に本物質が安全であるかが窺える。
次に本物質の薬理学的特性を述べる。
本物質は、血管の増殖抑制作用を有する。本物質につい
て゛医学のあゆみ１２２巻、８９０頁、１９８２年″の
ＩＪ法で調べたところ、実＃４動物肚瘍山来の血管の増
殖に対する抑制作用が認められ、この抑制作用は血管内
皮細胞由来のアルカリフＡスフ？ターゼ活性の測定によ
っても確認された。網膜症についても同様な効果が認め
られた。
本物質を血管増殖抑制剤として用いる場合任怠の剤型に
することができる。又、本物質の投与も各杼路で行なわ
れる。
本発明の血管増殖抑制剤は人間及び動物に経口的または
非経口的に投与されるが、経口投与が好ましい。経口投
与はＬ！５小投与を包含する。ｙ経口投与は注射、例え
ば皮下、筋肉、静脈注射、点滴などを含む。
本物質の経口投与ｍは体重Ｉ　Ｋｙ、１日当り１０〜１
０００勺、好ましくは２０へ・６００■を１回から３回
に分けて投与する。
［発明の効果］ 本物質を投与することにより、各種の１’瘍に由来する
宿主血管の異常増殖や、網膜症等で認められる血管の異
常増殖を抑制し得ることを見出した。
こうした血管の増殖を抑制することによって、血管の異
常増殖に由来する各種病態を予防もしくは治療すること
ができる。
実施例　１ Ｓａｒｃｏｎ＋ａ−１８０腫瘍に由来するマウスの血管
異常増殖の抑制 ８ａ令のＩＣＲマウスの背部筋膜−腫瘍細胞系（医学の
あゆみ１２２巻、８９０頁、１９８２年）で、５ａｒｃ
ｏｌａ−１８０腫瘍に由来する宿主マウスの異常な血管
増殖性ヲＳａｒｃｏｍａ−１８０腫瘍細胞５Ｘ１０６個
ヲミリボアディフユージョンチャンバ−（ＰＲＯＯＯ／
４０１゜ミリボアジャパン社製）に封入し移植′４！１
９日目に観察したところ、著しい血管の異常増殖が観察
された。これに対し、移植後３．５．８日間に０５Ｓｊ
／に’Ｊ・日のクレスチン（１０％生理食塩水溶液）を
経口投与し、９日間に観察した群では、血管の？し常増
殖は殆ど認められず、本物質の血管の増殖抑υ＋ｆｉ用
が認められた。
この増殖抑制信用は、移植後９日目の当該部をｇｌＡｌ
ｉ緩！ｉ液中でホモジネートし、血管内皮細胞由来のア
ルカリ７片スファターゼ活竹を測定することによっても
、表−２に示す如く定石的に確認された。
表 部面管内皮細胞由来のアルカリフォスファターゼ活性の
低下として定量的に確認された。
表 実施例　２ 異常増殖抑制 ルイス肺癌細胞１０　　個を庚子に移植したＢＯ「１マ
ウスの血管異常増殖抑制効果について実施例１と同様に
して検討したところ、クレスチン０．５ｇ／に９・日の
経口投与において血管増殖抑制作用が認められ、この効
果は、表−３に示す如く、当該実施例　３ ５Ｎ令の雄性Ｗｉｓｔａｒラットに尾静脈より６ＥＵｇ
／に９のストレプトシトシンを投与し、およそ３ケ月後
に３．３゛−イミノジプロピオニトリルを投与して、実
験的動床病性網膜症をひきおこさＵたところ、実験に供
したラットのうらあるものは、ガラス体中の毛細血管の
異常増殖、いわば増殖性網膜炎症状を？しはじめた。こ
の増殖性網膜炎症状を早しはじめたラットを選択し、３
，３°−イミノジプロピオニ１〜リル投与後、０．３！
Ｊ／／（ｇ・日のクレスチンを７日間経口投与したとこ
ろ、ガラス体中での血管の増殖抑制が認められた。この
効果は、実施例１に示す如く、当該部を燐酸！！衝液中
でホモジネートし、血管内皮細胞由来のフルカリノオス
ファターピ活性を測定することによっても確認された（
表−４）。
表 実施例　４ 出生後、３日目のＷｉｓｔａｒラットの眼瞼を注意深く
開裂後、高濃度酸素ガスを含有する気中（チャンバー内
）で飼育したところ、実験に供したラットのうらあるも
のは実験的未熟児網膜様症状を呈しはじめた。この症状
を呈しはじめたラットを選択し、０．５９／に９・日の
クレスチンを７日間投与したところ、血管の増殖抑制作
用が認められた。
この効果は、実施例３と同様にアルカリフォスファター
ゼ活性の測定によっても定量的に確認されたく表−５）
。
１、事件の表示 手続補正間 昭和６３年特許願第１６３０６５号 発明の名称 血管増殖抑Ｉｌｌ剤 表　−５ ３、補正をする者 事件との関係

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）カワラタケ属に属する担子菌類の抽出物であつて
    、１８〜３８％の蛋白質を含み、分子量が５０００以上
    である蛋白多糖体を含有する血管増殖抑制剤。
  2. （２）前記蛋白多糖体がクレスチンであることを特徴と
    する特許請求の範囲第１項記載の血管増殖抑制剤。
JP63163065A 1988-06-30 1988-06-30 血管増殖抑制剤 Expired - Lifetime JPH0643336B2 (ja)

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CA000603576A CA1336817C (en) 1988-06-30 1989-06-22 Angiogenesis inhibitor
AU37079/89A AU604420B2 (en) 1988-06-30 1989-06-27 Angiogenesis inhibitor
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