JPH0643336B2 - 血管増殖抑制剤 - Google Patents
血管増殖抑制剤Info
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- JPH0643336B2 JPH0643336B2 JP63163065A JP16306588A JPH0643336B2 JP H0643336 B2 JPH0643336 B2 JP H0643336B2 JP 63163065 A JP63163065 A JP 63163065A JP 16306588 A JP16306588 A JP 16306588A JP H0643336 B2 JPH0643336 B2 JP H0643336B2
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- Japan
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- blood vessel
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- vessel growth
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
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- C07K14/375—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from fungi from Basidiomycetes
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- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明はカワラタケ属に属する担子菌由来の蛋白多糖体
を主成分とする血管増殖抑制剤に係り、詳しくはクレス
チン よりなる血管増殖抑制剤に関する。
を主成分とする血管増殖抑制剤に係り、詳しくはクレス
チン よりなる血管増殖抑制剤に関する。
［従来の技術］ 従来の血管増殖抑制剤は特開昭61−106521号公報に記載
されている。該公報は抗炎症作用を有する物質が血管増
殖抑制剤として有効であることを示している。又ネイチ
ャー：297巻、307〜312頁、1982年にはプロタミンが有
効であることが示されている。
されている。該公報は抗炎症作用を有する物質が血管増
殖抑制剤として有効であることを示している。又ネイチ
ャー：297巻、307〜312頁、1982年にはプロタミンが有
効であることが示されている。
〔本発明が解決しようとする問題点］ 血管は生物、とくに閉鎖血管系の動物にとっては栄養物
の組織、器官への運搬、供給や組織、器官からの不要老
廃物の搬出等の生命繊持に欠くべからざる生理作用の場
として重要な役割を担っており、従来より血管系の新規
構築もしくは血管機能の維持、改善については高血圧症
や虚血性疾患等の症例を中心に多くの研究が為されてき
ている。
の組織、器官への運搬、供給や組織、器官からの不要老
廃物の搬出等の生命繊持に欠くべからざる生理作用の場
として重要な役割を担っており、従来より血管系の新規
構築もしくは血管機能の維持、改善については高血圧症
や虚血性疾患等の症例を中心に多くの研究が為されてき
ている。
最近、この様に生体にとって必須の働きを司る血管系が
時には異常に増殖して様々な病態の誘因または悪化の要
因となったりしていることが知見された。例えば、糖尿
病患者のうちのある割合に於いては眼球のガラス体内に
まで毛細血管の異常増殖がおこり、時には失明にまで至
ることが知られている。現在わが国における死亡原因の
第１位となっている癌に関しても、宿主血管が癌方向へ
異常増殖していることが知られている（J.Folkman.：別
冊サイエンス85〜97頁、日経サイエンス社、1981年）。
時には異常に増殖して様々な病態の誘因または悪化の要
因となったりしていることが知見された。例えば、糖尿
病患者のうちのある割合に於いては眼球のガラス体内に
まで毛細血管の異常増殖がおこり、時には失明にまで至
ることが知られている。現在わが国における死亡原因の
第１位となっている癌に関しても、宿主血管が癌方向へ
異常増殖していることが知られている（J.Folkman.：別
冊サイエンス85〜97頁、日経サイエンス社、1981年）。
こうした宿主血管の異常増殖がない限り、固型腫瘍が直
径数ミリメートル以上に増殖することはあり得ないし、
宿主の生命をおかす致命的癌病態も誘起されないので、
この様な血管の異常増殖を抑制又は予防することが出来
るならば各種病態を予防もしくは治療することができ
る。そして血管増殖抑制作用を有する物質としては、従
来抗炎症作用を有する物質（特開昭61−106521号公報）
及びプロタミン（ネイチャー：297巻、307〜312頁、198
2年）が知られているが、これらは安全性の点において
必ずしも満足されていない。
径数ミリメートル以上に増殖することはあり得ないし、
宿主の生命をおかす致命的癌病態も誘起されないので、
この様な血管の異常増殖を抑制又は予防することが出来
るならば各種病態を予防もしくは治療することができ
る。そして血管増殖抑制作用を有する物質としては、従
来抗炎症作用を有する物質（特開昭61−106521号公報）
及びプロタミン（ネイチャー：297巻、307〜312頁、198
2年）が知られているが、これらは安全性の点において
必ずしも満足されていない。
［問題を解決するための手段］ 本発明者等は安全な血管増殖抑制作用を有する物質につ
いて鋭意検討を重ねて、本発明を完成した。
いて鋭意検討を重ねて、本発明を完成した。
本発明の血管増殖抑制剤の活性成分は、カワラタケ属に
属する担子菌類を培養して得られる菌糸体、培養物等の
抽出物であり、約18〜38％の蛋白質を含む分子量5000以
上の蛋白多糖体である（以下本物質と略称する）（特公
昭51−36322号公報、特開昭56−14274号公報、特公昭56
−14275号公報、特公昭56−14276号公報など参照）。本
物質のうちカワラタケ菌糸体［FERM-P2412(ATCC 2054
7）］由来のある蛋白多糖体は、クレスチンという商品
名で市販されており、最近の新薬第28集14〜16ページ、
1977年及び第29集96〜101ページ、1978年等に示されて
いる。
属する担子菌類を培養して得られる菌糸体、培養物等の
抽出物であり、約18〜38％の蛋白質を含む分子量5000以
上の蛋白多糖体である（以下本物質と略称する）（特公
昭51−36322号公報、特開昭56−14274号公報、特公昭56
−14275号公報、特公昭56−14276号公報など参照）。本
物質のうちカワラタケ菌糸体［FERM-P2412(ATCC 2054
7）］由来のある蛋白多糖体は、クレスチンという商品
名で市販されており、最近の新薬第28集14〜16ページ、
1977年及び第29集96〜101ページ、1978年等に示されて
いる。
その性状の一端を示せば次のとおりである。主要画分の
糖部分はβ−Ｄ−グルカンで、このグルカン部分の構造
１→３，１→４および１→６結合を含む分枝構造であ
り、蛋白質の構成アミノ酸はアスパラギン酸，グルタミ
ン酸等の酸性アミノ酸とバリン，ロイシン等の中性アミ
ノ酸が多く、リジン，アルギニン等の塩基性アミノ酸は
少ない。水に可溶で、メタノール，ピリジン，クロロホ
ルム，ベンゼン，ヘキサンには殆ど溶けない。約１２０
℃から徐々に分解する。
糖部分はβ−Ｄ−グルカンで、このグルカン部分の構造
１→３，１→４および１→６結合を含む分枝構造であ
り、蛋白質の構成アミノ酸はアスパラギン酸，グルタミ
ン酸等の酸性アミノ酸とバリン，ロイシン等の中性アミ
ノ酸が多く、リジン，アルギニン等の塩基性アミノ酸は
少ない。水に可溶で、メタノール，ピリジン，クロロホ
ルム，ベンゼン，ヘキサンには殆ど溶けない。約１２０
℃から徐々に分解する。
本物質はその毒性が極めて低く、且つ副作用も殆ど生起
しないなど、生体に対して非常に安全な物質であること
が知られている。急性毒性値を表−１に示す。
しないなど、生体に対して非常に安全な物質であること
が知られている。急性毒性値を表−１に示す。
なお、表−１に示す急性毒性値は、下記試験法により調
べたものである。
べたものである。
マウスはＩＣＲ−ＪＣＬ系、４〜５週令、体重21〜24ｇ
のものを、ラットは呑竜系、４〜５週令、体重100〜150
ｇのものを用いた。本物質を生理食塩水に溶解して、静
脈内、皮下、腹腔内及び経口の各経路にて投与した。７
日間にわたり一般症状、死亡ならびに体重について観察
し、観察期間終了後に屠殺剖検した。
のものを、ラットは呑竜系、４〜５週令、体重100〜150
ｇのものを用いた。本物質を生理食塩水に溶解して、静
脈内、皮下、腹腔内及び経口の各経路にて投与した。７
日間にわたり一般症状、死亡ならびに体重について観察
し、観察期間終了後に屠殺剖検した。
表−１に示されるように、ラット、マウスに投与可能な
最大投与量を投与しても死亡した例はまったく認められ
ず、ＬＤ５０値の算定が事実上不可能な程に本物質は生
体に対して極めて安全である。すなわち本物質は急性毒
性も極めて低く、安全な医薬品である。代表的な抗炎症
作用を有するインドメタシンの急性毒性（ＬＤ５０）値
が50mg／Kg（経口）であり、プロタミンの急性毒性（Ｌ
Ｄ５０）値）が100mg／Kg（静脈内）である点を考慮す
れば、如何に本物質が安全であるかが窺える。
最大投与量を投与しても死亡した例はまったく認められ
ず、ＬＤ５０値の算定が事実上不可能な程に本物質は生
体に対して極めて安全である。すなわち本物質は急性毒
性も極めて低く、安全な医薬品である。代表的な抗炎症
作用を有するインドメタシンの急性毒性（ＬＤ５０）値
が50mg／Kg（経口）であり、プロタミンの急性毒性（Ｌ
Ｄ５０）値）が100mg／Kg（静脈内）である点を考慮す
れば、如何に本物質が安全であるかが窺える。
次に本物質の薬理学的特性を述べる。
本物質は、血管の増殖抑制作用を有する。本物質につい
て“医学のあゆみ122巻、890頁、1982年”の方法で調べ
たところ、実験動物腫瘍由来の血管の増殖に対する抑制
作用が認められた。血管構築はアルカリフォスファター
ゼ染色（日眼会誌86(10)，163〜173，1982）でも確認で
き、血管構築が少なければアルカリフォスターゼ活性は
低くなるが、本物質の血管抑制作用を血管内皮細胞由来
のアルカリフォスファターゼ活性の測定により調べ確認
した。網膜症についても同様な効果が認められた。
て“医学のあゆみ122巻、890頁、1982年”の方法で調べ
たところ、実験動物腫瘍由来の血管の増殖に対する抑制
作用が認められた。血管構築はアルカリフォスファター
ゼ染色（日眼会誌86(10)，163〜173，1982）でも確認で
き、血管構築が少なければアルカリフォスターゼ活性は
低くなるが、本物質の血管抑制作用を血管内皮細胞由来
のアルカリフォスファターゼ活性の測定により調べ確認
した。網膜症についても同様な効果が認められた。
本物質を血管増殖抑制剤として用いる場合任意の剤型に
することができる。又、本物質の投与も各経路で行なわ
れる。
することができる。又、本物質の投与も各経路で行なわ
れる。
本発明の血管増殖抑制剤は人間及び動物に経口的または
非経口的に投与されるが、経口投与が好ましい。経口投
与は舌下投与を包含する。非経口投与は注射、例えば皮
下、筋肉、静脈注射、点滴などを含む。
非経口的に投与されるが、経口投与が好ましい。経口投
与は舌下投与を包含する。非経口投与は注射、例えば皮
下、筋肉、静脈注射、点滴などを含む。
本物質の経口投与量は体重１Kg、１日当り10〜1000mg、
好ましくは20〜600mgを１回から３回に分けて投与す
る。
好ましくは20〜600mgを１回から３回に分けて投与す
る。
［発明の効果］ 本物質を投与することにより、各種の腫瘍に由来する宿
主血管の異常増殖や、網膜症等で認められる血管の異常
増殖を抑制し得ることを見出した。
主血管の異常増殖や、網膜症等で認められる血管の異常
増殖を抑制し得ることを見出した。
こうした血管の増殖を抑制することによって、血管の異
常増殖に由来する各種病態を予防もしくは治療すること
ができる。
常増殖に由来する各種病態を予防もしくは治療すること
ができる。
実施例 １ Sarcoma-180腫瘍に由来するマウスの血管異常増殖の抑
制 ８週令のＩＣＲマウスの背部筋膜−腫瘍細胞系（医学の
あゆみ122巻、890頁、1982年）で、Sarcoma-180腫瘍に
由来する宿主マウスの異常な血管増殖性をSarcoma-180
腫瘍細胞５×106個をミリポアディフュージョンチャン
バー（PR000/401，ミリポアジャパン社製）に封入し移
植後９日目に観察したところ、著しい血管の異常増殖が
観察された。これに対し、移植後３，５，８日目に0.5
ｇ／Kg・日のクレスチン（10％生理食塩水溶液）を経口
投与し、９日目に観察した群では、血管の異常増殖は殆
ど認められず、本物質の血管の増殖抑制作用が認められ
た。
制 ８週令のＩＣＲマウスの背部筋膜−腫瘍細胞系（医学の
あゆみ122巻、890頁、1982年）で、Sarcoma-180腫瘍に
由来する宿主マウスの異常な血管増殖性をSarcoma-180
腫瘍細胞５×106個をミリポアディフュージョンチャン
バー（PR000/401，ミリポアジャパン社製）に封入し移
植後９日目に観察したところ、著しい血管の異常増殖が
観察された。これに対し、移植後３，５，８日目に0.5
ｇ／Kg・日のクレスチン（10％生理食塩水溶液）を経口
投与し、９日目に観察した群では、血管の異常増殖は殆
ど認められず、本物質の血管の増殖抑制作用が認められ
た。
この増殖抑制作用は、移植後９日目の当該部を燐酸緩衝
液中でホモジネートし、血管内皮細胞由来のアルカリフ
ォスファターゼ活性を測定することによっても、表−２
に示す如く定量的に確認された。
液中でホモジネートし、血管内皮細胞由来のアルカリフ
ォスファターゼ活性を測定することによっても、表−２
に示す如く定量的に確認された。
実施例 ２ ルイス肺癌細胞に由来するＢＤＦ１マウスの血管異常増
殖抑制 ルイス肺癌細胞106個を皮下に移植したBDF1マウスの血
管異常増殖抑制効果について実施例１と同様にして検討
したところ、クレスチン0.5ｇ／Kg・日の経口投与にお
いて血管増殖抑制作用が認められ、この効果は、表−３
に示す如く、当該部血管内皮細胞由来のアルカリフォス
ファターゼ活性の低下として定量的に確認された。
殖抑制 ルイス肺癌細胞106個を皮下に移植したBDF1マウスの血
管異常増殖抑制効果について実施例１と同様にして検討
したところ、クレスチン0.5ｇ／Kg・日の経口投与にお
いて血管増殖抑制作用が認められ、この効果は、表−３
に示す如く、当該部血管内皮細胞由来のアルカリフォス
ファターゼ活性の低下として定量的に確認された。
実施例 ３ Wistarラットにひきおこされた実験的糖尿病性網膜症に
対する効果 ５週令の雄性Wistarラットに尾静脈より65mg／Kgのスト
レプトゾトシンを投与し、およそ３ケ月後に3,3′−イ
ミノジプロピオニトリルを投与して、実験的糖尿病性網
膜症をひきおこさせたところ、実験に供したラットのう
ちあるものは、ガラス体中の毛細血管の異常増殖、いわ
ば増殖性網膜炎症状を呈しはじめた。この増殖性網膜炎
症状を呈しはじめたラットを選択し、3,3′−イミノジ
プロピオニトリル投与後、0.3ｇ／Kg・日のクレスチン
を７日間経口投与したところ、ガラス体中での血管の増
殖抑制が認められた。この効果は、実施例１に示す如
く、当該部を燐酸緩衝液中でホモジネートし、血管内皮
細胞由来のアルカリフォスファターゼ活性を測定するこ
とによっても確認された（表−４）。
対する効果 ５週令の雄性Wistarラットに尾静脈より65mg／Kgのスト
レプトゾトシンを投与し、およそ３ケ月後に3,3′−イ
ミノジプロピオニトリルを投与して、実験的糖尿病性網
膜症をひきおこさせたところ、実験に供したラットのう
ちあるものは、ガラス体中の毛細血管の異常増殖、いわ
ば増殖性網膜炎症状を呈しはじめた。この増殖性網膜炎
症状を呈しはじめたラットを選択し、3,3′−イミノジ
プロピオニトリル投与後、0.3ｇ／Kg・日のクレスチン
を７日間経口投与したところ、ガラス体中での血管の増
殖抑制が認められた。この効果は、実施例１に示す如
く、当該部を燐酸緩衝液中でホモジネートし、血管内皮
細胞由来のアルカリフォスファターゼ活性を測定するこ
とによっても確認された（表−４）。
実施例 ４ Wistarラットにひきおこされた実験的未熟児網膜症に対
する効果 出生後、３日目のWistarラットの眼瞼を注意深く開裂
後、高濃度酸素ガスを含有する気中（チャンバー内）で
飼育したところ、実験に供したラットのうちあるものは
実験的未熟児網膜様症状を呈しはじめた。この症状を呈
しはじめたラットを選択し、0.5ｇ／Kg・日クレスチン
を７日間経口投与したところ、血管の増殖抑制作用が認
められた。この効果は、実施例３と同様にアルカリフォ
スファターゼ活性の測定によっても定量的に確認された
（表−５）。
する効果 出生後、３日目のWistarラットの眼瞼を注意深く開裂
後、高濃度酸素ガスを含有する気中（チャンバー内）で
飼育したところ、実験に供したラットのうちあるものは
実験的未熟児網膜様症状を呈しはじめた。この症状を呈
しはじめたラットを選択し、0.5ｇ／Kg・日クレスチン
を７日間経口投与したところ、血管の増殖抑制作用が認
められた。この効果は、実施例３と同様にアルカリフォ
スファターゼ活性の測定によっても定量的に確認された
（表−５）。
実施例 ５ 圧力式自動充填機を用い、０号硬カプセルにクレスチン
を330mg充填し、カプセルを作製した。
を330mg充填し、カプセルを作製した。
Claims (2)
- 【請求項１】カワラタケ属に属する担子菌類の抽出物で
あって、18〜38％の蛋白質を含み、分子量が5000以上で
ある蛋白多糖体を含有する血管増殖抑制剤。 - 【請求項２】前記蛋白多糖体がクレスチンであることを
特徴とする特許請求の範囲第１項記載の血管増殖抑制
剤。
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63163065A JPH0643336B2 (ja) | 1988-06-30 | 1988-06-30 | 血管増殖抑制剤 |
| US07/368,232 US4975422A (en) | 1988-06-30 | 1989-06-19 | Angiogenesis inhibitor |
| CA000603576A CA1336817C (en) | 1988-06-30 | 1989-06-22 | Angiogenesis inhibitor |
| AU37079/89A AU604420B2 (en) | 1988-06-30 | 1989-06-27 | Angiogenesis inhibitor |
| EP89306631A EP0353861B1 (en) | 1988-06-30 | 1989-06-29 | Angiogenesis inhibitor |
| DE8989306631T DE68901509D1 (de) | 1988-06-30 | 1989-06-29 | Hemmstoff der gefaessneubildung. |
| KR1019890009215A KR920002935B1 (ko) | 1988-06-30 | 1989-06-30 | 맥관 형성 저해제 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63163065A JPH0643336B2 (ja) | 1988-06-30 | 1988-06-30 | 血管増殖抑制剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0211521A JPH0211521A (ja) | 1990-01-16 |
| JPH0643336B2 true JPH0643336B2 (ja) | 1994-06-08 |
Family
ID=15766513
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63163065A Expired - Lifetime JPH0643336B2 (ja) | 1988-06-30 | 1988-06-30 | 血管増殖抑制剤 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4975422A (ja) |
| EP (1) | EP0353861B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0643336B2 (ja) |
| KR (1) | KR920002935B1 (ja) |
| AU (1) | AU604420B2 (ja) |
| CA (1) | CA1336817C (ja) |
| DE (1) | DE68901509D1 (ja) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2472404A1 (en) | 1993-07-19 | 1995-02-02 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Combination of stent and anti-angiogenic factor |
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| JPH08208704A (ja) * | 1995-02-06 | 1996-08-13 | Kureha Chem Ind Co Ltd | 新規な糖タンパク質複合体、その製造方法、並びに抗腫瘍剤、免疫調節剤及び増殖因子阻害剤 |
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