JPH0825896B2 - 抗レトロウィルス剤 - Google Patents
抗レトロウィルス剤Info
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- JPH0825896B2 JPH0825896B2 JP62152084A JP15208487A JPH0825896B2 JP H0825896 B2 JPH0825896 B2 JP H0825896B2 JP 62152084 A JP62152084 A JP 62152084A JP 15208487 A JP15208487 A JP 15208487A JP H0825896 B2 JPH0825896 B2 JP H0825896B2
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- Japan
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- substance
- antiretroviral agent
- hiv
- protein
- reverse transcriptase
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/02—Algae
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/06—Fungi, e.g. yeasts
- A61K36/07—Basidiomycota, e.g. Cryptococcus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
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- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 本発明はカワラタケ属に属する担子菌由来の蛋白多糖
体を主成分とする抗レトロウイルス剤に係り、詳しくは
クレスチンよりなる抗レトロウイルス剤に関する。
体を主成分とする抗レトロウイルス剤に係り、詳しくは
クレスチンよりなる抗レトロウイルス剤に関する。
Ｂ型肝炎，成人Ｔ細胞白血病更にはAIDSと近年近々に
ウイルス病が話題の焦点となっている。ウイルス病に対
してはこれまでワクチンによる予防接種で対応し、天然
痘根絶をはじめ、黄熱、ポリオの制圧がなされてきた。
しかし、AIDSなどのように持続感染や潜伏感染が問題と
なる病気に対してはワクチンだけでは対抗できず、安全
ですぐれた効果を示す抗レトロウイルス剤の開発が期待
されているのが現状である。そこで、本発明者らは各種
の薬剤を鋭意検討したところ、驚くべきことに、本発明
の前記蛋白多糖体（以下本物質と略称する）が抗腫瘍効
果に加えて抗レトロウイルス作用の薬理効果をも有して
いることを知見し、本発明に至ったものである。
ウイルス病が話題の焦点となっている。ウイルス病に対
してはこれまでワクチンによる予防接種で対応し、天然
痘根絶をはじめ、黄熱、ポリオの制圧がなされてきた。
しかし、AIDSなどのように持続感染や潜伏感染が問題と
なる病気に対してはワクチンだけでは対抗できず、安全
ですぐれた効果を示す抗レトロウイルス剤の開発が期待
されているのが現状である。そこで、本発明者らは各種
の薬剤を鋭意検討したところ、驚くべきことに、本発明
の前記蛋白多糖体（以下本物質と略称する）が抗腫瘍効
果に加えて抗レトロウイルス作用の薬理効果をも有して
いることを知見し、本発明に至ったものである。
該クレスチン（登録商標）は、抗腫瘍剤として既に社
会に提供されており、極めて低毒性で、且つ腸内菌叢撹
乱などの心配がなく、長期投与が可能である。また、変
異原性やアレルギー反応などにも影響を与えず、したが
って、健康な人に対する催奇形成や、アレルギー反応の
危険もなく、極めて安全な物質である。
会に提供されており、極めて低毒性で、且つ腸内菌叢撹
乱などの心配がなく、長期投与が可能である。また、変
異原性やアレルギー反応などにも影響を与えず、したが
って、健康な人に対する催奇形成や、アレルギー反応の
危険もなく、極めて安全な物質である。
本発明の抗レトロウイルス剤の活性成分である蛋白多
糖体は、出願人が本願と同じである例えば特公昭46−17
149号公報，特公昭51−36322号公報，特公昭56−14274
号公報，特公昭56−14276号公報，特公昭56−39288号公
報などに記載されている物質であり、カワラタケ属に属
する担子菌を培養して得られる菌糸体、培養物（Brot
h）又は子実体の熱水又はアルカリ性水溶液による抽出
物であって、約18〜38％の蛋白質を含み、5,000以上
（超遠心分離測定法）の分子量、例えば5,000〜300,000
（超遠心分離測定法）の分子量を有するものである。な
お、上記各特許公報の明細書の記載内容は、本明細書に
含めるものとする。本物質のうち、カワラタケ菌糸体
［FERM−P2412（ATCC20547）］由来の蛋白多糖体は、前
記したとおり、クレスチンという商品名で市販されてい
るものであり（最近の新薬，第28集14〜16ページ,1977
年及び第29集96〜101ページ,1978年、医薬品要覧第1346
ページ，昭和54年５月第６版，薬業時報社発行、医療薬
日本医薬品集第７版240ページ,1983年，薬業時報社発
行）、その性状の一端を示せば次のとおりである。
糖体は、出願人が本願と同じである例えば特公昭46−17
149号公報，特公昭51−36322号公報，特公昭56−14274
号公報，特公昭56−14276号公報，特公昭56−39288号公
報などに記載されている物質であり、カワラタケ属に属
する担子菌を培養して得られる菌糸体、培養物（Brot
h）又は子実体の熱水又はアルカリ性水溶液による抽出
物であって、約18〜38％の蛋白質を含み、5,000以上
（超遠心分離測定法）の分子量、例えば5,000〜300,000
（超遠心分離測定法）の分子量を有するものである。な
お、上記各特許公報の明細書の記載内容は、本明細書に
含めるものとする。本物質のうち、カワラタケ菌糸体
［FERM−P2412（ATCC20547）］由来の蛋白多糖体は、前
記したとおり、クレスチンという商品名で市販されてい
るものであり（最近の新薬，第28集14〜16ページ,1977
年及び第29集96〜101ページ,1978年、医薬品要覧第1346
ページ，昭和54年５月第６版，薬業時報社発行、医療薬
日本医薬品集第７版240ページ,1983年，薬業時報社発
行）、その性状の一端を示せば次のとおりである。
主要画分の糖部分はβ−Ｄ−グルカンで、このグルカ
ン部分の構造は１→3,1→４および１→６結合を含む分
枝構造であり、蛋白質の構成アミノ酸は、アスパラギン
酸，グルタミン酸等の酸性アミノ酸とバリン，ロイシン
等の中性アミノ酸が多く、リジン，アルギニン等の塩基
性アミノ酸は少ない。水に可溶で、メタノール，ピリジ
ン，クロロホルム，ベンゼン，ヘキサンには殆んど溶け
ない。約120℃から徐々に分解する。
ン部分の構造は１→3,1→４および１→６結合を含む分
枝構造であり、蛋白質の構成アミノ酸は、アスパラギン
酸，グルタミン酸等の酸性アミノ酸とバリン，ロイシン
等の中性アミノ酸が多く、リジン，アルギニン等の塩基
性アミノ酸は少ない。水に可溶で、メタノール，ピリジ
ン，クロロホルム，ベンゼン，ヘキサンには殆んど溶け
ない。約120℃から徐々に分解する。
レトロウイルスに属するヒト免疫不全症ウイルス（HI
V）を本物質で処理することにより、該ウイルスのヒト
リンパ球への吸着が阻害されること、及び本物質が、該
ウイルスの複製に必須な逆転写酵素の活性を著明に阻害
することが判明した。これらのことは、本物質がHIVに
よってひきおこされる後天性免疫不全症候群（AIDS）を
はじめとするレトロウイルス感染症に有効であることを
示すものである。
V）を本物質で処理することにより、該ウイルスのヒト
リンパ球への吸着が阻害されること、及び本物質が、該
ウイルスの複製に必須な逆転写酵素の活性を著明に阻害
することが判明した。これらのことは、本物質がHIVに
よってひきおこされる後天性免疫不全症候群（AIDS）を
はじめとするレトロウイルス感染症に有効であることを
示すものである。
本物質は、その毒性が極めて低く且つ副作用も殆んど
生起しないなど、生体に対して非常に安全な物質である
と知られている。本物質の急性毒性値を下記表−１に示
す。
生起しないなど、生体に対して非常に安全な物質である
と知られている。本物質の急性毒性値を下記表−１に示
す。
なお、上掲表−１に示される急性毒性値は、下記試験
法により調べたものである。
法により調べたものである。
マウスはICR−JCL系、４〜５週令、体重21〜24gのも
のを、ラットは呑竜系、４〜５週令、体重100〜150gの
ものを用いた。本物質の投与経路は、静脈内、皮下、腹
腔内および経口の四経路の投与を実施した。本物質の生
理食塩水に溶解して投与し、７日間にわたり、一般症
状、死亡ならびに体重について観察し、観察期間終了後
に屠殺剖検した。
のを、ラットは呑竜系、４〜５週令、体重100〜150gの
ものを用いた。本物質の投与経路は、静脈内、皮下、腹
腔内および経口の四経路の投与を実施した。本物質の生
理食塩水に溶解して投与し、７日間にわたり、一般症
状、死亡ならびに体重について観察し、観察期間終了後
に屠殺剖検した。
表−１に示されるように、ラット、マウスとも投与可
能な最大投与量においてもまったく死亡例は認められ
ず、LD50値の算定が事実上不可能な程に、本物質は生体
に対して極めて安全である。
能な最大投与量においてもまったく死亡例は認められ
ず、LD50値の算定が事実上不可能な程に、本物質は生体
に対して極めて安全である。
すなわち、本物質は急性毒性も極めて低く、安全な医
療品であり、レトロウイルス感染を抑制する作用を示す
ことより抗レトロウイルス剤として有用である。即ちレ
トロウイルス感染症に有効である。
療品であり、レトロウイルス感染を抑制する作用を示す
ことより抗レトロウイルス剤として有用である。即ちレ
トロウイルス感染症に有効である。
本物質は、抗ウイルス剤として用いる場合、任意の剤
型にすることができる。又、投与も各経路で行なわれ
る。更に本発明の薬剤は、抗レトロウイルス剤として用
いられているアジド−３′−デオキシチミジン（AZT）
などとの併用においても効力を減ずることがなく、これ
ら他の薬剤との併用は有効な手段として使用し得る。
型にすることができる。又、投与も各経路で行なわれ
る。更に本発明の薬剤は、抗レトロウイルス剤として用
いられているアジド−３′−デオキシチミジン（AZT）
などとの併用においても効力を減ずることがなく、これ
ら他の薬剤との併用は有効な手段として使用し得る。
経口投与の場合には、それに適用される錠剤、顆粒
剤、散剤、カプセル剤などは、それらの組成物中に製剤
上一般に使用される結合剤、包含剤、賦形剤、潤滑剤、
崩壊剤、湿潤剤のような添加物を含有していてもよく、
又経口用液体製剤として用いる場合は、内用水剤、振盪
合剤、懸濁液剤、乳剤、シロップ剤の形態であってもよ
く、又使用する前に再溶解させる乾燥生成物の形態であ
ってもよい。さらに、このような液体製剤は普通用いら
れる添加剤、保存剤のいずれを含有してもよい。注射用
の場合には、その組成物は安定剤、緩衝剤、保存剤、等
張化剤などの添加剤を含んでいてもよく、単位投与量ア
ンプル、又は多投与量容器中で提供される。なお、上記
組成物は水溶液、懸濁液、溶液、油性または水性ビヒク
ル中の乳液のような形態であってもよく、一方活性成分
は使用する前に適当なビヒクルたとえば発熱物質不含の
滅菌した水で再溶解させる粉末であってもよい。
剤、散剤、カプセル剤などは、それらの組成物中に製剤
上一般に使用される結合剤、包含剤、賦形剤、潤滑剤、
崩壊剤、湿潤剤のような添加物を含有していてもよく、
又経口用液体製剤として用いる場合は、内用水剤、振盪
合剤、懸濁液剤、乳剤、シロップ剤の形態であってもよ
く、又使用する前に再溶解させる乾燥生成物の形態であ
ってもよい。さらに、このような液体製剤は普通用いら
れる添加剤、保存剤のいずれを含有してもよい。注射用
の場合には、その組成物は安定剤、緩衝剤、保存剤、等
張化剤などの添加剤を含んでいてもよく、単位投与量ア
ンプル、又は多投与量容器中で提供される。なお、上記
組成物は水溶液、懸濁液、溶液、油性または水性ビヒク
ル中の乳液のような形態であってもよく、一方活性成分
は使用する前に適当なビヒクルたとえば発熱物質不含の
滅菌した水で再溶解させる粉末であってもよい。
本発明の抗レトロウイルス剤は人間及び動物に経口的
または非経口的に投与される。経口的投与は舌下投与を
包含する。非経口的投与は注射、例えば皮下、筋肉、静
脈注射、点滴などを含む。
または非経口的に投与される。経口的投与は舌下投与を
包含する。非経口的投与は注射、例えば皮下、筋肉、静
脈注射、点滴などを含む。
本発明の抗レトロウイルス剤の投与量は動物か人間に
より、また年齢、個人差、病状などに影響されるので場
合によっては下記範囲外の量を投与する場合も生ずる
が、一般に人間を対象とする場合、本物質の経口投与量
は体重1Kg、１日当り10〜1000mg、好ましくは20〜600mg
を１回から３回に分けて投与する。
より、また年齢、個人差、病状などに影響されるので場
合によっては下記範囲外の量を投与する場合も生ずる
が、一般に人間を対象とする場合、本物質の経口投与量
は体重1Kg、１日当り10〜1000mg、好ましくは20〜600mg
を１回から３回に分けて投与する。
実施例 １ レトロウイルスはRNAを遺伝子としてもち、感染した
細胞内で自前の逆転写酵素を使って、遺伝子RNAを鋳型
とするDNA合成を行う。逆転写酵素はレトロウイルスに
特有の酵素であり、本実施例に於いて、本物質が逆転写
酵素活性を阻害するか否かを調べた。
細胞内で自前の逆転写酵素を使って、遺伝子RNAを鋳型
とするDNA合成を行う。逆転写酵素はレトロウイルスに
特有の酵素であり、本実施例に於いて、本物質が逆転写
酵素活性を阻害するか否かを調べた。
クレスチン20mgを滅菌蒸留水10mlに溶解し、2.0,1.0,
0.5,0.2,0.1又は0.05mg/mlの濃度に調整した。１μの
20mM D.T.T.（ジチオスレイトール：シグマ社製）、５
μの５倍濃度酵素反応液（250mM Tris−HCl（pH8.3）
−250mM KCl−40mM MgCl2）、１μの3d NTP溶液（1mM
dATP−1mM dGTP−1mM dTTP:シグマ社製）、２μの10
0μg/mlオリゴ（dT）12〜18（PL−biochemicals社
製）、１μのメッセンジャーRNA（正常ラット肝臓由
来:1μg/μ）、0.5μのRNase Inhibitor（16unit/
μ：宝酒造社製）と１μの［α−32P］dCTP（〜800
Ci/mmol,10μCi/μ；アマシャムジャパン社製）を1.5
ml容量のエッペンドルフチューブに加え、37℃ウォータ
ーバス中においた。
0.5,0.2,0.1又は0.05mg/mlの濃度に調整した。１μの
20mM D.T.T.（ジチオスレイトール：シグマ社製）、５
μの５倍濃度酵素反応液（250mM Tris−HCl（pH8.3）
−250mM KCl−40mM MgCl2）、１μの3d NTP溶液（1mM
dATP−1mM dGTP−1mM dTTP:シグマ社製）、２μの10
0μg/mlオリゴ（dT）12〜18（PL−biochemicals社
製）、１μのメッセンジャーRNA（正常ラット肝臓由
来:1μg/μ）、0.5μのRNase Inhibitor（16unit/
μ：宝酒造社製）と１μの［α−32P］dCTP（〜800
Ci/mmol,10μCi/μ；アマシャムジャパン社製）を1.5
ml容量のエッペンドルフチューブに加え、37℃ウォータ
ーバス中においた。
５分後、先に調製した1mg/ml濃度のクレスチン12.5μ
を反応チューブに添加し、更に１μの逆転写酵素
（７ユニット／μ：宝酒造社製、Rousassociated vir
us由来）を加え、最終反応液量を25μとして、37℃で
反応させた。
を反応チューブに添加し、更に１μの逆転写酵素
（７ユニット／μ：宝酒造社製、Rousassociated vir
us由来）を加え、最終反応液量を25μとして、37℃で
反応させた。
１時間後５μの反応液を2cm×2cmのDEAE紙（東洋濾
紙社製）にしみこませ、風乾後、濾紙１枚あたり10mlの
0.5M Na2HPO4水溶液に浸し、振盪しながら濾紙上のDNA
合成に使用されなかった［α−32P］dCTPを洗浄した。
（この操作を５分間おきに５回実施した。） その後10mlの液体シンチレーションカクテル（アマシ
ャムジャパン社製）の入っているガラスバイアル瓶に上
記DEAE紙を入れ、シンチレーションカウンター（アロカ
社製）にて１分間放射活性（c.p.m.）をカウントした。
紙社製）にしみこませ、風乾後、濾紙１枚あたり10mlの
0.5M Na2HPO4水溶液に浸し、振盪しながら濾紙上のDNA
合成に使用されなかった［α−32P］dCTPを洗浄した。
（この操作を５分間おきに５回実施した。） その後10mlの液体シンチレーションカクテル（アマシ
ャムジャパン社製）の入っているガラスバイアル瓶に上
記DEAE紙を入れ、シンチレーションカウンター（アロカ
社製）にて１分間放射活性（c.p.m.）をカウントした。
2.0,0.5,0.2,0.1又は0.05mg/mlのクレスチン溶液につ
いても同様に試料を調製し、測定した。
いても同様に試料を調製し、測定した。
逆転写酵素活性阻害率（％）は以下の式により求め
た。
た。
Co:本物質非添加の放射活性 Cs:本物質添加の放射活性 クレスチンの逆転写酵素活性阻害率を第１図に示す。
第１図から明らかなように、本物質は逆転写酵素活性
を著明に阻害した。
を著明に阻害した。
実施例 ２ ウイルスは標的細胞に吸着、侵入し、標的細胞を利用
して複製する。本実施例に於いては、本発明物質がHIV
のヒトリンパ球への吸着を阻害するか否かを調べた。
して複製する。本実施例に於いては、本発明物質がHIV
のヒトリンパ球への吸着を阻害するか否かを調べた。
ヒト免疫不全症ウイルス（HIV）各浮遊液1mlと各クレ
スチン溶液（0.1,0.2,0.4又は0.8mg/ml）1mlを試験管に
入れ、氷中に静置した。２時間後試験管から1mlのウイ
ルス浮遊液をとり、ヒトリンパ球由来細胞株MT−４［Jp
n.J.Cancer Res.（Gann），28,219−229（1982）］に多
重感染度（M.O.I.）≒２でウイルスを吸着させた。遠心
（毎分2,000回転,10分間）後、上澄液をすで沈澱したMT
−４細胞を20％FCSを含むRPMI1640（Gibco Laboratorie
s,NY）中に、細胞濃度２×105/mlになるように遊離させ
た。96穴プレートに上記MT−４細胞浮遊液を100μず
つ分注して、空気中５％CO2,37℃の条件下で培養した。
培養３日目に間接蛍光抗体法によりHIV吸着細胞と非吸
着細胞を算出した。
スチン溶液（0.1,0.2,0.4又は0.8mg/ml）1mlを試験管に
入れ、氷中に静置した。２時間後試験管から1mlのウイ
ルス浮遊液をとり、ヒトリンパ球由来細胞株MT−４［Jp
n.J.Cancer Res.（Gann），28,219−229（1982）］に多
重感染度（M.O.I.）≒２でウイルスを吸着させた。遠心
（毎分2,000回転,10分間）後、上澄液をすで沈澱したMT
−４細胞を20％FCSを含むRPMI1640（Gibco Laboratorie
s,NY）中に、細胞濃度２×105/mlになるように遊離させ
た。96穴プレートに上記MT−４細胞浮遊液を100μず
つ分注して、空気中５％CO2,37℃の条件下で培養した。
培養３日目に間接蛍光抗体法によりHIV吸着細胞と非吸
着細胞を算出した。
すなわち、MT−４細胞をメタノール処理により固定化
し、抗HIV感染患者血清と37℃で反応させた。30分後PBS
で細胞を洗浄し、フルオレッセインイソチオシアネート
結合ウサギ抗ヒIgG（免疫グロブリン）と37℃で反応さ
せた。
し、抗HIV感染患者血清と37℃で反応させた。30分後PBS
で細胞を洗浄し、フルオレッセインイソチオシアネート
結合ウサギ抗ヒIgG（免疫グロブリン）と37℃で反応さ
せた。
蛍光顕微鏡下で500個のMT−４細胞を観察し、蛍光陽
性細胞をHIV吸着細胞として算出した。
性細胞をHIV吸着細胞として算出した。
その結果を第２図に示す。
同図から明らかなように、本物質400μg/ml以上の添
加により、HIVのリンパ球への吸着は完全に阻害され
た。
加により、HIVのリンパ球への吸着は完全に阻害され
た。
以上、実施例１〜２で述べてきたように、本物質はHI
Vのヒトリンパ球への吸着阻害活性並びに逆転写酵素阻
害活性を有しており、HIV感染症、即ちAIDSに有効であ
るといえる。
Vのヒトリンパ球への吸着阻害活性並びに逆転写酵素阻
害活性を有しており、HIV感染症、即ちAIDSに有効であ
るといえる。
実施例 ３ 圧力式自動充填機を用い、０号硬カプセルにクレスチ
ンを300mg充填し、カプセルを作成した。
ンを300mg充填し、カプセルを作成した。
第１図は、クレスチンの逆転写酵素活性阻害率を示す。 第２図は、HIVのリンパ球への吸着に対するクレスチン
の阻害活性を示す。
の阻害活性を示す。
フロントページの続き (72)発明者 小口 義春 東京都練馬区春日町３−10−23−306 (72)発明者 松永 謙一 埼玉県所沢市大字上新井989−17 (72)発明者 角地 淳二 東京都世田谷区南烏山６−16−31−406 (72)発明者 杉田 教文 東京都文京区春日２の10の13の402 (72)発明者 吉汲 親雄 東京都国立市東２−19−46 (72)発明者 高橋 正明 東京都港区高輪１−５−33−314 (56)参考文献 特開 昭55−157517（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−45533（ＪＰ，Ａ) 特開 昭56−10118（ＪＰ，Ａ)
Claims (3)
- 【請求項１】カワラタケ属に属する担子菌を培養して得
られる菌糸体又は子実体の熱水又はアルカリ性水溶液に
よる抽出物であって、約18〜38％の蛋白質を含み、分子
量が5,000以上（超遠心分離測定法）である蛋白多糖体
を活性成分として含有する抗レトロウイルス剤。 - 【請求項２】前記蛋白多糖体がクレスチンであることを
特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の抗レトロウイ
ルス剤。 - 【請求項３】レトロウイルスがヒト免疫不全症ウイルス
（HIV）であることを特徴とする特許請求の範囲第１項
及び第２項に記載の抗レトロウイルス剤。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62152084A JPH0825896B2 (ja) | 1987-06-18 | 1987-06-18 | 抗レトロウィルス剤 |
| KR1019880007396A KR900005170B1 (ko) | 1987-06-18 | 1988-06-17 | 항레트로바이러스 약제 |
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