JPH0211593B2 - - Google Patents
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Description
テクネチウム−99m（Tc−99m）は生体内診断
の器官影像形成およびその他の形成の好ましい放
射性同位元素である。Tc−99mの錯体は身体の
大ていの部分を検査するのに用いられてきた。 テクネチウム−99mは、 99Moのβ-壊変によつ
て生じる多くの 99Tcの原子核のエネルギー準位
の一つである。 99Moの壊変図式を下に示す。 図によると、 99Moは半減期66.7時間のβ-壊変
を行なう。図の一番下の０と書かれた状態が基底
状態であり、他はすべて励起状態でその横の数字
はMeV単位で書かれた基底状態とのエネルギー
差である。その中で、0.1427MeVの準位は6.0時
間の半減期を持つ核異性体 99mTcである。各準
位への移行の割合をよく見てみると、 99mTcの
準位に大部分の原子核が一時的に留まることがわ
かる。 99mTcの準位にある原子核は一時的な滞
留の後、核異性体転移によりγ線を放出しすぐ下
の準位に移行する。さらに、瞬時のうちに再度γ
線を放出し基底状態に移る。核医学では、この後
の方のγ線（0.1405MeV）を利用している。（舘
野之男、山崎統四郎編；核医学概論、東大出版
会） 本発明は診断医薬として有用であるテクネチウ
ム、例えばテクネチウム−99mの錯体に関するも
のであり、特に、血液・脳関門を通過することが
できかつ診断を可能にする時間の間脳の中で保持
され得る錯体に関するものである。 Tc−99mはテクネチウム発生器から７＋の原
子価をもつパーテクネテート イオンTcO4 -とし
て、一般的には食塩水溶液中で得られる。パーテ
クネテートは容易には錯体を形成しないので、パ
ーテクネテートを適切なリガンドと還元条件下で
混合し、それによつてテクネチウムがより低い原
子価、一般には３＋、４＋、あるいは５＋へ還元
して望ましい錯体を形成させるのが普通の技法で
ある。問題は、これらの錯体はほとんどいつも総
体的電荷をもつことであり；米国における核医薬
での通常用途に対してFDAによつてこれまでに
認可されたTc−99m錯体はすべて総体的な正ま
たは負の電荷をもつ。荷電種は血液・脳関門
（BBB）を容易には通過せず従つて容易には脳中
に導入され得ないことが知られている。 寿命の短かい陽電子エミツター（例えばＣ−
11、Ｏ−15、およびＦ−18）で以て標識をつけた
化合物はポジトロン エミツシヨン トランスア
クシアル トモグラフイを用い、限られた数の核
医薬研究所において、正常および病気の脳細胞中
の局所的脳血液流（rCBF）をうまく描くのに使
用されてきた。これらの化合物（現場医用サイク
ロトンを含む）をつくるコストは用途をひろげる
にはあまりにも高価すぎる。医学の日常的慣行に
おけるこの種の研究の成績を実証する場合に、
rCBF評価が可能でありしかもより入手が容易で
よりコストの低い、シングルホトン（single
photon）（すなわちガンマー線）を出す例えばTc
−99mのような放射性同位元素で以て標識化した
薬剤の開発がきわめて望ましい。 シングルホトン放出診断剤の二つの種類が人間
の脳血液流のパターンを評価するのに使用されて
きた。その第一はXe−133、不活性稀ガス、によ
つて最もよく例示され、それはBBBを横断して
受動的に拡散し組織を通る血液流に比例する速度
でその組織を明らかにする。rCBFのパターンは
特殊化されたシングル ホトン エミツシヨン
コンピユーテード トモグラフ（SPECT）装置
あるいは商業的マルチデイテクター系のいずれか
を使用して、脳の各種部位において時間の関数と
してXe−133浄化を追うことによつて決定され
る。第二の種類の化合物はBBBを横断して受働
的に（高い抽出効率で以て）脳の中へ拡散し脳組
織中に捕捉されるようになるものを含む。この捕
捉はより慣用的なSPECT影像形成デバイスによ
るrCBFの測定のために必要な時間継続する。こ
の後者の種類の最も広く用いられるシングルホト
ン脳潅流剤はＩ−123−Ｎ，Ｎ，N′−トリメチル
−N′−（２−OH−３−メチル−５−ヨードベン
ジル）−１，３−プロパンジアミン（Ｉ−123−
HIPDM）およびＩ−123−ヨードアンフエタミ
ン（Ｉ−123−IMP）である。Tc−99mはすぐれ
た影像形成性質をもちかつ容易に入手できより低
価格であるので、Xe−133.I−123−IMPあるい
はＩ−123−HIPDMと同じであるかあるいはよ
り良好でさえある脳取込（および／または脳洗
出）能力をもつ新しいTc−99m標識化化合物は
どれでも臨床的応用に広く用途を見出すであろ
う。 rCBF研究以外にこれらの中性親油性のTc−
99m−キレートはまた肺の影像形成において望ま
しい。Ｉ−123−ヨードアンチピレンは疎水性化
合物であつて注射に引続いて肺水全体にわたつて
分布し正常状態および病気状態における脈管外肺
水（EVLM）を検査するのに用いられてきた。
この薬剤は受動的に肺組織の中に拡散し肺血液流
によつて洗い出される。肺の影像形成はまたＩ−
123−IMPを用いて実施されてきた。Ｉ−123−
IMPは肺の組織によつて取込まれ、恐らくは細
胞内の低特異性、高容量の内皮アミン受容体への
それの結合のためにゆつくりと放出される。明ら
かに、Ｉ−123−ヨードアンチピレンと類似の性
質を示すTc−99mは局所的EVLM影像形成に
（特に急性の呼吸困難症候群をもつ患者において）
価値をもつ。同様に、肺の中のアミン受容体へ結
合するTc−99m化合物は代謝的な肺の影像形成
を実施するのに有用である。 陽電子エミツターまたはＩ−123で以て標識を
つけた脂肪酸または脂肪酸同族体を使用する心筋
障害患者の心臓筋肉の影像形成は診断手段として
有望であることを示してきた。前記の通り、陽電
子エミツターで以て標識をつけた化合物の高い製
造コストは予見し得る将来における広汎な利用を
妨げるものである。 酸素正常状態においては、心臓のエネルギー必
要量は脂肪酸の酸化によつて満たされ、従つて、
正常の心筋による遊離脂肪酸の抽出量は高い。局
所的pO2が減少する心筋障害領域（例えば局所貧
血）においては、脂肪酸酸化（すなわちベーター
酸化）と遊離脂肪酸の取込が減少する。局所的脂
肪酸代謝は心筋からの標識化脂肪酸の浄化速度の
測定によつて決定することができた。あるいはま
た、代謝通路に入り、部分的代謝を受け、そして
その放射活性標識が心筋内に捕捉される脂肪酸同
族体はまた局所的代謝活性を反映する（すなわち
脳代謝影像についての18−Ｆ−フルオロデオキシ
グルコースと類似）。この局在する捕捉された活
性は次いで影像化することができる。Ｉ−123で
以て各種の方式で標識化された脂肪酸同族体は正
常の心筋によつて取上げられ、その特定の化合物
の構造に応じて、細胞内ベーター酸化に従つて急
速に浄化される（Ｃ−11標識化脂肪酸と類似）か
あるいは心筋組織によつて捕捉されるように構造
的に変成されることができる。Ｉ−123はアルキ
ル鎖のオメガ端（すなわち、カルボン酸基と反対
の端）へ直接に結合させることができあるいはＩ
−123−フエニル基によつてアルキル鎖のオメガ
端へ結合させることができる。両方の種類の誘導
体はともに心筋造影剤として使用して成功した。
良好な心筋吸収は、嵩の大きい疎水性であるＩ−
123−フエニル基がオメガ端へ結合している脂肪
族同族体の場合に観察されるという事実は、同様
に結合した他の親油性基も正常な心筋による吸収
に対してほとんど影響を与えないことを示してい
る。カレシユら（J.Pharm.Chem.、66、225、
1977）およびシユナイダーら（J.Labelled
Compounds and Radio Pharmaceuticals、19、
1326−1327、1982）は心筋中に局在するTc−
99m−脂肪酸同族体をつくる彼らの試みにおいて
失敗した。両研究者らは負電荷のTc−99m−キ
レートを形成する脂肪酸同族体のオメガ端へリガ
ンドを結合させ、そしてアルキル鎖の端における
帯電キレートは細胞内輸送を妨げると結論した。
脂肪酸同族体のオメガ端へ結合した中性の疎水性
Tc−99m−キレートは正常心筋の吸収を妨げな
いことが期待される。（すなわち、この種類の化
合物は構造的にＩ−123−フエニル−オメガ脂肪
酸同族体と類似している）。 少くとも三つの中性のTc−99m−錯体がつく
られ報告されている。バーンズらのJ.Nucl.
Med.、20、641、1979；クレーマーらのJ.
Labelled Compounds and
Radiopharmaceuticals、19、1598−1599、
1982；横山らのJ.Nucl.Med.、17、816−19、
（1976）を見られたい。これらのTc−99m錯体は
いずれも日常の診断用途用に確立されてはいな
い。これらの中性リガンドは必要とされる要請事
項のすべてを満たしていなかつた。例えば、横山
らの中性錯体は、バーンズらの中性錯体と同様
に、Tc−99mとの錯化のために−SH基を誘導
し、使用することがきわめて困難である。Tc−
99mのキレート化用に−SH基を利用するリガン
ドは安定な錯体を形成するが保存が困難であろ
う。クレーマーらの中性キレートは望ましい安定
性をもたない。知るかぎりでは、これらのリガン
ドはどれも脳による高い吸収効率を示さない。 Tc−99mのキレート化用にＮ原子のみを使用
するリガンドは水性媒体中で容易に錯体を形成す
ることが示された。テトラアザ・リガンド、特に
マクロ環状テトラアザ・リガンド、はきわめて安
定なTc−99m錯体を形成する。トラウトナーら
のJ.Nucl.Med.21、443−448（1980）を見られた
い。これはマクロ環状テトラアザ・リガンド、シ
クラム、とTc−99mの錯化を記載している。知
るかぎりにおいては、このようなTcのマクロ環
状リガンド錯体の十分な特性を示す唯一の刊行さ
れた研究は、1981年にツツクマンらのInorg.
Chem.、20、2386−2389において刊行されてい
る。還元条件下におけるシクラム（１，４，８，
11−テトラアザシクロテトラデカン）とのこの錯
体はTcO2 +1コアーを生成することが示され、得
られる錯体は＋１の電荷をもつていた。 知るかぎりでは、この開示においてプロピレン
アミンオキシム（PnAO）として特定的に言及さ
れるリガンドはTc−99mと錯体をつくるのに使
用されなかつた。このリガンドは４，８−ジアザ
−３，３，９，９−テトラメチルウンデカン−
２，10−ジオンビスオキシムであり、以後は
PnAOとよぶ。PnAOの製法は金属イオン錯化に
おける用途と同様よく知られている。例えば、バ
シアンらの（Inorg.Chem.、６、2043−2046、
1967）を見られたい。PnAOの金属イオンへの錯
化は４個のＮ−原子により、そしてキレート化金
属の周りに環状構造を形成するリガンドを生ずる
（ムルマンらのInorg.Chem.、12、2625−2631、
1973）。PnAOの構造式は である。 相当するエチレンアミンオキシム（EnAO）は
４，７−ジアザ−３，３，８，８−テトラメチル
デカン−２，９−ジオンビスオキシムである。 発明の総括 本発明は一部には、テクネチウム−99mをプロ
ピレンアミンオキシムへ（水性媒体中のTc−
99m−パーテクネテートの還元によつて）錯化し
て安定な親油性錯体を生成することができるとい
う発見に基づいている。この錯体および誘導体は
有用な診断的影像形成剤をつくる。これはこの種
類のアミンオキシムリガンドとの一般的錯化反応
であるように見える。なぜならば、基本の四座配
位アミンオキシムリガンドの別の形、エチレンア
ミンオキシム（EnAO）もまた水溶液中で中性の
疎水性Tc−99mキレートを形成するからである。
これらの錯体は正味の荷電がゼロであり容易に誘
導可能である。Tc−99m EnAOおよびPnAOは
血液・脳関門をこえることができ、細胞壁を通過
し、肺組織によつて効果的に吸収され、それによ
つて放射性医薬としての有用性の範囲をひろげる
ことができる。さらに、これらの錯体は酸素存在
下でも十分に安定であつて製造、貯蔵および影像
形成用の非経口投与を可能にする。マクロ環状
PnAO環は錯体形成中にＯ−Ｈ−Ｏ結合によつて
閉鎖され、この結合は環の完成に役立ち錯体上の
電荷を調節するのに役立つ。 Tc−99 PnAOの構造は以下の式(2)によつて示
され、式中、R1、R4およびR5はメチルであり、
R2とR3は水素である。Tc−99、EnAO、Tc−99
PnAOおよびTc−99 EnAOの同族体、および相
当するTc−99m錯体の構造も本質的には式(2)に
示される。 認められるように、テクネチウムコアーは
TcO3+の形にある。 本発明のテクネチウム−99m錯体は正味電荷が
０のコアーを持つ。この点についてはいくらかの
説明を必要とする。例えば下の(2)において示され
るように、錯体のコアーは他の類似のTc−99m
錯体と対照的に総括的電荷をもたない。しかし、
示される炭素原子への荷電基またはイオン化性基
の結合は、全体として少くともある条件下で電荷
がゼロでない錯体をもたらす。コアーへ結合した
荷電基またはイオン化性基によつて総括的荷電が
ゼロでないこのような錯体は身体の特別領域にお
いて局在化させるのにかなり興味があり、そして
本発明の領域内に含まれる。用語「正味電荷がゼ
ロ」とは従つてマクロ環状コアー構造のことをい
い可能性のある電荷をもつかあるいはイオン化可
能である置換基を無視している。身体影像形成用
には、テクネチウム−99mの錯体は(2)に示される
炭素原子のいずれかあるいはすべてへ適当である
基を結合させることによつて、特別の目的に設計
することができる。このような分子設計は現今、
研究室における標準的な実施事項である。適当な
基を結合させて錯体が投与される哺乳動物の、脳
のような特定の領域または器官の中に錯体を局在
させるようにすることは、この分野における一般
常識の方向で本明細書の指示で以て採用される定
型的開発作業を必要とするにすぎない。Tc−
99m以外のテクネチウムの同位元素の錯体は錯体
の化学的性質を決定するのに有用である。 身体影像形成用を意図する錯体は一般には式 （式中、R1は水素またはC1からC12のアルキルで
あり； R2は水素、ヒドロキシル、C1からC22の炭化水
素、C8からC12の第三アミンまたは酸素及び窒素
から選ばれた１以上のヘテロ原子を含む複素環若
しくはアルキル複素環であり； R3は水素またはC1からC3のアルキルであり；
そして、 R4及びR5はそれぞれ水素またはC1からC3のア
ルキルである）で表される。 好ましくは、R2は水素またはC1からC4のアル
キルである。 あとで示すように、脳影像形成に好ましい錯体
は脂質と水との間の分配係数、並びに生体内でそ
れらが血液・脳関門をこえて拡散することができ
かつ脳中で診断目的に使用すべき十分な時間の間
保持され得るような分子量をもつ。 本発明はまた身体影像形成方法も含み、その方
法は、上に定義の通りのテクネチウム−99mの錯
体を哺乳動物へ投与しそれによつて錯体がその哺
乳動物の一つまたは一つより多くの領域において
局在化するようになり、そしてその一つまたは一
つより多くの領域から放出される放射線を観察す
ることから成る。 本発明はまた、 (a) Tc−99mパーテクネテートを還元条件下で、
アルキレン基中に２個または３個の炭素原子を
含むアルキレンアミンオキシムから選ばれるテ
クネチウム用錯化剤およびその他のより弱いテ
クネチウム用錯化剤と錯化させ、そのアルキレ
ン基は置換または非置換のものであり、存在す
る置換基はすべて放射性同位元素リガンドを身
体影像形成の応用に適合させるのに有用である
種類のものであり、 (b) 別のより弱いテクネチウム用錯化剤が段階(a)
において使用された場合には、得られる錯体を
(a)において規定したアルキレンアミンオキシム
とリガンド交換を促進する条件の下で反応させ
る、 各段階によつて上記定義の通りのテクネチウム
錯体を形成させる方法も含み、 それによつて電荷がゼロで、Ｏ−Ｈ−Ｏ環閉鎖
結合を含み、かつ非経口投与およびシンチレーシ
ヨン走査による影像形成に十分に安定である錯体
が形成される。 詳細な説明 本発明の錯体をつくるためのプロピレンアミン
オキシム・リガンド出発物質は既知の合成方法に
よつてつくることができる。例えば、PnAO（並
びにEnAO）はバツシアンらの方法によつて合成
することができる。簡単にいえば、この合成は
１，３−プロパンジアミン（１，２−エチレンジ
アミン）とクロロオキシム試薬との反応を含む。 2CH3−Ｃ(CH3)Cl−Ｃ(CH3)
＝NOH ＋ CH2(NH2)−CH2−CH2−(N
H2) ↓ HON＝Ｃ(CH3)−Ｃ(CH3)2−NH・CH2・CH2・CH2・NH−
Ｃ(CH3)2−Ｃ(CH3)＝NOH クロロオキシム試薬が一般的構造Cl−CR4R5−
CR1＝NOHをもち、R4、R5およびR1がアルキル
であるときには同じ反応筋道をたどることができ
る。このような試薬はNOClを適切なアルケンと
次のように反応させることによつてつくることが
でき； CR4R5＝CR1H＋NOCl→Cl−CR4R5−
CR1＝NOH R4および／またはR5が水素であるときには、
別の製造経路が好ましい： 置換基がプロピレン成分の２−炭素位置におい
て導入されるプロピレンアミンオキシムまたは
PnAO誘導体はジエチルマロネートからつくるこ
とができる。一般的方式はこの経路による合成に
ついて以下に概説され、Ｃ−２炭素のアルキル化
とそれに続くジエステル官能価のジアミドへの転
化、その後の１，３−プロパンジアミン誘導体へ
の還元を含む。ジエステルからジアミンへの他の
経路が可能であり、例えば、ジオールを経由す
る。このジアミン生成物は次にクロロ−オキシム
試薬と反応させてそれぞれのPnAO誘導体を形成
させることができる。 あるいはまた、同族的誘導体は２−OH−ジエ
チルマロネートをRXと反応させる場合の類似反
応によつてつくることができる。この場合には、
Ｒ基はＣ−２プロピレンへ直接に結合するのでは
なくてエーテル結合によつてＣ−２プロピレン炭
素へ結合される： 前と同様に、エステル基はアミンへ転化され、
過剰のクロロ−オキシムと反応してそれぞれの
PnAO誘導体を形成する。 疎水性１，３−プロパンジアミン誘導体を形成
する別の方途はプロピレンジアミンのC1および
C3炭素原子へ基を結合させることである。これ
らの誘導体はアルフアーガンマージケトン（例え
ば、アセチルアセトン）をNH3と反応させ、続
いて還元して１，３−プロパンジアミン誘導体を
生成させ、次いでクロロ−オキシム試薬と反応さ
せることによつてつくることができる。 その他の主要出発物質はパーテクネテート
（TcO4 -−99m）としてのテクネチウム−99mで
ある。このパーテクネテート試薬は標準のモリブ
デン−99（Mo−99）：Tc−99m放射性同位元素発
生器から無菌のパイロジエンを含まない溶出液
（eluate）として新たに発生される。標準の慣行
に従うと、TcO- 4−99mは等張性（0.9M）NaCl
のような生理食塩水を使用するカラムから溶出さ
れる。溶出液は約10-6−10-9のモル濃度のような
パーテクネテート稀釈液を含む。 プロピレンアミンオキシム・リガンドとパーテ
クネテート試薬の間の錯化反応は水溶液中かある
いは等張食塩液と水混合性の有機溶剤とから成る
溶剤混合物の中で還元条件下で実施してよい。標
準的還元剤を用いることができ、例えば、商業的
の「キツト型」製剤におけるTc−99mの還元と
リガンド錯化において従来用いられてきたもので
ある。例えば、適当な還元剤は、SnCl2および他
の錫塩、ナトリウムジチオナイト、ナトリウムボ
ロハイドライド、ホルムアミジン硫酸、あるいは
SnまたはZr電極、などである。Tc−99m−
PnAOが各種の還元条件によつてつくることがで
きるとしても（例えば、TcO- 4−99mを生理的食
塩水の中でPH８−10において0.004Ｍ PnAOの
存在下でナトリウムジチオナイトで以て還元する
ことによつてTc−99m−PnAOを我々はつく
た）、第一錫塩は最も便利な調製法である。第一
錫塩の使用は患者に日常的に使用する事前調合の
放射性医薬「キツト」の中で還元剤を提供するた
めに特に適した手段である。これらの「キツト」
においては、第一錫、錯化用リガンドおよび他の
化学薬品恐らくは緩衝剤と安定化剤を含む無菌で
パイロゲンを含まないバイアルの親液化された内
容物がTcO4 -−99mを含むMo−99−Tc−99m発
生器からの溶出液と組合わされる。得られるTc
−99mキレートは次に患者の血液流中へ注射され
る。 本発明の錯体はかなり強く結合されたTc−
99mを含むので、それらはまたリガンド交換法に
よつてつくることもできる。すなわち、パーテク
ネテートはテクネチウムを比較的弱く結合するあ
る異なるリガンドの存在下ではじめに還元するこ
とができる。得られたTc−99m−リガンド錯体
を次にPnAOと混合するとき、Tc−99mはPnAO
へ移り、本発明に従つて錯体を形成する。 Tc−99mのPnAOとの錯化反応は高い酸性ま
たは塩基性の条件が避けられるかぎり、PHに対し
てそれほど敏感ではない。例えば、酸化反応は５
から10のPHにおいて実施できる。このPH範囲にお
いては、95％より大きい錯化収率はTcO- 4−99m
を食塩水中に過剰のPnAOをもつ第一錫イオンで
以て還元することによつて達成される。TcO- 4−
99m添加時における食塩水中のリガンド濃度は
10-5Mのように低いものであることができる。PH
調節は各種の試薬、例えば重炭酸ナトリウム、酢
酸ナトリウム、硼酸ナトリウム、あるいはこのPH
範囲における緩衝に適する他の塩、で以て行なう
ことができる。反応の温度は厳格なものではな
く、室温において実施してよい。しかし、反応速
度は希望の場合には90℃程度の温度を使用するこ
とによつて促進させてよい。 所望の錯化反応は迅速におこり、通常は10分以
内に完了する。所望の場合には、反応の完了はペ
ーパークロマトグラフイ、電気泳動、薄層クロマ
トグラフイあるいは高速液相クロマトグラフイ
（HPLC）のような適当な試験方法によつて決定
してよい。 脳造影剤 動物の中のこれらの錯体の生体内挙動は新規で
有用な放射性医薬の調合物についてのそれらの錯
体の潜在的で広いひろがりをもつ応用を示してい
る。実験動物（すなわち、はつかねずみ、ねず
み、兎、猿、および犬）におけるTc−99m
PnAOの一回全量静脈注射は脳および肺による注
射後数秒以内に高い吸収を示した。脳中における
活性は急速に減少し、15分までに比較的低くな
る。犬、兎、およびねずみの脳からのTc−99m
PnAOのこの吸収と洗出しは標準的シンチレーシ
ヨンカメラを使用して明瞭に肉視化されコンピユ
ーターへ直接にインターフエイスされる。像はデ
ジタル化されコンピユーターによつて処理され
る。時間の関数として表現されるTc−99m−
PnAOの脳中の活性は脳の関心部位（region of
interest）（ROI）によつて描かれる活性を非脳組
識の上のROIと比べて時間に対してプロツトする
ことによつて評価した。犬の中でのTc−99m
PnAO洗出し速度は人間の脳からのXe−133の浄
化について観察されるものと類似である。このデ
ーターはTc−99m−PnAOの脳吸収が効率的で
あり、そして、脳の各種領域からのこのキレート
の洗出し速度を適当な計器で以て測定することが
事実可能であることを示している。さらに、特定
のSPECT装置(1)、人間のXe−133脳浄化速度を
追跡するのに現在使用されているマルチプローブ
系(2)はまた脳からのTc−99m−PnAOの局部的
浄化を測定し患者中のrCBFを測定するのに適用
できる。かりに満足ではないとしても、脳中の
Tc−99m−PnAO吸収の平面的影像形成による
診断的情報もまた得られる。 ねずみおよび兎の脳による血漿からのTc−
99m−PnAOの抽出効率はシングルプローブ外部
ガンマー線検出装置（single probe external
gamma−ray detection system）を使用するこ
とによつて測定された。推定される（presumed）
正常の血液流におけるこれらの動物中の抽出効率
は約70−90％であることが測定された。この抽出
効率はまた猿においても外部プローブ装置
（external probe system）を用いて測定し、正
常血液流において80％であることが見出された。
知るかぎりに於ては、この抽出効率は既知の中性
または荷電をもつ親液性Tc−99m錯体のどれよ
りもすぐれている。健全な細胞膜を通りこして容
易に拡散するこの錯体の能力は全血試料（Hct＝
45）の中へ置かれたTc−99m−PnAOが５分以
下で赤血球内で約70％の平衡濃度に達するという
観察によつて確認された。これらの結果に基づく
と、Tc−99m−PnAOおよび各種の誘導体また
は他の四座配位アミンオキシム（例えばEnAO誘
導体）は人間の中の局所的大脳血液流（rCBF）
パターンを評価する放射性医薬として使用し得る
既知のTc−99m−キレートのうちの最大の能力
を維持している。 Tc−99m−PnAO（あるいはTc−99m−
EnAO）は脳の各種部位からの活性（例えばXe
−133）の洗出し速度を追跡する能力をもつ商業
的に利用できる核医療器を使用してrCBFを評価
するのに用いることができた。例えば、SPECT
像は特殊化されたトモグラフイク・ユニツト
（Tomographic Unit）トモマチツク・モデル64、
メデイマチツク社、アービン、カリホルニア州）
を用いて得ることができ、一方、マルチプローブ
系（コネクテイカツト州ウイルトンのノボ研究所
が販売するノボ・セレブログラフ）は脳局部領域
中の洗出しパターンを追跡するのに使用できる。 臨床的に有用であるrCBF剤の別のタイプは血
漿から健全BBBを通りこして受動的に拡散し細
胞内に保持されるものである。細胞内保持は慣用
的SPECT計器による影像形成を可能にするのに
十分なものであるべきである。この用途のために
提唱されるTc−99m−PnAOはＩ−123−ヨード
フエニルアルキルアミン誘導体の構造的類似体で
ある。特定的にいえば、化合物ＡおよびＢは
rCBF影像形成剤であることが証明されている
（各構造中のＩ＝Ｉ−123）。 この目的に有用であるTc−99m−PnAOは本
質的には化合物ＡおよびＢについて示す通りに結
合した同じかまたは類似の側鎖を用いてＩ−123
−フエニル置換基を中性−親液性のTc−99m−
PnAO（あるいはPnAO同族体）で以て置換する
ように設計される。置換基をPnAO（あるいはそ
れの同族体の一つ）へ結合させる最もわかり易い
方法は鎖をＣ−２プロピレンへさきに述べたジエ
チル−マロネート合成経路によつて結合すること
である。Ｃ−２プロピレンへ直接的かあるいはエ
ーテル結合を経由して結合した置換基は４個から
10個の炭素を含んでいてよいアルキルアミンまた
はポリアミン鎖である。化合物ＡおよびＢにおけ
るフエニル環へ結合されるポリアミン鎖およびア
ルキルアミン鎖が、それぞれ、PnAO（あるいは
適当な同族体）へ結合する場合には、それらはき
わめて望ましいrCBF影像形成剤を生成するはず
である。しかし、PnAOへ結合した他のアルキル
アミン基およびポリアミン基がすぐれているかも
しれない。このような側鎖の例についてはウイン
チエルらの（J.Nucl.Med.、20、940−946、
1980）を見られたい。 ジエチルマロネート合成経路を用いる合成の二
つの例は次の通り概説される：化合物Ａと類似の
構造をもつPnAO同族体は２−（シアノエチル）
ジエチルマロネートをアンモニアと反応させ、次
いで硼素水素化ナトリウムで以て還元して２−
（エチルアミン）マロンジアミドを形成させるこ
とによつてつくることができる。この化合物は次
にClCH2CH2CH2N（CH3）2・HClと反応させ、次
いでジボランで以て還元して１，３−プロパンジ
アミン誘導体を形成させることができる。このプ
ロパンジアミン誘導体の１部を次にクロロ−オキ
シム反応剤の２部と反応させて所望のPnAO誘導
体を生成させる。 第二の例は予め形成したBr−アルキルアミン
塩（すなわちBrCH2CH（CH3）NHCH（CH3）2・
HBr）とジエチルマロネートとの反応、それに
続くアミド化、ジボランによる還元およびその後
の１，３−ジアミノプロパン誘導体とクロロ−オ
キシム試薬との反応、を含む。 心造影剤 Ｉ−123で標識化した脂肪酸同族体は人間にお
ける心筋影像形成に有効であることが示されてい
る。これらの化合物の心筋吸収および酸化的代謝
は厳密には微妙な構造的差異に依存するものでは
ない。事実各種の連結基によつてオメガ端へ結合
した嵩高いＩ−123−フエニル基をもつ長鎖脂肪
酸同族体は心臓筋肉によつて吸収される。この理
由で、Tc−99m−PnAO（あるいはTc−99m
PnAO同族体）によるＩ−123−フエニル置換基
の置換はこの中性−親液性キレートが例外的に生
物学的膜を通過し易いことから類似の心筋吸収を
もつ試薬を生成するはずである。メオガ端へ結合
したPnAOをもつ脂肪酸同族体はさきに概説した
ジエチルマロネート合成経路を用いてつくること
ができる。１，３−ジアミノプロパン誘導体が一
たんつくられると、PnAOまたはPnAO同族体は
それらをクロロ−オキシム試薬の一つと反応させ
ることによつて生成させることができる。例え
ば、Tc−99m−PnAO−ヘキサデカン酸は心筋
組織中に局在化することが知られているオメガ−
Ｉ−123−フエニル−ヘキサデカン酸の一つの同
族体である。この一般的タイプの化合物は迅速に
心臓筋肉によつて吸収され、ベーター酸化のため
に消散する。局所的心筋浄化速度を追跡すること
によつて、局在化する酸化的心筋代謝指数を得る
ことができる。各種の原子または基は脂肪酸同族
体側鎖を四座配位アミンオキシムキレート部分へ
連結することができる。Ｉ−123−フエニル基を
いくつかの脂肪酸同族体のオメガ端へエーテル、
アミド、エステル、チオエーテル、アミン、およ
びスルホンアミドの結合で以て結合させることは
それらのねずみの心筋中での吸収を著しく変える
ことがないことが示されている。 心筋においてＩ−123標識化脂肪酸同族体を捕
捉して平面および断層の影像形成を可能にするた
めにいくつかの構造的変性が行なわれてきた。類
似の変性はオメガ−PnAO脂肪酸誘導体について
行なうことができる。例えば、オメガ−Ｉ−131
−フエニル脂肪酸同族体のベーター位へのメチル
基の付加（すなわち、オメガ−Ｉ−131−フエニ
ル−ｂ−メチル−テトラデカン酸）は正常の心筋
中で集中する誘導体を生成し、慣用的なSPECT
影像形成を可能にする十分に長い保持時間をもつ
ことが知られている。心筋中で一部代謝される、
これのような標識化脂肪酸同族体は心臓における
局所的代謝を影像化するのにきわめて有用であ
る。このベーター位における小さいアルキル側鎖
の付加は脂肪酸のベーター酸化を禁止する。従つ
て、Ｃ−３位においてアルキル置換基をもつ脂肪
酸のオメガ−Tc−99m−PnAO誘導体は生体内
においてベーターメチル−オメガ−Ｉ−123−フ
エニル脂肪酸誘導体と類似の様式で挙動するはず
であつて、心筋の代謝影像形成にひろい応用を見
出す。さらに、１個または２個のアルキル基を代
謝的捕捉をおこすベーター位置以外の脂肪酸上炭
素原子へ付加することができる。ベーター酸化を
妨げるためには、アルキル基はベーター炭素から
離れた２の多重項である炭素原子上になければな
らない。 脂肪酸同族体が水溶液中で限定された溶解度を
もつことを認識することが肝要である。それゆ
え、日常の人間用用途のための「キツト」型調合
物をつくることができるかどうかは、これらの同
族体のオメガ端へ結合したTc−99m−キレート
化基が中性またはそれに近いPHにおいて低濃度で
高収率で以て安定キレートを形成することができ
るということが要求される。直鎖状の四座配位の
アミンオキシム・リガンド（例えば、PnAO）は
３×10-5 Ｍにおいて＞95％収率で錯体を形成し得
る（実施例19、第１表、を見よ）。この性質の故
に、この種類のリガンドは、知るかぎりにおいて
は、オメガ端において安定−中性−親油性キレー
トをもつ広汎な種類のTc−99m−標識化脂肪酸
同族体を「キツト」型式によつて製造することを
可能にする唯一のものである。 肺造影剤 血漿から肺組織によつて抽出されるTc−99m
標識化化合物は各種の肺の病気を評価するのに有
用であるかもしれない。Tc−99m−PnAOは顕
著な肺組織中での局在化を示した。 Tc−99m−PnAOは血液をクリヤ（clear）し
心臓筋肉中に顕しくは蓄積しないので、肺／血液
比および肺／心臓比はともに注射15秒後において
約10／１である（これらの比は良好な肺の影像形
成を可能にするのに十分に高い）。PnAOのTc−
99m錯体あるいは脳影像形成の用途のために概説
されるその誘導体（PnAO同族体）はすべて肺の
病気を評価するのにまた使用できる。アルキル誘
導体（局所的脳の浄化を測定することにより
rCBFパターンを測定するのに使用する）は中性
−親媒性Tc−99m−医薬の吸収と洗出しが必要
とされる（例えば、血管外肺水（extravascular
lung water）における相異を測定するために）
場合の肺の病気を評価するのに使用できる。Tc
−99m−PnAOは、その本来の形において、これ
らの研究に対して適しているはずである。 慣用のSPECT装置による影像形成のために十
分に長い時間保持される脳影像形成用に提唱され
るアルキルアミンおよびポリアミン誘導体（例え
ば化合物ＡおよびＢのTc−99m−キレート同族
体）もまた使用できる。これらの後者の種類の化
合物は長時間肺に保持され（化合物Ｂと類似）、
それは肺内皮細胞膜上に位置する高親和性アミン
結合部位への明瞭な結合のためである。これらの
種類のTc−99m化合物は肺の代謝的機能、特に
循環するバイオアミンの集中化に及ぼす肺の効果
を日常的に評価する方法を提供することができ
た。前述の通り、四座配位アミンオキシム・リガ
ンドは臨床的核医学における脳および肺の両方の
影像形成のためのTc−99m標識化化合物の「キ
ツト」型調合物を製造する独得の機会を提供す
る。 EnAOもまた健全なBBBおよび他の脂質−２
重層膜を横切つて受動的に拡散する中性−親液性
の安定なTc−99m錯体を形成する。従つて、四
座配位リガンドの主鎖へ結合した各種の置換基を
もつEnAOの誘導体形は、PnAOについて提示さ
れた構造と同じく、合成することができる。唯一
の相異は置換基がPnAO中のプロピレン炭素の代
りに一つまたは両方のエチレン炭素のいずれかへ
結合されることである。これらの誘導体は以下に
描く通りのエチレンジアミン誘導体 を形成することによつてつくることができる。こ
れらのエチレンジアミン誘導体はクロロ−オキシ
ム試薬と反応して各種の置換EnAOリガンドを形
成する。例えば、R11は各種の基（例えば、アミ
ド、エーテル、など）によつて連結された炭素原
子数が６個から22個である脂肪酸同族体側鎖であ
ることができ、その場合にはR12、R13およびR14
はＨ原子または１個または１個より多くの小さい
（炭素原子数は１−３個）アルキル基である。
R11とR13はR12とR14が水素(H)である場合に小さ
いアルキル側鎖（炭素原子数が１−５個）である
ことができ、アルフアーベータージケトンを使用
して形成させることができる。あるいはまた、
R11はアルキル鎖またはポリアミン鎖（二級また
は三級のアミンのみをもつ）であることができ
る。EnAOのTc−99m錯体は同族のTc−99m−
PnAO誘導体と類似の生体内挙動をもつはずであ
る。 PnAOは毒性があるとは見えない。人間に対し
て考えられるmg／Kg投与量の約1000−1500倍を静
脈注射したスイス−ウエブスターはつかねずみは
測定可能または可視的な急性効果を全く示さなか
つた（実施例21を見よ）。このことは、これらの
種類のリガンド、その誘導体およびそれらのTc
−99m−キレート化物が診断的核医薬法における
使用に対して安全であることを示している。 以下の実施例は本発明を解説するものである。
実施例１から17はEnAO、PnAOおよび構造 をもつPnAO誘導体の製法を述べており、それら
において、
の器官影像形成およびその他の形成の好ましい放
射性同位元素である。Tc−99mの錯体は身体の
大ていの部分を検査するのに用いられてきた。 テクネチウム−99mは、 99Moのβ-壊変によつ
て生じる多くの 99Tcの原子核のエネルギー準位
の一つである。 99Moの壊変図式を下に示す。 図によると、 99Moは半減期66.7時間のβ-壊変
を行なう。図の一番下の０と書かれた状態が基底
状態であり、他はすべて励起状態でその横の数字
はMeV単位で書かれた基底状態とのエネルギー
差である。その中で、0.1427MeVの準位は6.0時
間の半減期を持つ核異性体 99mTcである。各準
位への移行の割合をよく見てみると、 99mTcの
準位に大部分の原子核が一時的に留まることがわ
かる。 99mTcの準位にある原子核は一時的な滞
留の後、核異性体転移によりγ線を放出しすぐ下
の準位に移行する。さらに、瞬時のうちに再度γ
線を放出し基底状態に移る。核医学では、この後
の方のγ線（0.1405MeV）を利用している。（舘
野之男、山崎統四郎編；核医学概論、東大出版
会） 本発明は診断医薬として有用であるテクネチウ
ム、例えばテクネチウム−99mの錯体に関するも
のであり、特に、血液・脳関門を通過することが
できかつ診断を可能にする時間の間脳の中で保持
され得る錯体に関するものである。 Tc−99mはテクネチウム発生器から７＋の原
子価をもつパーテクネテート イオンTcO4 -とし
て、一般的には食塩水溶液中で得られる。パーテ
クネテートは容易には錯体を形成しないので、パ
ーテクネテートを適切なリガンドと還元条件下で
混合し、それによつてテクネチウムがより低い原
子価、一般には３＋、４＋、あるいは５＋へ還元
して望ましい錯体を形成させるのが普通の技法で
ある。問題は、これらの錯体はほとんどいつも総
体的電荷をもつことであり；米国における核医薬
での通常用途に対してFDAによつてこれまでに
認可されたTc−99m錯体はすべて総体的な正ま
たは負の電荷をもつ。荷電種は血液・脳関門
（BBB）を容易には通過せず従つて容易には脳中
に導入され得ないことが知られている。 寿命の短かい陽電子エミツター（例えばＣ−
11、Ｏ−15、およびＦ−18）で以て標識をつけた
化合物はポジトロン エミツシヨン トランスア
クシアル トモグラフイを用い、限られた数の核
医薬研究所において、正常および病気の脳細胞中
の局所的脳血液流（rCBF）をうまく描くのに使
用されてきた。これらの化合物（現場医用サイク
ロトンを含む）をつくるコストは用途をひろげる
にはあまりにも高価すぎる。医学の日常的慣行に
おけるこの種の研究の成績を実証する場合に、
rCBF評価が可能でありしかもより入手が容易で
よりコストの低い、シングルホトン（single
photon）（すなわちガンマー線）を出す例えばTc
−99mのような放射性同位元素で以て標識化した
薬剤の開発がきわめて望ましい。 シングルホトン放出診断剤の二つの種類が人間
の脳血液流のパターンを評価するのに使用されて
きた。その第一はXe−133、不活性稀ガス、によ
つて最もよく例示され、それはBBBを横断して
受動的に拡散し組織を通る血液流に比例する速度
でその組織を明らかにする。rCBFのパターンは
特殊化されたシングル ホトン エミツシヨン
コンピユーテード トモグラフ（SPECT）装置
あるいは商業的マルチデイテクター系のいずれか
を使用して、脳の各種部位において時間の関数と
してXe−133浄化を追うことによつて決定され
る。第二の種類の化合物はBBBを横断して受働
的に（高い抽出効率で以て）脳の中へ拡散し脳組
織中に捕捉されるようになるものを含む。この捕
捉はより慣用的なSPECT影像形成デバイスによ
るrCBFの測定のために必要な時間継続する。こ
の後者の種類の最も広く用いられるシングルホト
ン脳潅流剤はＩ−123−Ｎ，Ｎ，N′−トリメチル
−N′−（２−OH−３−メチル−５−ヨードベン
ジル）−１，３−プロパンジアミン（Ｉ−123−
HIPDM）およびＩ−123−ヨードアンフエタミ
ン（Ｉ−123−IMP）である。Tc−99mはすぐれ
た影像形成性質をもちかつ容易に入手できより低
価格であるので、Xe−133.I−123−IMPあるい
はＩ−123−HIPDMと同じであるかあるいはよ
り良好でさえある脳取込（および／または脳洗
出）能力をもつ新しいTc−99m標識化化合物は
どれでも臨床的応用に広く用途を見出すであろ
う。 rCBF研究以外にこれらの中性親油性のTc−
99m−キレートはまた肺の影像形成において望ま
しい。Ｉ−123−ヨードアンチピレンは疎水性化
合物であつて注射に引続いて肺水全体にわたつて
分布し正常状態および病気状態における脈管外肺
水（EVLM）を検査するのに用いられてきた。
この薬剤は受動的に肺組織の中に拡散し肺血液流
によつて洗い出される。肺の影像形成はまたＩ−
123−IMPを用いて実施されてきた。Ｉ−123−
IMPは肺の組織によつて取込まれ、恐らくは細
胞内の低特異性、高容量の内皮アミン受容体への
それの結合のためにゆつくりと放出される。明ら
かに、Ｉ−123−ヨードアンチピレンと類似の性
質を示すTc−99mは局所的EVLM影像形成に
（特に急性の呼吸困難症候群をもつ患者において）
価値をもつ。同様に、肺の中のアミン受容体へ結
合するTc−99m化合物は代謝的な肺の影像形成
を実施するのに有用である。 陽電子エミツターまたはＩ−123で以て標識を
つけた脂肪酸または脂肪酸同族体を使用する心筋
障害患者の心臓筋肉の影像形成は診断手段として
有望であることを示してきた。前記の通り、陽電
子エミツターで以て標識をつけた化合物の高い製
造コストは予見し得る将来における広汎な利用を
妨げるものである。 酸素正常状態においては、心臓のエネルギー必
要量は脂肪酸の酸化によつて満たされ、従つて、
正常の心筋による遊離脂肪酸の抽出量は高い。局
所的pO2が減少する心筋障害領域（例えば局所貧
血）においては、脂肪酸酸化（すなわちベーター
酸化）と遊離脂肪酸の取込が減少する。局所的脂
肪酸代謝は心筋からの標識化脂肪酸の浄化速度の
測定によつて決定することができた。あるいはま
た、代謝通路に入り、部分的代謝を受け、そして
その放射活性標識が心筋内に捕捉される脂肪酸同
族体はまた局所的代謝活性を反映する（すなわち
脳代謝影像についての18−Ｆ−フルオロデオキシ
グルコースと類似）。この局在する捕捉された活
性は次いで影像化することができる。Ｉ−123で
以て各種の方式で標識化された脂肪酸同族体は正
常の心筋によつて取上げられ、その特定の化合物
の構造に応じて、細胞内ベーター酸化に従つて急
速に浄化される（Ｃ−11標識化脂肪酸と類似）か
あるいは心筋組織によつて捕捉されるように構造
的に変成されることができる。Ｉ−123はアルキ
ル鎖のオメガ端（すなわち、カルボン酸基と反対
の端）へ直接に結合させることができあるいはＩ
−123−フエニル基によつてアルキル鎖のオメガ
端へ結合させることができる。両方の種類の誘導
体はともに心筋造影剤として使用して成功した。
良好な心筋吸収は、嵩の大きい疎水性であるＩ−
123−フエニル基がオメガ端へ結合している脂肪
族同族体の場合に観察されるという事実は、同様
に結合した他の親油性基も正常な心筋による吸収
に対してほとんど影響を与えないことを示してい
る。カレシユら（J.Pharm.Chem.、66、225、
1977）およびシユナイダーら（J.Labelled
Compounds and Radio Pharmaceuticals、19、
1326−1327、1982）は心筋中に局在するTc−
99m−脂肪酸同族体をつくる彼らの試みにおいて
失敗した。両研究者らは負電荷のTc−99m−キ
レートを形成する脂肪酸同族体のオメガ端へリガ
ンドを結合させ、そしてアルキル鎖の端における
帯電キレートは細胞内輸送を妨げると結論した。
脂肪酸同族体のオメガ端へ結合した中性の疎水性
Tc−99m−キレートは正常心筋の吸収を妨げな
いことが期待される。（すなわち、この種類の化
合物は構造的にＩ−123−フエニル−オメガ脂肪
酸同族体と類似している）。 少くとも三つの中性のTc−99m−錯体がつく
られ報告されている。バーンズらのJ.Nucl.
Med.、20、641、1979；クレーマーらのJ.
Labelled Compounds and
Radiopharmaceuticals、19、1598−1599、
1982；横山らのJ.Nucl.Med.、17、816−19、
（1976）を見られたい。これらのTc−99m錯体は
いずれも日常の診断用途用に確立されてはいな
い。これらの中性リガンドは必要とされる要請事
項のすべてを満たしていなかつた。例えば、横山
らの中性錯体は、バーンズらの中性錯体と同様
に、Tc−99mとの錯化のために−SH基を誘導
し、使用することがきわめて困難である。Tc−
99mのキレート化用に−SH基を利用するリガン
ドは安定な錯体を形成するが保存が困難であろ
う。クレーマーらの中性キレートは望ましい安定
性をもたない。知るかぎりでは、これらのリガン
ドはどれも脳による高い吸収効率を示さない。 Tc−99mのキレート化用にＮ原子のみを使用
するリガンドは水性媒体中で容易に錯体を形成す
ることが示された。テトラアザ・リガンド、特に
マクロ環状テトラアザ・リガンド、はきわめて安
定なTc−99m錯体を形成する。トラウトナーら
のJ.Nucl.Med.21、443−448（1980）を見られた
い。これはマクロ環状テトラアザ・リガンド、シ
クラム、とTc−99mの錯化を記載している。知
るかぎりにおいては、このようなTcのマクロ環
状リガンド錯体の十分な特性を示す唯一の刊行さ
れた研究は、1981年にツツクマンらのInorg.
Chem.、20、2386−2389において刊行されてい
る。還元条件下におけるシクラム（１，４，８，
11−テトラアザシクロテトラデカン）とのこの錯
体はTcO2 +1コアーを生成することが示され、得
られる錯体は＋１の電荷をもつていた。 知るかぎりでは、この開示においてプロピレン
アミンオキシム（PnAO）として特定的に言及さ
れるリガンドはTc−99mと錯体をつくるのに使
用されなかつた。このリガンドは４，８−ジアザ
−３，３，９，９−テトラメチルウンデカン−
２，10−ジオンビスオキシムであり、以後は
PnAOとよぶ。PnAOの製法は金属イオン錯化に
おける用途と同様よく知られている。例えば、バ
シアンらの（Inorg.Chem.、６、2043−2046、
1967）を見られたい。PnAOの金属イオンへの錯
化は４個のＮ−原子により、そしてキレート化金
属の周りに環状構造を形成するリガンドを生ずる
（ムルマンらのInorg.Chem.、12、2625−2631、
1973）。PnAOの構造式は である。 相当するエチレンアミンオキシム（EnAO）は
４，７−ジアザ−３，３，８，８−テトラメチル
デカン−２，９−ジオンビスオキシムである。 発明の総括 本発明は一部には、テクネチウム−99mをプロ
ピレンアミンオキシムへ（水性媒体中のTc−
99m−パーテクネテートの還元によつて）錯化し
て安定な親油性錯体を生成することができるとい
う発見に基づいている。この錯体および誘導体は
有用な診断的影像形成剤をつくる。これはこの種
類のアミンオキシムリガンドとの一般的錯化反応
であるように見える。なぜならば、基本の四座配
位アミンオキシムリガンドの別の形、エチレンア
ミンオキシム（EnAO）もまた水溶液中で中性の
疎水性Tc−99mキレートを形成するからである。
これらの錯体は正味の荷電がゼロであり容易に誘
導可能である。Tc−99m EnAOおよびPnAOは
血液・脳関門をこえることができ、細胞壁を通過
し、肺組織によつて効果的に吸収され、それによ
つて放射性医薬としての有用性の範囲をひろげる
ことができる。さらに、これらの錯体は酸素存在
下でも十分に安定であつて製造、貯蔵および影像
形成用の非経口投与を可能にする。マクロ環状
PnAO環は錯体形成中にＯ−Ｈ−Ｏ結合によつて
閉鎖され、この結合は環の完成に役立ち錯体上の
電荷を調節するのに役立つ。 Tc−99 PnAOの構造は以下の式(2)によつて示
され、式中、R1、R4およびR5はメチルであり、
R2とR3は水素である。Tc−99、EnAO、Tc−99
PnAOおよびTc−99 EnAOの同族体、および相
当するTc−99m錯体の構造も本質的には式(2)に
示される。 認められるように、テクネチウムコアーは
TcO3+の形にある。 本発明のテクネチウム−99m錯体は正味電荷が
０のコアーを持つ。この点についてはいくらかの
説明を必要とする。例えば下の(2)において示され
るように、錯体のコアーは他の類似のTc−99m
錯体と対照的に総括的電荷をもたない。しかし、
示される炭素原子への荷電基またはイオン化性基
の結合は、全体として少くともある条件下で電荷
がゼロでない錯体をもたらす。コアーへ結合した
荷電基またはイオン化性基によつて総括的荷電が
ゼロでないこのような錯体は身体の特別領域にお
いて局在化させるのにかなり興味があり、そして
本発明の領域内に含まれる。用語「正味電荷がゼ
ロ」とは従つてマクロ環状コアー構造のことをい
い可能性のある電荷をもつかあるいはイオン化可
能である置換基を無視している。身体影像形成用
には、テクネチウム−99mの錯体は(2)に示される
炭素原子のいずれかあるいはすべてへ適当である
基を結合させることによつて、特別の目的に設計
することができる。このような分子設計は現今、
研究室における標準的な実施事項である。適当な
基を結合させて錯体が投与される哺乳動物の、脳
のような特定の領域または器官の中に錯体を局在
させるようにすることは、この分野における一般
常識の方向で本明細書の指示で以て採用される定
型的開発作業を必要とするにすぎない。Tc−
99m以外のテクネチウムの同位元素の錯体は錯体
の化学的性質を決定するのに有用である。 身体影像形成用を意図する錯体は一般には式 （式中、R1は水素またはC1からC12のアルキルで
あり； R2は水素、ヒドロキシル、C1からC22の炭化水
素、C8からC12の第三アミンまたは酸素及び窒素
から選ばれた１以上のヘテロ原子を含む複素環若
しくはアルキル複素環であり； R3は水素またはC1からC3のアルキルであり；
そして、 R4及びR5はそれぞれ水素またはC1からC3のア
ルキルである）で表される。 好ましくは、R2は水素またはC1からC4のアル
キルである。 あとで示すように、脳影像形成に好ましい錯体
は脂質と水との間の分配係数、並びに生体内でそ
れらが血液・脳関門をこえて拡散することができ
かつ脳中で診断目的に使用すべき十分な時間の間
保持され得るような分子量をもつ。 本発明はまた身体影像形成方法も含み、その方
法は、上に定義の通りのテクネチウム−99mの錯
体を哺乳動物へ投与しそれによつて錯体がその哺
乳動物の一つまたは一つより多くの領域において
局在化するようになり、そしてその一つまたは一
つより多くの領域から放出される放射線を観察す
ることから成る。 本発明はまた、 (a) Tc−99mパーテクネテートを還元条件下で、
アルキレン基中に２個または３個の炭素原子を
含むアルキレンアミンオキシムから選ばれるテ
クネチウム用錯化剤およびその他のより弱いテ
クネチウム用錯化剤と錯化させ、そのアルキレ
ン基は置換または非置換のものであり、存在す
る置換基はすべて放射性同位元素リガンドを身
体影像形成の応用に適合させるのに有用である
種類のものであり、 (b) 別のより弱いテクネチウム用錯化剤が段階(a)
において使用された場合には、得られる錯体を
(a)において規定したアルキレンアミンオキシム
とリガンド交換を促進する条件の下で反応させ
る、 各段階によつて上記定義の通りのテクネチウム
錯体を形成させる方法も含み、 それによつて電荷がゼロで、Ｏ−Ｈ−Ｏ環閉鎖
結合を含み、かつ非経口投与およびシンチレーシ
ヨン走査による影像形成に十分に安定である錯体
が形成される。 詳細な説明 本発明の錯体をつくるためのプロピレンアミン
オキシム・リガンド出発物質は既知の合成方法に
よつてつくることができる。例えば、PnAO（並
びにEnAO）はバツシアンらの方法によつて合成
することができる。簡単にいえば、この合成は
１，３−プロパンジアミン（１，２−エチレンジ
アミン）とクロロオキシム試薬との反応を含む。 2CH3−Ｃ(CH3)Cl−Ｃ(CH3)
＝NOH ＋ CH2(NH2)−CH2−CH2−(N
H2) ↓ HON＝Ｃ(CH3)−Ｃ(CH3)2−NH・CH2・CH2・CH2・NH−
Ｃ(CH3)2−Ｃ(CH3)＝NOH クロロオキシム試薬が一般的構造Cl−CR4R5−
CR1＝NOHをもち、R4、R5およびR1がアルキル
であるときには同じ反応筋道をたどることができ
る。このような試薬はNOClを適切なアルケンと
次のように反応させることによつてつくることが
でき； CR4R5＝CR1H＋NOCl→Cl−CR4R5−
CR1＝NOH R4および／またはR5が水素であるときには、
別の製造経路が好ましい： 置換基がプロピレン成分の２−炭素位置におい
て導入されるプロピレンアミンオキシムまたは
PnAO誘導体はジエチルマロネートからつくるこ
とができる。一般的方式はこの経路による合成に
ついて以下に概説され、Ｃ−２炭素のアルキル化
とそれに続くジエステル官能価のジアミドへの転
化、その後の１，３−プロパンジアミン誘導体へ
の還元を含む。ジエステルからジアミンへの他の
経路が可能であり、例えば、ジオールを経由す
る。このジアミン生成物は次にクロロ−オキシム
試薬と反応させてそれぞれのPnAO誘導体を形成
させることができる。 あるいはまた、同族的誘導体は２−OH−ジエ
チルマロネートをRXと反応させる場合の類似反
応によつてつくることができる。この場合には、
Ｒ基はＣ−２プロピレンへ直接に結合するのでは
なくてエーテル結合によつてＣ−２プロピレン炭
素へ結合される： 前と同様に、エステル基はアミンへ転化され、
過剰のクロロ−オキシムと反応してそれぞれの
PnAO誘導体を形成する。 疎水性１，３−プロパンジアミン誘導体を形成
する別の方途はプロピレンジアミンのC1および
C3炭素原子へ基を結合させることである。これ
らの誘導体はアルフアーガンマージケトン（例え
ば、アセチルアセトン）をNH3と反応させ、続
いて還元して１，３−プロパンジアミン誘導体を
生成させ、次いでクロロ−オキシム試薬と反応さ
せることによつてつくることができる。 その他の主要出発物質はパーテクネテート
（TcO4 -−99m）としてのテクネチウム−99mで
ある。このパーテクネテート試薬は標準のモリブ
デン−99（Mo−99）：Tc−99m放射性同位元素発
生器から無菌のパイロジエンを含まない溶出液
（eluate）として新たに発生される。標準の慣行
に従うと、TcO- 4−99mは等張性（0.9M）NaCl
のような生理食塩水を使用するカラムから溶出さ
れる。溶出液は約10-6−10-9のモル濃度のような
パーテクネテート稀釈液を含む。 プロピレンアミンオキシム・リガンドとパーテ
クネテート試薬の間の錯化反応は水溶液中かある
いは等張食塩液と水混合性の有機溶剤とから成る
溶剤混合物の中で還元条件下で実施してよい。標
準的還元剤を用いることができ、例えば、商業的
の「キツト型」製剤におけるTc−99mの還元と
リガンド錯化において従来用いられてきたもので
ある。例えば、適当な還元剤は、SnCl2および他
の錫塩、ナトリウムジチオナイト、ナトリウムボ
ロハイドライド、ホルムアミジン硫酸、あるいは
SnまたはZr電極、などである。Tc−99m−
PnAOが各種の還元条件によつてつくることがで
きるとしても（例えば、TcO- 4−99mを生理的食
塩水の中でPH８−10において0.004Ｍ PnAOの
存在下でナトリウムジチオナイトで以て還元する
ことによつてTc−99m−PnAOを我々はつく
た）、第一錫塩は最も便利な調製法である。第一
錫塩の使用は患者に日常的に使用する事前調合の
放射性医薬「キツト」の中で還元剤を提供するた
めに特に適した手段である。これらの「キツト」
においては、第一錫、錯化用リガンドおよび他の
化学薬品恐らくは緩衝剤と安定化剤を含む無菌で
パイロゲンを含まないバイアルの親液化された内
容物がTcO4 -−99mを含むMo−99−Tc−99m発
生器からの溶出液と組合わされる。得られるTc
−99mキレートは次に患者の血液流中へ注射され
る。 本発明の錯体はかなり強く結合されたTc−
99mを含むので、それらはまたリガンド交換法に
よつてつくることもできる。すなわち、パーテク
ネテートはテクネチウムを比較的弱く結合するあ
る異なるリガンドの存在下ではじめに還元するこ
とができる。得られたTc−99m−リガンド錯体
を次にPnAOと混合するとき、Tc−99mはPnAO
へ移り、本発明に従つて錯体を形成する。 Tc−99mのPnAOとの錯化反応は高い酸性ま
たは塩基性の条件が避けられるかぎり、PHに対し
てそれほど敏感ではない。例えば、酸化反応は５
から10のPHにおいて実施できる。このPH範囲にお
いては、95％より大きい錯化収率はTcO- 4−99m
を食塩水中に過剰のPnAOをもつ第一錫イオンで
以て還元することによつて達成される。TcO- 4−
99m添加時における食塩水中のリガンド濃度は
10-5Mのように低いものであることができる。PH
調節は各種の試薬、例えば重炭酸ナトリウム、酢
酸ナトリウム、硼酸ナトリウム、あるいはこのPH
範囲における緩衝に適する他の塩、で以て行なう
ことができる。反応の温度は厳格なものではな
く、室温において実施してよい。しかし、反応速
度は希望の場合には90℃程度の温度を使用するこ
とによつて促進させてよい。 所望の錯化反応は迅速におこり、通常は10分以
内に完了する。所望の場合には、反応の完了はペ
ーパークロマトグラフイ、電気泳動、薄層クロマ
トグラフイあるいは高速液相クロマトグラフイ
（HPLC）のような適当な試験方法によつて決定
してよい。 脳造影剤 動物の中のこれらの錯体の生体内挙動は新規で
有用な放射性医薬の調合物についてのそれらの錯
体の潜在的で広いひろがりをもつ応用を示してい
る。実験動物（すなわち、はつかねずみ、ねず
み、兎、猿、および犬）におけるTc−99m
PnAOの一回全量静脈注射は脳および肺による注
射後数秒以内に高い吸収を示した。脳中における
活性は急速に減少し、15分までに比較的低くな
る。犬、兎、およびねずみの脳からのTc−99m
PnAOのこの吸収と洗出しは標準的シンチレーシ
ヨンカメラを使用して明瞭に肉視化されコンピユ
ーターへ直接にインターフエイスされる。像はデ
ジタル化されコンピユーターによつて処理され
る。時間の関数として表現されるTc−99m−
PnAOの脳中の活性は脳の関心部位（region of
interest）（ROI）によつて描かれる活性を非脳組
識の上のROIと比べて時間に対してプロツトする
ことによつて評価した。犬の中でのTc−99m
PnAO洗出し速度は人間の脳からのXe−133の浄
化について観察されるものと類似である。このデ
ーターはTc−99m−PnAOの脳吸収が効率的で
あり、そして、脳の各種領域からのこのキレート
の洗出し速度を適当な計器で以て測定することが
事実可能であることを示している。さらに、特定
のSPECT装置(1)、人間のXe−133脳浄化速度を
追跡するのに現在使用されているマルチプローブ
系(2)はまた脳からのTc−99m−PnAOの局部的
浄化を測定し患者中のrCBFを測定するのに適用
できる。かりに満足ではないとしても、脳中の
Tc−99m−PnAO吸収の平面的影像形成による
診断的情報もまた得られる。 ねずみおよび兎の脳による血漿からのTc−
99m−PnAOの抽出効率はシングルプローブ外部
ガンマー線検出装置（single probe external
gamma−ray detection system）を使用するこ
とによつて測定された。推定される（presumed）
正常の血液流におけるこれらの動物中の抽出効率
は約70−90％であることが測定された。この抽出
効率はまた猿においても外部プローブ装置
（external probe system）を用いて測定し、正
常血液流において80％であることが見出された。
知るかぎりに於ては、この抽出効率は既知の中性
または荷電をもつ親液性Tc−99m錯体のどれよ
りもすぐれている。健全な細胞膜を通りこして容
易に拡散するこの錯体の能力は全血試料（Hct＝
45）の中へ置かれたTc−99m−PnAOが５分以
下で赤血球内で約70％の平衡濃度に達するという
観察によつて確認された。これらの結果に基づく
と、Tc−99m−PnAOおよび各種の誘導体また
は他の四座配位アミンオキシム（例えばEnAO誘
導体）は人間の中の局所的大脳血液流（rCBF）
パターンを評価する放射性医薬として使用し得る
既知のTc−99m−キレートのうちの最大の能力
を維持している。 Tc−99m−PnAO（あるいはTc−99m−
EnAO）は脳の各種部位からの活性（例えばXe
−133）の洗出し速度を追跡する能力をもつ商業
的に利用できる核医療器を使用してrCBFを評価
するのに用いることができた。例えば、SPECT
像は特殊化されたトモグラフイク・ユニツト
（Tomographic Unit）トモマチツク・モデル64、
メデイマチツク社、アービン、カリホルニア州）
を用いて得ることができ、一方、マルチプローブ
系（コネクテイカツト州ウイルトンのノボ研究所
が販売するノボ・セレブログラフ）は脳局部領域
中の洗出しパターンを追跡するのに使用できる。 臨床的に有用であるrCBF剤の別のタイプは血
漿から健全BBBを通りこして受動的に拡散し細
胞内に保持されるものである。細胞内保持は慣用
的SPECT計器による影像形成を可能にするのに
十分なものであるべきである。この用途のために
提唱されるTc−99m−PnAOはＩ−123−ヨード
フエニルアルキルアミン誘導体の構造的類似体で
ある。特定的にいえば、化合物ＡおよびＢは
rCBF影像形成剤であることが証明されている
（各構造中のＩ＝Ｉ−123）。 この目的に有用であるTc−99m−PnAOは本
質的には化合物ＡおよびＢについて示す通りに結
合した同じかまたは類似の側鎖を用いてＩ−123
−フエニル置換基を中性−親液性のTc−99m−
PnAO（あるいはPnAO同族体）で以て置換する
ように設計される。置換基をPnAO（あるいはそ
れの同族体の一つ）へ結合させる最もわかり易い
方法は鎖をＣ−２プロピレンへさきに述べたジエ
チル−マロネート合成経路によつて結合すること
である。Ｃ−２プロピレンへ直接的かあるいはエ
ーテル結合を経由して結合した置換基は４個から
10個の炭素を含んでいてよいアルキルアミンまた
はポリアミン鎖である。化合物ＡおよびＢにおけ
るフエニル環へ結合されるポリアミン鎖およびア
ルキルアミン鎖が、それぞれ、PnAO（あるいは
適当な同族体）へ結合する場合には、それらはき
わめて望ましいrCBF影像形成剤を生成するはず
である。しかし、PnAOへ結合した他のアルキル
アミン基およびポリアミン基がすぐれているかも
しれない。このような側鎖の例についてはウイン
チエルらの（J.Nucl.Med.、20、940−946、
1980）を見られたい。 ジエチルマロネート合成経路を用いる合成の二
つの例は次の通り概説される：化合物Ａと類似の
構造をもつPnAO同族体は２−（シアノエチル）
ジエチルマロネートをアンモニアと反応させ、次
いで硼素水素化ナトリウムで以て還元して２−
（エチルアミン）マロンジアミドを形成させるこ
とによつてつくることができる。この化合物は次
にClCH2CH2CH2N（CH3）2・HClと反応させ、次
いでジボランで以て還元して１，３−プロパンジ
アミン誘導体を形成させることができる。このプ
ロパンジアミン誘導体の１部を次にクロロ−オキ
シム反応剤の２部と反応させて所望のPnAO誘導
体を生成させる。 第二の例は予め形成したBr−アルキルアミン
塩（すなわちBrCH2CH（CH3）NHCH（CH3）2・
HBr）とジエチルマロネートとの反応、それに
続くアミド化、ジボランによる還元およびその後
の１，３−ジアミノプロパン誘導体とクロロ−オ
キシム試薬との反応、を含む。 心造影剤 Ｉ−123で標識化した脂肪酸同族体は人間にお
ける心筋影像形成に有効であることが示されてい
る。これらの化合物の心筋吸収および酸化的代謝
は厳密には微妙な構造的差異に依存するものでは
ない。事実各種の連結基によつてオメガ端へ結合
した嵩高いＩ−123−フエニル基をもつ長鎖脂肪
酸同族体は心臓筋肉によつて吸収される。この理
由で、Tc−99m−PnAO（あるいはTc−99m
PnAO同族体）によるＩ−123−フエニル置換基
の置換はこの中性−親液性キレートが例外的に生
物学的膜を通過し易いことから類似の心筋吸収を
もつ試薬を生成するはずである。メオガ端へ結合
したPnAOをもつ脂肪酸同族体はさきに概説した
ジエチルマロネート合成経路を用いてつくること
ができる。１，３−ジアミノプロパン誘導体が一
たんつくられると、PnAOまたはPnAO同族体は
それらをクロロ−オキシム試薬の一つと反応させ
ることによつて生成させることができる。例え
ば、Tc−99m−PnAO−ヘキサデカン酸は心筋
組織中に局在化することが知られているオメガ−
Ｉ−123−フエニル−ヘキサデカン酸の一つの同
族体である。この一般的タイプの化合物は迅速に
心臓筋肉によつて吸収され、ベーター酸化のため
に消散する。局所的心筋浄化速度を追跡すること
によつて、局在化する酸化的心筋代謝指数を得る
ことができる。各種の原子または基は脂肪酸同族
体側鎖を四座配位アミンオキシムキレート部分へ
連結することができる。Ｉ−123−フエニル基を
いくつかの脂肪酸同族体のオメガ端へエーテル、
アミド、エステル、チオエーテル、アミン、およ
びスルホンアミドの結合で以て結合させることは
それらのねずみの心筋中での吸収を著しく変える
ことがないことが示されている。 心筋においてＩ−123標識化脂肪酸同族体を捕
捉して平面および断層の影像形成を可能にするた
めにいくつかの構造的変性が行なわれてきた。類
似の変性はオメガ−PnAO脂肪酸誘導体について
行なうことができる。例えば、オメガ−Ｉ−131
−フエニル脂肪酸同族体のベーター位へのメチル
基の付加（すなわち、オメガ−Ｉ−131−フエニ
ル−ｂ−メチル−テトラデカン酸）は正常の心筋
中で集中する誘導体を生成し、慣用的なSPECT
影像形成を可能にする十分に長い保持時間をもつ
ことが知られている。心筋中で一部代謝される、
これのような標識化脂肪酸同族体は心臓における
局所的代謝を影像化するのにきわめて有用であ
る。このベーター位における小さいアルキル側鎖
の付加は脂肪酸のベーター酸化を禁止する。従つ
て、Ｃ−３位においてアルキル置換基をもつ脂肪
酸のオメガ−Tc−99m−PnAO誘導体は生体内
においてベーターメチル−オメガ−Ｉ−123−フ
エニル脂肪酸誘導体と類似の様式で挙動するはず
であつて、心筋の代謝影像形成にひろい応用を見
出す。さらに、１個または２個のアルキル基を代
謝的捕捉をおこすベーター位置以外の脂肪酸上炭
素原子へ付加することができる。ベーター酸化を
妨げるためには、アルキル基はベーター炭素から
離れた２の多重項である炭素原子上になければな
らない。 脂肪酸同族体が水溶液中で限定された溶解度を
もつことを認識することが肝要である。それゆ
え、日常の人間用用途のための「キツト」型調合
物をつくることができるかどうかは、これらの同
族体のオメガ端へ結合したTc−99m−キレート
化基が中性またはそれに近いPHにおいて低濃度で
高収率で以て安定キレートを形成することができ
るということが要求される。直鎖状の四座配位の
アミンオキシム・リガンド（例えば、PnAO）は
３×10-5 Ｍにおいて＞95％収率で錯体を形成し得
る（実施例19、第１表、を見よ）。この性質の故
に、この種類のリガンドは、知るかぎりにおいて
は、オメガ端において安定−中性−親油性キレー
トをもつ広汎な種類のTc−99m−標識化脂肪酸
同族体を「キツト」型式によつて製造することを
可能にする唯一のものである。 肺造影剤 血漿から肺組織によつて抽出されるTc−99m
標識化化合物は各種の肺の病気を評価するのに有
用であるかもしれない。Tc−99m−PnAOは顕
著な肺組織中での局在化を示した。 Tc−99m−PnAOは血液をクリヤ（clear）し
心臓筋肉中に顕しくは蓄積しないので、肺／血液
比および肺／心臓比はともに注射15秒後において
約10／１である（これらの比は良好な肺の影像形
成を可能にするのに十分に高い）。PnAOのTc−
99m錯体あるいは脳影像形成の用途のために概説
されるその誘導体（PnAO同族体）はすべて肺の
病気を評価するのにまた使用できる。アルキル誘
導体（局所的脳の浄化を測定することにより
rCBFパターンを測定するのに使用する）は中性
−親媒性Tc−99m−医薬の吸収と洗出しが必要
とされる（例えば、血管外肺水（extravascular
lung water）における相異を測定するために）
場合の肺の病気を評価するのに使用できる。Tc
−99m−PnAOは、その本来の形において、これ
らの研究に対して適しているはずである。 慣用のSPECT装置による影像形成のために十
分に長い時間保持される脳影像形成用に提唱され
るアルキルアミンおよびポリアミン誘導体（例え
ば化合物ＡおよびＢのTc−99m−キレート同族
体）もまた使用できる。これらの後者の種類の化
合物は長時間肺に保持され（化合物Ｂと類似）、
それは肺内皮細胞膜上に位置する高親和性アミン
結合部位への明瞭な結合のためである。これらの
種類のTc−99m化合物は肺の代謝的機能、特に
循環するバイオアミンの集中化に及ぼす肺の効果
を日常的に評価する方法を提供することができ
た。前述の通り、四座配位アミンオキシム・リガ
ンドは臨床的核医学における脳および肺の両方の
影像形成のためのTc−99m標識化化合物の「キ
ツト」型調合物を製造する独得の機会を提供す
る。 EnAOもまた健全なBBBおよび他の脂質−２
重層膜を横切つて受動的に拡散する中性−親液性
の安定なTc−99m錯体を形成する。従つて、四
座配位リガンドの主鎖へ結合した各種の置換基を
もつEnAOの誘導体形は、PnAOについて提示さ
れた構造と同じく、合成することができる。唯一
の相異は置換基がPnAO中のプロピレン炭素の代
りに一つまたは両方のエチレン炭素のいずれかへ
結合されることである。これらの誘導体は以下に
描く通りのエチレンジアミン誘導体 を形成することによつてつくることができる。こ
れらのエチレンジアミン誘導体はクロロ−オキシ
ム試薬と反応して各種の置換EnAOリガンドを形
成する。例えば、R11は各種の基（例えば、アミ
ド、エーテル、など）によつて連結された炭素原
子数が６個から22個である脂肪酸同族体側鎖であ
ることができ、その場合にはR12、R13およびR14
はＨ原子または１個または１個より多くの小さい
（炭素原子数は１−３個）アルキル基である。
R11とR13はR12とR14が水素(H)である場合に小さ
いアルキル側鎖（炭素原子数が１−５個）である
ことができ、アルフアーベータージケトンを使用
して形成させることができる。あるいはまた、
R11はアルキル鎖またはポリアミン鎖（二級また
は三級のアミンのみをもつ）であることができ
る。EnAOのTc−99m錯体は同族のTc−99m−
PnAO誘導体と類似の生体内挙動をもつはずであ
る。 PnAOは毒性があるとは見えない。人間に対し
て考えられるmg／Kg投与量の約1000−1500倍を静
脈注射したスイス−ウエブスターはつかねずみは
測定可能または可視的な急性効果を全く示さなか
つた（実施例21を見よ）。このことは、これらの
種類のリガンド、その誘導体およびそれらのTc
−99m−キレート化物が診断的核医薬法における
使用に対して安全であることを示している。 以下の実施例は本発明を解説するものである。
実施例１から17はEnAO、PnAOおよび構造 をもつPnAO誘導体の製法を述べており、それら
において、
【表】
実施例 １
４，７−ジアザ−３，３，８，８−テトラメチ
ルデカン−２，９−ジオンビスオキシ
（EnAO）の製造 このリガンドの合成はR.K.ムルマンの方法（J.
Amer.Chem.Soc.、1958、80、4174）に従つてい
る。 (a) ３−クロロ−３−メチル−２−ニトロソブタ
ン ２−メチル−２−ブテン（18.5ml、175ミリ
モル）とイソアルミナイトライト（19.5ml、
131ミリモル）とを三つ口フラスコ中で−10℃
で混合した。濃塩酸（17.5ml）をこの攪拌混合
物へ温度を℃以下に保ちながら滴状で添加し
た。攪拌を添加終了後半時間継続した。沈澱固
体を過し冷エタノール（４×５ml）で以てよ
く洗滌した。この固体を青色の着色の痕跡がな
くなるまで空気流中で乾燥した。真空乾燥によ
り、粗生成物が白色固体8.63ｇとして得られ、
36％であつた。−80℃でのメタノールからの再
結晶は鋭敏な融点（72.5−74℃）の固体を生成
した。 (b) EnAO エチレンジアミン（485マイクロリツトル、
7.25ミリモル）をゆつくりと、メタノール（10
ml）中の３−クロロ−３−メチル−２−ニトロ
ソブタン（2.171ｇ、16ミリモル）の攪拌冷却
スラリーへ添加した。得られた混合物を室温で
一晩攪拌し、次いで還流下で８時間加熱した。
溶剤を真空で除き、残留物を最小量の冷水中に
溶解した。溶液を過し、やや過剰量の固体重
炭酸ナトリウムで以て処理した。白色結晶固体
が２℃において72時間放置後に沈積した。固体
を過し、氷水で以て洗滌し、真空で乾燥し
た。収量は272mg（70.3％）であり、融点は180
−１℃であつた。 実施例 ２ ４，８−ジアザ−３，３，９，９−テトラメチ
ルウンデカン−２，10−ジオン ビスオキシム
（PnAO）の製造 この化合物はE.G.バツシアンとR.K.ムルマン
の、Inorg.Chem.、６、2043（1967）の方法に従
つてつくつた。 ３−クロロ−３−メチル−２−ニトロソブタン
（3.8ｇ、28ミリモル）を乾燥メタノール中でスラ
リー化し、０℃へ冷却し、１，３−プロパンジア
ミン（1.05ml、12.5ミリモル）をこの攪拌懸濁液
へ滴状で添加した。混合物を攪拌しながら室温に
到達させ、次に16時間還流させた。メタノールを
真空で除き、固体残留物は少量の水の中でスラリ
ー化した。沈澱を過し、わずかの水で洗滌し、
真空で乾燥して白色固体として2.2ｇ（58％）の
生成物が得られた。最小量の熱メタノールからの
再結晶は純粋試料1.68ｇ（44％）（融点177−９
℃）を生成した。 実施例 ３ ５，９−ジアザ−４，４，10，10−テトラメチ
ルトリデカン−３，11−ジオンビスオキシムの
製造 この化合物は１，３−プロパンジアミンと２−
クロロ−２−メチル−３−ニトロソペンタンとか
ら実施例２に記載の方法によつてつくつた。収量
は3.43ｇ（46％）であつた。 試料を酢酸エチル／ペトロールから再結晶させ
た。融点140−１℃。 1H−NMR（200MHz、DMSO−d6、δppm）：1.0
（ｔ、6H）、1.5（ｓ、12H）、2.15−2.36（ｍ、
8H）、3.2（6s、2H）、10.35（ｓ、2H） 13C−NMR（DMSO−d6）：10.9、17.2、25.8、
31.4.41.2.57.0.および163.8ppm. IR（KBrデイスク）：3300、3190、3050、2990、
2060、2930、2870、1650、1460、1390、1380、
1365、1180、1140、1070、1045、1000、950、
830、780、および650cm-1 （本実施例および以下の実施例において、
NMRデーターはppmで、IRデーターはcm-1で示
す）。 実施例 ４ ７，11−ジアザ−６，６，12，12−テトラメチ
ルヘプタデカン−５，13−ジオンビスオキシム
の製造 この化合物は実施例２において述べたのと類似
の方法によつて１，３−プロパンジアミンと２−
クロロ−２−メチル−３−ニトロソヘプタンとの
反応によつてつくつた。収率60％。融点170−172
℃（二塩酸塩）。 1H−NMR（遊離塩基、200MHz、CDCl3、
δppm）：0.96（ｔ、3H）、1.26（s.12H）、1.20−1.70
（ｍ、12H）、2.27（ｍ、4H）、2.45（ｔ、2H） 実施例 ５ 12，16−ジアザ−11，11，17，17−テトラメチ
ルヘプタコサン−10，18−ジオン ビスオキシ
ムの製造 この化合物は実施例２に述べた方法によつて、
１，３−プロパンジアミンと２−クロロ−２−メ
チル−３−ニトロソドデカンとから合成した。収
率37％。融点185−186℃（二塩酸塩）。 1H−NMR（フリーベース、60MHz、CDCl3、
δppm）：2.55（4H）、2.25（ｍ、4H）、1.0−2.0（ｍ
、
44H）、0.9（dt、6H）。 実施例 ６ ４，８−ジアザ−３，３，６，６，９，９−ヘ
キサメチルウンデカン−２，10−ジオン ビス
オキシムの製造 このリガンドは実施例２において述べた方法を
用いて、２，２−ジメチル−１，３−プロパンジ
アミンと２−クロロ−２−メチル−３−ニトロソ
ブタンとの反応によつて収率41％でつくつた。融
点は151−２℃であつた。 実施例 ７ ４，８−ジアザ−６−ヒドロキシ−３，３，
９，９−テトラメチル−２，10−ジオン ビス
オキシムの製造 この化合物は実施例２において述べた方法によ
つて２−ヒドロキシ−１，３−プロパンジアミン
と２−クロロ−２−メチル−３−ニトロソブタン
とからつくつた。収率37％。融点139−40℃。 1H−NMR（60MHz、DMSO−d6、δppm）：3.7
（ｍ、1H）、2.35（ｍ、4H）、1.8（ｓ、6H）、1.2
（ｓ、12H）。 実施例 ８ ４，８−ジアザ−６−Ｎ−モルホリン−３，
３，９，９−テトラメチルウンデカン−２，10
−ジオン ビスオキシムの製造 (a) ジエチル モルホリニルマロネート 室温における乾燥アセトニトリル中のモルホ
リン（19.7ｇ、0.22モル）の攪拌溶液へジエチ
ルブロモマロネート（23.90ｇ、0.1モル）を添
加した。添加完了後、反応混合物を２時間還流
させた。冷却後、沈澱した塩を別しジクロロ
メタンで以て洗滌した。液を濃縮し、水とジ
クロロメタンとを添加し、溶液のPHをPH10へ調
節した。有機層を水で以て洗滌し、乾燥し、濃
縮した。得られた橙色油を蒸溜して透明油
（18.40ｇ、75％）として所望化合物が得られ
た。0.04−0.06mmHgにおける沸点は99−104℃
であつた。 1H−NMR（60MHz、CDCl3、δppm）：1.0−
1.7（ｔ、6H）、2.6−2.98（ｍ、4H）、3.6−3.9
（ｍ、4H）、4.0（ｓ、1H）、および4.05−4.4
（ｑ、4H）。 IR（フイルム）2980、2880、1750、1445、
1300、1265、1225、1160、1120、1040および
860cm-1。 (b) モルホリニルマロンアミド 乾燥アンモニアで以て飽和させた乾燥メタノ
ール中のジエチルモルホリニルマロネート
（24.50ｇ、0.1ミリモル）の攪拌溶液へ触媒的
量のナトリウム（50mg）を添加した。一晩攪拌
後、溶液をアンモニアで以て再飽和させ３日間
放置した。得られた白色結晶を別し、メタノ
ールとエーテルで以て洗滌し、真空で乾燥し
た。 収量17.40ｇ（95％）。融点231−５℃。試料
をメタノールから再結晶させた。融点234−８
℃。 1H−NMR（360MHz．DMSO−d6、δppm）：
2.58（ｍ、4H）、3.65（ｍ、5H）、および7.4
（ｍ、4H）。 IR（KBrデイスク）：3400−3180、1710、1680、
1610、1375、1285、1270、1150、1110および
885cm-1。 (c) ２−モルホリニル−１，３−プロパンジアミ
ン テトラヒドロフラン（THF、150ml）中の三
弗化硼素エーテレート（98ml、0.8ml）をTHF
（200ml）中の微粉砕硼素水素化ナトリウム
（22.7ｇ、0.5モル）の攪拌懸濁液へ滴状で添加
した。窒素下室温で２時間攪拌後、微粉砕モル
ホリニルマロンアミド（31.6ｇ、0.17モル）を
少割合で添加した。反応混合物を一晩攪拌し還
流下で８時間加熱した。反応混合物をTHFと
1M塩酸との混合物（１：１混合物の50ml）お
よび1M塩酸（10ml）を注意深く添加すること
によつて急冷した。１時間半攪拌後、反応混合
物を蒸発乾固したのち、硼素−窒素錯体を5M
塩酸（250ml）で以て６時間還流させることに
よつて開裂させた。水酸化ナトリウムペレツト
による中和と塩および水酸化ナトリウムによる
水性相の飽和から白色沈澱が得られた。これを
別し、完全にエーテルで以て洗滌し、飽和水
性相をエーテル（10×30ml）で以て抽出した。
有機相を組合せ、乾燥し（Na2SO4）、濃縮し
て橙色油（4.73ｇ）が得られた。この油を短路
蒸溜して（0.03−0.05mmHgにおいて浴温120−
150℃）、透明油（2.75ｇ、10％）が得られた。 1H−NMR（60MHz、MeOH−d4、δppm）：
2.4−2.8（ｍ、9H）および3.5−38（ｍ、4H）。 I.R.（フイルム）：3460、2950、2850、1600、
1450、1290および1115cm-1。 (d) ４，８−ジアザ−６−Ｎ−モルホリニル−
３，３，９，９−テトラメチルウンデカン−
２，10−ジオン ビスオキシム このリガンドの製造は実施例２に述べた方法
によつて、２モルホリニル−１，３−プロパン
ジアミンと２−クロロ−２−メチル−３−ニト
ロソブタンとの反応によつて達成された。収率
19％。融点167−９℃。 1H−NMR（200MHz、DMSO−d6、δppm）：
1.12（ｓ、12H）、1.68（ｓ、6H）、2.1−2.5
（ｍ、9H）、3.33（ｓ、4H）、3.53（ｓ、2H）
および10.39（ｓ、2H）。 I.R.（KBrデイスク）：3420、2970、2930、
2850、1450、1380、1370、1140、1125、
1010、および935cm-1。 実施例 ９ ４，８−ジアザ−６−Ｎ−ピペラジニル−３，
３，９，９−テトラメチルウンデカン−２，10
−ジオン ビスオキシム (a) ジエチル ピペリジニルマロネート エチルモルホリニルマロネートと同様にして
つくり、83％の収率で透明油が得られた。0.06
−0.07mmHgにおける沸点84−88℃。 1H−NMR（60MHz．CDCl3、δppm）：1.1−
1.3（ｔ、6H）、1.3−2.0（ｍ、6H）、2.6−3.0
（ｍ、4H）、4.1（ｓ、1H）、および4.15−4.5
（ｑ、4H）。 I.R.（フイルム）：2990、2940、1750、1300、
1240、1170、1125、および1035mm-1。 (b) ピペリジニルマロンアミド モルホリニルマロンアミドと同様にしてつく
り、白色結晶を得た。収率：90％。融点：259
−60℃（MeOHから）。 1H−NMR（360MHz、DMSO−d6、δppm）：
1.45（bs、4H）、3.3（ｓ、1H）、および7.25
（ｄ、4H）。 I.R.（KBrデイスク）：3395、3195、1670、
1375、1140、および690cm-1。 (c) ２−ピペリジニル−１，３−プロパンジアミ
ン ２−モルホリニル−１，３−プロパンジアミ
ンと同じ方式でつくつた。短路蒸溜（0.06mm
Hgにおいて浴温80℃）により収率６％で透明
油が得られた。 1H−NMR（200MHz、MeOH−d4、δppm）：
1.3−1.6（ｍ、6H）、および2.3−2.8（ｍ、
9H）、 I.R.（フイルム）：3360、3280、2915、2850、
2800、1600、1460、1455、1445、1150および
1100cm-1。 (d) ４，８−ジアザ−６−（Ｎ−ピペラジル）−
３，３，９，９−テトラメチルウンデカン−
２，10−ジオン ビスオキシム ５−モルホリニル誘導体と同じ方式でつくつ
た。粗製物質は最終の塩基性水溶液／ジクロロ
メタン混合物から結晶化させ、MeOH／H2O
から再結晶させた。収率：16％。融点：168−
169℃。 1H−NMR（250MHz、MeOH−d4、δppm）：
1.1（ｄ、12H）、1.4（b.s.6H）、1.7（ｓ、6H）、
および2.0−2.5（ｍ、9H）。 I.R.（KBrデイスク）：3400、2930、2850、
1330、1140、1020および935cm-1。 実施例 10 ４，８−ジアザ−６−（Ｎ−モルホリニルエチ
ル）−３，３，９，９−テトラメチルウンデカ
ン−２，10−ジオン ビスオキシムの製造 (a) モルホリノエチル−ジエチルマロネート コンデンサーと滴下漏斗をつけた乾燥三つ口
フラスコの中へナトリウム（5.0ｇ、217ミリモ
ル）をはかり込んだ。乾燥エタノール（125ml）
を添加してナトリウムを溶解した。ジエチルマ
ロネート（33.0ml、217ミリモル）を添加し混
合物を２時間還流させた。モリホリノエチルク
ロライド（32.6ｇ、217ミリモル）を添加し、
混合物を４時間半還流させた。 室温へ冷却後、溶剤をすべて真空で除き、残
留物を稀HCl（水溶液）とエーテルとの間へ分
配させた。酸層をエーテルで以て洗滌し次いで
水酸化ナトリウムのペレツトで以てPH14へ調節
した。水性層をエーテル（３×50ml）で以て抽
出した。組合せたエーテル抽出液を乾燥し
（MgSO4）、真空で濃縮した。残留物の真空蒸
溜により沸点が110℃／0.15mmHgの無色油6.6ｇ
（11％）として生成物が得られた。 (b) ２−モルホリノエチル マロンアミド 上記ジエステル（14.3ｇ、53ミリモル）をメ
タノール中に溶解しアンモニアガスで以て飽和
させた。ナトリウム金属（５mg）を添加し、フ
ラスコに栓をし、横に置いた。 ３−４日後、沈澱を過し、エーテル（３×
10cm3）で以て洗滌し、真空で乾燥して、白色結
晶固体7.3ｇ（64％）として生成物が得られた。 (c) ２−モルホリノエチル−１，３−プロパンジ
アミン ２−モルホリノエチル−マロンアミド（899
mg、4.2ミリモル）を乾燥THF（20ml）中でス
ラリー化しアルゴン下で完全に脱気した。ボラ
ン−テトラヒドロフラン錯体（1M溶液の27ml）
を半時間にわたつて攪拌冷却混合物（０℃）へ
滴状で添加した。混合物を室温に達しさせ、次
いで３時間半還流させた。溶液を０℃へ冷却し
5M HCl（水溶液、６ml）を注射器で滴状で添
加した。室温で一晩放置したのち、THFを真
空で除去した。過した水溶液をNaOHで以
て飽和させエーテル（３×50ml）で以て抽出し
た。組合せたエーテル抽出液を乾燥し
（MgSO4）、真空で濃縮した。残留分の短路真
空蒸溜により沸点75℃／0.2mmHgの透明液体
353mg（45％）として生成物が得られた。 (d) ４，８−ジアザ−６−（Ｎ−モルホリニルエ
チル）−３，３，９，９−テトラメチルウンデ
カン−２，10−ジオン ビスオキシム このリガンドは実施例２に述べた通り、２−
モルホリニルエチル−１，３−プロパンジアミ
ンと２−クロロ−２−メチル−３−ニトロソブ
タンとの反応によつてつくつた。融点：103−
５℃。 実施例11−14のリガンドは実施例２−10にお
いて概説した手順によつて合成した。 実施例 11 ９，13−ジアザ−８，８，14，14−テトラメチ
ルヘンエイコサン−７，15−ジオン ビスオキ
シム 二塩酸塩としてつくつた。融点：197−198℃。 実施例 12 11，15−ジアザ−10，10，16，16−テトラメチ
ルペンタコサン−９，17−ジオン ビスオキシ
ム 二塩酸塩としてつくつた。融点：198℃（分
解）。 実施例 13 ６，10−ジアザ−５，５，11，11−テトラメチ
ルペンタデカン−４，12−ジオン ビスオキシ
ム 融点89−91℃の遊離塩基としてつくつた。 実施例 14 ４，８−ジアザ−６−（Ｎ−エチル−フエニラ
ミンエチル）−３，３，９，９−テトラメチル
ウンデカン−２，10−ジオン ビスオキシム 遊離塩基としてつくつた。融点：165−170℃
（分解）。 実施例 15 ４，８−ジアザ−３，９−ジメチルウンデカン
−２，10−ジオン ビスオキシム (a) ２−ブタノン−３，3′−（１，３−プロパン
ジイルジニトリオロ）ビスオキシム ２，３−ブタンジオンモノオキシム（4.14
ｇ、41ミリモル）をエタノール（１ml）中に70
℃で溶かした。１，３−プロパンジアミン
（1.7ml、20ミリモル）を注射器によつて滴状で
添加し、溶液を５分間攪拌した。溶液を室温へ
冷却させながら４時間攪拌した。０℃へ冷却す
ると結晶化がおこつた。白色固体を過し、エ
ーテルで以てよく洗滌し（３×10ml）、真空で
乾燥して生成物を白色固体2.50ｇ（51％）とし
て得た。融点：89−90℃。エタノールからさら
に再結晶させて融点91−92℃の純度がより高い
物質を得た。 (b) ４，８−ジアザ−３，９−ジメチルウンデカ
ン−２，10−ジオン ビスオキシム ２−ブタノン−３，3′−（１，３−プロパン
ジイルジニトリオロ）ビスオキシム（2.5ｇ、
12.1ミリモル）を95％の水性エタノール（28
ml）中で０℃においてスラリー化した。硼水素
化ナトリウム（0.93ｇ、25ミリモル）を数部に
分けて半時間にわたつて添加し、混合物了後１
時間半攪拌を継続した。水（８ml）を添加し、
混合物を半時間攪拌した。エタノールを真空で
除き、水性残留物をさらに水で以て稀釈した。
稀塩酸を用いてPHを約10.5へ調節し、溶液を
CH2Cl2（７×30ml）で以て抽出した。組合せ有
機質抽出液を乾燥し（MgSO4）、真空で濃縮し
て透明油（930mg）として生成物が得られ、こ
れは放置すると結晶化した。固体を温CH2Cl2
中でスラリー化し、過し、エーテル（３×５
ml）で以て洗滌し、真空で乾燥した。生成物は
このようにして白色結晶固体450mg（18％）と
して得られ、融点は119−122℃であつた。 1H−NMR（200MHz、DMSO−d6、δppm）：
10.2（2H、ｓ、Ｏ−Ｈ）、3.2（2H、ｑ、CH）、
2.3（4H、ｔ、CH2N）、1.65（6H、ｓ、Ｎ＝
CMe）、1.44（2H、ｍ、CH2）、1.04（6H、ｄ、
CH3）。 実施例 16 ４，８−ジアザ−ペンチル−３，３，９，９−
テトラメチルウンデカン−２，10−ジオン ビ
スオキシム (a) ２−ペンチル ジエチルマロネート（） １ｇのナトリウムを10mlの新たに蒸溜した絶
体エタノールの10ml中に溶かした。この溶液へ
７mlの新たに蒸溜したジエチルマロネートを添
加した。この懸濁液を70℃へ２時間加熱した。
集めた懸濁液へ5.5mlの新たに蒸溜したブロモ
ペンタンを添加した。得られた混合物をゆつく
りと加熱して一晩還流させた。エタノールをこ
の混合物から蒸溜し、生成物を真空蒸溜によつ
て集めた（4.5mmHgで78℃−86℃）。収量は4.5
mlであつた。 マススペクトル、ｍ／ｅ＝230（Ｍ＋）。 NMR（60MHz、CDCl3）：0.8（ｔ、3H）、1.1
（ｔ、12H）、1.7（広い信号、2H）、3.1（ｔ、
1H）、4.1（ｑ、4H）。 (b) ２−ペンチルマロンジアミド（） 上記エステル（）の５ｇをメタノール（25
ml）と、ナトリウムメチレート（50mgのナトリ
ウムから）を含むメタノール中のアンモニア溶
液（０℃で飽和した溶液の50ml）、の中に溶か
した。混合物を室温で90時間攪拌した。白色沈
澱を熱メタノールによる徹底的洗滌後に捕集し
た。収率：70％。融点：185℃。 マススペクトル、ｍ／ｅ＝172（Ｍ＋）。 I.R.：3450、3374（Ｎ−Ｈ）、1690（Ｃ＝Ｏ）、
1600（Ｎ−Ｈ）。 NMR（60MHz、DMSO−d6）：0.8（ｔ、3H）、
1.1（ｍ、6H）、1.6（広い信号、2H）、７（ｓ、
br.2H）、7.2（ｓ、br.2H）。 (c) ２−ペンチルプロパンジアミン（） （）の２ｇを40mlの新たに蒸溜したTHF
の中に懸濁させた。懸濁液を０℃へ冷却し、ジ
ボラン：THF錯体の40mlを徐々に添加した。
懸濁液を室温で約20時間攪拌し温度を次に還流
まで上げた。１時間還流後、得られた懸濁液を
室温へ冷却し10mlの5N・HClを添加した。
THFを蒸溜によつて除去した。得られた濃厚
残留物を水酸化ナトリウムのペレツトで以て飽
和させ、懸濁液を石油エーテルで以て抽出し
た。エーテル抽出液を水で洗滌し硫酸ナトリウ
ム上で乾燥した。生成物をメタノール／水酸化
アンモニウムで以て展開し硫酸銅で以て着色し
たTLCによつて検査した。単一の青いスポツ
トがゆるい加熱に際して現われた。 I.R.：3400、3300（Ｎ−Ｈ）、1670、1600（Ｎ−
Ｈ）。 NMR（60MHz、CDCl3）：0.8（ｔ、br.3H）、1.1
（ｓ、br、8H）、1.6（br、1H）、2.5（br、
4H）、3.5（br、4H）。 (d) ４，８−ジアザ−６−ペンチル−３，３，
９，９−テトラメチルウンデカン−２，10−ジ
オン ビスオキシム（） 140mgの（）を５mlの新たに蒸溜したメタ
ノールの５mlの中に溶解し、290mgの３−クロ
ロ−３−メチル−２−ニトロソブタンを添加し
た。得られた混合物を０℃で２時間保ち、次に
室温とした。室温で２時間後、混合物を一晩還
流させた。得られた溶液を減圧下で濃縮しクロ
ロホルム中に懸濁させた。この懸濁体を過
し、液を上記の通りTLCによつて検定した。
Rfが（）のそれよりも大きい一つの緑色ス
ポツトが現われた。 I.R.：3250（Ｏ−Ｈ）、1675（Ｃ＝Ｈ）、1600（Ｎ
−Ｈ）。 NMR（60MHz、CDCl3）；0.8（ｔ）、1.1（s.br）、
1.3（ｓ、br）、1.8（ｓ、br）、2.3（ｍ、br）、
3.0（br）、3.5（ｍ、br）、９（ｄ、br）。 実施例 17 ４，８−ジアザ−６−（15−カルボキシ−ｎ−
ペンタデシル）−３，３，９，９−テトラメチ
ルウンデカン−２，10−ジオン ビスオキシム (a) 16−ブロモヘキサデカン酸 10ｇの16−ヒドロキシデカン酸を氷酢酸中の
30％臭化水素酸100mlの中に溶解し、６時間還
流させた。混合物を減圧下で乾燥し、最後に
100℃（4.8mmHg）で真空蒸溜した。蒸溜生成
物の残留物を石油エーテルから結晶化させた。
収率：90％。融点：69−69.5℃。 I.R.（フイルム）：1675（Ｃ＝Ｏ） NMR（60MHz．CDCl3）：1.5（ｓ、br、CH2）、
2.3（ｍ、CH2−Ｃ＝Ｏ）、3.4（ｔ、CH2−
Br）、９（br COOH） (b) ２−（15−カルボキシ−ｎ−ペンタデシル）−
ジエチルマロネート（） １ｇのナトリウム金属を15mlの新たに蒸溜し
た無水エタノール中にとかした。７ｇのジエチ
ルマロネートを次にナトリウムエトキサイド冷
溶液へ添加し室温へ冷却した。２ｇの16−ブロ
モヘキサデカン酸を添加し、懸濁液を一晩還流
させた。懸濁液を冷却し、エタノールの大部分
を蒸発後過した。得られた白色沈澱を冷エタ
ノールで以て徹底的に洗滌した。 I.R.：（そのまま）、1750（−Ｃ＝Ｏ、エステ
ル）、1710（−Ｃ＝Ｏ、酸）。 NMR（60MHz、CdCl3）：1.2から1.5（ｓ、br、
CH2）、2.3（ｍ、CH2−Ｃ＝Ｏ）、3.2（ｍ、Ｏ
＝Ｃ−CH−Ｃ＝Ｏ）、3.4（ｍ、CH2−Br）、
4.1（ｑ、−CH2−Ｏ−Ｃ＝Ｏ）。 (c) アンモニウム17，17−ビス（アミノカーボル
ニル）ヘプタデカノエート（） 2.65ｇの２−（ヘキサデカン酸）ジエチルマ
ロネートを０℃でアンモニアで以て飽和させた
新たに蒸溜したメタノール100ml中に懸濁させ
た。この懸濁液へ200mgのナトリウムをメタノ
ール溶液として添加し、得られた混合物を室温
で８時間攪拌した。生成物を過によつて煮沸
メタノールから回収した。融点：225℃−230
℃。 I.R.（ヌジヨール・ムル（nujol mull））：3400、
3200（NH）、1700（Ｏ＝Ｃ−Ｎ）、1575（Ｏ＝
Ｃ−Ｏ−） NMR（60MHz、DMSO−d6）：1.2から1.5
（CH2）、2.3（ｍ、−CH2−Ｃ＝Ｏ）、6.8および
7.2（ｓ、br、H2N−Ｃ＝Ｏ）。 この二重項はD2O添加時に消滅した。 上記アンモニウム塩を酸性化すると、1575に
おけるIR吸収は1675に再度現われ、融点は184
℃−186℃へ変化した。 (d) アンモニウム18−アミノ−17−アミノエチル
オクタデカノエート（） 500mgのを蒸溜したTHF中に懸濁し還流下
で１時間攪拌した。懸濁液を冷却し、８mlの
1Mジボラン：THF錯体を徐々に注入した。ミ
ルク状懸濁液を１時間攪拌し、次いで還流させ
た。すべての操作は窒素下で実施した。３時間
後、反応混合物を冷却し氷を添加した。得られ
る懸濁液を5N・HClで以て酸性化し、THFを
溜去した。PHを水酸化アンモニウムで以て12へ
調節し、懸濁液を熱時に過した。冷水で以て
数回洗滌後、白色沈澱を集めた。融点：117℃
−120℃。 I.R.（ヌジヨール・ムル）：3400、3200（NH）、
1675（Ｏ＝Ｃ−Ｏ−）、1600（NH）。 NMR（60MHz、DMSO−d6）：6.8、7.2におい
て二重項が消滅する以外はについてのもの
と同じ。 (e) ４，８−ジアザ−６−（15−カルボキシ−ｎ
−ペンタデシル−３，３，９，９−テトラメチ
ルウンデカン−２，10−ジオンビスオキシムは
実施例16におけると同様、へ２−クロロ−２
−メチル−３−ブタノンオキシムを添加するこ
とによつて完成される。 実施例18から21はEnAO、PnAOおよびPnAO
誘導体のテクネチウム錯体の製造と化学的性質を
述べている。 実施例 18 Tc−99mからのTc−PnAO溶液の製造 ２ｇのPnAOを10-3から10-4M・HCl（すなわ
ち、PH３−４）の0.1mlの中に溶解し、次いで
0.1M NaOHの滴状添加によつてPHを８とした。
この溶液へ0.7mlのTc−99m（NaTcO4として７か
ら30mCi）を添加し続いてSnC4H4O6（10-4M）
（酒石酸第一錫）を添加した。 これによつて3.5×10-4Mのリガンド濃度とな
つた。溶液を振とうし、そして10分から30分間放
置した。いくつかの実験においては、食塩水また
は酢酸塩または重炭酸塩緩衝剤による稀釈を用い
てリガンド濃度またはPHにおける変化の効果を検
討した。Tc−99（５×10-7Mまたは５×10-6M・
NH4TcO4）もまたTc−99−PnAOをつくるのに
用いた。 別の方法として、２mgのPnAOを0.9mlのTc−
99mおよび0.1mlのSnC4H4O6で以てスラリー化
し、20分間80℃で保持した。混合物を冷却し過
した。 Tc−99からの固体Tc−PnAOの製造 10-3HCl中の10mlの10-2M・PnAO10ml、１ml
の2.8×10-2M・NH4TcO4（Tc−99）、１mlのト
レーサーとしての発生器生成NaTcO4（1mCi Tc
−99m）、および２mlの1M NaHCO3を混合して
80℃で加熱した。３部分の0.2mlの10-1M・SnCl2
を20分間隔で添加した。固体と橙褐色溶液が生成
した。 固体はCH3OHで以て抽出した。水の２滴を２
mlのこの抽出液へ添加しゆつくりと蒸発させた。
４日後、橙赤色結晶が現われ、Ｘ線回折構造研究
用に選ばれた。 実施例 19 実施例18の錯体を高性能液体クロマトグラフイ
（HPLC）、上昇溶剤ペーパークロマトグラフ
（PC）、電気泳動および溶剤抽出を含む試験過程
にかけた。固体Tc−PnAOの結晶構造をＸ線回
折によつて測定した。 HPLC分離 HPLC分離をハミルトンPRP−１カラム上で
ベツクマン・シリーズ332デユアル ポンプ グ
ラジエント クロマトグラフ系で以て行なつた。
溶離剤中の放射性能をレートメーターへ接続した
NaIシンチレーシヨン検出器によつて検出した。
レートメーターからの信号はヒユーストン・イン
スツルメント社オムニスクライブＢ−5000ストリ
ツプチヤート・レコーダーおよびヒユーレツトパ
ツカード・モデル3390Aインテグレーターへ向け
られた。 分離の初めにおける液相は２％のCH3OHを含
む0.02M・NaH2PO4であつた。10マイクロリツ
トルの試料注入後30秒で、THFをその容積％が
3.5分において25であるような勾配で添加した。
その濃度において溶離を8.0分まで継続し、その
時点において、液相は２％CH3OHへ回復されて
カラムを次の分離のために平衡化された。流速は
分離のすべての相について２ml／分であつた。還
元され加水分解したTcは0.7分において溶離し、
TcO- 4は1.1分において、そして錯体は6.5分で溶
離した。錯体収率％をインテグレーターによつて
測定したピークより下の面積から測定した。錯体
の疎水性は錯体を溶離するのに有機溶剤を使用す
る必要性があることによつて示される。 ペーパークロマトグラフイと電気泳動 も一つの分析方法はペーパークロマトグラフイ
と電気泳動の結果を採用した。 紙ストリツプ（ゲルマン含浸パツドから切り出
した５×120mm）にそのストリツプの底から１cm
のところで５マイクロリツトルの試料をつけ、ア
セトンおよび食塩水で以て展開した。溶剤前端を
ストリツプの頂部へ上昇させた。この細長片を６
個の２cmの部分に切断し、各々におけるTc−
99mをNaIのウエルカウンター中で数えることに
よつて測定した。電気泳動はPH8.5における
0.1M・NaHCO3緩衝液を用いるゲルマン デラ
ツクス パワー サプライ アンド チエンバー
および、300ボルトにおけるベツクマン＃320046
電気泳動ストリツプで以て45分または60分間実施
した。このストリツプをテクニカル・アソシエー
ト走査器で以て走査するかあるいは上記のように
各部分に切断した。 パーテクネテートおよび還元されたTc−99m
のパーセントは電気泳動陽極ピークおよび食塩水
ペーパークロマトグラフイ原区域（original
section）における活性からそれぞれ測定できる。
還元されたTcが存在しない原点における大きい
電気泳動ピークは中性錯体についての証処であ
る。 オクタノール／食塩水およびCHCl3／食塩水の分
離 上記の方法の一つによつてつくられるTc−
99m−PnAO錯体の50マイクロリツトルを５mlの
通常の食塩水へ添加し、溶液を完全に混合した。
この溶液の１mlをｎ−オクタノールの１mlへ添加
し１分間攪拌し、次いで５分間遠心分離した。10
マイクロリツトルのアリコートを各層から抜き出
しNaIのウエルシンチレーシヨン・カウンター中
で数えた。オクタノール層の0.8mlのアリコート
を抜出し等量の通常の食塩水へ添加し、抽出と計
数を上と同じく繰返した。この逆抽出の結果をオ
クタノール／食塩水比を計算するのに使用した。
同様の実験を錯体収率の大約の尺度として
CHCl3／食塩水で実施した。これらの溶剤中への
高い抽出比は錯体の疎水性を示す。 結 果 錯体収率に及ぼすパーテクネテート、PnAO、
およびSnC4H4O6の濃度の影響を第１表に示す。
ルデカン−２，９−ジオンビスオキシ
（EnAO）の製造 このリガンドの合成はR.K.ムルマンの方法（J.
Amer.Chem.Soc.、1958、80、4174）に従つてい
る。 (a) ３−クロロ−３−メチル−２−ニトロソブタ
ン ２−メチル−２−ブテン（18.5ml、175ミリ
モル）とイソアルミナイトライト（19.5ml、
131ミリモル）とを三つ口フラスコ中で−10℃
で混合した。濃塩酸（17.5ml）をこの攪拌混合
物へ温度を℃以下に保ちながら滴状で添加し
た。攪拌を添加終了後半時間継続した。沈澱固
体を過し冷エタノール（４×５ml）で以てよ
く洗滌した。この固体を青色の着色の痕跡がな
くなるまで空気流中で乾燥した。真空乾燥によ
り、粗生成物が白色固体8.63ｇとして得られ、
36％であつた。−80℃でのメタノールからの再
結晶は鋭敏な融点（72.5−74℃）の固体を生成
した。 (b) EnAO エチレンジアミン（485マイクロリツトル、
7.25ミリモル）をゆつくりと、メタノール（10
ml）中の３−クロロ−３−メチル−２−ニトロ
ソブタン（2.171ｇ、16ミリモル）の攪拌冷却
スラリーへ添加した。得られた混合物を室温で
一晩攪拌し、次いで還流下で８時間加熱した。
溶剤を真空で除き、残留物を最小量の冷水中に
溶解した。溶液を過し、やや過剰量の固体重
炭酸ナトリウムで以て処理した。白色結晶固体
が２℃において72時間放置後に沈積した。固体
を過し、氷水で以て洗滌し、真空で乾燥し
た。収量は272mg（70.3％）であり、融点は180
−１℃であつた。 実施例 ２ ４，８−ジアザ−３，３，９，９−テトラメチ
ルウンデカン−２，10−ジオン ビスオキシム
（PnAO）の製造 この化合物はE.G.バツシアンとR.K.ムルマン
の、Inorg.Chem.、６、2043（1967）の方法に従
つてつくつた。 ３−クロロ−３−メチル−２−ニトロソブタン
（3.8ｇ、28ミリモル）を乾燥メタノール中でスラ
リー化し、０℃へ冷却し、１，３−プロパンジア
ミン（1.05ml、12.5ミリモル）をこの攪拌懸濁液
へ滴状で添加した。混合物を攪拌しながら室温に
到達させ、次に16時間還流させた。メタノールを
真空で除き、固体残留物は少量の水の中でスラリ
ー化した。沈澱を過し、わずかの水で洗滌し、
真空で乾燥して白色固体として2.2ｇ（58％）の
生成物が得られた。最小量の熱メタノールからの
再結晶は純粋試料1.68ｇ（44％）（融点177−９
℃）を生成した。 実施例 ３ ５，９−ジアザ−４，４，10，10−テトラメチ
ルトリデカン−３，11−ジオンビスオキシムの
製造 この化合物は１，３−プロパンジアミンと２−
クロロ−２−メチル−３−ニトロソペンタンとか
ら実施例２に記載の方法によつてつくつた。収量
は3.43ｇ（46％）であつた。 試料を酢酸エチル／ペトロールから再結晶させ
た。融点140−１℃。 1H−NMR（200MHz、DMSO−d6、δppm）：1.0
（ｔ、6H）、1.5（ｓ、12H）、2.15−2.36（ｍ、
8H）、3.2（6s、2H）、10.35（ｓ、2H） 13C−NMR（DMSO−d6）：10.9、17.2、25.8、
31.4.41.2.57.0.および163.8ppm. IR（KBrデイスク）：3300、3190、3050、2990、
2060、2930、2870、1650、1460、1390、1380、
1365、1180、1140、1070、1045、1000、950、
830、780、および650cm-1 （本実施例および以下の実施例において、
NMRデーターはppmで、IRデーターはcm-1で示
す）。 実施例 ４ ７，11−ジアザ−６，６，12，12−テトラメチ
ルヘプタデカン−５，13−ジオンビスオキシム
の製造 この化合物は実施例２において述べたのと類似
の方法によつて１，３−プロパンジアミンと２−
クロロ−２−メチル−３−ニトロソヘプタンとの
反応によつてつくつた。収率60％。融点170−172
℃（二塩酸塩）。 1H−NMR（遊離塩基、200MHz、CDCl3、
δppm）：0.96（ｔ、3H）、1.26（s.12H）、1.20−1.70
（ｍ、12H）、2.27（ｍ、4H）、2.45（ｔ、2H） 実施例 ５ 12，16−ジアザ−11，11，17，17−テトラメチ
ルヘプタコサン−10，18−ジオン ビスオキシ
ムの製造 この化合物は実施例２に述べた方法によつて、
１，３−プロパンジアミンと２−クロロ−２−メ
チル−３−ニトロソドデカンとから合成した。収
率37％。融点185−186℃（二塩酸塩）。 1H−NMR（フリーベース、60MHz、CDCl3、
δppm）：2.55（4H）、2.25（ｍ、4H）、1.0−2.0（ｍ
、
44H）、0.9（dt、6H）。 実施例 ６ ４，８−ジアザ−３，３，６，６，９，９−ヘ
キサメチルウンデカン−２，10−ジオン ビス
オキシムの製造 このリガンドは実施例２において述べた方法を
用いて、２，２−ジメチル−１，３−プロパンジ
アミンと２−クロロ−２−メチル−３−ニトロソ
ブタンとの反応によつて収率41％でつくつた。融
点は151−２℃であつた。 実施例 ７ ４，８−ジアザ−６−ヒドロキシ−３，３，
９，９−テトラメチル−２，10−ジオン ビス
オキシムの製造 この化合物は実施例２において述べた方法によ
つて２−ヒドロキシ−１，３−プロパンジアミン
と２−クロロ−２−メチル−３−ニトロソブタン
とからつくつた。収率37％。融点139−40℃。 1H−NMR（60MHz、DMSO−d6、δppm）：3.7
（ｍ、1H）、2.35（ｍ、4H）、1.8（ｓ、6H）、1.2
（ｓ、12H）。 実施例 ８ ４，８−ジアザ−６−Ｎ−モルホリン−３，
３，９，９−テトラメチルウンデカン−２，10
−ジオン ビスオキシムの製造 (a) ジエチル モルホリニルマロネート 室温における乾燥アセトニトリル中のモルホ
リン（19.7ｇ、0.22モル）の攪拌溶液へジエチ
ルブロモマロネート（23.90ｇ、0.1モル）を添
加した。添加完了後、反応混合物を２時間還流
させた。冷却後、沈澱した塩を別しジクロロ
メタンで以て洗滌した。液を濃縮し、水とジ
クロロメタンとを添加し、溶液のPHをPH10へ調
節した。有機層を水で以て洗滌し、乾燥し、濃
縮した。得られた橙色油を蒸溜して透明油
（18.40ｇ、75％）として所望化合物が得られ
た。0.04−0.06mmHgにおける沸点は99−104℃
であつた。 1H−NMR（60MHz、CDCl3、δppm）：1.0−
1.7（ｔ、6H）、2.6−2.98（ｍ、4H）、3.6−3.9
（ｍ、4H）、4.0（ｓ、1H）、および4.05−4.4
（ｑ、4H）。 IR（フイルム）2980、2880、1750、1445、
1300、1265、1225、1160、1120、1040および
860cm-1。 (b) モルホリニルマロンアミド 乾燥アンモニアで以て飽和させた乾燥メタノ
ール中のジエチルモルホリニルマロネート
（24.50ｇ、0.1ミリモル）の攪拌溶液へ触媒的
量のナトリウム（50mg）を添加した。一晩攪拌
後、溶液をアンモニアで以て再飽和させ３日間
放置した。得られた白色結晶を別し、メタノ
ールとエーテルで以て洗滌し、真空で乾燥し
た。 収量17.40ｇ（95％）。融点231−５℃。試料
をメタノールから再結晶させた。融点234−８
℃。 1H−NMR（360MHz．DMSO−d6、δppm）：
2.58（ｍ、4H）、3.65（ｍ、5H）、および7.4
（ｍ、4H）。 IR（KBrデイスク）：3400−3180、1710、1680、
1610、1375、1285、1270、1150、1110および
885cm-1。 (c) ２−モルホリニル−１，３−プロパンジアミ
ン テトラヒドロフラン（THF、150ml）中の三
弗化硼素エーテレート（98ml、0.8ml）をTHF
（200ml）中の微粉砕硼素水素化ナトリウム
（22.7ｇ、0.5モル）の攪拌懸濁液へ滴状で添加
した。窒素下室温で２時間攪拌後、微粉砕モル
ホリニルマロンアミド（31.6ｇ、0.17モル）を
少割合で添加した。反応混合物を一晩攪拌し還
流下で８時間加熱した。反応混合物をTHFと
1M塩酸との混合物（１：１混合物の50ml）お
よび1M塩酸（10ml）を注意深く添加すること
によつて急冷した。１時間半攪拌後、反応混合
物を蒸発乾固したのち、硼素−窒素錯体を5M
塩酸（250ml）で以て６時間還流させることに
よつて開裂させた。水酸化ナトリウムペレツト
による中和と塩および水酸化ナトリウムによる
水性相の飽和から白色沈澱が得られた。これを
別し、完全にエーテルで以て洗滌し、飽和水
性相をエーテル（10×30ml）で以て抽出した。
有機相を組合せ、乾燥し（Na2SO4）、濃縮し
て橙色油（4.73ｇ）が得られた。この油を短路
蒸溜して（0.03−0.05mmHgにおいて浴温120−
150℃）、透明油（2.75ｇ、10％）が得られた。 1H−NMR（60MHz、MeOH−d4、δppm）：
2.4−2.8（ｍ、9H）および3.5−38（ｍ、4H）。 I.R.（フイルム）：3460、2950、2850、1600、
1450、1290および1115cm-1。 (d) ４，８−ジアザ−６−Ｎ−モルホリニル−
３，３，９，９−テトラメチルウンデカン−
２，10−ジオン ビスオキシム このリガンドの製造は実施例２に述べた方法
によつて、２モルホリニル−１，３−プロパン
ジアミンと２−クロロ−２−メチル−３−ニト
ロソブタンとの反応によつて達成された。収率
19％。融点167−９℃。 1H−NMR（200MHz、DMSO−d6、δppm）：
1.12（ｓ、12H）、1.68（ｓ、6H）、2.1−2.5
（ｍ、9H）、3.33（ｓ、4H）、3.53（ｓ、2H）
および10.39（ｓ、2H）。 I.R.（KBrデイスク）：3420、2970、2930、
2850、1450、1380、1370、1140、1125、
1010、および935cm-1。 実施例 ９ ４，８−ジアザ−６−Ｎ−ピペラジニル−３，
３，９，９−テトラメチルウンデカン−２，10
−ジオン ビスオキシム (a) ジエチル ピペリジニルマロネート エチルモルホリニルマロネートと同様にして
つくり、83％の収率で透明油が得られた。0.06
−0.07mmHgにおける沸点84−88℃。 1H−NMR（60MHz．CDCl3、δppm）：1.1−
1.3（ｔ、6H）、1.3−2.0（ｍ、6H）、2.6−3.0
（ｍ、4H）、4.1（ｓ、1H）、および4.15−4.5
（ｑ、4H）。 I.R.（フイルム）：2990、2940、1750、1300、
1240、1170、1125、および1035mm-1。 (b) ピペリジニルマロンアミド モルホリニルマロンアミドと同様にしてつく
り、白色結晶を得た。収率：90％。融点：259
−60℃（MeOHから）。 1H−NMR（360MHz、DMSO−d6、δppm）：
1.45（bs、4H）、3.3（ｓ、1H）、および7.25
（ｄ、4H）。 I.R.（KBrデイスク）：3395、3195、1670、
1375、1140、および690cm-1。 (c) ２−ピペリジニル−１，３−プロパンジアミ
ン ２−モルホリニル−１，３−プロパンジアミ
ンと同じ方式でつくつた。短路蒸溜（0.06mm
Hgにおいて浴温80℃）により収率６％で透明
油が得られた。 1H−NMR（200MHz、MeOH−d4、δppm）：
1.3−1.6（ｍ、6H）、および2.3−2.8（ｍ、
9H）、 I.R.（フイルム）：3360、3280、2915、2850、
2800、1600、1460、1455、1445、1150および
1100cm-1。 (d) ４，８−ジアザ−６−（Ｎ−ピペラジル）−
３，３，９，９−テトラメチルウンデカン−
２，10−ジオン ビスオキシム ５−モルホリニル誘導体と同じ方式でつくつ
た。粗製物質は最終の塩基性水溶液／ジクロロ
メタン混合物から結晶化させ、MeOH／H2O
から再結晶させた。収率：16％。融点：168−
169℃。 1H−NMR（250MHz、MeOH−d4、δppm）：
1.1（ｄ、12H）、1.4（b.s.6H）、1.7（ｓ、6H）、
および2.0−2.5（ｍ、9H）。 I.R.（KBrデイスク）：3400、2930、2850、
1330、1140、1020および935cm-1。 実施例 10 ４，８−ジアザ−６−（Ｎ−モルホリニルエチ
ル）−３，３，９，９−テトラメチルウンデカ
ン−２，10−ジオン ビスオキシムの製造 (a) モルホリノエチル−ジエチルマロネート コンデンサーと滴下漏斗をつけた乾燥三つ口
フラスコの中へナトリウム（5.0ｇ、217ミリモ
ル）をはかり込んだ。乾燥エタノール（125ml）
を添加してナトリウムを溶解した。ジエチルマ
ロネート（33.0ml、217ミリモル）を添加し混
合物を２時間還流させた。モリホリノエチルク
ロライド（32.6ｇ、217ミリモル）を添加し、
混合物を４時間半還流させた。 室温へ冷却後、溶剤をすべて真空で除き、残
留物を稀HCl（水溶液）とエーテルとの間へ分
配させた。酸層をエーテルで以て洗滌し次いで
水酸化ナトリウムのペレツトで以てPH14へ調節
した。水性層をエーテル（３×50ml）で以て抽
出した。組合せたエーテル抽出液を乾燥し
（MgSO4）、真空で濃縮した。残留物の真空蒸
溜により沸点が110℃／0.15mmHgの無色油6.6ｇ
（11％）として生成物が得られた。 (b) ２−モルホリノエチル マロンアミド 上記ジエステル（14.3ｇ、53ミリモル）をメ
タノール中に溶解しアンモニアガスで以て飽和
させた。ナトリウム金属（５mg）を添加し、フ
ラスコに栓をし、横に置いた。 ３−４日後、沈澱を過し、エーテル（３×
10cm3）で以て洗滌し、真空で乾燥して、白色結
晶固体7.3ｇ（64％）として生成物が得られた。 (c) ２−モルホリノエチル−１，３−プロパンジ
アミン ２−モルホリノエチル−マロンアミド（899
mg、4.2ミリモル）を乾燥THF（20ml）中でス
ラリー化しアルゴン下で完全に脱気した。ボラ
ン−テトラヒドロフラン錯体（1M溶液の27ml）
を半時間にわたつて攪拌冷却混合物（０℃）へ
滴状で添加した。混合物を室温に達しさせ、次
いで３時間半還流させた。溶液を０℃へ冷却し
5M HCl（水溶液、６ml）を注射器で滴状で添
加した。室温で一晩放置したのち、THFを真
空で除去した。過した水溶液をNaOHで以
て飽和させエーテル（３×50ml）で以て抽出し
た。組合せたエーテル抽出液を乾燥し
（MgSO4）、真空で濃縮した。残留分の短路真
空蒸溜により沸点75℃／0.2mmHgの透明液体
353mg（45％）として生成物が得られた。 (d) ４，８−ジアザ−６−（Ｎ−モルホリニルエ
チル）−３，３，９，９−テトラメチルウンデ
カン−２，10−ジオン ビスオキシム このリガンドは実施例２に述べた通り、２−
モルホリニルエチル−１，３−プロパンジアミ
ンと２−クロロ−２−メチル−３−ニトロソブ
タンとの反応によつてつくつた。融点：103−
５℃。 実施例11−14のリガンドは実施例２−10にお
いて概説した手順によつて合成した。 実施例 11 ９，13−ジアザ−８，８，14，14−テトラメチ
ルヘンエイコサン−７，15−ジオン ビスオキ
シム 二塩酸塩としてつくつた。融点：197−198℃。 実施例 12 11，15−ジアザ−10，10，16，16−テトラメチ
ルペンタコサン−９，17−ジオン ビスオキシ
ム 二塩酸塩としてつくつた。融点：198℃（分
解）。 実施例 13 ６，10−ジアザ−５，５，11，11−テトラメチ
ルペンタデカン−４，12−ジオン ビスオキシ
ム 融点89−91℃の遊離塩基としてつくつた。 実施例 14 ４，８−ジアザ−６−（Ｎ−エチル−フエニラ
ミンエチル）−３，３，９，９−テトラメチル
ウンデカン−２，10−ジオン ビスオキシム 遊離塩基としてつくつた。融点：165−170℃
（分解）。 実施例 15 ４，８−ジアザ−３，９−ジメチルウンデカン
−２，10−ジオン ビスオキシム (a) ２−ブタノン−３，3′−（１，３−プロパン
ジイルジニトリオロ）ビスオキシム ２，３−ブタンジオンモノオキシム（4.14
ｇ、41ミリモル）をエタノール（１ml）中に70
℃で溶かした。１，３−プロパンジアミン
（1.7ml、20ミリモル）を注射器によつて滴状で
添加し、溶液を５分間攪拌した。溶液を室温へ
冷却させながら４時間攪拌した。０℃へ冷却す
ると結晶化がおこつた。白色固体を過し、エ
ーテルで以てよく洗滌し（３×10ml）、真空で
乾燥して生成物を白色固体2.50ｇ（51％）とし
て得た。融点：89−90℃。エタノールからさら
に再結晶させて融点91−92℃の純度がより高い
物質を得た。 (b) ４，８−ジアザ−３，９−ジメチルウンデカ
ン−２，10−ジオン ビスオキシム ２−ブタノン−３，3′−（１，３−プロパン
ジイルジニトリオロ）ビスオキシム（2.5ｇ、
12.1ミリモル）を95％の水性エタノール（28
ml）中で０℃においてスラリー化した。硼水素
化ナトリウム（0.93ｇ、25ミリモル）を数部に
分けて半時間にわたつて添加し、混合物了後１
時間半攪拌を継続した。水（８ml）を添加し、
混合物を半時間攪拌した。エタノールを真空で
除き、水性残留物をさらに水で以て稀釈した。
稀塩酸を用いてPHを約10.5へ調節し、溶液を
CH2Cl2（７×30ml）で以て抽出した。組合せ有
機質抽出液を乾燥し（MgSO4）、真空で濃縮し
て透明油（930mg）として生成物が得られ、こ
れは放置すると結晶化した。固体を温CH2Cl2
中でスラリー化し、過し、エーテル（３×５
ml）で以て洗滌し、真空で乾燥した。生成物は
このようにして白色結晶固体450mg（18％）と
して得られ、融点は119−122℃であつた。 1H−NMR（200MHz、DMSO−d6、δppm）：
10.2（2H、ｓ、Ｏ−Ｈ）、3.2（2H、ｑ、CH）、
2.3（4H、ｔ、CH2N）、1.65（6H、ｓ、Ｎ＝
CMe）、1.44（2H、ｍ、CH2）、1.04（6H、ｄ、
CH3）。 実施例 16 ４，８−ジアザ−ペンチル−３，３，９，９−
テトラメチルウンデカン−２，10−ジオン ビ
スオキシム (a) ２−ペンチル ジエチルマロネート（） １ｇのナトリウムを10mlの新たに蒸溜した絶
体エタノールの10ml中に溶かした。この溶液へ
７mlの新たに蒸溜したジエチルマロネートを添
加した。この懸濁液を70℃へ２時間加熱した。
集めた懸濁液へ5.5mlの新たに蒸溜したブロモ
ペンタンを添加した。得られた混合物をゆつく
りと加熱して一晩還流させた。エタノールをこ
の混合物から蒸溜し、生成物を真空蒸溜によつ
て集めた（4.5mmHgで78℃−86℃）。収量は4.5
mlであつた。 マススペクトル、ｍ／ｅ＝230（Ｍ＋）。 NMR（60MHz、CDCl3）：0.8（ｔ、3H）、1.1
（ｔ、12H）、1.7（広い信号、2H）、3.1（ｔ、
1H）、4.1（ｑ、4H）。 (b) ２−ペンチルマロンジアミド（） 上記エステル（）の５ｇをメタノール（25
ml）と、ナトリウムメチレート（50mgのナトリ
ウムから）を含むメタノール中のアンモニア溶
液（０℃で飽和した溶液の50ml）、の中に溶か
した。混合物を室温で90時間攪拌した。白色沈
澱を熱メタノールによる徹底的洗滌後に捕集し
た。収率：70％。融点：185℃。 マススペクトル、ｍ／ｅ＝172（Ｍ＋）。 I.R.：3450、3374（Ｎ−Ｈ）、1690（Ｃ＝Ｏ）、
1600（Ｎ−Ｈ）。 NMR（60MHz、DMSO−d6）：0.8（ｔ、3H）、
1.1（ｍ、6H）、1.6（広い信号、2H）、７（ｓ、
br.2H）、7.2（ｓ、br.2H）。 (c) ２−ペンチルプロパンジアミン（） （）の２ｇを40mlの新たに蒸溜したTHF
の中に懸濁させた。懸濁液を０℃へ冷却し、ジ
ボラン：THF錯体の40mlを徐々に添加した。
懸濁液を室温で約20時間攪拌し温度を次に還流
まで上げた。１時間還流後、得られた懸濁液を
室温へ冷却し10mlの5N・HClを添加した。
THFを蒸溜によつて除去した。得られた濃厚
残留物を水酸化ナトリウムのペレツトで以て飽
和させ、懸濁液を石油エーテルで以て抽出し
た。エーテル抽出液を水で洗滌し硫酸ナトリウ
ム上で乾燥した。生成物をメタノール／水酸化
アンモニウムで以て展開し硫酸銅で以て着色し
たTLCによつて検査した。単一の青いスポツ
トがゆるい加熱に際して現われた。 I.R.：3400、3300（Ｎ−Ｈ）、1670、1600（Ｎ−
Ｈ）。 NMR（60MHz、CDCl3）：0.8（ｔ、br.3H）、1.1
（ｓ、br、8H）、1.6（br、1H）、2.5（br、
4H）、3.5（br、4H）。 (d) ４，８−ジアザ−６−ペンチル−３，３，
９，９−テトラメチルウンデカン−２，10−ジ
オン ビスオキシム（） 140mgの（）を５mlの新たに蒸溜したメタ
ノールの５mlの中に溶解し、290mgの３−クロ
ロ−３−メチル−２−ニトロソブタンを添加し
た。得られた混合物を０℃で２時間保ち、次に
室温とした。室温で２時間後、混合物を一晩還
流させた。得られた溶液を減圧下で濃縮しクロ
ロホルム中に懸濁させた。この懸濁体を過
し、液を上記の通りTLCによつて検定した。
Rfが（）のそれよりも大きい一つの緑色ス
ポツトが現われた。 I.R.：3250（Ｏ−Ｈ）、1675（Ｃ＝Ｈ）、1600（Ｎ
−Ｈ）。 NMR（60MHz、CDCl3）；0.8（ｔ）、1.1（s.br）、
1.3（ｓ、br）、1.8（ｓ、br）、2.3（ｍ、br）、
3.0（br）、3.5（ｍ、br）、９（ｄ、br）。 実施例 17 ４，８−ジアザ−６−（15−カルボキシ−ｎ−
ペンタデシル）−３，３，９，９−テトラメチ
ルウンデカン−２，10−ジオン ビスオキシム (a) 16−ブロモヘキサデカン酸 10ｇの16−ヒドロキシデカン酸を氷酢酸中の
30％臭化水素酸100mlの中に溶解し、６時間還
流させた。混合物を減圧下で乾燥し、最後に
100℃（4.8mmHg）で真空蒸溜した。蒸溜生成
物の残留物を石油エーテルから結晶化させた。
収率：90％。融点：69−69.5℃。 I.R.（フイルム）：1675（Ｃ＝Ｏ） NMR（60MHz．CDCl3）：1.5（ｓ、br、CH2）、
2.3（ｍ、CH2−Ｃ＝Ｏ）、3.4（ｔ、CH2−
Br）、９（br COOH） (b) ２−（15−カルボキシ−ｎ−ペンタデシル）−
ジエチルマロネート（） １ｇのナトリウム金属を15mlの新たに蒸溜し
た無水エタノール中にとかした。７ｇのジエチ
ルマロネートを次にナトリウムエトキサイド冷
溶液へ添加し室温へ冷却した。２ｇの16−ブロ
モヘキサデカン酸を添加し、懸濁液を一晩還流
させた。懸濁液を冷却し、エタノールの大部分
を蒸発後過した。得られた白色沈澱を冷エタ
ノールで以て徹底的に洗滌した。 I.R.：（そのまま）、1750（−Ｃ＝Ｏ、エステ
ル）、1710（−Ｃ＝Ｏ、酸）。 NMR（60MHz、CdCl3）：1.2から1.5（ｓ、br、
CH2）、2.3（ｍ、CH2−Ｃ＝Ｏ）、3.2（ｍ、Ｏ
＝Ｃ−CH−Ｃ＝Ｏ）、3.4（ｍ、CH2−Br）、
4.1（ｑ、−CH2−Ｏ−Ｃ＝Ｏ）。 (c) アンモニウム17，17−ビス（アミノカーボル
ニル）ヘプタデカノエート（） 2.65ｇの２−（ヘキサデカン酸）ジエチルマ
ロネートを０℃でアンモニアで以て飽和させた
新たに蒸溜したメタノール100ml中に懸濁させ
た。この懸濁液へ200mgのナトリウムをメタノ
ール溶液として添加し、得られた混合物を室温
で８時間攪拌した。生成物を過によつて煮沸
メタノールから回収した。融点：225℃−230
℃。 I.R.（ヌジヨール・ムル（nujol mull））：3400、
3200（NH）、1700（Ｏ＝Ｃ−Ｎ）、1575（Ｏ＝
Ｃ−Ｏ−） NMR（60MHz、DMSO−d6）：1.2から1.5
（CH2）、2.3（ｍ、−CH2−Ｃ＝Ｏ）、6.8および
7.2（ｓ、br、H2N−Ｃ＝Ｏ）。 この二重項はD2O添加時に消滅した。 上記アンモニウム塩を酸性化すると、1575に
おけるIR吸収は1675に再度現われ、融点は184
℃−186℃へ変化した。 (d) アンモニウム18−アミノ−17−アミノエチル
オクタデカノエート（） 500mgのを蒸溜したTHF中に懸濁し還流下
で１時間攪拌した。懸濁液を冷却し、８mlの
1Mジボラン：THF錯体を徐々に注入した。ミ
ルク状懸濁液を１時間攪拌し、次いで還流させ
た。すべての操作は窒素下で実施した。３時間
後、反応混合物を冷却し氷を添加した。得られ
る懸濁液を5N・HClで以て酸性化し、THFを
溜去した。PHを水酸化アンモニウムで以て12へ
調節し、懸濁液を熱時に過した。冷水で以て
数回洗滌後、白色沈澱を集めた。融点：117℃
−120℃。 I.R.（ヌジヨール・ムル）：3400、3200（NH）、
1675（Ｏ＝Ｃ−Ｏ−）、1600（NH）。 NMR（60MHz、DMSO−d6）：6.8、7.2におい
て二重項が消滅する以外はについてのもの
と同じ。 (e) ４，８−ジアザ−６−（15−カルボキシ−ｎ
−ペンタデシル−３，３，９，９−テトラメチ
ルウンデカン−２，10−ジオンビスオキシムは
実施例16におけると同様、へ２−クロロ−２
−メチル−３−ブタノンオキシムを添加するこ
とによつて完成される。 実施例18から21はEnAO、PnAOおよびPnAO
誘導体のテクネチウム錯体の製造と化学的性質を
述べている。 実施例 18 Tc−99mからのTc−PnAO溶液の製造 ２ｇのPnAOを10-3から10-4M・HCl（すなわ
ち、PH３−４）の0.1mlの中に溶解し、次いで
0.1M NaOHの滴状添加によつてPHを８とした。
この溶液へ0.7mlのTc−99m（NaTcO4として７か
ら30mCi）を添加し続いてSnC4H4O6（10-4M）
（酒石酸第一錫）を添加した。 これによつて3.5×10-4Mのリガンド濃度とな
つた。溶液を振とうし、そして10分から30分間放
置した。いくつかの実験においては、食塩水また
は酢酸塩または重炭酸塩緩衝剤による稀釈を用い
てリガンド濃度またはPHにおける変化の効果を検
討した。Tc−99（５×10-7Mまたは５×10-6M・
NH4TcO4）もまたTc−99−PnAOをつくるのに
用いた。 別の方法として、２mgのPnAOを0.9mlのTc−
99mおよび0.1mlのSnC4H4O6で以てスラリー化
し、20分間80℃で保持した。混合物を冷却し過
した。 Tc−99からの固体Tc−PnAOの製造 10-3HCl中の10mlの10-2M・PnAO10ml、１ml
の2.8×10-2M・NH4TcO4（Tc−99）、１mlのト
レーサーとしての発生器生成NaTcO4（1mCi Tc
−99m）、および２mlの1M NaHCO3を混合して
80℃で加熱した。３部分の0.2mlの10-1M・SnCl2
を20分間隔で添加した。固体と橙褐色溶液が生成
した。 固体はCH3OHで以て抽出した。水の２滴を２
mlのこの抽出液へ添加しゆつくりと蒸発させた。
４日後、橙赤色結晶が現われ、Ｘ線回折構造研究
用に選ばれた。 実施例 19 実施例18の錯体を高性能液体クロマトグラフイ
（HPLC）、上昇溶剤ペーパークロマトグラフ
（PC）、電気泳動および溶剤抽出を含む試験過程
にかけた。固体Tc−PnAOの結晶構造をＸ線回
折によつて測定した。 HPLC分離 HPLC分離をハミルトンPRP−１カラム上で
ベツクマン・シリーズ332デユアル ポンプ グ
ラジエント クロマトグラフ系で以て行なつた。
溶離剤中の放射性能をレートメーターへ接続した
NaIシンチレーシヨン検出器によつて検出した。
レートメーターからの信号はヒユーストン・イン
スツルメント社オムニスクライブＢ−5000ストリ
ツプチヤート・レコーダーおよびヒユーレツトパ
ツカード・モデル3390Aインテグレーターへ向け
られた。 分離の初めにおける液相は２％のCH3OHを含
む0.02M・NaH2PO4であつた。10マイクロリツ
トルの試料注入後30秒で、THFをその容積％が
3.5分において25であるような勾配で添加した。
その濃度において溶離を8.0分まで継続し、その
時点において、液相は２％CH3OHへ回復されて
カラムを次の分離のために平衡化された。流速は
分離のすべての相について２ml／分であつた。還
元され加水分解したTcは0.7分において溶離し、
TcO- 4は1.1分において、そして錯体は6.5分で溶
離した。錯体収率％をインテグレーターによつて
測定したピークより下の面積から測定した。錯体
の疎水性は錯体を溶離するのに有機溶剤を使用す
る必要性があることによつて示される。 ペーパークロマトグラフイと電気泳動 も一つの分析方法はペーパークロマトグラフイ
と電気泳動の結果を採用した。 紙ストリツプ（ゲルマン含浸パツドから切り出
した５×120mm）にそのストリツプの底から１cm
のところで５マイクロリツトルの試料をつけ、ア
セトンおよび食塩水で以て展開した。溶剤前端を
ストリツプの頂部へ上昇させた。この細長片を６
個の２cmの部分に切断し、各々におけるTc−
99mをNaIのウエルカウンター中で数えることに
よつて測定した。電気泳動はPH8.5における
0.1M・NaHCO3緩衝液を用いるゲルマン デラ
ツクス パワー サプライ アンド チエンバー
および、300ボルトにおけるベツクマン＃320046
電気泳動ストリツプで以て45分または60分間実施
した。このストリツプをテクニカル・アソシエー
ト走査器で以て走査するかあるいは上記のように
各部分に切断した。 パーテクネテートおよび還元されたTc−99m
のパーセントは電気泳動陽極ピークおよび食塩水
ペーパークロマトグラフイ原区域（original
section）における活性からそれぞれ測定できる。
還元されたTcが存在しない原点における大きい
電気泳動ピークは中性錯体についての証処であ
る。 オクタノール／食塩水およびCHCl3／食塩水の分
離 上記の方法の一つによつてつくられるTc−
99m−PnAO錯体の50マイクロリツトルを５mlの
通常の食塩水へ添加し、溶液を完全に混合した。
この溶液の１mlをｎ−オクタノールの１mlへ添加
し１分間攪拌し、次いで５分間遠心分離した。10
マイクロリツトルのアリコートを各層から抜き出
しNaIのウエルシンチレーシヨン・カウンター中
で数えた。オクタノール層の0.8mlのアリコート
を抜出し等量の通常の食塩水へ添加し、抽出と計
数を上と同じく繰返した。この逆抽出の結果をオ
クタノール／食塩水比を計算するのに使用した。
同様の実験を錯体収率の大約の尺度として
CHCl3／食塩水で実施した。これらの溶剤中への
高い抽出比は錯体の疎水性を示す。 結 果 錯体収率に及ぼすパーテクネテート、PnAO、
およびSnC4H4O6の濃度の影響を第１表に示す。
【表】
このことは、商業的Mo−99−Tc−99m発生器
から通常遭遇するものと等しいパーテクネテート
濃度およびPnAOおよび還元剤の低濃度、におい
て錯体が高収率で形成され得ることを示してい
る。 錯体形成に及ぼすPHの影響を第２表に示す。収
率は錯体形成30分後に測定した。
から通常遭遇するものと等しいパーテクネテート
濃度およびPnAOおよび還元剤の低濃度、におい
て錯体が高収率で形成され得ることを示してい
る。 錯体形成に及ぼすPHの影響を第２表に示す。収
率は錯体形成30分後に測定した。
【表】
空気中で貯蔵した錯体の安定性に及ぼすPHの影
響を第３表に示す。錯体はPH8.5においてつくり、
次に示されるPHへ調節した。すべては形成時点に
おいて少くとも98％錯化された。
響を第３表に示す。錯体はPH8.5においてつくり、
次に示されるPHへ調節した。すべては形成時点に
おいて少くとも98％錯化された。
【表】
錯体は5.5から10のPH範囲にわたつて高収率で
形成させることができ、そしてその同じPHで24時
間まで安定である。PH8.5においてつくられ通常
の食塩水で以て1000倍稀釈した錯体はまた24時間
安定であることも発見された。 錯体が中性でかつ高収率で形成されるというこ
との確認は第４表における結果によつて示され
る。
形成させることができ、そしてその同じPHで24時
間まで安定である。PH8.5においてつくられ通常
の食塩水で以て1000倍稀釈した錯体はまた24時間
安定であることも発見された。 錯体が中性でかつ高収率で形成されるというこ
との確認は第４表における結果によつて示され
る。
【表】
電気泳動起点においては大きいピークが存在
し、それは還元されたTc−99m（ペーパークロマ
トグラフによつて示される）ではなく、従つて錯
体であり、それは中性であるにちがいない。疎水
性その他の証拠はTc−PnAOについてのオクタ
ノール／食塩水抽出比（５回の試みの平均）は11
±３であり、CHCl3／食塩水抽出比は29±５であ
る。 Tc−99mとのTc−EnAO錯体 EnAOの錯体もまた上の方法によつてつくつ
た。結果を第５表にまとめる。
し、それは還元されたTc−99m（ペーパークロマ
トグラフによつて示される）ではなく、従つて錯
体であり、それは中性であるにちがいない。疎水
性その他の証拠はTc−PnAOについてのオクタ
ノール／食塩水抽出比（５回の試みの平均）は11
±３であり、CHCl3／食塩水抽出比は29±５であ
る。 Tc−99mとのTc−EnAO錯体 EnAOの錯体もまた上の方法によつてつくつ
た。結果を第５表にまとめる。
【表】
Tc−99との固体Tc−PnAOの構造
固体Tc−PnAOの構造はエンラフーノニウス
CAD4回折計で集めたデーターを使用してＸ線回
折によつて決定した。構造の解はPDP11／34コ
ンピユーターのエンラフーノニウスのSDSプログ
ラムパツケージを使用して得られ、2.8％のカレ
ント アグリーメント フアクターヘリフアイン
された。 上述の構造は化学式TcC13H25N4O3あるいは
〔TcO（PnAO−3H）〕゜と一致し、この場合、−
3HはPnAOリガンドからの３個のＨ原子の消失
を表わし、一つはオキシム酸素から、二つはアミ
ン窒素からである。Tcは＋５酸化状態にあり、
リガンドについてゼロの正味電荷をもたらす。 固体の試料をCH3OHに溶解し電気泳動とペー
パークロマトグラフイにかけた。結果は95％より
大きい錯体収率を示し、Tc−99mで以て形成さ
れる錯体のそれと一致した。 実施例 20 EnAO、PnAOおよびPnAO誘導体のTc−99m
錯体の製造 Tc−99m錯体をつくるのに次の一般的方法を
用いた。第一段階はPH7.5から8.5の範囲内でリガ
ンド溶液をつくることを含む。リガンドの物理的
形態と性質は溶液の好ましい調製法に影響をも
つ。 (i) 水溶性塩としてのリガンド（例えば、モノ
−、ジ−、またはトリ−塩酸塩）。２mgから３
mgのリガンドを0.5mlの食塩水にとかし、溶液
のPHを食塩水中の0.02M・重炭酸ナトリウム溶
液の0.5mlの添加によつて所望の範囲にあるよ
う調節する。 (ii) 水溶性遊離塩基。約２mgのリガンドを
10-3M・HClの0.5mlの中に溶解し、溶液のPH
を食塩水の0.02M・重炭酸ナトリウム溶液の
0.5mlの添加によつて7.5から8.5へ調節する。 (iii) 水溶解性の悪いリガンドの遊離塩基または
塩。２mgから３mgのリガンドを0.5mlのエタノ
ール中に溶かし、食塩水中の0.02M・重炭酸ナ
トリウム溶液の0.5mlを添加してPHを所要水準
へ調節する。 所望PHにあるリガンドの溶液へ、食塩水中の酒
石酸第一錫の飽和溶液の0.2mlとMo−99／Tc−
99m発生器系から得られるTc−99mパーテクネ
テートの0.5から1.5mlを添加する。得られる混合
物の分析は、パーテクネテートの還元（テクネチ
ウムのより低い酸化形態への）と還元テクネチウ
ムのリガンドへの錯体化が常温で10分間放置する
だけで完了していることを示した。 Tc−99m錯体の分析 １ 薄層クロマトグラフイ シリカゲルで以て含浸したガラスフアイバー
ストリツプはEnAO、PnAOおよびPnAO誘導
体のTc−99m錯体のための迅速でかつ正確な
分析系の定常相を形成する。各々20cm×２cmの
寸法の２個のストリツプを各々の分析に使用し
た。錯体を含む溶液の５マイクロリツトルを各
ストリツプの底から１cmのところで施用し、一
方のストリツプは食塩水で展開し、他方はエチ
ルメチルケトン（MEK）で展開した。 各ストリツプに沿う放射性活性の分布の測定
を、ピークインテグレーシヨン用にプログラム
を組んだノバ・コンピユーターとインターフエ
ースする100チヤンネル分析計によつて実施し
た。以下の表はTc−99m溶液の主要成分のRF
値を示す。すべてのリガンドについて、Tc−
99m錯体の観察される放射化学的純度は80％よ
り大きく、一般には95％より大きい。
CAD4回折計で集めたデーターを使用してＸ線回
折によつて決定した。構造の解はPDP11／34コ
ンピユーターのエンラフーノニウスのSDSプログ
ラムパツケージを使用して得られ、2.8％のカレ
ント アグリーメント フアクターヘリフアイン
された。 上述の構造は化学式TcC13H25N4O3あるいは
〔TcO（PnAO−3H）〕゜と一致し、この場合、−
3HはPnAOリガンドからの３個のＨ原子の消失
を表わし、一つはオキシム酸素から、二つはアミ
ン窒素からである。Tcは＋５酸化状態にあり、
リガンドについてゼロの正味電荷をもたらす。 固体の試料をCH3OHに溶解し電気泳動とペー
パークロマトグラフイにかけた。結果は95％より
大きい錯体収率を示し、Tc−99mで以て形成さ
れる錯体のそれと一致した。 実施例 20 EnAO、PnAOおよびPnAO誘導体のTc−99m
錯体の製造 Tc−99m錯体をつくるのに次の一般的方法を
用いた。第一段階はPH7.5から8.5の範囲内でリガ
ンド溶液をつくることを含む。リガンドの物理的
形態と性質は溶液の好ましい調製法に影響をも
つ。 (i) 水溶性塩としてのリガンド（例えば、モノ
−、ジ−、またはトリ−塩酸塩）。２mgから３
mgのリガンドを0.5mlの食塩水にとかし、溶液
のPHを食塩水中の0.02M・重炭酸ナトリウム溶
液の0.5mlの添加によつて所望の範囲にあるよ
う調節する。 (ii) 水溶性遊離塩基。約２mgのリガンドを
10-3M・HClの0.5mlの中に溶解し、溶液のPH
を食塩水の0.02M・重炭酸ナトリウム溶液の
0.5mlの添加によつて7.5から8.5へ調節する。 (iii) 水溶解性の悪いリガンドの遊離塩基または
塩。２mgから３mgのリガンドを0.5mlのエタノ
ール中に溶かし、食塩水中の0.02M・重炭酸ナ
トリウム溶液の0.5mlを添加してPHを所要水準
へ調節する。 所望PHにあるリガンドの溶液へ、食塩水中の酒
石酸第一錫の飽和溶液の0.2mlとMo−99／Tc−
99m発生器系から得られるTc−99mパーテクネ
テートの0.5から1.5mlを添加する。得られる混合
物の分析は、パーテクネテートの還元（テクネチ
ウムのより低い酸化形態への）と還元テクネチウ
ムのリガンドへの錯体化が常温で10分間放置する
だけで完了していることを示した。 Tc−99m錯体の分析 １ 薄層クロマトグラフイ シリカゲルで以て含浸したガラスフアイバー
ストリツプはEnAO、PnAOおよびPnAO誘導
体のTc−99m錯体のための迅速でかつ正確な
分析系の定常相を形成する。各々20cm×２cmの
寸法の２個のストリツプを各々の分析に使用し
た。錯体を含む溶液の５マイクロリツトルを各
ストリツプの底から１cmのところで施用し、一
方のストリツプは食塩水で展開し、他方はエチ
ルメチルケトン（MEK）で展開した。 各ストリツプに沿う放射性活性の分布の測定
を、ピークインテグレーシヨン用にプログラム
を組んだノバ・コンピユーターとインターフエ
ースする100チヤンネル分析計によつて実施し
た。以下の表はTc−99m溶液の主要成分のRF
値を示す。すべてのリガンドについて、Tc−
99m錯体の観察される放射化学的純度は80％よ
り大きく、一般には95％より大きい。
【表】
２ HPLC分析
HPLC分析をジビニルベンゼン−スチレンコ
ポリマー、逆相樹脂、で以て充填した150×4.1
mmのステンレス鋼カラム上で実施した。カラム
を商業的デユアルポンプグラデイエント クロ
マトグラフ系へ連結した。溶離液中の放射性活
性はレートメーターへ接続したNaIシンチレー
シヨン検出器によつて検出した。レートメータ
ーからの出力はピークインテグレーシヨン用に
プログラムされたチヤート記録計とマイクロコ
ンピユーターへ向けた。 二つの溶剤をHPLC分析に使用した：PHを
7.0へ調節し２％のメタノールを含む水中の
0.02M・NaH2PO4（溶剤Ａ）およびHPLC級
THF（溶剤Ｂ）。二成分勾配溶剤溶離系は次の
通り展開された： 系１ 100％溶剤Ａの流れを10マイクロリツトル試
料注入前に２ml／分の流速で確立した。注入点
において直線状溶剤勾配が導入され、それは注
入６分後において溶剤Ｂの割合を25％へ増加し
た。溶剤Ｂの割合をさらに12分間25％に維持
し；次いで２分間にわたつて０％へ減らした。 系２ ２ml／分の流速の100％溶剤Ａの流れを10マ
イクロリツトル試料注入前に確立した。注入点
において、直線状溶剤勾配が導入され、それは
溶剤Ｂの割合を13分にわたつて75％へ増加し
た。溶剤Ｂの割合をさらに５分間維持し、次に
３分間にわたつて０％へ減らした。 Tc−99m錯体の高い親液性がカラムからの
錯体の溶離を可能にするのに系２の有機溶剤高
含有量を必要とする場合以外は、系１をすべて
の場合に使用した。以下の第６表は放射活性成
分の観察される保持時間を列記している。
ポリマー、逆相樹脂、で以て充填した150×4.1
mmのステンレス鋼カラム上で実施した。カラム
を商業的デユアルポンプグラデイエント クロ
マトグラフ系へ連結した。溶離液中の放射性活
性はレートメーターへ接続したNaIシンチレー
シヨン検出器によつて検出した。レートメータ
ーからの出力はピークインテグレーシヨン用に
プログラムされたチヤート記録計とマイクロコ
ンピユーターへ向けた。 二つの溶剤をHPLC分析に使用した：PHを
7.0へ調節し２％のメタノールを含む水中の
0.02M・NaH2PO4（溶剤Ａ）およびHPLC級
THF（溶剤Ｂ）。二成分勾配溶剤溶離系は次の
通り展開された： 系１ 100％溶剤Ａの流れを10マイクロリツトル試
料注入前に２ml／分の流速で確立した。注入点
において直線状溶剤勾配が導入され、それは注
入６分後において溶剤Ｂの割合を25％へ増加し
た。溶剤Ｂの割合をさらに12分間25％に維持
し；次いで２分間にわたつて０％へ減らした。 系２ ２ml／分の流速の100％溶剤Ａの流れを10マ
イクロリツトル試料注入前に確立した。注入点
において、直線状溶剤勾配が導入され、それは
溶剤Ｂの割合を13分にわたつて75％へ増加し
た。溶剤Ｂの割合をさらに５分間維持し、次に
３分間にわたつて０％へ減らした。 Tc−99m錯体の高い親液性がカラムからの
錯体の溶離を可能にするのに系２の有機溶剤高
含有量を必要とする場合以外は、系１をすべて
の場合に使用した。以下の第６表は放射活性成
分の観察される保持時間を列記している。
【表】
【表】
実施例16のリガンド（）がTc−99mで以
て錯化されるときには、90±５％の錯化収率が
得られ、HPLC分析中には単一の疎水性ピーク
が観察された。このTc−99m−ｎ−ペンチル
−PnAD誘導体の保持容量は、グラジエント溶
離HPLC法を用いると、Tc−99m−PnAOより
大きく、この誘導体が予期の通りTc−99m−
PnAOよりも高い疎水性をもつことを示してい
る。 実施例 21 リガンド交換によるTc−99m−PnAOの製造 Tc−99m−クエン酸塩を、PH6.5の１mlの0.5M
クエン酸塩中で0.1mlのTc−99m−パーテクネテ
ートを0.1mlの酒石酸第一錫（飽和水溶液）で以
て還元することによつてつくつた。キレート形成
％は＞98％であつた。 Tc−99m−蓚酸塩を、PH6.5の１mlの0.5M蓚酸
塩中で0.1mlのTc−99m−パーテクネテートを0.2
mlの酒石酸第一錫（飽和水溶液）で以て還元する
ことによつてつくつた。キレート形成％は85％で
あつた。１％以下がパーテクネテート形態（ペー
パークロマトグラフイで以てアセトン溶剤を用い
て測定）にあり、14.7％は加水分解−還元−Tc
−99m（Hydrslyzed−Red−Tc−99m）であつた
（ペーパークロマトグラフイにより溶離剤として
食塩水を使用して測定）。 リガンド交換によるTc−99m−PnAOの形成
は次のようにして達成された： (1) 0.1mlのTc−99m−クエン酸塩溶液を１mgの
PnAOを含むPH９の0.01Ｍ・重炭酸塩緩衝食塩
水溶液の１mlへ添加する。試料を混合しHPLC
中へ注入する前に20分間放置する。20分後、
Tc−99m活性の91.3％がPnAOとTc−99m−
PnAO錯体として会合した。約8.5％がTc−
99m−クエン酸塩として残つた。 (2) 0.1mlのTc−99m−蓚酸塩溶液を１mgの
PnAOを含むPH９の0.01Ｍ・重炭酸塩緩衝食塩
水溶液の１mlへ添加する。試料を混合し20分間
放置した。Tc−99m活性のTc−99m−PnAO
との会合％は85％であり、Tc−99m−蓚酸塩
錯体として残る活性はゼロであり、15％は加水
分解−還元−Tc−99m形態として残つた（影
響を受けずに）。 実施例22から27は前記諸実施例においてつくら
れ特性づけられた錯体の生体内性質を述べるもの
である。 実施例 22 Tc−99m PnAOおよびPnAO誘導体の生体内
分布研究 0.1mlのTc−99m錯体溶液を５匹のねずみ（140
−220ｇ）の各々へ静脈注射（体の正中線を外れ
た尾部静脈）によつて投与した。投与量はTc−
99mの約200μCiに等しい。３匹のねずみは注射２
分後に、２匹は注射２時間後に、犠牲にした。解
剖の際、次表に示す器官と組織をとり、放射性活
性について検査した。各器官または組織中の吸収
は回収された合計活性のパーセンテージとして計
算される。結果を第７表に報告する。 Tc−99m PnAOは注射15秒後にラツトの脳に
吸収された0.85I.D.を示す。
て錯化されるときには、90±５％の錯化収率が
得られ、HPLC分析中には単一の疎水性ピーク
が観察された。このTc−99m−ｎ−ペンチル
−PnAD誘導体の保持容量は、グラジエント溶
離HPLC法を用いると、Tc−99m−PnAOより
大きく、この誘導体が予期の通りTc−99m−
PnAOよりも高い疎水性をもつことを示してい
る。 実施例 21 リガンド交換によるTc−99m−PnAOの製造 Tc−99m−クエン酸塩を、PH6.5の１mlの0.5M
クエン酸塩中で0.1mlのTc−99m−パーテクネテ
ートを0.1mlの酒石酸第一錫（飽和水溶液）で以
て還元することによつてつくつた。キレート形成
％は＞98％であつた。 Tc−99m−蓚酸塩を、PH6.5の１mlの0.5M蓚酸
塩中で0.1mlのTc−99m−パーテクネテートを0.2
mlの酒石酸第一錫（飽和水溶液）で以て還元する
ことによつてつくつた。キレート形成％は85％で
あつた。１％以下がパーテクネテート形態（ペー
パークロマトグラフイで以てアセトン溶剤を用い
て測定）にあり、14.7％は加水分解−還元−Tc
−99m（Hydrslyzed−Red−Tc−99m）であつた
（ペーパークロマトグラフイにより溶離剤として
食塩水を使用して測定）。 リガンド交換によるTc−99m−PnAOの形成
は次のようにして達成された： (1) 0.1mlのTc−99m−クエン酸塩溶液を１mgの
PnAOを含むPH９の0.01Ｍ・重炭酸塩緩衝食塩
水溶液の１mlへ添加する。試料を混合しHPLC
中へ注入する前に20分間放置する。20分後、
Tc−99m活性の91.3％がPnAOとTc−99m−
PnAO錯体として会合した。約8.5％がTc−
99m−クエン酸塩として残つた。 (2) 0.1mlのTc−99m−蓚酸塩溶液を１mgの
PnAOを含むPH９の0.01Ｍ・重炭酸塩緩衝食塩
水溶液の１mlへ添加する。試料を混合し20分間
放置した。Tc−99m活性のTc−99m−PnAO
との会合％は85％であり、Tc−99m−蓚酸塩
錯体として残る活性はゼロであり、15％は加水
分解−還元−Tc−99m形態として残つた（影
響を受けずに）。 実施例22から27は前記諸実施例においてつくら
れ特性づけられた錯体の生体内性質を述べるもの
である。 実施例 22 Tc−99m PnAOおよびPnAO誘導体の生体内
分布研究 0.1mlのTc−99m錯体溶液を５匹のねずみ（140
−220ｇ）の各々へ静脈注射（体の正中線を外れ
た尾部静脈）によつて投与した。投与量はTc−
99mの約200μCiに等しい。３匹のねずみは注射２
分後に、２匹は注射２時間後に、犠牲にした。解
剖の際、次表に示す器官と組織をとり、放射性活
性について検査した。各器官または組織中の吸収
は回収された合計活性のパーセンテージとして計
算される。結果を第７表に報告する。 Tc−99m PnAOは注射15秒後にラツトの脳に
吸収された0.85I.D.を示す。
【表】
【表】
【表】
実施例 23
Tc−99m PnAOの生体内安定性
300−350ｇの麻酔をかけたねずみにおけるTc
−99m PnAOの静脈内投与に続いて、胆汁と尿
の試料を集めHPLCによつて分析した。胆汁試料
は普通の胆管の中においたカンニユラ
（cunnula）を経て30分間集めた。すべての場合
において、これらの試料中に存在するTc−99m
活性の＞90％はPnAO錯体であり、生体および体
液中での錯体の良好な安定性を示した。 実施例 24 赤血球におけるTc−99mの吸収 0.1mlのTc−99m PnAOの試料を全液の試料と
一緒に５分間保温し、赤血球（RBC）を分離し
たのち、64.9±1.9％の活性がRBC部分中に局在
することが観察された。血漿からRBCを除き赤
血球を食塩水中に再懸濁させると、赤血球によつ
て吸収された活性が再平衡化された。５分後、
RBC／食塩水比は2.36であつた。RBCの第二の
食塩水洗滌は2.81の比を示した。 これらのデーターはTc−99m PnAOが細胞壁
を自由に横切つて拡散することを示している。 実施例 25 Tc−99m PnAOの脳抽出効率 ライクルらによつて発表されている技法（Am.
J.Physiol.1976、230、543−552）を使用してTc
−99m PnAOの脳組織中の抽出効率を評価した。 装置は、単一のガンマ線検出器から成り、1/8
インチの単一のホールコリメーターをとりつけら
れ、そしてマルチスケール（multiscalar）方式
で操作されるマルチチヤンネル・アナライザーへ
連結されている。麻酔をかけた動物を脳がコリメ
ーターのホール上に直接にあるようにプローブ上
に位置させた。Tc−99m PnAOの投与は全量を
一度に頚動脈中に行なつた。この投与は血液流を
妨害しないよう、30ゲージの針を通して＜0.5秒
以内に行なつた。検出器によつて計数される0.1
秒あたりの活性を時間の関数として10分間プロツ
トした。ねずみ、兎、および猿におけるこの方法
によつて測定される抽出効率は70−90％の範囲で
観察された。 実施例 26 PnAOに関する研究 PH8.1（0.01M・HCO3緩衝）の生理食塩水１ml
あたり４mgのPnAOから成る溶液を注射用につく
つた。10匹の18−20ｇの体重の麻酔をかけていな
いスイス−ウエブスターはつかねずみの尾部静脈
の中へ50マイクロリツトルを注射した（mg
PnAO／Kg体重として、人間に対して診断的放射
性同位元素研究で投与すべき推定投与量の1000−
1500倍でる量に相当する）。同じ体重範囲にある
10匹のスイス−ウエブスターはつかねずみの一群
も同様に50マイクロリツトルの生理食塩水で以て
注射した。両群を同じ動物舎中で24日間住ませ、
体重変化を毎週４回記録した。PnAO組成物を与
えた群と対照標準群との間で著しい差は観察され
なかつた。どの動物にも両群について注射中およ
び注射後の任意の各時間において、肉眼的効果
（例えば、発作、異常挙動、など）は観察されな
かつた。24日間観察後、解剖後にとつた器官のい
ずれにも著しい異常性は観察されなかつた。この
ように、PnAOの毒性はきわめて低いものである
ことが理解される。 実施例 27 Tc−99m PnAOによる臨床研究についての実
験記録 研究に先立ち、血液試料を患者からとり、体
温、脈拍、呼吸数、および血圧を測定した。患者
をあお向けにし、ガンマーカメラを頭蓋頂点図
（vertex view）を得るように置いた。ガンマー
カメラは影像処理コンピユーターへ連結した。
Tc−99m PnAOの溶液の15mCiの静脈内投与に
続いて、動的データーをコンピユーターによつて
10分間貯える。さらに、シンシレーシヨン写真を
注射30−90秒後においてガンマーカメラ像につい
てとる。この検討に続いて、デジタル化した影像
が放射性医薬投与後の点の数倍に相当して得られ
る。脳の影響された領域は注射後30−120秒に相
当する影像中の放射性医薬の吸収量減少によつて
観察することができる。結果はコンピユーター断
層撮影によつて得られる像と良好な一致を示す。 15分の間隔で、患者の温度、血圧、脈拍数およ
び呼吸数を追跡し、注射１時間後に、さらに血液
試料を採取した。放射性医薬の変化または副作用
を観察した。
−99m PnAOの静脈内投与に続いて、胆汁と尿
の試料を集めHPLCによつて分析した。胆汁試料
は普通の胆管の中においたカンニユラ
（cunnula）を経て30分間集めた。すべての場合
において、これらの試料中に存在するTc−99m
活性の＞90％はPnAO錯体であり、生体および体
液中での錯体の良好な安定性を示した。 実施例 24 赤血球におけるTc−99mの吸収 0.1mlのTc−99m PnAOの試料を全液の試料と
一緒に５分間保温し、赤血球（RBC）を分離し
たのち、64.9±1.9％の活性がRBC部分中に局在
することが観察された。血漿からRBCを除き赤
血球を食塩水中に再懸濁させると、赤血球によつ
て吸収された活性が再平衡化された。５分後、
RBC／食塩水比は2.36であつた。RBCの第二の
食塩水洗滌は2.81の比を示した。 これらのデーターはTc−99m PnAOが細胞壁
を自由に横切つて拡散することを示している。 実施例 25 Tc−99m PnAOの脳抽出効率 ライクルらによつて発表されている技法（Am.
J.Physiol.1976、230、543−552）を使用してTc
−99m PnAOの脳組織中の抽出効率を評価した。 装置は、単一のガンマ線検出器から成り、1/8
インチの単一のホールコリメーターをとりつけら
れ、そしてマルチスケール（multiscalar）方式
で操作されるマルチチヤンネル・アナライザーへ
連結されている。麻酔をかけた動物を脳がコリメ
ーターのホール上に直接にあるようにプローブ上
に位置させた。Tc−99m PnAOの投与は全量を
一度に頚動脈中に行なつた。この投与は血液流を
妨害しないよう、30ゲージの針を通して＜0.5秒
以内に行なつた。検出器によつて計数される0.1
秒あたりの活性を時間の関数として10分間プロツ
トした。ねずみ、兎、および猿におけるこの方法
によつて測定される抽出効率は70−90％の範囲で
観察された。 実施例 26 PnAOに関する研究 PH8.1（0.01M・HCO3緩衝）の生理食塩水１ml
あたり４mgのPnAOから成る溶液を注射用につく
つた。10匹の18−20ｇの体重の麻酔をかけていな
いスイス−ウエブスターはつかねずみの尾部静脈
の中へ50マイクロリツトルを注射した（mg
PnAO／Kg体重として、人間に対して診断的放射
性同位元素研究で投与すべき推定投与量の1000−
1500倍でる量に相当する）。同じ体重範囲にある
10匹のスイス−ウエブスターはつかねずみの一群
も同様に50マイクロリツトルの生理食塩水で以て
注射した。両群を同じ動物舎中で24日間住ませ、
体重変化を毎週４回記録した。PnAO組成物を与
えた群と対照標準群との間で著しい差は観察され
なかつた。どの動物にも両群について注射中およ
び注射後の任意の各時間において、肉眼的効果
（例えば、発作、異常挙動、など）は観察されな
かつた。24日間観察後、解剖後にとつた器官のい
ずれにも著しい異常性は観察されなかつた。この
ように、PnAOの毒性はきわめて低いものである
ことが理解される。 実施例 27 Tc−99m PnAOによる臨床研究についての実
験記録 研究に先立ち、血液試料を患者からとり、体
温、脈拍、呼吸数、および血圧を測定した。患者
をあお向けにし、ガンマーカメラを頭蓋頂点図
（vertex view）を得るように置いた。ガンマー
カメラは影像処理コンピユーターへ連結した。
Tc−99m PnAOの溶液の15mCiの静脈内投与に
続いて、動的データーをコンピユーターによつて
10分間貯える。さらに、シンシレーシヨン写真を
注射30−90秒後においてガンマーカメラ像につい
てとる。この検討に続いて、デジタル化した影像
が放射性医薬投与後の点の数倍に相当して得られ
る。脳の影響された領域は注射後30−120秒に相
当する影像中の放射性医薬の吸収量減少によつて
観察することができる。結果はコンピユーター断
層撮影によつて得られる像と良好な一致を示す。 15分の間隔で、患者の温度、血圧、脈拍数およ
び呼吸数を追跡し、注射１時間後に、さらに血液
試料を採取した。放射性医薬の変化または副作用
を観察した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 （式中、R1は水素またはC1からC12のアルキルで
あり； R2は水素、ヒドロキシル、C1からC22の炭化水
素、C8からC12の第三アミンまたは酸素及び窒素
から選ばれた１以上のヘテロ原子を含む複素環若
しくはアルキル複素環であり； R3は水素またはC1からC3のアルキルであり；
そして、 R4及びR5はそれぞれ水素またはC1からC3のア
ルキルである）をもち、 非経口投与に対して十分に安定であり、シンチ
レーシヨン走査によつて像を形成する錯体。 ２ R2は水素またはC1からC4のアルキルである、
特許請求の範囲第１項記載の錯体。 ３ ４，７−ジアザ−３，３，８，８−テトラメ
チルデカン−２，９−ジオンビスオキシムのテク
ネチウム−99m錯体である、特許請求の範囲第１
項記載の錯体。 ４ ４，８−ジアザ−３，３，９，９−テトラメ
チルウンデカン−２，10−ジオンビスオキシムの
テクネチウム−99m錯体である、特許請求の範囲
第１項記載の錯体。 ５ ４，８−ジアザ−３，３，６，６，９，９−
ヘキサメチルウンデカン−２，９−ジオンビスオ
キシムのテクネチウム−99m錯体である、特許請
求の範囲第１項記載の錯体。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/488,184 US4615876A (en) | 1983-04-25 | 1983-04-25 | Macrocyclic complexes of technetium-99m for use as diagnostic radionuclides |
| US488184 | 1983-04-25 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1214737A Division JPH02160795A (ja) | 1983-04-25 | 1989-08-21 | テクネチウム―９９ｍ錯体形成用キット |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6069090A JPS6069090A (ja) | 1985-04-19 |
| JPH0211593B2 true JPH0211593B2 (ja) | 1990-03-14 |
Family
ID=23938663
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59083613A Granted JPS6069090A (ja) | 1983-04-25 | 1984-04-25 | テクネチウム−９９ｍのアルキレンアミンオキシムとの錯体 |
| JP1214737A Granted JPH02160795A (ja) | 1983-04-25 | 1989-08-21 | テクネチウム―９９ｍ錯体形成用キット |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1214737A Granted JPH02160795A (ja) | 1983-04-25 | 1989-08-21 | テクネチウム―９９ｍ錯体形成用キット |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4615876A (ja) |
| EP (1) | EP0123504B1 (ja) |
| JP (2) | JPS6069090A (ja) |
| AU (1) | AU564636B2 (ja) |
| CA (1) | CA1231715A (ja) |
| CS (1) | CS271306B2 (ja) |
| DE (2) | DE3479801D1 (ja) |
| DK (1) | DK173948B1 (ja) |
| ES (1) | ES8607977A1 (ja) |
| FI (1) | FI78706C (ja) |
| ZA (1) | ZA843069B (ja) |
Families Citing this family (56)
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