JPH02117621A - 抗ウイルス医薬組成物 - Google Patents
抗ウイルス医薬組成物Info
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- JPH02117621A JPH02117621A JP1140242A JP14024289A JPH02117621A JP H02117621 A JPH02117621 A JP H02117621A JP 1140242 A JP1140242 A JP 1140242A JP 14024289 A JP14024289 A JP 14024289A JP H02117621 A JPH02117621 A JP H02117621A
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
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-
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は一般にウィルス感染症の治療、特にＩＦＮ−α
を用いるウィルス感染症の治療に関する。さらに詳しく
は本発明はＩＦＮ−αの抗ウィルス活性を高めるための
ジビリダモールの使用、ウィルス感染症に罹患したヒト
または動物をジビリダモール及びＩＦＮ−αの組合せに
よって治療する方法、ウィルス感染症を治療するための
医薬製剤を製造するためのジビリダモール及びＩＦＮ−
αの使用及びそのようにして生産された医薬製剤に関す
る。
を用いるウィルス感染症の治療に関する。さらに詳しく
は本発明はＩＦＮ−αの抗ウィルス活性を高めるための
ジビリダモールの使用、ウィルス感染症に罹患したヒト
または動物をジビリダモール及びＩＦＮ−αの組合せに
よって治療する方法、ウィルス感染症を治療するための
医薬製剤を製造するためのジビリダモール及びＩＦＮ−
αの使用及びそのようにして生産された医薬製剤に関す
る。
ヒトインターフェロンの（ＨｕＩＦＮ−α）はある形態
の腫瘍、例えば毛状細胞白血病（ｈａｉｒｙｃｅｌｌ
ｌｅｕｋｅｍｉａ）の治療に有効であることが知られて
いる。
の腫瘍、例えば毛状細胞白血病（ｈａｉｒｙｃｅｌｌ
ｌｅｕｋｅｍｉａ）の治療に有効であることが知られて
いる。
ＨｕＩＦＮ−αはかなり以前よりある種のウィルス感染
症の治療に有効な薬になり得ると認識されてきた（例え
ば、Ｔｈｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｔｅ
ｒｆｅｒｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ／Ｎｏ
ｒｔｈ Ｈｏ１ｌａｎｄ Ｂｉｏ−ｍｅｄｔｃａｌ
Ｐｒｅｓｓ １９８１． ３２３−３８０頁参照）
。
症の治療に有効な薬になり得ると認識されてきた（例え
ば、Ｔｈｅ Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｔｅ
ｒｆｅｒｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ／Ｎｏ
ｒｔｈ Ｈｏ１ｌａｎｄ Ｂｉｏ−ｍｅｄｔｃａｌ
Ｐｒｅｓｓ １９８１． ３２３−３８０頁参照）
。
例えば、ＨｕＩＦＮ−αはトリフルオロチミジンと共に
高い投与量で適用した場合にオキュラーな（ｏｃｃｕｌ
ａｒ） ｊｌＬ純ヘルペスの治療に有効であることが報
告されている（サンドマッヒャーら（Ｓｕｎｄ−ｌＩｌ
ａｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ）、 Ｌａｎｃｅｔ Ｉｆ、６
８７頁、１９７Ｂ）。
高い投与量で適用した場合にオキュラーな（ｏｃｃｕｌ
ａｒ） ｊｌＬ純ヘルペスの治療に有効であることが報
告されている（サンドマッヒャーら（Ｓｕｎｄ−ｌＩｌ
ａｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ）、 Ｌａｎｃｅｔ Ｉｆ、６
８７頁、１９７Ｂ）。
−船名ジェタノ−ルを有する化合物、２．６ビス（ジェ
タノールアミン）−４，８−ジビペリジノーピリミド（
５，４−ｄ）ピリミジン及びその製剤が例えば、米国特
許第３０３１４５０号に記載されている。ジピリダモー
ルは周知の血管拡張薬であり、血小板凝集抑制作用も有
している。
タノールアミン）−４，８−ジビペリジノーピリミド（
５，４−ｄ）ピリミジン及びその製剤が例えば、米国特
許第３０３１４５０号に記載されている。ジピリダモー
ルは周知の血管拡張薬であり、血小板凝集抑制作用も有
している。
これらの性質から、ジピリダモールは長年に亘り、慢性
冠不全の治療、心筋梗塞の予防及び治療並びに動脈血栓
症の予防に広く用途が見出されてきた。
冠不全の治療、心筋梗塞の予防及び治療並びに動脈血栓
症の予防に広く用途が見出されてきた。
このジピリダモールについて抗ウィルス活性が報告され
た。例えば東独特許節１１６，７５２号（ＣＡ、８５；
３７２３９ｒ）に、人及び動物のウィルス疾患の予防及
び療法的処置に用いるジビリダモール含有組成物が記載
されている。＾ｃｔａＶｉｒｏ１． （Ｅｎｇｌ、 Ｅ
ｄ、）、 １９７７． ２１ （２） 。
た。例えば東独特許節１１６，７５２号（ＣＡ、８５；
３７２３９ｒ）に、人及び動物のウィルス疾患の予防及
び療法的処置に用いるジビリダモール含有組成物が記載
されている。＾ｃｔａＶｉｒｏ１． （Ｅｎｇｌ、 Ｅ
ｄ、）、 １９７７． ２１ （２） 。
１４６−１５０頁には、鳥の胚、人の倍数染色体及びＦ
Ｌ細胞の培養により試験した場合、ジピリダモールがワ
タシニアウィルス、仮性狂犬病ウィルスのようなりＮＡ
ウィルス及び、クラミジア科（Ｃｈｌａｍｙｄｉａｃａ
ｌ ｆａｍｉｌｙ）のウィルス、及びビコナウィルス科
（Ｐｉｃｏｎａｖｉｒｉｄａｌ）、トガウィルス科（Ｔ
ｏｇａｖｉｒｉｄａｌ） 、オルトミクスウィルス科（
Ｏｒｔｈｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｌ）及びパラミクスウィ
ルス科（Ｐａｒａ−ｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｌ）に属する
ＲＮＡウィルスを阻害したが、アデノウィルス１及び３
はこの化合物に耐性を有することが記述されている。さ
らに別の刊行物 （八ｃｔａ Ｖｉｒｏｌ、 （Ｅ
ｎｇｌ、 Ｅｄ、） 、 ！ ９ ７ ８．
２ ２（４）、２８７−２９５頁）において、ジピ
リダモーールの種々の誘導体がコクスサキー（Ｃｏｘｓ
ａｋｉｉ）Ｂｌウィルス、家禽悪疫ウィルス、ワタシニ
アウィルス及び仮性狂犬病ウィルス等の種々のウィルス
に対して活性であることが明らかにされた。刊行物Ｚ、
八ｌ１ｇ、 Ｍｉｋｒｏｂｉｏｌ、、 １９８２．
２２ （９） 。
Ｌ細胞の培養により試験した場合、ジピリダモールがワ
タシニアウィルス、仮性狂犬病ウィルスのようなりＮＡ
ウィルス及び、クラミジア科（Ｃｈｌａｍｙｄｉａｃａ
ｌ ｆａｍｉｌｙ）のウィルス、及びビコナウィルス科
（Ｐｉｃｏｎａｖｉｒｉｄａｌ）、トガウィルス科（Ｔ
ｏｇａｖｉｒｉｄａｌ） 、オルトミクスウィルス科（
Ｏｒｔｈｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｌ）及びパラミクスウィ
ルス科（Ｐａｒａ−ｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｌ）に属する
ＲＮＡウィルスを阻害したが、アデノウィルス１及び３
はこの化合物に耐性を有することが記述されている。さ
らに別の刊行物 （八ｃｔａ Ｖｉｒｏｌ、 （Ｅ
ｎｇｌ、 Ｅｄ、） 、 ！ ９ ７ ８．
２ ２（４）、２８７−２９５頁）において、ジピ
リダモーールの種々の誘導体がコクスサキー（Ｃｏｘｓ
ａｋｉｉ）Ｂｌウィルス、家禽悪疫ウィルス、ワタシニ
アウィルス及び仮性狂犬病ウィルス等の種々のウィルス
に対して活性であることが明らかにされた。刊行物Ｚ、
八ｌ１ｇ、 Ｍｉｋｒｏｂｉｏｌ、、 １９８２．
２２ （９） 。
６６１−６７０頁は仮性狂犬病ウィルスに対するジピリ
ダモールの効果の試験管内における研究について記述し
ており、その中でジビリダモールの抗ウィルス活性はウ
ィルス合成の阻止、または感染力をもつウィルスＤＮＡ
のウィルスコアへの移入の阻止によることを述べている
。
ダモールの効果の試験管内における研究について記述し
ており、その中でジビリダモールの抗ウィルス活性はウ
ィルス合成の阻止、または感染力をもつウィルスＤＮＡ
のウィルスコアへの移入の阻止によることを述べている
。
何人かの著者が、ジビリダモールを用いるインターフェ
ロンの誘導について報告した。例えば、Ｖｏｐｒ、 Ｖ
ｉｒｕｓｏｌ、、 ３２（３） ２９４−２９７
頁、１９８７において、急性呼吸器系ウィルス疾患を予
防する薬物としてのジピリダモールの使用が評価されて
いる。この文献においてジピリダモールはインターフェ
ロン誘起物質であると述べられている。２ｈ９Ｍｉｃｒ
ｏｂ＋ｏｌ、 εｐ＋ｄｅ＋ｎ＋ｏｌ、 Ｉｍｍｕ
ｎｏｂｉｏｌ、。
ロンの誘導について報告した。例えば、Ｖｏｐｒ、 Ｖ
ｉｒｕｓｏｌ、、 ３２（３） ２９４−２９７
頁、１９８７において、急性呼吸器系ウィルス疾患を予
防する薬物としてのジピリダモールの使用が評価されて
いる。この文献においてジピリダモールはインターフェ
ロン誘起物質であると述べられている。２ｈ９Ｍｉｃｒ
ｏｂ＋ｏｌ、 εｐ＋ｄｅ＋ｎ＋ｏｌ、 Ｉｍｍｕ
ｎｏｂｉｏｌ、。
（６）、２６−３０頁、１９８５においても、「インフ
ルエンザ及びウィルス性急性呼吸器系疾患の予防のため
に用いられるインターフェロン誘起剤としてのジビリダ
モールの疫学的有効性」についての報告が記載されてい
る。この報告はジビリダモールの顕著な疫学的有効性を
主張している。
ルエンザ及びウィルス性急性呼吸器系疾患の予防のため
に用いられるインターフェロン誘起剤としてのジビリダ
モールの疫学的有効性」についての報告が記載されてい
る。この報告はジビリダモールの顕著な疫学的有効性を
主張している。
いずれの著者もウィルス感染症の治療または予防にジピ
リダモール及びＩＦＮ−αを併用することについて報告
も示唆もしておらず、またかかる併用治療によって価値
ある成果が期待できることを示唆していなかった。
リダモール及びＩＦＮ−αを併用することについて報告
も示唆もしておらず、またかかる併用治療によって価値
ある成果が期待できることを示唆していなかった。
しかし、驚くべきことに本発明の発明者はジピリダモー
ルが、それ自体ではなんら抗ウィルス活性を示さないか
、または無視し得るほどの抗ウィルス活性しか示さない
にも拘らず、ＩＦＮ−α、特にＨｕ Ｉ Ｆ Ｎ−αの
抗ウィルス活性を顕著に高めることを見い出した。
ルが、それ自体ではなんら抗ウィルス活性を示さないか
、または無視し得るほどの抗ウィルス活性しか示さない
にも拘らず、ＩＦＮ−α、特にＨｕ Ｉ Ｆ Ｎ−αの
抗ウィルス活性を顕著に高めることを見い出した。
本発明は広くはＩＦＮ−αの抗ウィルス効果を高める医
薬組成物の製造に使用するためのジピリダモールを包含
する。
薬組成物の製造に使用するためのジピリダモールを包含
する。
さらに本発明は、ＩＦＮ−α、及び該インターフェロン
の抗ウィルス作用を高める量のジビリダモールまたはそ
の医薬的に許容される塩を投与すること、を特徴とする
哺乳類のウィルス感染症を治療または予防する方法を包
含する。
の抗ウィルス作用を高める量のジビリダモールまたはそ
の医薬的に許容される塩を投与すること、を特徴とする
哺乳類のウィルス感染症を治療または予防する方法を包
含する。
本発明の別の実施態様によれば、哺乳類に投与されたイ
ンターフェロンの抗ウィルス活性を高めるに足る量のジ
ピリダモールまたはその医薬的に許容される塩を該哺乳
類に投与することを特徴とする該哺乳類のウィルス感染
症の治療または予防を包含する。
ンターフェロンの抗ウィルス活性を高めるに足る量のジ
ピリダモールまたはその医薬的に許容される塩を該哺乳
類に投与することを特徴とする該哺乳類のウィルス感染
症の治療または予防を包含する。
本発明のさらなる面は、抗ウィルス治療を必要とし、か
つＩＦＮ−αを投与された哺乳類に投与した場合に、Ｉ
ＦＮ−αの抗ウィルス作用を高めるのに適した医薬組成
物の、製造に使用するためのジビリダモールまたはその
医薬的に許容される塩を包含する。
つＩＦＮ−αを投与された哺乳類に投与した場合に、Ｉ
ＦＮ−αの抗ウィルス作用を高めるのに適した医薬組成
物の、製造に使用するためのジビリダモールまたはその
医薬的に許容される塩を包含する。
本発明のよりさらなる面は哺乳類のウィルス感染症の治
療または予防におけるジビリダモールまたはその医薬的
に許容される塩と共に使用するための医薬組成物の製造
において使用するためのＩＦＮ−αを包含する。
療または予防におけるジビリダモールまたはその医薬的
に許容される塩と共に使用するための医薬組成物の製造
において使用するためのＩＦＮ−αを包含する。
本発明の別の面は、ウィルス感染症の治療または予防に
使用するための、ＩＦＮ−α及びジピリダモールもしく
はその医薬的に許容される塩を常用の医薬賦形剤と共に
含有する医薬組成物を包含する。
使用するための、ＩＦＮ−α及びジピリダモールもしく
はその医薬的に許容される塩を常用の医薬賦形剤と共に
含有する医薬組成物を包含する。
ここで用いるＩＦＮ−αという用語は、ヒトもしくはヒ
ト以外の哺乳類の治療もしくは予防のいずれが必要とさ
れているかどうかによって、ヒトＩＦＮ−α及び非ヒト
ＩＦＮ−αの両方を包含する。
ト以外の哺乳類の治療もしくは予防のいずれが必要とさ
れているかどうかによって、ヒトＩＦＮ−α及び非ヒト
ＩＦＮ−αの両方を包含する。
ヒトＩ ＦＮ−ｃｃ （ＨｕＩ ＦＮ−α）としては、
抗ウィルス活性を有するすべてのＨｕＩＦＮ−αが含ま
れる。
抗ウィルス活性を有するすべてのＨｕＩＦＮ−αが含ま
れる。
種々のＩＦＮ−αのアミノ酸配列、組換え技術によるそ
れらの製造、及びそれらを含有する医薬組成物の製造は
文献に記載されている。
れらの製造、及びそれらを含有する医薬組成物の製造は
文献に記載されている。
例えば、ＨｕＩＦＮ−α２．のアミノ酸配列及び組換え
製造はヨーロッパ特許公開第００４３９８０号に記載さ
れている。ＨｕＩＦＮ−α２．はヨーロッパ特許公開第
００３２１３４号に、ＨｕｒＦＮαｔｃはヨーロッパ特
許公開第０１１５６１３号に記載されている。
製造はヨーロッパ特許公開第００４３９８０号に記載さ
れている。ＨｕＩＦＮ−α２．はヨーロッパ特許公開第
００３２１３４号に、ＨｕｒＦＮαｔｃはヨーロッパ特
許公開第０１１５６１３号に記載されている。
ジピリダモール又はその塩及びインターフェロンは体内
に同時に存在するように投与しなければならない。従っ
て好ましくは、それらは同時に、または実質的に同時に
投与する。
に同時に存在するように投与しなければならない。従っ
て好ましくは、それらは同時に、または実質的に同時に
投与する。
ヒトにおける有効な抗ウィルス治療または予防のための
インターフェロン及びジビリダモールの好ましい用量は
、ジビリダモールについて少なくとも０．１μＭ、例え
ば０．１〜５μＭ、より好ましくは０．７５〜１．５μ
Ｍ、もっとも好ましくは約１ｕＭの、ＨｕＩＦＮ−ｅｘ
について０．０１１ Ｕ／ｍＡより高い血中濃度を与え
る用量である。
インターフェロン及びジビリダモールの好ましい用量は
、ジビリダモールについて少なくとも０．１μＭ、例え
ば０．１〜５μＭ、より好ましくは０．７５〜１．５μ
Ｍ、もっとも好ましくは約１ｕＭの、ＨｕＩＦＮ−ｅｘ
について０．０１１ Ｕ／ｍＡより高い血中濃度を与え
る用量である。
実際の用量は、個々の患者の事情や症状によって担当医
が変え得るものであることはもちろんである。
が変え得るものであることはもちろんである。
本発明の実施に際し、インターフェロンは非経口的に投
与することができる。好ましい用量及び投与の割合は、
好ましくは約２Ｘ１０’〜２０×１０６１、Ｕ、であっ
て、例えば２Ｘ１０’〜４ＸＩＯ６１，Ｕ、を静脈内投
与の場合臼に２回、筋肉的注射の場合、日に１回投与す
る。
与することができる。好ましい用量及び投与の割合は、
好ましくは約２Ｘ１０’〜２０×１０６１、Ｕ、であっ
て、例えば２Ｘ１０’〜４ＸＩＯ６１，Ｕ、を静脈内投
与の場合臼に２回、筋肉的注射の場合、日に１回投与す
る。
ＩＦＮ−αに適する投与形態の製剤は周知である。
非経口用の便利な投薬形態を製造するためには、適当量
のＨｕＩＦＮ−αを必要に応じ適当な緩衝溶液を含有す
る５％ヒト血清アルブミンに溶解する。この溶液をつい
で＃、凹ラフイルター通し、無菌条件下各バイアルが適
当量のインターフェロンを含有するようにバイアルに分
配し、必要に応じ凍結乾燥する。ガラスバイアルは使用
前好ましくは低温条件下（−２０℃）に貯蔵する。イン
ターフェロンは医薬的に用い得る組成物を得るために、
医薬的に許容される担体物質と混合し公知の手法により
製剤化できる。常用の担体及び製剤化はＥ。
のＨｕＩＦＮ−αを必要に応じ適当な緩衝溶液を含有す
る５％ヒト血清アルブミンに溶解する。この溶液をつい
で＃、凹ラフイルター通し、無菌条件下各バイアルが適
当量のインターフェロンを含有するようにバイアルに分
配し、必要に応じ凍結乾燥する。ガラスバイアルは使用
前好ましくは低温条件下（−２０℃）に貯蔵する。イン
ターフェロンは医薬的に用い得る組成物を得るために、
医薬的に許容される担体物質と混合し公知の手法により
製剤化できる。常用の担体及び製剤化はＥ。
−、マーチン（Ｅ、 Ｗ、 Ｍａｒｔｉｎ）、 Ｒｅｍ
ｉｎｇｔｏｎｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ５ｃ
ｉｅｎｃｅｓに記載されており、これを参考にここに加
入する。
ｉｎｇｔｏｎｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ５ｃ
ｉｅｎｃｅｓに記載されており、これを参考にここに加
入する。
ジピリダモールまたはその塩は従来の投与ルートのいず
れかによって、例えば経口的にまたは非経口的に投与す
ることができる。目下のところ好ましいのは経口投与で
ある。推奨される用量は錠剤及び糖衣剤については日に
４回２５〜２００ｍｇ、例えば７５〜１００ｍｇであり
、遅延放出形態については日に２回１５０〜２００ｍｇ
である。ジピリダモールは静脈内ルートによっても、例
えば、連続輸液（ｉｎｆｕｓｉｏｎ）によって日に３ｍ
ｇ／ｋｇ投与し得る。
れかによって、例えば経口的にまたは非経口的に投与す
ることができる。目下のところ好ましいのは経口投与で
ある。推奨される用量は錠剤及び糖衣剤については日に
４回２５〜２００ｍｇ、例えば７５〜１００ｍｇであり
、遅延放出形態については日に２回１５０〜２００ｍｇ
である。ジピリダモールは静脈内ルートによっても、例
えば、連続輸液（ｉｎｆｕｓｉｏｎ）によって日に３ｍ
ｇ／ｋｇ投与し得る。
ジビリダモールはベルサンチン（Ｐｅｒｓａｎｔｉｎ）
なる商標を付して、いくつかの形態で市販されている。
なる商標を付して、いくつかの形態で市販されている。
例えばジピリダモール１０ｍｇ含有注射溶液及びジピリ
ダモール２５ｍｇ及び７５ｍｇ含有糖衣錠が、Ｒｏｔｅ
Ｌｉ５ｔｅ １９８７ （ｔｈｅ Ｂｕｎｄｅｓｖｅ
ｒｂａｎｄ ｄｅｒ Ｐｈａｒ−ｍａｚｅｕｔｉｓｃｈ
ｅｎ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅ ｅ、Ｖ、、 Ｄ−６０００
Ｆｒａｎｋｆｕｒｔａ、 Ｍ、、 Ｗｅｓｔ Ｇｅｒｍ
ａｎｙ発行）に記載されている。
ダモール２５ｍｇ及び７５ｍｇ含有糖衣錠が、Ｒｏｔｅ
Ｌｉ５ｔｅ １９８７ （ｔｈｅ Ｂｕｎｄｅｓｖｅ
ｒｂａｎｄ ｄｅｒ Ｐｈａｒ−ｍａｚｅｕｔｉｓｃｈ
ｅｎ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅ ｅ、Ｖ、、 Ｄ−６０００
Ｆｒａｎｋｆｕｒｔａ、 Ｍ、、 Ｗｅｓｔ Ｇｅｒｍ
ａｎｙ発行）に記載されている。
種々の量のジピリダモールを含有する適当な投薬形態を
標準的技術を用いて製造できる。さらに、ジピリダモー
ルの促進されたもしくは遅延された（持続性の）放出及
び吸収を与えることを目的とするいくつかの特別のガレ
ニック （ｇａｌｅｎｉｃ）形態が文献に記載されてい
る。例えば、遅延カプセル形態がヨーロッパ特許公開第
００３２５６２号に記載され、即時放出形態がヨーロッ
パ特許公開００６８１９１号に記載されている。さらに
、遅延放出がレニック形熊が英国特許第２０２５２２７
号に記載されている。
標準的技術を用いて製造できる。さらに、ジピリダモー
ルの促進されたもしくは遅延された（持続性の）放出及
び吸収を与えることを目的とするいくつかの特別のガレ
ニック （ｇａｌｅｎｉｃ）形態が文献に記載されてい
る。例えば、遅延カプセル形態がヨーロッパ特許公開第
００３２５６２号に記載され、即時放出形態がヨーロッ
パ特許公開００６８１９１号に記載されている。さらに
、遅延放出がレニック形熊が英国特許第２０２５２２７
号に記載されている。
本発明はジピリダモールがウィルス株に対するヒ）ＩＦ
Ｎ−αの抗ウィルス活性を高めるという驚くべき性質を
示すという観察に基いている。試験は以下のようにして
行われた。
Ｎ−αの抗ウィルス活性を高めるという驚くべき性質を
示すという観察に基いている。試験は以下のようにして
行われた。
天然のＨｕＩＦＮ−α２ｃ及び１２５■でラベルしたＨ
ｕＩＦＮ−α２ｃ製剤（１０８国際標準単位（ＩＵ、）
／ｍｇタンパク質）はＤｒ、 Ｋａｒｌ Ｔｈｏ
ｍａｅ ＧｍｂＨ（西ドイツ）より得た。ジピリダモー
ルはＢｏｅｈｒ＋ｎｇｅｒ ｒｎｇｅｌｈｅｉｍ Ｇｍ
ｂＨ（西ドイツ）から提供された。他の化学剤はナカラ
イ株式会社（日本）から購入した。
ｕＩＦＮ−α２ｃ製剤（１０８国際標準単位（ＩＵ、）
／ｍｇタンパク質）はＤｒ、 Ｋａｒｌ Ｔｈｏ
ｍａｅ ＧｍｂＨ（西ドイツ）より得た。ジピリダモー
ルはＢｏｅｈｒ＋ｎｇｅｒ ｒｎｇｅｌｈｅｉｍ Ｇｍ
ｂＨ（西ドイツ）から提供された。他の化学剤はナカラ
イ株式会社（日本）から購入した。
抗ウィルス活性はスズキ等、Ｍｕｔａｔｉｏｎ Ｒｅ５
ｅａｒｃｈ。
ｅａｒｃｈ。
１０６．３５７−３７６頁（１９８２）に記載された水
泡性口内炎ウィルス（ＶＳＶ）のインジアナ（ｒｎｄ
１ａｎａ）血清型の株を用いるイールドリダクションア
ッセイ （ｙｉｅｌｄ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ａｓｓａ
ｙ）によって測定した。ウィルス投与前、ジピリダモー
ル及びＨｕＩＦＮ−αによって２４時間、前処理し又は
処理しなかったヒトＲ３ａＩＩ胞で生産されたｖＳｖサ
ンプルをＵＶ’−１株細胞に適用した。
泡性口内炎ウィルス（ＶＳＶ）のインジアナ（ｒｎｄ
１ａｎａ）血清型の株を用いるイールドリダクションア
ッセイ （ｙｉｅｌｄ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ａｓｓａ
ｙ）によって測定した。ウィルス投与前、ジピリダモー
ル及びＨｕＩＦＮ−αによって２４時間、前処理し又は
処理しなかったヒトＲ３ａＩＩ胞で生産されたｖＳｖサ
ンプルをＵＶ’−１株細胞に適用した。
Ｒ３ａの変異株であるＵＶ’−１は、インターフェロン
の細胞増殖抑制作用に対し増加した抵抗性を示すが、Ｖ
ＳＶの細胞変性作用（ＣＰ Ｅ）に対しては通常の感受
性を有する（スズキ等、Ｊ、 Ｇｅｎ。
の細胞増殖抑制作用に対し増加した抵抗性を示すが、Ｖ
ＳＶの細胞変性作用（ＣＰ Ｅ）に対しては通常の感受
性を有する（スズキ等、Ｊ、 Ｇｅｎ。
シ１ｒｏ１．．旦工、６５１−６６１頁、１９８６）。
かくして、ウィルス生産に対するＨｕＩＦＮ−α及びジ
ピリダモールの作用は、得られる■Ｓ■サンプル中に残
存する薬剤によって引き起こされる抗細胞作用のない、
生産レベルに比例した、ＵＶ’−１細胞中のＶＳｖのＣ
ＰＨによって測定することができる。
ピリダモールの作用は、得られる■Ｓ■サンプル中に残
存する薬剤によって引き起こされる抗細胞作用のない、
生産レベルに比例した、ＵＶ’−１細胞中のＶＳｖのＣ
ＰＨによって測定することができる。
図１に示すごとく、ジビリダモール単独で前処理を行な
った場合のＣＰＥは前処理を行なわなかった場合のＣＰ
Ｅとほぼ同じであったが、ｖＳＶ感染前にジビリダモー
ル及びＨｕＩＦＮ−αで前処理したＲＳａ細胞から得ら
れたサンプルではＣＰＥは減じていた。ＨｕＩＦＮ−α
活性を高めるジピリダモールの適当な濃度は、図２Ａに
示されるごとく、０．１μＭより大であった。ＨｕＩＦ
Ｎ−αの単位数を上げても、ジビリダモールによる高揚
は、図２Ｂに示すごとく、一定のようであった（Ｈｕ
Ｉ Ｆ Ｎ−α単独の抗ウィルス活性の約１０倍）。Ｈ
ｕＩＦＮ−αの抗ウィルス活性のジピリダモールによる
高揚のメカニズムは、まだ明白に解明されていないが、
我々は、ジビリダモールがＨｕＩＦＮ−αの結合能力を
高めることを見い出した。結合アッセイは前掲のスズキ
らにより、１９８６、に記載された方法に従って行った
。図３に示すごとく、０．１μＭ−ＩＩＩＭのジビリダ
モールはジビリダモール非処理細胞の約１．５倍はどＲ
３ａ細胞への結合能力を高めることができた。
った場合のＣＰＥは前処理を行なわなかった場合のＣＰ
Ｅとほぼ同じであったが、ｖＳＶ感染前にジビリダモー
ル及びＨｕＩＦＮ−αで前処理したＲＳａ細胞から得ら
れたサンプルではＣＰＥは減じていた。ＨｕＩＦＮ−α
活性を高めるジピリダモールの適当な濃度は、図２Ａに
示されるごとく、０．１μＭより大であった。ＨｕＩＦ
Ｎ−αの単位数を上げても、ジビリダモールによる高揚
は、図２Ｂに示すごとく、一定のようであった（Ｈｕ
Ｉ Ｆ Ｎ−α単独の抗ウィルス活性の約１０倍）。Ｈ
ｕＩＦＮ−αの抗ウィルス活性のジピリダモールによる
高揚のメカニズムは、まだ明白に解明されていないが、
我々は、ジビリダモールがＨｕＩＦＮ−αの結合能力を
高めることを見い出した。結合アッセイは前掲のスズキ
らにより、１９８６、に記載された方法に従って行った
。図３に示すごとく、０．１μＭ−ＩＩＩＭのジビリダ
モールはジビリダモール非処理細胞の約１．５倍はどＲ
３ａ細胞への結合能力を高めることができた。
ここに提出された成果は、ＩＦＮ−αの抗ウィルス作用
に対するジビリダモールの驚くべき作用を示す最初のも
のである。
に対するジビリダモールの驚くべき作用を示す最初のも
のである。
去施■上
０．０４ｍｇ１．Ｕ、ｒＨｕＩ ＦＮ−αｚｃ含有凍結
乾燥製剤 （１）ｒ Ｈｕｌ ＦＮ−αｚｃ Ｏ，０４
ｍｇ（４Ｘ １０６１．Ｕ、） （２）等張リン酸バッファーｐＨ７ｑ、ｓ、（十分量）
（３）ヒト血清アルブミン ２０．０ ｍｇ（
４）注射用水 １．０ ｍ ！！調
製 添加剤（２）及び（３）を必要とされる量の２／３の水
に溶解する。次にＨｕＩＦＮ−α２ｃの正確な■を加え
、溶液に残りの水を加え最終的に要求される容量とし、
０．２２μｍフィルターにより濾過して、バイアルに入
れ、凍結乾燥し、栓をした。
乾燥製剤 （１）ｒ Ｈｕｌ ＦＮ−αｚｃ Ｏ，０４
ｍｇ（４Ｘ １０６１．Ｕ、） （２）等張リン酸バッファーｐＨ７ｑ、ｓ、（十分量）
（３）ヒト血清アルブミン ２０．０ ｍｇ（
４）注射用水 １．０ ｍ ！！調
製 添加剤（２）及び（３）を必要とされる量の２／３の水
に溶解する。次にＨｕＩＦＮ−α２ｃの正確な■を加え
、溶液に残りの水を加え最終的に要求される容量とし、
０．２２μｍフィルターにより濾過して、バイアルに入
れ、凍結乾燥し、栓をした。
大侮桝主二土
実施例１と同様のプロセスにより、ｒＨｕＩＦＮ−αｔ
Ｃを以下の１．Ｕ、ｌ含有する凍結乾燥製剤を調製した
。
Ｃを以下の１．Ｕ、ｌ含有する凍結乾燥製剤を調製した
。
２） ２Ｘ１０’
３） ２Ｘ１０’
４） ２０ｘｌＯ”
ス財ｌ壓ｉ
実施例１〜４をｒ ）（ｕ Ｉ Ｆ Ｎ （Ｘｚａ及
びｒＨｕＩＦＮ−α２ｂを用いて繰り返した。
びｒＨｕＩＦＮ−α２ｂを用いて繰り返した。
去隻炭亙
２ Ｘ １０”〜２０ Ｘ １０３１．Ｕ、 ｒＨｕｌ
ＦＮ−α２含有凍結乾燥製剤 （１） Ｉ Ｆ Ｎ−αｚ ２Ｘ１０３〜２
０Ｘ１０ｈ１．ｔｌ。
ＦＮ−α２含有凍結乾燥製剤 （１） Ｉ Ｆ Ｎ−αｚ ２Ｘ１０３〜２
０Ｘ１０ｈ１．ｔｌ。
（２） Ｋｆｌ！ ０．２ｍｇ（３１
ＮａｚＰＩｌＯ＊ ・１２ＨｚＯ２，９ｍｇ（４１ＫＨ
２ＰＯ４０，２ｍｇ （５） ＮａＣ１８，Ｏｒｓｇ （６）ヒト血清アルブミン ２０．０ ｍｇ（７）注射
用水 １．０ｍｊ２調製 バッファー物質（２）、（３）及び（４）、安定剤（６
）、塩化ナトリウム（５）及び活性成分（１）を水（７
）に溶解する。
ＮａｚＰＩｌＯ＊ ・１２ＨｚＯ２，９ｍｇ（４１ＫＨ
２ＰＯ４０，２ｍｇ （５） ＮａＣ１８，Ｏｒｓｇ （６）ヒト血清アルブミン ２０．０ ｍｇ（７）注射
用水 １．０ｍｊ２調製 バッファー物質（２）、（３）及び（４）、安定剤（６
）、塩化ナトリウム（５）及び活性成分（１）を水（７
）に溶解する。
除菌濾過後、溶液を無菌条件下バイアルに入れ、凍結乾
燥する。
燥する。
実施斑工
ｒ Ｈｕ Ｉ’ Ｆ Ｎ−αｚａ及びｒＨｕＴＦＮ−α
ｚｂを用いて実施例６を繰り返した。
ｚｂを用いて実施例６を繰り返した。
ス扇且エ
ジピリダモール７５ｍｇ含有糖衣錠
組成
（１）ジピリダモール ７．５ｋｇ（２
）ラクトース ４．２ ｋｇ（３
）コーンスターチ ２．４ ｋｇ（４）
ポリビニルピロリドン ０．７ ｋｇ（５）ス
テアリン酸マグネシウム ０．２ｋｇ（１１＋ （
２１＋ （３１＋ （４）を混合し、混合物に水を加え
て湿潤塊を形成させた。
）ラクトース ４．２ ｋｇ（３
）コーンスターチ ２．４ ｋｇ（４）
ポリビニルピロリドン ０．７ ｋｇ（５）ス
テアリン酸マグネシウム ０．２ｋｇ（１１＋ （
２１＋ （３１＋ （４）を混合し、混合物に水を加え
て湿潤塊を形成させた。
湿潤塊を１．２ ｍｍ間隔を有する篩に通し、乾燥室内
で４５℃で乾燥した。乾燥造粒物を１ｍ１Ｉ＋間隔を有
する篩に通し、ついで（５）と混合した。
で４５℃で乾燥した。乾燥造粒物を１ｍ１Ｉ＋間隔を有
する篩に通し、ついで（５）と混合した。
最終混合物は糖衣錠を形成させるため圧縮した。
芯重量 １５０ｍｇ
形成させた糖衣芯を、本質的に蔗糖及びタルクよりなる
被膜で公知手法により表面被覆した。この被膜は許容さ
れる着色剤を含んでいてもよい。
被膜で公知手法により表面被覆した。この被膜は許容さ
れる着色剤を含んでいてもよい。
仕上げた糖衣錠はワックスで磨く。
糖衣錠重量 ２００ｍｇ
実施例９
ジビリダモールｌＱｍｇ含有アンプル
ジピリダモール １０ｍｇ酒石酸
４ｍｇポリエチレングリコール １
００ｍｇ塩酸（ＩＮ） 十分量 （ｐＨ２，７への調整） （〜０．０１８ ｍｌ
）注射用水を加えて２ｍ１ｆ、Ｔｈした。
４ｍｇポリエチレングリコール １
００ｍｇ塩酸（ＩＮ） 十分量 （ｐＨ２，７への調整） （〜０．０１８ ｍｌ
）注射用水を加えて２ｍ１ｆ、Ｔｈした。
ジピリダモール及び他の成分を水に溶解する。
除菌濾過後、溶液をアンプルに入れ、加熱殺菌″４る。
実施例１０
実施例１〜７からのアンプルを注射用水または等張食塩
水を用いて注射用に製剤化して、２ｍｆ！、の注射溶液
を得る。
水を用いて注射用に製剤化して、２ｍｆ！、の注射溶液
を得る。
実施例１１
ジピリダモール及びＨｕｌＦ”Ｎ−αを６有する組合せ
製剤 実施例１−７からのアンプルの内容物を実施例９のジビ
リダモールアンプルの内容物と共に再構成する。
製剤 実施例１−７からのアンプルの内容物を実施例９のジビ
リダモールアンプルの内容物と共に再構成する。
１（ｕｌＦＮ−α２とジビリダモールの組合せ製剤は室
温で約６時間安定であった。
温で約６時間安定であった。
実施例」−鼾
遅延放出ジビリダモール処方を含有するカプセル
３０ｋｇの円形酒石酸出発ベレットに、活性物質ベレッ
トが約４５％のジビリダモールを含有するようになるま
で、イソプロパツール、ジピリダモール及びポリビニル
ピロリドンよりなる懸濁液を特製パン（ｐａｎ）中でス
プレーする。
トが約４５％のジビリダモールを含有するようになるま
で、イソプロパツール、ジピリダモール及びポリビニル
ピロリドンよりなる懸濁液を特製パン（ｐａｎ）中でス
プレーする。
これらのベレットに、重ＦｉＩ比８５ ： １５〜５０
：５０のメタクリル酸／メタクリル酸メチルコポリマー
（商品名Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ）及びヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースフタレート（商品名Ｈ））５５）よ
りなるラッカーをスプレーする。
：５０のメタクリル酸／メタクリル酸メチルコポリマー
（商品名Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ）及びヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースフタレート（商品名Ｈ））５５）よ
りなるラッカーをスプレーする。
この有機ラッカー・溶液は可塑剤及びタルクも含有する
。２つのベレット成分に、５％及び７％の被膜及び特定
の範囲に限られた異なる割合でラッカー成分をスプし−
し、ついで−緒に混合する。
。２つのベレット成分に、５％及び７％の被膜及び特定
の範囲に限られた異なる割合でラッカー成分をスプし−
し、ついで−緒に混合する。
特製カプセル製剤機により、ジビリダモール１５０〜２
００■に相当する量のベレットを、適当なサイズのカプ
セルに充填する。
００■に相当する量のベレットを、適当なサイズのカプ
セルに充填する。
ジビリダモールがそれ自身では全く抗ウィルス活性を示
さないかまたは無視し得るほどの抗ウィルス活性しか示
さないもに拘らず、Ｉ ＦＮ−α５、特に）ＩｕｌＦＮ
−αの抗ウィルス活性を顕著に高めることが見い出され
た。
さないかまたは無視し得るほどの抗ウィルス活性しか示
さないもに拘らず、Ｉ ＦＮ−α５、特に）ＩｕｌＦＮ
−αの抗ウィルス活性を顕著に高めることが見い出され
た。
図１は、ＵＶ”ｌ細胞におけるＶＳＶの細胞変性作用を
示す。 図２は、感染前にＩＦＮ−α及びジビリダモールで前処
理したＲ３ａ細胞中に生産されたｖ Ｓ Ｖを示す。 図３は、Ｒ３ａ細胞への”ＳＸ 〜Ｈｖ Ｉ Ｆ Ｎα
２．の結合に及ばずジピリダモールの効果を示す。 シλ ＼び）り
示す。 図２は、感染前にＩＦＮ−α及びジビリダモールで前処
理したＲ３ａ細胞中に生産されたｖ Ｓ Ｖを示す。 図３は、Ｒ３ａ細胞への”ＳＸ 〜Ｈｖ Ｉ Ｆ Ｎα
２．の結合に及ばずジピリダモールの効果を示す。 シλ ＼び）り
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、抗ウィルス治療を必要とし、ＩＦＮ−αを投与され
た哺乳類に投与した場合に、ＩＦＮ−αの抗ウィルス作
用を高める医薬組成物の製造に使用するためのジピリダ
モールまたはその医薬的に許容される塩。 ２、哺乳類のウィルス感染の治療または予防において、
ジピリダモールまたはその医薬的に許容される塩と共に
使用するための医薬組成物の製造に使用するＩＦＮ−α
。 ３、ＩＦＮ−αの抗ウィルス活性を高めるためにジピリ
ダモールまたはその医薬的に許容される塩を含有する医
薬組成物。 ４、哺乳類のウィルス感染症の治療または予防に使用す
るための、ＩＦＮ−α及びジピリダモールもしくはその
医薬的に許容される塩を含有する医薬組成物。 ５、ＩＦＮ−α、及び該インターフェロンの抗ウィルス
作用を高める量のジピリダモールまたはその医薬的に許
容される塩を投与することを特徴とする哺乳類のウィル
ス感染症を治療または予防する方法。 ６、哺乳類に投与されたインターフェロンの抗ウィルス
活性を高めるに足る量の、ジピリダモールまたはその医
薬的に許容される塩を、該哺乳類に投与することを特徴
とする該哺乳類のウィルス感染症を治療または予防する
方法。 ７、ＩＦＮ−αがＨｕＩＦＮ−αである請求項１〜６の
いずれか１項に記載の方法、組成物またはＩＦＮ−α。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8813032.3 | 1988-06-02 | ||
| GB888813032A GB8813032D0 (en) | 1988-06-02 | 1988-06-02 | Antiviral pharmaceutical composition |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02117621A true JPH02117621A (ja) | 1990-05-02 |
| JP2770911B2 JP2770911B2 (ja) | 1998-07-02 |
Family
ID=10637933
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1140242A Expired - Lifetime JP2770911B2 (ja) | 1988-06-02 | 1989-06-01 | 抗ウイルス医薬組成物 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5093116A (ja) |
| EP (1) | EP0344643B1 (ja) |
| JP (1) | JP2770911B2 (ja) |
| KR (1) | KR0126677B1 (ja) |
| AT (1) | ATE86118T1 (ja) |
| AU (1) | AU625318B2 (ja) |
| CA (1) | CA1336491C (ja) |
| DE (1) | DE68905082T2 (ja) |
| GB (1) | GB8813032D0 (ja) |
| HU (1) | HU203666B (ja) |
| ZA (1) | ZA894173B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007508391A (ja) * | 2003-10-15 | 2007-04-05 | コンビナトアールエックス インコーポレーティッド | 免疫炎症性障害の治療のための方法および試薬 |
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|---|---|---|---|---|
| RU2140286C1 (ru) * | 1999-04-28 | 1999-10-27 | Гапонюк Петр Яковлевич | Противовирусное средство - глазные капли "офтальмоферон" |
| WO2016119701A1 (en) | 2015-01-28 | 2016-08-04 | Realinn Life Science Limited | COMPOUNDS FOR ENHANCING PPARγ EXPRESSION AND NUCLEAR TRANSLOCATION AND THERAPEUTIC USE THEREOF |
| AU2016337564A1 (en) * | 2015-10-15 | 2018-05-31 | Drug Rediscovery Group Ltd | Low dose oral dipyridamole compositions and uses thereof |
| WO2020081634A2 (en) * | 2018-10-16 | 2020-04-23 | George Mason Research Foundation, Inc. | Compositions and methods for modulation of extracellular vesicle release and treatment of neurological disorders |
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| US4258061A (en) * | 1970-08-07 | 1981-03-24 | Pfizer Inc. | Interferon induction in animals by amines |
| DD116752A1 (ja) * | 1974-03-25 | 1975-12-12 | ||
| DD146547A5 (de) * | 1978-07-15 | 1981-02-18 | Boehringer Sohn Ingelheim | Arzneimittel-retardform mit unloeslichen poroesen diffusionshuellen |
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| DE3124090A1 (de) * | 1981-06-19 | 1983-01-05 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue orale dipyridamolformen |
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| US4462986A (en) * | 1982-11-04 | 1984-07-31 | Ens Bio Logicals, Inc. | Synergistic anti-herpes compositions |
| DE3247922A1 (de) * | 1982-12-24 | 1984-06-28 | Boehringer Ingelheim International GmbH, 6507 Ingelheim | Dna-sequenzen, deren herstellung, diese sequenzen enthaltende plasmide und deren verwendung zur synthese eukaryotischer genprodukte in prokaryoten |
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| DE3628468A1 (de) * | 1986-08-21 | 1988-03-03 | Thomae Gmbh Dr K | Neue applikationsformen fuer (alpha)-interferone |
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| EP0295317A1 (en) * | 1987-06-16 | 1988-12-21 | BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONAL GmbH | Pharmaceutical composition for the treatment of tumors |
-
1988
- 1988-06-02 GB GB888813032A patent/GB8813032D0/en active Pending
-
1989
- 1989-05-26 EP EP89109543A patent/EP0344643B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-05-26 AT AT89109543T patent/ATE86118T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-05-26 DE DE8989109543T patent/DE68905082T2/de not_active Expired - Fee Related
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