JPH02117656A - 新規アミノ酸誘導体、その製造方法および使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は医薬−品、例えば優れた抗菌力をもつβ−ラク
タム系抗生物質として開発が進められているカルバペネ
ムの製造中間体として有用な新規アミノ酸誘導体、その
製造方法、及びその使用に関するものである。

従来の技術 カルバ４ネムは従来バクテリアの増殖により生産されて
いる（　Ｋａｈａｎら、Ｊ、　Ａｎｔｌｂｌｏｔｉｅａ
　３２．１（１９７９））が、不安定な物質であり、蓄
積量も低く、従ってその工業上有用な製造法の開発が望
まれている。

合成法゛としては、一般的には、まずβ−ラクタム環を
不斉に構築しておいてから、次いで□５員環を閉環して
カルバペネム骨格を合成する方法がとられている（亀谷
ら、Ｈ＠ｔｅｒｏｃｙｅｌｅｓ　１７４０３（１９８２
）、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｅｌｅｓ　２５７２９（１９８７
）　）。

又、それらの方法よシも収率がよ〈−さらＫｌｌ々の置
換カルバペネム誘導体を合成する上で汎用性の高い方法
として、本発明者らは、Ｌ−ピログルタミン酸を原料と
してカルバ・（ナム骨格を構築ｌ〜た後、セレン試薬を
用いてその２位に二重結合を導入する方法（野副ら、Ｔ
ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　ｌ＠ｔｔ＠ｒｓ２９．４３０５
（１９８８））を、野副らはＬ−リンゴ酸を原料として
、２位に酸素官能基を有するかルパイナム誘導体を製造
する方法（野副ら、第１６回天然物化学国際会議講演要
旨集、５１２（１９８８））を開発している。

Ｌ−ピログルタミン酸を原料とする方法では、カルバペ
ナムの２位に二重結合を導入する際に高価で毒性の高い
セレン試薬の使用を必要とした点に、またＬ　−＋）ン
ゴ酸を原料とする方法では、士の製造工程が長＜、＊帷
である点に量子があった。

本発明者は、前記の問題点に鑑みて鋭意研究を重ねた結
果、−形成（ＴＩ） で示されるアミノ酸誘導体（ただし式中ｎ４　　ｕ、５
は互いに異なっていてもよくそれぞれ水素原子ま六はカ
ル？キシル保護基を５ｎ２Ｂ二チ７ヤ基、イソグロビル
基またはｃＩｘ、ｃｎ　（ＯＲ）−で示される有機基を
。Ｒ４は水素原子またはメチル基を、Ｒ５けビトロキシ
保護基を、それぞれ表し、その５位が（Ｒ）配位を示す
）を酸化して、−形成（１）で示されるアミツノ酸１愕
導体（式中、Ｒｉ　　Ｒ２およびＲ３は前記と同意義で
ある）の製造に成功し、さらにこのアミノ酸誘導体（１
）と種々の酸化剤との反応によりカルパーｔネム製造の
有用な中間体である一般式（２） で示される誘導体（式中、ＲＪ　　Ｒ２およびＲ３は前
記と同意義であり　Ｒ６けアセトキシ基またはハロガン
原子を表し、その５位が（Ｒ）配位を示す）を製造しう
ろことを見出ｌ〜、この知見に基づい−Ｃ本発明を完成
するに至った。

アミツノ酸１諺導体（ＩＮ）から本発明のアミノ酸諺導
体（Ｉ）２価を様てカルバ被ネム誘導体（７）を製造す
る工程は次のとおりでちる（式中、Ｒ１〜６は前記と同
意義である）。

第１工程は、アミノ酸誘導体（ＩＤよシ本発明のアミノ
酸誘導体（１）を製造する段階である。例えばＲ１がメ
チル基を　１２がエチル基を　Ｒ３がｔ−ブチル基を、
表す場合には、−３０℃程度の低温で、アミノ酸誘導体
（１０にｔ−ブチルハイポクロリドを作用させ、次いで
トリエチルアミンで処理することＫよシ本工程を行うこ
とができる。なお、原料となるアミノ酸誘導体（ｆｆ）
は本発明者らが既に開発した方法によシ、Ｌ−ゾロリン
を原料として（特開昭６３−１０７５８）、またはＬ−
ピログルタミン酸を原料として（野副ら、Ｔａｔｒａｈ
ｅｄｒｏｎｌｅｔｔ＠ｒｓ　２９．４３０５（１９８８
））容易に製造することができる。

第２工程は、アミノ酸誘導体（１）を種々の酸化剤と反
応させ、本発明のアミノ酸誘導体（至）を製造する段階
である。本工程は例えば、四酢酸鉛を作用させることＫ
よシＲ６がアセトキシ基を表す誘導体（２）を得ること
ができる。又、Ｎ−ブロモコハク酸イミドを作用させる
ことによりＲ６が臭素原子を表す誘導体［相］を得るこ
ともできる。

第３工程はアミノ酸誘導体（２）のイミン部分を選択的
に還元してアミノ酸誘導体（転）を製造する段階である
。本工程は例えば、Ｒ１がメチル基を　１２がエチル基
を　１３がｔ−ブチル基を　Ｒ６がアセトキシ基を表す
場合には、−ラン誘導体を用いて、好適には酢酸中ジメ
チルアミンがランを作用させることによシ行うことがで
きる。

第４工糧は、アミノ酸誘導体（転）を１３の脱保護の後
、脱水縮合による閉環反応を経てカルバベナム誘導体（
至）を製造する段階である。本工程は、本発明者らが既
に開発した方決を用いること罠より容易に達成すること
ができる。しかも次に示すごとく、得られるカルバベナ
ム誘導体（至）の２位には脱離基として作用する官能基
を有しているため、二重結合の導入や、硫黄原子の導入
が容易である。

（至） 本発明において、カルゲキシル保護基（Ｒ’＃Ｒ’）と
しては、メチル基、ｐ−二ト仁ベンジル基、ｔ−ブチル
エステル（−０Ｂｕ）　、ベンジルエステル（−０Ｂ２
Ａ）、エチルエステ＃　（−ｏｇｔ）、Ｎ−？、ドロキ
シスクシンイミドエステルなどが挙げられる。

まえ、ヒドロキシ保護基（Ｒ５）としては、アセチル基
、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ベンジル基、テトラヒ
ドロピラニル基などが挙げられる。

これらの保護基による保護方法あるいは保護基の脱離方
法は、従来イプチドの合成の際に慣用されている方法に
従って行えばよい。

第２工程において使用する酸化剤としては、前述した四
酢酸鉛、Ｎ−ブロモコハク酸イミドのほか、Ｎ−り四ロ
コハク酸イミドなどが挙げられる。

作用 本発明によれば、−形成（ので示されるアミノ酸誘導体
を出発原料としてカルバ４ネム誘導体の有用な製造中間
体である一般式（１）　、　０１０で示されるアミノ酸
誘導体を少ない工場で容易に製造することができる。

実施例 以下、実施例によりて本発明の詳細な説明する。

実施例１ （ＩＯ３，３０１（１２，１６面ｎｏｌ　）をエチルエ
ーテル（ａｔ２ｏ）　ａ　ｏゴに溶解し、暗所、−３０
℃でｔ−ブチ）’Ｌｔ　ハイポクロリド（ｔ−ＢｕＯＣ
２）　１．３８　ｍｌ　（１，２２ｍｍｅｌ　）を滴下
した。３０分間同温度で攪拌した後トリエチルアミン（
Ｅｔ３Ｎ）　２．５７Ｒ１、１を加えて室温に戻し、２
日間攪拌した。生じた沈澱をシリカダルを用いて濾過し
た後、溶媒を減圧下留去し、　（Ｉ）　３．２７１をほ
ぼ定量的に得た。

（Ｉ）ＮＭＲ（ＣＤＣｔ３）ス４クトルδ　：　０．９
５（３／２Ｈ，ｔ。

Ｊ＝７．５Ｈｚ　）　、　０．９６　（３／２Ｈ，ｔ　
、　Ｊ＝７．５１ｈ　）　、　１．４５（９／２Ｈ。

ｓ）　、　１．４７（９／２Ｈ，ｓ）　、１．７９（２
Ｈ，ｍ）　、２．１８（２Ｈ。

ｍ　）　、２．３８　（１／２Ｈ＊　ｄ　ｔ　、Ｊ＝５
．５Ｈｚ　＊　１０．５Ｈｚ　）　＊　２．５９（１／
２Ｈ，ｄｄｄ　、　Ｊ　＝４．５　、７．５　、１０．
５Ｈｚ　）　、　２．７０〜３．００（２Ｈ，ｍ）、３
．８６（３／２Ｈ，ｓ）、３．８７（３／２Ｈ，ｓ）。

４．３０　（１／２Ｈ、ｓ　）　、　４．４８　（１／
２Ｈ、ａ　）ＩＲ（ｎｅａｔ）　ｃｍ−’　：　１７５
０　、１７２４　、１６３３Ｍ５　（ル／ｚ）：　２５
４（Ｍ“−ＣＨ３：］　　５７　（１００チ）実施例２ ？ニルー１，２−デヒドはプロリン（Ｉ［Ｉａ）ｔ　−
Ｂ　ｕ　−０２Ｃｔ−Ｂｕ−０２Ｃ（夏）　　　　　　
　　　　　　　　　（ｌ［ａ）（１）８００１Ｑ　（２
，９７ｍｒｎｏｌ　）をベンゼン１０Ｋｇに溶解し、四
酢酸鉛（Ｐｂ（ＯＡｅ）４　）　２．９３１　（５，９
５ｍｒｎｏｌ　）を加え、室温暗所で一晩攪拌した。反
応液をＥｔ２０でうすめ、シリカダルを用いて濾過し、
得られた残渣をＬｏｂａｒカラム（サイ、ｅＢ　、　Ｅ
Ａ：Ｈ＝１：２マ／ｖ　）に付し、Ｃｍ＆＞　８４０叩
を得た。

（］Ｉ［ａ）　　ＮＭＲ（ＣＤＣ２３）スペクトルδ：
　０．９６（３／２Ｈ，ｔ。

Ｊ＝９．５Ｈｚ　）　、　０．９７　（３／２Ｈ、ｔ　
、　Ｊ＝７．５Ｈｚ　）　、　１．４６（９／２Ｈｅ　
ｓ　）　＊　１．４７　（９／２Ｈ、ｓ　）　、１．９
０〜２．０５　（２Ｈ。

ｍ）　、　２．０５（３Ｈ，ｓ　）　、　２．１０（２
Ｈ，ｍ）　、　２．３６（１／２Ｈ。

ｄｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、ｌ０Ｈｚ）、２．５３（１／２Ｈ，
ｄｄｄ、Ｊ＝５゜８　、１０Ｈｚ）　、　３．８９（３
／２Ｈ，ｓ）　、　３．９０（３／２Ｈ，ｓ）　。

４．５０（１／２Ｈ，ｍ）　、　４．６５（１／２Ｈ，
ｍ）　、　６．０１　（ＩＨ，ｍ）ＩＲ（ｎ＠ａｔ）ｃ
ｍ−１：　　１７４７．１７３０．１６３８Ｍ５　（Ｖ
ｚ）　　：　　２．８５　ＣＭ”＋　１−　Ａｅ　）実
施例３ （Ｉ）　１７０　Ｗ　（０，６３１ｍｍｏｌ　）をｃｃ
ｚ４ｙに溶解しＮ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）１
２４■（０，６９７ｍｒｎｏｌ　）を加えＡｒ気流下８
０℃で２５分攪拌した。反応液をろ過し、減圧下溶媒を
留去した。

得られた残渣をＬｏｂａｒカラム（サイズ人、酢酸エチ
ル／ヘキサンｌ：４マ／ｖ）で精製し、（Ｉ［［ｂ）１
６１■（７３，２チ）を得た。（ｌｌＩｂはさらに精製
すると低極性成分と高極性成分に分離できる。

Ｌｏｂａｒカラム、　ＥＡ／１（１：　１０　）低極性
成分 ＮＭＲ（ＣＤＣｔ、）スペクトルδ：　０．９８（３Ｈ
，ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）　、　１．４８（９／２Ｈ，ｓ
）　、　１．４９（９／２Ｈ，ｍ）　。

１．６〜２．０６（３Ｈ，ｍ）　、　２．５５（１／２
Ｈ，ｄｔ　、　Ｊ＝８．７　、５．７Ｈｚ　）　、　２
．６３（１／２Ｈ，ｍ）　、　２．９５（１／２Ｈ，ｄ
ｄ　、　Ｊ＝１５　。

８．７　Ｈｚ　）　＊　２．９９　（１／２Ｈ、Ｊ＝１
５．Ｒ１、．７Ｈｚ　）　１３．３２（１／２Ｈ，ｔ　
、　Ｊ　＝５．７Ｈｚ　）　、　３．３７　（１／２Ｈ
，ｔ　、　Ｊ　＝５．７Ｈｚ　）　ｖ　３．９５　（３
／２　Ｈ、ｓ　）　−３，９７（３／２　Ｈ、ｓ　）　
ｔ　４−３５（１／２Ｈ，ｍ）　、　４．４９（１／２
Ｈ，ｑ　、　Ｊ＝７．５Ｈｚ　）ＩＲ（ｎ＠ａｔ）ｍ−
’　：　１７２８，１６２０高極性成分 ＮＭＲ（ＣＤＣｔ３）スペクトルδ：　０．９２（３／
２Ｈ，ｔ。

Ｊ　＝７．５　Ｈｚ　）　、Ｏ−９４（３／２Ｈ、ｔ　
、Ｊ　＝７．５　Ｈｚ　）　、１．３９（９／２Ｈ、ｓ
　）　ｔ　１．４２　（９／２Ｈ−ｓ　）　−１，５０
〜２．０９　（３Ｈ−ｍ　）　ｔ　２．２２　（ｉ、’
２　Ｈ、ｄ　ｔ　−Ｊ　＝１５．７．５　Ｈｚ　）　、
２．３０（１／２Ｈ＝　ｄ　ｔ　＊　Ｊ＝１５．７．５
Ｈｚ　）　＊　２．４１（１／２Ｈ２ｍ　）　１２．５
９（１／２Ｈ，ｍ）、３．３７（３／２Ｈ，ｍ）、３．
３８（３／２Ｈ。

４．３９（１／２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．５５
（１／２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７−ＯＨｚ　）　−５，０６（Ｉ
　Ｈ＊　ｄ　ｔ　Ｊ＝７．０　Ｈｚ　）ＩＲ（ｎ＠ａｔ
）　ｃａｔ−’　　：　　１７２４．１６２２実施例４ ３Ｒ，ＳＲ−３−アセトキシ−５−（１’−ｔ−ブトキ
シカルＭニル）ｆロール−２−メ）ｊｒシヵルがニルピ
ロリジン（転） ｔ−ｎｕ−０２０ （至） （Ｒ１、０２，５０１（７，６４ｍｍｏｌ　）を酢酸１
５ａｆｆに溶解し水冷下ジメチルア之ンがラン６７５Ｉ
ｎ９（Ｒ１、，６４ｍｍｏｌ　）を加えた。室温にもど
じ４０分攪拌した後、酢酸を減圧下留去した。残渣を酢
酸エチルに溶解し飽和ＮａＨＣＯｓ水溶液、水、飽和食
塩水で順次洗浄後硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶
媒を留去した。得られた残渣をＬｏｂａｒカラム（サイ
ズＣ９酢酸エチル／ヘキサンｌ　：　１　ｖ／ｖ　）　
Ｋ付しくＭａ）１．４６１　（ＡｅＮＭ・２との混合物
として得られる）および（Ｆ／ｂ）　０．９６　Ｎ　（
３７，４チ）を得た。

（！ｌ／ｂ）　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）スペクトルδ：
　０．９３（３ａ、ｔ。

Ｊ＝７．５Ｈｚ　）　、　１．４６　（９Ｈ，ｓ　）　
、　１．６５〜１．７１　（２Ｈ。

ｍ）、１．９２（ＩＨ，ｄｄｄ、Ｊ＝２．６．１２Ｈｚ
）、２．０７（３Ｈ，ｓ）、２．２７（ＩＨ，ｄｔ、Ｊ
＝４．１０Ｈｚ）、２．３５（ＩＨ，ｂｒ）、３．４１
（ＩＨ，ｍ）、３．７５（３Ｈ，＠）。

３．７８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ）、５．３１（ＩＨ，
ｍ）ＩＲ（ｎ＠ａｔ）　ｃｍ−’　：　１７４６．１７
２５Ｍ５　（ルへ）：２７３　（Ｍ”　＋１−　”Ｂｕ
　）　。

２７２　（Ｍ”−”Ｂｕｌ　、　２７０　［Ｍ”−Ａｃ
Ｏ］（Ｍａ）　　ＮＭＲ（ｃｏｃｔ３）ス４クトルδ：
０．９２（ｔ）。

０．９３（ｔ）　、　１．４３（ｓ）　、　１．４８（
ｓ）　、　１．５０〜２．２０（ｍ）、２．０１（ｓ）
、２．０２（ｓ）、２．０８（ｓ。

ＡｅＮＭｅ２）　、２．６０（ｄ、ＡｅＮＭｅ２）　＋
３．７１（ｓ）　＋３．７２（ｓ）、３．９５（ｄ）、
４．０１（ｄ）、５．４５（ｍ）実施例５ （ＩＶａ） （Ｖａ） （Ｗｂ） 粗ｔ−ブチルエステル体（ＩＶｂ）　５５０ダ（約１、
３　ｎ１ｍ５ｌ　）をＣＨ，Ｃ１，６５Ｒ１、Ｋ溶解し
Ａｒ気究下２．６−　１ｕｔｌｄｆｅ　Ｏ，５６ｍ（４
，８ｒｍｍｅｌ　）　、　　ＴＭＳＯＴｆｏ、７７ｍＪ
（３，９１閾ｏ１　）を加え室温で２時間攪拌した。氷
冷で４Ｎ　ＨＯ２−ジオキサンを加えた後減圧下溶媒を
留去した。

残渣をＣＨ２ＣＬ２ｆｌＪに溶解しＥｔ３Ｎ　０．６５
　ｄ　（４，６６ｍｍｏｌ）　ＷＳＣ６００ｒｖ（３，
１３ｍｍｏｌ　）を加え室温で２日間攪拌した。反応液
をＥＡでうすめ水、飽和食塩水で順次洗浄後硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をＬｏｂ
ａｒカラム（サイズＣ９酢酸エチル／ヘキサン１：１マ
／ｖ　）　Ｋ付しくｖａ’）　３６　ｒｎ９（Ｑ［Ｄ　
ヨリ４．９％）、（Ｖｂ）　８６＃（０１０よりｔｘ、
７％）および（Ｍｅ）　６４Ｉｎｇ（（［）！り８．７
ｅｓ）を得た。

（ｖａ）　　ＮＭＲ（ｃＤｃｚ、）スペクトルδ：　１
．０４（３Ｈ，ｔ。

Ｊ＝７．５Ｈｚ　）　、　１．６５〜１．９５　（２Ｈ
、ｍ）　、　２．００〜２．１０（ＩＨ，ｍ）、２．０
９（３Ｈ，ｓ）、２．２７（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５．４，
１３．８Ｈｚ）、２．９６（ＩＨ，ｍ）、３．７０（Ｉ
Ｈ，ｍ）。

３．８０（３Ｈ，ｓ）、３．８４（ＩＨ，ｓ）、５．５
３（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝４．８Ｈｚ） ＩＲ（ｎｅａｔ）　ｃｍ−’　：　１７４１Ｍ５（＋ｖ
’ｓ）　：　２１３　（Ｍ”＋１−ＣＨ，ＣＯＩ　１９
５　（Ｍ”−ＡｃＯＨ：１（ｖｂ） （Ｖｃ） 〔α）；’　　＋１２９．４°（ｃ　　Ｏ，７１７−Ｃ
ＨＣｌ５　）冗（ＣＤＣ２３）ス４クトルδ：　０．９
９（３Ｈ，ｔ。

Ｊ＝＝７．５Ｈｚ　）　−１，４９（３Ｈ１ｍ）　−１
，７３（ＩＨｅ　ｄｔ　。

Ｊ＝７．５．１５Ｈｚ）、１．８５（ＩＨ，ｄｄｄ、Ｊ
＝５．４，８．１　。

１５Ｈｚ　）、２．１７（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝２．７　
、６．０　、１４．Ｒ１、（ｚ　）　。

３．４４（ＩＨ，ｍ）、３．７２（３Ｈ，５）−４，１
８（ＩＨ。

ｍ）ｔ４．５７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、５．７
６（ＩＨ，ｍ）。

ＩＲ（ｎ＠ａｔ）　ｃｍ−’　　：　　１７５２ＭＳ　
（ｔｖ’ｚ　）　　：　２１２　（Ｍ”＋１−Ａｅ〕、
　１９５　ＣＭ”−ＡｃＯＨ）〔α）”　　＋１５２．
２°（ｅ　Ｏ，９７ｓ　、　ｃＨｃｔ３）ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｔ、）スペクトルδ：　１．０６（３Ｈ，ｔ。

Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．７８〜１．９９（３Ｈ，ｍ）、
２．０３（３Ｈ。

ｓ）、２．３４（ＩＩ（、ｄｄｄ、Ｊ　＝２．７，６．
０，１４．１Ｈｚ）。

２．８４（ＩＨ，ｍ）、３．７２（３Ｈ，ｉ）、３．８
４（ＩＨ，ｍ）。

４．６４　（Ｉ　Ｈ、ｄ　ｅ　Ｊ　＝５．７　Ｈｚ　）
　、５−８０　（Ｉ　Ｈ２ｍ　）ＩＲ（ｎ＠ａｔ）　ｃ
ｍ−’　　：　　１７５２ＭＳ　（ｍｌｚ　）　：　２
１３　（：Ｍ拝！−Ａｅ）　１９５［：Ｍ”−ＡｃＯＨ
］〔α］”　　＋１５３．３°（ｅ　１．１０８．ＣＨ
ｃｚ　）実施例６ ｔ　−Ｂ　ｕ　−０２０ （Ｖｂ） （Ｖｄ） 実施例５に記載した（Ｍａ）→（Ｖａ＝ｃ）　Ｋ準じた
操作により（ＩＶｂ）　１００　ｍ９　（０，３０４ｍ
ｒｎｏｌ　）から（’／ｄ）５２Ｉｎ９（６７，１％）
を得た。

（Ｖｄ）　　ＮＭＲ（ＣＤＣｔ５）　スペクトルδ：　
０．９８（３Ｈ，ｔ。

Ｊ＝７．２Ｈｚ　）　、　１．５０〜１．９０（３Ｈ，
ｒｎ）　、　２．００〜２．２０（ＩＨ，ａ＋）、２．
０８（３Ｈ，ｓ）、３．２４（ＩＨ，ｍ）。

３．８０（３Ｈ，ｓ）、３．８４（ＩＨ，ｓ）、４．０
４（ＩＨ。

ｍ）、５．５１（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）ＩＲ（ｎ
ｅａｔ）　ｃｍ−’　：　１７４６Ｍ５　（ｍｌｚ）　
：２１３　（Ｍ”＋１−Ａｃ）　、　１９５ＣＭ”−Ａ
ｃＯＨ）〔α〕２′＋１６４．７°　（ｃ　　１．５３
７　、ＣＨＣ６ｓ　）実施例７ ン酸メチルエステル（Ｍｍ） ３．１３（ＩＨ，ｍ）、３．８４（３Ｈ，ｓ）、４．０
０（ＬＨ，ｍ）、６．４６（ＩＨ，ｔ　、　Ｊ　＝２．
７Ｈｚ　）（Ｍａ）は上記と同様の操作によシ（’／ｃ
）からも合成することができる。

実施例８ （Ｖａ）　　２１　ｍｌ　（０，０８２ｍｍｏｌ　）を
ＣＨ２Ｃ６２１コに溶解し、ＤＢＵ　０．０２　ｍｌ　
（０，１３３ｍｍｏｌ　）を加え室温で５分間攪拌した
。減圧下溶媒を留去して得られた残渣を５１０２１ｇを
用いてシリカダルカラムクロマトグラフィーに付しく　
Ａｃ０Ｅｔ　／ヘキサン１：１）（Ｍａ）１ｏη（６２
，３チ）を得た。このものはＨＰＬＣ（ＣＨＲＡＬＣＥ
Ｌ　ＯＫヘキサン：ｉ？″ｐぺＯＨ９：１）により光学
的に純粋であることが確かめられた。

ＮＭＲ（ＣＤＣｔ３）スペクトルδ：　１．０６（３Ｈ
，ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．８６（２Ｈ，ｍ）、２．
７８（ＩＨ，ｄｄｄ、Ｊ　＝２．４，１４゜１９Ｈｚ）
、２．９４（ＩＨ，ｄｄｄ、Ｊ＝３．０，１０．１９Ｈ
ｚ）＋実施例７と同様の操作により（Ｖｂ）及び（Ｖｄ
）より（Ｖｂ）を合成することができる。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１ρス４クトルδ：　１．０１（３Ｈ，
ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．６０（ＩＨ，ｍ）、１．８
４（ＩＨ，ｄｔ、Ｊ−７，５，１４Ｈｚ）。

２．７４（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝３．０．６．０Ｈｚ）、２
．７７（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝３．０．４．８Ｈｚ）　、３
．５３（ＩＨ，ｍ）　、３．８３（３Ｈ，ｓ）　、　４
．３５（ＩＨ，ｄｄｄ、Ｊ＝６．９．１０’Ｈｚ）、５
．６５（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）発明の効果 以上から明らか表ごとく、本発明により従来に比べて容
易に医薬として有用なカルバペネム化合物の製造が可能
になったのみならず、反応に汎用性があるため、種々の
新規な高活性カルバペネム化合物の製造も可能となり、
故に本発明は産業上極めて有用である。

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（ I ）で示され、その５位が（Ｒ）配位
   を示すアミノ酸誘導体。ただし式中Ｒ＾１、Ｒ＾３は互
   い▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） に異なっていてもよくそれぞれ水素原子またはカルボキ
   シル保護基を、Ｒ＾２はエチル基、イソプロピル基また
   はＣＨ＿３ＣＲ＾４（ＯＲ＾５）−で示される有機基を
   、Ｒ＾４は水素原子またはメチル基を、Ｒ＾５はヒドロ
   キシ保護基を、それぞれ表す。
2. （２）カルボキシル保護基が、ペプチド合成において慣
   用されるカルボキシル基用の保護基である請求項１記載
   の誘導体。
3. （３）一般式（II）で示され、その５位が（Ｒ）配位を
   示すアミノ酸誘導体を酸化することを特徴とする、一般
   式（ I ）で示され、その５位が（Ｒ）配位を示すアミ
   ノ酸誘導体の製造方法。ただし式中Ｒ＾１、Ｒ＾３は▲
   数式、化学式、表等があります▼（II）→▲数式、化学
   式、表等があります▼（ I ） 互いに異なっていてもよくそれぞれ水素原子またはカル
   ボキシル保護基を、Ｒ＾２はエチル基、イソプロピル基
   またはＣＨ＿３ＣＲ＾４（ＯＲ＾５）−で示される有機
   基を、Ｒ＾４は水素原子またはメチル基を、Ｒ＾５はヒ
   ドロキシ保護基を、それぞれ表す。
4. （４）カルボキシル保護基が、ペプチド合成において慣
   用されるカルボキシル基用の保護基である請求項３記載
   の方法。
5. （５）一般式（III）で示され、その５位が（Ｒ）配位
   を示すアミノ酸誘導体。ただし式中Ｒ＾１、Ｒ＾３は互
   いに異なっていてもよくそれぞれ水素原子またはカルボ
   キシル保護基を、Ｒ＾２はエチル基、イソプロピ▲数式
   、化学式、表等があります▼（III） ル基またはＣＨ＿３ＣＲ＾４（ＯＢ＾５）−で示される
   有機基を、Ｒ＾４は水素原子またはメチル基を、Ｒ＾５
   はヒドロキシ保護基を、Ｒ＾６はアセトキシ基、または
   、ハロゲン原子を、それぞれ表す。
6. （６）カルボキシル保護基が、ペプチド合成において慣
   用されるカルボキシル基用の保護基である請求項５記載
   の誘導体。
7. （７）一搬式（ I ）で示され、その５位が（Ｒ）配位
   を示すアミノ酸誘導体を酸化することを特徴とする、一
   般式（III）で示され、その５位が（Ｒ）配位を示すア
   ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）→▲数式、
   化学式、表等があります▼（III） ミノ酸誘導体の製造方法。ただし式中Ｒ＾１、Ｒ＾３は
   互いに異なつていてもよくそれぞれ水素原子またはカル
   ボキシル保護基を、Ｒ＾２はエチル基、イソプロピル基
   またはＣＨ＿３ＣＲ＾４（ＯＲ＾５）−で示される有機
   基を、Ｒ＾４は水素原子またはメチル基を、Ｒ＾５はヒ
   ドロキシ保護基を、Ｒ＾６はアセトキシ基またはハロゲ
   ン原子を、それぞれ表す。
8. （８）カルボキシル保護基が、ペプチド合成において慣
   用されるカルボキシル基用の保護基である請求項７記載
   の方法。
9. （９）一般式（III）で示され、その５位が（Ｒ）配位
   を示すアミノ酸誘導体を還元することを特徴とする、一
   般式（IV）で示され、その５位が（Ｒ）配位を示すアミ
   ノ酸誘導体の製造方法。ただし式中Ｒ＾１、Ｒ＾３は互
   いに異なっていてもよくそれぞれ水素原子また▲数式、
   化学式、表等があります▼（III）→▲数式、化学式、
   表等があります▼（IV） はカルボキシル保護基を、Ｒ＾２はエチル基、イソプロ
   ピル基またはＣＨ＿３ＣＲ＾４（ＯＲ＾５）−で示され
   る有機基を、Ｒ＾４は水素原子またはメチル基を、Ｒ＾
   ５はヒドロキシ保護基を、Ｒ＾６はアセトキシ基または
   ハロゲン原子を、それぞれ表す。
10. （１０）一般式（IV）で示され、その５位が（Ｒ）配位
    を示すアミノ酸誘導体を出発原料として使用することを
    特徴とする、一般式（Ｖ）で示されるカルバペナム誘導
    体の製造方法。ただし式中、Ｒ＾１、Ｒ＾３は互▲数式
    、化学式、表等があります▼（IV）→▲数式、化学式、
    表等があります▼（Ｖ） いに異なっていてもよくそれぞれ水素原子またはカルボ
    キシル保護基を、Ｒ＾２はエチル基、イソプロピル基ま
    たはＣＨ＿３ＣＲ＾４（ＯＲ＾５）−で示される有機基
    を、Ｒ＾４は水素原子またはメチル基を、Ｒ＾５はヒド
    ロキシ保護基を、Ｒ＾６はアセトキシ基またはハロゲン
    原子を、それぞれ表す。