JPH02121928A - Ｌ−チロシンのジペプチドを含有する栄養輸液組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、栄養輸液組成物、さらに詳しくはＬ−チロシ
ンのジペプチドを含有するアミノ酸栄養輸液輸液組成物
に関する。

（従来の技術） 経静脈用アミノ酸輸液は、各種疾患時あるいは術前術後
などにおいて、アミノ酸若しくは蛋白質を摂取する必要
があるにもかかわらず、経口的に摂取できないか又は摂
取量が不十分な場合の栄養補給を目的として広く利用さ
れている。

最近、病態でのアミノ酸代謝に関する研究が進んだこと
により、種々のアミノ酸の病態での役割が明らかになっ
たことから、アミノ酸輸液の開発の流れは治療面を重視
した病態別アミノ酸輸液の開発と各種病態に比較的共通
している栄養学的特徴を是正しようとする汎用性の高い
アミノ酸輸液開発の二つの方向に分かれている。

アミノ酸輸液に使用されているアミノ酸のなかでもＬ−
チロシン（Ｔｙｒ）は、肝臓病、尿毒症、未熟児、新生
児などでその必要性が示されている。

なかでも、尿毒ｇ患者では、特にＴｙｒが低値を示して
いる。これは、し−フェニルアラニン（Ｐｈｅ）水酸化
酵素の活性が低いため、ＰｈｅからＴｙｒの生成が不充
分なことによっている。Ｔｙｒ欠乏によるタンパク合成
の減少は、患者の栄養状態を極度に低下させることが認
められている。さらにＴｙｒがカテコールアミンの前駆
体であることから、これが不足すると種々の神経症状を
引き起こす可能性も指摘されており、それらの患者にお
いてＴｙｒは必要なアミノ酸としての位置付けがなされ
つつある。そのそのため病態に適したようにＴｙｒを処
方化したアミノ酸輸液が望まれているのが現状である。

しかしながら、Ｔｙｒの水に対する溶解度は、２５°Ｃ
で０．０４５　ｇ／ａにすぎず輸液の成分として必要量
を任意に処方化することが困難である。

Ｔｙｒの輸液中における処方に関しては、従来、１９５
７年ＦＡＯ特別委員会報告に基づく人乳または全卵のア
ミノ酸組成によるもの等、健康人の栄養処方に基づく組
成が用いられている。しかしながら、先に述べたように
健康人にあってはＴｙｒはＰｈｅから充分量合成される
が、ある種の病態では、そのような合成が不充分であり
、Ｔｙｒは必要なアミノ酸として位置づけられている。

そのため健康人の栄養処方と異なることは明らかである
。

そのことを考慮した病態時の処方に関しては、すでに特
開昭５９−１６１８７に開示されている。

この公報によれば、ＴｙｒはＰｈｅの１　／１２〜１／
１７の範囲で、かつ０．４５ｇ〜０．５５ｇ／ｌの濃度
で含有することが好結果を生むと示されている。

しかしながら、摂取された必須アミノ酸Ｐｈｅの生体内
での代謝研究によると、摂取Ｐｈｅの５０％〜７０％が
Ｔｙｒに変換されることが見出されている。

−船釣なアミノ酸輸液中にＰｈｅは５．０〜１０．０ｇ
／ｌの濃度が必要であるとされている。先はどの変換率
から考えて、単純に計算しても、病態時にはＰｈｅの処
方のうち２．５〜７．０ｇ／　１分をＴｙｒで置き換え
る必要のあることが推測できる。このことを考えると、
特開昭５９−１６１８７で示された処方は、Ｔｙｒの溶
解度の範囲内で考えたもので、十分病態時を考慮したも
のと言い難い。しかるに、従来そのように高濃度のＴｙ
ｒを含有したアミノ酸輸液は知られていない。

ところで、Ｔｙｒの濃度を高める方法については既にい
くつかｇ：Ｅ案されている。特開昭５６−８３１２には
、Ｌ−アラニル−し−チロノン、Ｌ−アルギニル−し−
チロシン、Ｌ−チロシル−Ｌ−アルギニンなどのペプチ
ドを用いる方法。特開昭６１２４７３５４には、グリシ
ル−Ｌ−チロシン、Ｌ−アラニル−し−チロシンが、特
開昭６２１５１１５６にはＬ−アスパラチル−Ｌ−チロ
シンが開示されている。しかしながら、いづれにしても
Ｔｙｒの処方について詳細に検討したものとは言い難い
。

〔発明が解決しようとする課題〕

本発明の課題は、溶解度の低いチロシンを製剤学的制約
を受けずに目的に合った比率で必要な量含有し、かつ各
種の目的とする疾患時に優れた栄養効果を発揮させる新
しい処方のアミノ酸栄養輸液組成物を提供することであ
る。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らは、上記課題を解決するために種々検討した
結果、製剤学的問題であるＴｙｒの溶解度は、Ｔｙｒの
ジペプチドを用いることにより解決でき、さらにＴｙｒ
の効果を得るためには、アミノ酸輸液中でのＴｙｒの濃
度に至適範囲があり、その至適範囲は、同時に配合され
る他のアミノＦｌｉ濃度と相関のあることを見出し、本
発明を完成することができた。

既に述べたようにＴｙｒについては、ある種の病態にと
っては必要なアミノ酸であることが見出されており、実
用上高濃度化の必要性が望まれていた。しかしながら製
剤学的問題のため、他のアミノ酸との相関や濃度ついて
総合的に検討されておらず、高濃度化の処方が決定され
るまでには至っていなかった。Ｔｙｒはその前駆体であ
る必須アミノ酸Ｐｈｅから合成され、Ｐｈｅが最も相関
しているアミノ酸である。

本発明者らは、このような考察に基づいてＴｙｒとＰｈ
ｅの配合量、必須アミノ酸と非必須アミノ酸の配合量と
の間には特有の関係があるものと考え検討を行った。そ
の結果、肝臓病、尿毒症、未熟児、新生児などの病態時
に使用することのできるアミノ酸組成比を見出し本発明
を完成するに至った。

すなわち、本発明は、必須アミノ酸、非必須アミノ酸及
びチロシン残基を含むジペプチドの少なくとも１種を配
合したアミノ酸栄Ｉ＠液組成物であって、該ジペプチド
をアミノ酸に換算した場合、少なくとも下記アミノ酸を
下記の組成範囲内で含有し、Ｐｈｅに対するＴｙｒの重
量比（↑ｙｒ／Ｐｈｅ）が０１１以上であり、Ｔｙｒの
濃度が０．６ｇ＃！以上であることを特徴とする組成物
を提供するものである。

アミノ酸 組成範囲 輸／全アミノ酸１００ｇ） Ｌ−イソロイシン（ｌｉｅ） Ｌ−ロイシン（Ｌｅｕ） し−リジン（Ｌｙｓ） Ｌ−メチオニン（Ｎｅｔ） ５．０　〜２０．０ ５．０　〜２０．０ ３．０　〜１５．０ １．０　〜１０．０ Ｌ−フェニルアラニン（Ｐｈｅ） Ｌ−スレオニン（Ｔｈｒ） Ｌ−トリプトファン（Ｔｒｐ） Ｌ−バリン（Ｖａｌ） Ｌ−アラニン（Ａｌａ） Ｌ−アルギニン（Ａｒｇ） Ｌ−アスパラギンＭ（＾ｓｐ） し−システィン（Ｃｙｓ） Ｌ−グルタミン酸（Ｇｌｕ） Ｌ−ヒスチジン（Ｈｉｓ） Ｌ−プロリン（Ｐｒｏ） Ｌ−セリン（Ｓｅｒ） Ｌ−チロシン（Ｔｙｒ） グリシン（Ｇｌｙ） Ｌ−オルニチン（Ｏｒｎ） タウリン（Ｔａｕ） １．０　〜１０．０ ２．０　〜１２．０ ０．２５〜５．０ ５、Ｏ〜　２０．０ ２．０　〜１５．０ ２．０　〜１５，０ ０〜４．０ ０〜２．０ ０〜８．０ ０〜１０．０ ０〜１０．０ ０〜８．０ ０．５　〜１０．０ ３．０　−　１５．０ ０〜５．０ ０〜１５．０ 前記の「該ジペプチドをアミノ酸に換算した場合」とは
［該ジペプチドの配合量を完全に加水分解したとき生成
する各アミノＮＩ量に換算したとき」を會味する。

本発明で用いるチロシン残基を含むジペプチドとして、
好ましくはＬ−スレオニル−Ｌ−チロシン（Ｔｈｒ−Ｔ
ｙｒ）、Ｌ−ロイシル−し−チロシン（ＬｅｕＴｙｒ）
　、Ｌ−イソロイシル−Ｌ−チロシン（目ｅＴｙｒ）、
Ｌ−バリル−Ｌ−チロシン（Ｖａｔ−Ｔｙｒ）、し−チ
ロシル−グリシン（Ｔｙｒ−Ｇｌｙ）、し−チロシル−
Ｌ−アラニン（Ｔｙｒ−Ａｌａ）　、Ｌ−チロシル−し
−ロイシン（Ｔｙｒ−Ｌｅｕ）　、Ｌ−チロシル−Ｌ−
イソロイシン（Ｔｙｒ−１ｉｅ）　、Ｌ−チロシル−Ｌ
−バリン（Ｔｙｒ−Ｖａｌ）、し−チロシル−Ｌ−アス
パラギン酸（Ｔｙｒ−へｓｐ）　、Ｌ−チロシル−し−
リジン（Ｔｙｒ−Ｌｙｓ）　、Ｌ−チロシル−Ｌ−スレ
オニン（Ｔｙｒ−Ｔｈｒ）Ｌ−チロシル−Ｌ−グルタミ
ン酸（Ｔｙｒ−Ｇｔｕ）、し−チロンルーし一グルタミ
ン（Ｔｙｒ−Ｇｌｕ）が用いられる。

上記のチロシン残基を含むジペプチドの中から少なくと
も１種のジペプチドを配合することによって、高濃度の
Ｔｙｒを含有するアミノ酸栄養輸液組成物を提供する。

さらに　本発明に係るアミノ酸及びジペプチドは、ａ離
型のみならず薬理学的に許容される塩、例えばナトリウ
ム塩、カリウム塩等の金属塩、塩酸、硫酸等の鉱酸塩若
しくは酢酸塩、乳酸塩等の有機酸塩の形で使用すること
ができる。また、ジペプチドとした以外のアミノ酸は、
薬理学的に許容されるＮ−アシル誘導体やエステル誘導
体あるいはオリゴペプチドとして用いてもよい、また製
剤化する場合においては、通常用いられている安定剤や
ｐＨ調整剤等を使用し、公知の方法に従って製造できる
。

〔作　用］ チロシンをジペプチドとして用いたことから製剤学的な
制約を受けずに目的に合った濃度で処方を組むことがで
きた０本発明の処方、すなわち栄養輸液組成物は、病態
別アミノ酸輸液及び汎用性の高いアミノ酸輸液として、
各種疾患時に優れた栄養効果を発揮する。

なお、本発明に係るジペプチドは、生体に有効に利用さ
れる。

以下に、実施例と試験例を示し、本発明をより具体的に
説明する。

〔実施例１］ ・表１に示したアミノ酸組成物にＴｙｒ−Ａｌａ　　８
．６　ｇを加え、注射用蒸留水に加熱溶解し、全量を０
．９９１とした後、酢Ｍ溶液あるいは他の有機酸溶液（
乳酸、リンゴ酸、クエン酸など）でｐＨを６．０〜７．
０に調整した後、全量をＩＮとした。この水溶液を孔径
０．４５μのミリポアフィルタ−で濾過し、２００−の
ガラスバイアルに充填、窒素置換を行った後密栓した。

これを高圧蒸気滅菌して静脈投与用輸液を調製した。こ
の製剤はジペプチドをＡｌａとＴｙｒに換算すると、そ
れぞれ３．０ｇノ！と６．２ｇ／Ｐ含むことになる。

表１　アミノ酸配合量（ｇ＃り 〔実施例２〕 表２に示したアミノ酸組成物にＬｅｕ−Ｔｙｒ　７．２
　ｇを加え、以下実施例１と同様の方法に従って静脈投
与用輸液を調製した。この製剤はジペプチドをＬｅｕ　
とＴｙｒに換算すると、それぞれ３．２ｇ＃！と４．４
ｇ／ｌ含むことになる。

表２　アミノ酸配合！（ｇ＃り 〔実施例３〕 表３に示したアミノ酸組成物にシａｌ−Ｔｙｒ１１．８
　ｇを加え、以下実施例１と同様の方法に従って静脈投
与用輸液を調製した。この製剤はジペプチドをＶａｌ　
とＴｙｒに換算すると、それぞれ４．９ｇ／ｌと１．６
ｇ／ｌ含むことになる。

表３　アミノ酸配合量（ｇ／ｌ 実施例４〜１３ 表４に示したアミノ酸組成物と各ペプチドを配合し、以
下実施例１と同様の方法に従って静脈投与用輸液を調製
した。

表４−１　　アミノ酸及びジペプチド配合ｆｆｉ（ｇ／
ｌ）（以下余白） 表４ アミノ酸及びジペプチド配合Ｎ（ｇ／ｌ）〔試験例１］ 体重約１７０　ｇのＳＤ系雄性ラットに麻酔下、右上大
静脈にシリコンラバーカテーテルを留置し、直ちに高カ
ロリー輸液療法にて１週間輸液投与した。投与した栄養
輸液は、糖・電解質、ビタミン及び微量元素は、同一組
成でアミノ酸組成のみ異なる輸液とした。輸液は、実施
例１、対照輸液は表５に示した処方の輸液！、Ｉ＋を使
用した。

効果の検討は、体重変化及び窒素出納にて行った。その
結果、表６に示すように対照輸液に比較して明らかな改
善を６１認することができた。

表５　対照輸液！、ＩＩのアミノ酸組成表６ 実施例１の栄養効果 試験例２〜５ 実施例２，３，６．１３と表７に示した対照輸液を用い
て試験例１と同様の方法により実施した。その結果を表
８に示した。

表７−１　　各試験例の対照輸液の組成（以下余白） 表７−２ 各試験例の対照輸液の組成 表 実施例２〜５の栄養効果 ［試験例６］ 体重約１７０ｇのＳＤ系雄性ラット用い、麻酔下に一方
の腎臓の皮質部分を外科的に削除し、２週間後に他方の
腎臓を摘出した。腎臓摘出後２週間口に血中尿素窒素並
びにタレアナニン値を測定しその濃度が各々６０　ｍｇ
／ａ、　　１　、　４　ｍｇ／ａ以上のものを腎臓病の
疾患モデルとした。このランドの右上大静脈にシリコン
ラバーカテーテルを留置し高カロリー輸液療法にて１週
間の輸液管理を行った。投与した栄養輸液は、糖・電解
質、ビタミン及び微量元素は同一組成で、アミノ＃ｉ組
成のみ異なる輸液とした。輸液は、実施例１と表５に示
した対照液１．１１を用いた。

その結果、表９に示す如く、実施例１の輸液は体重変化
、窒素出納において明らかな改善を確認することができ
た。

表９　実施例１の栄養効果 （以下余白） 試験例７〜ｌＯ 実施例２，３，６．１３と表７に示した対照輸液を用い
て試験例６と同様の方法により実施した。その結果を表
１０に示した。

表１０　　実施例２．３．６．１３の栄養効果（発明の
効果〕 本発明は、各種疾患時に優れた栄養効果を発揮するＬ−
チロシンのジペプチドを配合したアミノ酸組成物に関す
るもので、Ｌ−チロシンを製剤学的制約を受けることな
く高濃度化したアミノ酸輸液を提供することができる。

特許出願人　　森下製薬株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 必須アミノ酸、非必須アミノ酸及びＬ−チロシン残基を
   含むジペプチドの少なくとも１種を配合した組成物であ
   って、該ジペプチドをアミノ酸に換算したとき、少なく
   とも下記アミノ酸を下記の組成範囲内で含有し、Ｌ−フ
   ェニルアラニンに対するＬ−チロシンの重量比（Ｌ−チ
   ロシン／Ｌ−フェニルアラニン）が０．１以上であり、
   Ｌ−チロシンの濃度が０．６ｇ／ｌ以上であることを特
   徴とする栄養輸液組成物。 ▲数式、化学式、表等があります▼