JPH02121993A - モルフィナン誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は一般的には新規なモルフィナン誘導体の製造に
関する。

［発明の構成コ 特に、 本発明は一般式： Ｅ式中、Ｒは、水素、Ｃ，−Ｃ，のアルキル、Ｃ３Ｃ４
のシクロアルキル、Ｃ２Ｃ−アルケニル、またはＣ，Ｃ
，のアルキニルから選ばれ、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は
水酸基であるか、またはＲ２およびＲ７はそれらが結合
している炭素原子とともにＣ＝Ｏ基を形成している］ を有するモルフィナン誘導体および医薬的に許容され得
る塩の製造方法に関する。

すなわち、本発明の方法は、基本的にナロキサン（Ｒは
ビニル、ＣＲ＋　ＲｔはＣ＝０）、ナルメキソン（Ｒは
２−メチル、ＣＲ＋　Ｒ２はＣ＝０）、またはナルトレ
キソン（Ｒはシクロプロピル、ＣＲ，Ｒ。

はＣ＝Ｏ）、またはナルブフィン（Ｒはシクロブチル、
Ｒ２はＩ］、およびＲ２はＯＨ）［これらの化合物は麻
酔薬の拮抗性をｆｆすることか周知である］の製造方法
および、鎮痛作用が利用されろ化合物であるオキンモル
ホンの製造を可能にケる乙のである。

式Ｉの化合物中、Ｒが水素、またはビニル、またはシク
ロプロピルから選ばれ、ｃｒｔ、Ｒ２がＣＯ基である化
合物が好ましい。

さらに、本発明は特に、一般式Ｉ［式中、Ｒは水素であ
り、ｃｎ、ｒｔ、はＣ＝０である］の化合物および一般
式Ｉ［式中、ＲはビニルでありＣＲ、Ｒ１はＣ−０基で
あろ］の化合物の製造方法に関オろ。

［従来の技術および発明が解決しようとする課題］最近
の１０年間では、三臭化ホウ素が、骨格を含む多くのモ
ルフイン誘導体、特に１４位に水酸基を有する誘導体の
、３位に存在するメチルエ−ナルの還択的脱メヂルのず
ぐれた試薬として用いられてきた。

事実、この試薬は高い選択性を示し、緩和な条件下で使
用することができる。三臭化ホウ素の使用がこの型の反
応に益々一般的になってはいるが、三臭化ホウ素は、そ
の毒性、高い腐食性および取扱いの困難性が工業的規模
において問題である。

すなイつち、これまでこれらの欠点を除去し得る工業的
方法が非常に重要な課題として存在した。

しかし、構造式１ａの化合物のメチルエーテルの脱メチ
ルを生じさける適当な別の試薬の選択は困難であること
が証明されている。

モルフィナン・アルカロイド類にはその複雑な構造のた
めに特別の化学的アプローチが必要であることは周知で
ある。３位の脱メチル化ら、炭素６．７および１４が反
応性を何し、および／または、二重結合になる可能性の
ある炭素−炭素結合に関連しているので、なおいっそう
この規則の例外ではない。

この結果、この脱メチル化を生じさけ得る試薬は炭素３
位および４位に生じる２個のエーテル基間に高い選択性
を示し、かっｒｊ在する可能性のある他の官能基（ケト
ン、アルケン、アルコールなど）に影響を与えないもの
でなければならない。

これらの理由から、構造式１ａのモルフイン誘導体の各
群、例えば、オキンコドン、コデイン、デバインおよび
その各々の類似体は、実際には、それに適した試薬が存
在するのであるが、三臭化ホウ素は、これらの各群に最
も共通しているの思われろ試薬の１つである。

従って、−船釣にメチルエーテルの脱メチルを生じさせ
るものとして公知を反応の適用することは、当然、構造
式１ａのモルフィナン群に確実に利用可能であると考え
ることはできない。

これに関連してスルボン酸／スルフィト型の誘導体の組
合わせ、例えばメタンスルホン酸またはトリフルオロメ
タンスルホン酸とメヂオニンによる比較的簡単な構造の
化合物の脱メチル化か知られている。この方法は具体的
にツヤ−ナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ・パーキ
ンｌ（Ｊ、Ｃ８，Ｐｅｒｋｉｎｌ）第２２８８−２２８
９頁（１９８７年）に報告されている。この方法によっ
て得られる結果は通常非常に変動しく脱メチル化化合物
の収率は３０−９０％まで変化する）、悪い可能性もあ
る。メトキシアセトフェノンの場合：２０’Ｃでは反応
の進行は報告されておらず、６０’Ｃで７２時間後、ｐ
−ヒドロキシアセトフェノンがたった３０％の収率で得
られている。

結論として、既知の結果を考慮すると、この方法の一般
化は考えることができず、複雑な化合物への適用の問題
となるとなおさらである。

それにもかかわらず、当該方法は構造式Ｉａを有するあ
る種のモルフィナン誘導体、すなわち、下記の式■の化
合物の脱メチル化に申し分なく用いろことができること
が判明し、他方類似の構造の他のモルフイン群の脱メチ
ル化には全く有効でないことが立証された。

すなわち、驚くべきことに、当該脱メチル化反応は、１
４位に水酸基、式Ｉの化合物を合成する目的で６位に水
酸基またはケトン基を含む構造式ｌａの化合物の脱メチ
ル化に効果的かっ選択的に適用することかできる。

［課題を解決するｆこめの手段」 従って、本発明は一般式： ［式中、Ｒ１１，およびＲ３は前記と同じ萄味］を有す
るモルフイン誘導体の１当量と、メタンスルホン酸およ
びトリフルオロメタンスルホン酸から選ばれるスルホン
酸の５−５０当量を、一般式％式％ ［式中、ＷおよびＷ、は同じがまたは異なって、各々は
、Ｃ，−Ｃ，の直鎖のアルキル基、例えば、ｎブチルで
あり、Ｗｙ、は、所望により、１個のアミノ基および１
個のカルボキル基により置換されていてもよく、または
Ｗおよびｗｌは硫黄原子とともに８個までの炭素原子を
有する飽和環例えば、テトラヒドロチオフェニル基、を
形成していてもよい］ を有するスルフィドの１−５当量の存在下反応させるこ
とからなる式Ｉの化合物の製造方法に関する。

〜Ｖが１個のアミノ基および１個のカルボキシル基で置
換されているとき、式Ｈの化合物は硫黄基を含むアミノ
酸である。そのようなアミノ酸は好ましくはメチオニン
である。

式Ｈのモルフィナン誘導体は、具体的に、アメリカ合衆
国特許公開第４１４１８９７号、第４１６１５９７号お
よび第４６６７０３７号およびケミカル・アブストラク
ツ（Ｃｈｅｍ、　Ａｂｓｔ、　）第１０４巻６０５５、
第９８巻２０４２６７、第７５巻１０７９１２にも記載
されている。

反応は通常、好ましくは２５−３５当量の大過剰のスル
ホン酸と、一方、小過剰の式ＩＩＩのスルフィドで十分
である、すなわち、１−２当量の存在下で行う。

多くの場合、反応温度は２０−６０℃の範囲であり、最
高８０℃まで上げろことができる・好ましくは３０℃−
４０℃である。

事実、６０℃以−Ｌでは、化合物により異なるが、最終
脱メチル化生成物の分解が始まるのがみられる。

限定されるものではないが、通常次のような操作条件が
用いられる。

式■の化合物１当量当り、 スルホン酸３０当量 式ＩＩＩのスルフィド１．５当量 反応は、好ましくは３０−４０℃間で、約１５時間行う
。

得られた粗生成物を精製後、結晶母液は相当量の式Ｉの
化合物および再循環し得る式■の化合物を含んでいる。

他の強プロトン酸が、本発明の方法に関連して検討され
たが、脱メチル化の生成には全く有効でないことが判明
した。

例えば、Ｎ−アリルノルオキシコドン（式■、式中、Ｒ
はビニル、ＣＲ１ＲｔはＣ＝Ｏである）およびクロロス
ルホン酸または硫酸１５当量およびメチオニン１．５当
量を、２０℃にて、ｉ８時間ではナロキサンを生成する
ことは不可能である。

同様に、同じ条件下で超酸性樹脂の使用も失敗に終った
。

さらに、本発明の方法は三臭化ホウ素を使用する脱メチ
ル化方法と比較して確実な利点を呈する。

例えば、Ｎ−アリルノルオキシコドンからナロキソンの
生成の場合に、従来の方法では最終生成物を約６２．５
％の収率で得ることができるが、最終生成物を回収する
目的の反応混合物の処理は、反応の過程で生成した大量
のホウ素塩のために行うことができないことが判明した
。

Ｎ−アリルノルオキシコドンの脱メチル化にも使用した
が、本発明の方法は約６３％の収率てナロキソンを生成
した。しかしながら、最終生成物のほぼ１０％が追加的
に再循環液から回収された。

また生成したナロキソンの回収は、反応混合物中でのエ
マルジョンの生成がより少ないので、より容易であると
思われろ。さらに、本発明の方法は従来の方法よりし、
使用４−る試薬の価格がより低いためにより経済的であ
ることが示されている。

前述のように、本発明の方法は式Ｉの化合物の製造に適
ｙ［目−ることかでき、他方で、類似の構造のモルフイ
ン誘導体の生成には全く効果がないことが証明されてい
る。

このために、種々のメトキシ化モルフイン誘導体の種々
の群を有する種々の化合物で、本発明による好ましい条
件、すなイつち、メタンスルホン酸３０当量およびメチ
オニン１．５当虫、下記に示す反応温度および時間によ
り、脱メチル化の実験を行った・ ａ）ナロキソンの前駆体 ■ ＋＋ 対応化合物Ｙ１ ％ 含湿合物 物 ＊ Ｃ，＝液体クロマトグラフィー Ｃ，＝薄層クロマトグラフィー Ｃ）ブブレノルフィンの前駆体 下記の化合物 に適用した同じ方法は、２０°Ｃにて、反応が非常に早
く、混合産物を生成ずろことを示した。核磁気共鳴によ
る分析は脱メチル化が起っておらず、他方で第三級ブチ
ル基が酸性媒体に抵抗しないことを示している。

ｄ）モルフインの前駆体 式 を有するコデインに本発明の方法を適用すると、多くの
生成物の混合物を生成する。それらの生部物のうちには
、Ｌ、Ｃ，によれば、モルフイン（約ｌＯ％）、出発物
質およびアポコデインを構成する転位生成物が検索され
た。

ｅ）デバイン 式： を有するデバインに同じ型の反応を実施した。

初めに、２０°Ｃにて、３時間で適用した本発りの方法
は式： を有する転位生成物を生成した。

ついで、２０℃にて３日後、式 を有する誘導体を生成する部分的な脱メチル化が見られ
た。

これらの否定的な結果は、メタンスルホン酸またはトリ
フルオロメタンスルホン酸および弐■を有するスルフィ
ドを使用する脱メチル化方法の適用が全く驚りべきこと
に式１を有ずろ化合物を生成することをはっきりと示し
ている。

本発明の方法を次の実施例により説明するか、これに限
定されるしのではない 実施例１ ａ）遊離塩基 ４５−エポキシ−１４−ヒドロキシ−３−メトキノ−１
７−Ｃ２−プロペニル）（５α）モルフィチン−６−オ
ン、すなわち、Ｎ−アリールノルオキノコトン３４．１
２ｇ（０，１モル）をメタンスルホン酸２８８９（３モ
ル）に添加する。溶解により発熱する。ＤＬ−メチオニ
ン２２．４９（０，１５モル）を得られた黒褐色の混合
物に４０８Ｃにて１５分以内に添加する。反応混合物を
４０°Ｃにて１５５時間撹拌し、ついで、アンモニアで
ｐｔｒ＝ｓ９のアルカリ性にする。混合物を酢酸エチル
で抽出し、粗生成物３０．７９を得、これをクロロホル
ム溶液中アルミナで処理ずろ。クロロポルムから再結晶
後、ナロキソン１９．８ｙを得る（Ｍ、ｐ１７７°Ｃ）
。収率は６０％である。

再結晶母液は使用した出発物質に関し谷ナロキソン９％
および出発物質１２％を含み、再循環した。

ｂ）塩酸塩 前に得られた精製塩基５ｇをメ品アセトン３０１に溶解
する。約１０ｘＱに濃縮後、６Ｎ塩酸５ｐＱを温溶液に
添加する。混合物を−ｌＯ℃に冷却し、析出物を濾取し
、アセトンにて洗浄、５０℃にて真空乾燥１ろ。

ナロキソン塩酸塩４８３９を得る。

収率、　８７％ 実施例２ ナロキソンの製造 Ｎ−アリルノルオキシコドン３４．１２９（０，１モル
）をメタンスルホン酸２８８ｇ（３モル）に添加する。

得られた溶液にＤＬ−メチオニン２２４９（Ｏ１５モル
）を３０°Ｃにて１５分間で添加する。

反応混合物を３０°Ｃにて１５，５時間撹拌し、ついで
、アンモニアでＤＩ＝８−９のアルカリ性にする。混合
物を酢酸エチルで抽出し、得られた粗生成物のクロ〔１
ホルム溶液をアルミナで処理ずろ。

トルエンから再結晶化後、収率６０％でナロキソンが得
られろ（Ｍ、ｐ、　１７６℃）。

トルエン母液を再循環し、かくして出発物質に対し、ナ
ロキソン７％および出発物質１８％を回収する。

尤★桝Ｊ ナロキソンの製造 Ｎ−アリルノルオキシコドン３．４１ｙ（０，０１モル
）をメタンスルホン酸２８．８９（０，３モル）および
ノーｎ−ブチルスルフィド２．１９９（０，０１５モル
）を２０℃にて５時間撹拌し、ついで４０°Ｃにて１４
時間、最後に６０℃にて８時間撹拌する。

混合物をアンモニアにてｐＨ＝８−９とし、ついで酢酸
エチルで抽出する。かくして得られた生成物のクロロホ
ルム溶液をアルミナで処理し、トルエンから再結晶化す
る。

ナロキソン１．６４９を得、収率５０％である。

結晶母液には、出発物質に対し約９％ナロキソンが含ま
れており、これを再循環する。

及１鯉先 ナロキソンの製造 Ｎ−アリルノルオキシコドン３．４１ｉ＋（０，０１モ
ル）、メタンスルホン酸２８．８９（０，３モル）およ
びテトラヒドロチオフェン＋、３２ｇ（０，０１５モル
）を４０℃にて２０時間撹拌４°ろ。混合物をアンモニ
アでｐｉｔ　＝　８−９とし、ついで酢酸エヂルで抽出
する。かくして得られたクロロホルム溶液をアルミナで
処理し、生成物をトルエンから再結晶化ずろ。

ｌ　７３９のす［ｌキノン１．７３ｇを得、これは収率
５３％であった。結晶母液はさらに、使用した出発物質
に対し、ナロキソン９＝１０％が含まれ、これを再循環
ずろ。

及敷鯉可 ナロキソンの製造 Ｎ−アリルノルオキシコドン１．７９（５・１０−３モ
ル）をトリフルオロメタンスルホン酸３．７５９（２５
・１０−３モル）とＤＬ−メチオニン１．１２９（７５
・１Ｏ−３モル）とトリフルオロ酢酸！Ｏｚ＆の混合物
に添加する。

反応混合物を２０℃にて２９時間撹拌、ついてアンモニ
アでｐｕ　８−９のアルカリ性とする。酢酸エヂルで抽
出し、ついで得られたクロロホルム溶液をアルミナで処
理する。トルエンから再結晶比換、ナロキソン１１５ｇ
を得、これは収率６０％である。結晶母液はさらに、使
用した出発物質に対し、ナロキソン９％を含む。

実施例６ ４．５−エポキシ−１４−ヒドロキシ−３−メトキン−
１７−メチル（５α）モルフィナン−６オン、すなわち
オキシコドン３．１５９（１０−”モル）、メタンスル
ホン酸２８．３ｇ（３・ｉｏ−’モル）およびＤＬ−メ
チオニン２．２９（１，５・ｌｏ−２モル）の混合物を
４０°Ｃに加熱する。反応混合物をこの温度で１２時間
撹拌し、ついで氷上に注ぐ。

混合物をアンモニアでｐＨ＝８−９のアルカリ性とし、
ジクロロメタンで抽出する。有機層を水洗し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧下、蒸発乾燥する。得られた粗生
成物（２，５１９）をシリカ・カラム上で純クロロホル
ムついでメタノールで勾配！容出する。

オキシモルホン２．１７９を得、これは収率７２％てあ
り、Ｍ、ｐ、：２５３°Ｃてあった。

薄層クロマトグラフィー：［Ｈ＝０．６０（ジクロロメ
タン／メタノール　７／３）。

火１坪 １７−シクロブロピルメヂルー４．５−エボキン−１４
−ヒドロキノ−３−メトキノ（５α）モルフィナン−６
−オン、すなわち、メヂルナルトレキソン１ｇ（２，８
・１０−３モル）、メタンスルホン酸８．１９（８４・
ｌｏ−３モル）およびＤＬ−メチオニン０．６３ｙ（４
，２・１０−３モル）を混合し４０°Ｃにて８時間撹拌
し、ついで２０℃にて１５時間撹拌する。反応混合物を
水上にｔｌぎ、ｐ１１＝８９になるまでアンモニアを添
加する。酢酸エチルで抽出後、有機層を水洗し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、減圧上乾燥ケる。

祖ナルトレキソン０７７９を得、純度は対照として基準
試料を用いてａ、石クロマトグラフィーにより測定した
。

測定純度：８２％ 脱メチル化の化学的収率：６５．５％ 薄層クロマトグラフィー：Ｒｆ＝０．２１（トルエン、
アセトン　７／３） 実施例８ １７−シクロブチルメチル−４５−エポキシ６．１４−
ジヒドロキシ−３−メトキシ（５α６α）モルフィナン
、すなわちメチルナルブフィン１９（２，７１−１０−
３モル）、メタンスルホン酸７．８ｙ（８１・１Ｏ−３
モル）およびＤＬ−メチオニン０．６１９（４，１・１
０−３モル）の混合物を４０℃にて８時間撹拌する。

反応混合物を水上に注ぎ、ｐＨ＝８−９までアンモニア
を添加する。酢酸エチルで抽出後、有機層を水洗し、硫
酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、蒸発乾燥する。

粗ナルプフィン０９７９を得、純度を対照として基亭試
料を用いて液層クロマトクラフィーで測定する。

測定純度、４７％ 脱メチル化学的収率・４７％ 薄層クロマトグラフィー：Ｒｆ＝０．５０（ジクロロメ
タン／メタノール　８５／１５）聚嵐鯉黒 ナロキソンの製造 実施例１記載と同じ方法を用いて、Ｎ−アリルノルオキ
シコドン０１モルから出発して、メタンスルホン酸およ
びメチオニンを変化させ、所望により反応混合物の温度
および時間を修正して、下記の結果を得た ０．１５　　　４０　　　Ｆ　　　　　７０　　　　５
．６０．１５　　　４０　　４０　　　５８　　　　０
０．１５　　　６０　　１４　　　　５８　　　　１４
　　　　　０．３０　　　４０　　　９　　　　６１　
　　　１５５　　　　　０．１５　　　４０　　１１　
　　　６４　　　　２友寞最土ｌ ナロキソンの製造 Ｎ−アリルノルオキンコドン１．７９（５・１０−３モ
ル）、トリフルオロメタンスルホン酸１１．２５ｇ（７
５・ｌｏ−３モル）、水１．３５ｇ（７５・ｌｏ−３モ
ル）およびＤＬ−メチオニン１．１２ｇ（７，５・１Ｏ
−３）の混合物を２０°Ｃにて２１時間撹拌する。

混合物をｐｉ−１＝８−９までアンモニアを添加してア
ルカリ性とし、酢酸エヂルで抽出する。得られた生成物
をクロロホルムに溶解し、アルミナで処理し、最後にト
ルエンから再結晶化する。

ナロキソン１．２３９を得、これは収率６４％である。

結晶母液は使用した出発物質に対し、未だナロキソン１
％を含有している。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼II ［式中、Ｒは、水素、Ｃ＿１−Ｃ＿４のアルキル、Ｃ＿
   ３−Ｃ＿４のシクロアルキル、Ｃ＿２−Ｃ＿４アルケニ
   ル、またはＣ＿２−Ｃ＿４のアルキニルから選ばれ、Ｒ
   ＿１は水素であり、Ｒ＿２は水酸基であるか、またはＲ
   ＿１およびＲ＿２はそれらが結合している炭素原子とと
   もにＣ＝Ｏ基を形成している］ を有するモルフィン誘導体の１当量と、メタンスルホン
   酸およびトリフルオロメタンスルホン酸から選ばれるス
   ルホン酸の５−５０当量を、一般式Ｗ−Ｓ−Ｗ＿１III ［式中、ＷおよびＷ＿１は同じかまたは異なって、各々
   は、Ｃ＿１−Ｃ＿４の鎖状のアルキル基であり、Ｗ基は
   、所望により、１個のアミノ基および１個のカルボキル
   基により置換されていてもよく、またはＷおよびＷ＿１
   は硫黄原子とともに８個までの炭素原子を有する飽和環
   を形成していてもよい］を有するスルフィドの１−５当
   量の存在下に反応させることを特徴とする、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ I ［式中、Ｒ、Ｒ＿１およびＲ＿２は前記と同じ意味］を
   有するモルフィナン誘導体類および医薬的に許容され得
   るその塩の製造方法 ２、反応を２０−６０℃間の温度で行う、 請求項１記載の方法。 ３、温度が３０−４０℃である、請求項１ 記載の方法。 ４、スルホン酸２５−３５当量を用いる、 請求項１−３のいずれか１項記載の方法。 ５、式IIIのスルフィド１−２当量を用いる、請求項１
   −４のいずれか１項記載の方法。 ６、式IIIのスルフィドがジ−ｎ−ブチルス ルフィドである、請求項１−５のいずれか１項記載の方
   法。 ７、式IIIのスルフィドがテトラヒドロチオ フェンである、請求項１−５のいずれか１項記載の方法
   。 ８、式IIIのスルフィドがメチオニンである、請求項１
   −５のいずれか１項記載の方法。 ９、式 I ［式中、Ｒはビニルであり、ＣＲ＿１Ｒ＿２
   はＣ＝Ｏ基である］の化合物を製造するものである、請
   求項１−８のいずれか１項記載の方法。 １０、式 I ［式中、Ｒは水素であり、ＣＲ＿１Ｒ＿２
   はＣ＝Ｏ基である］の化合物を製造するものである、請
   求項１−８のいずれか１項記載の方法。 １１、式 I ［式中、Ｒはシクロプロピルで あり、ＣＲ＿１Ｒ＿２はＣ＝Ｏ基である］の化合物を製
   造するものである、請求項１−８のいずれか１項記載の
   方法。 １２、式 I ［式中、Ｒはシクロブチル、Ｒ＿１は水素
   でありＲ＿２は水酸基である］の化合物を製造するもの
   である、請求項１−８のいずれか１項記載の方法。 １３、一般式IIを有するモルフィン誘導体 と、メタンスルホン酸およびトリフルオロメタンスルホ
   ン酸から選ばれるスルホン酸を、一般式IIIを有するス
   ルフィドの存在下に反応させることを特徴とする、一般
   式 I を有するモルフィナン誘導体類および医薬的に許
   容され得るその塩の製造方法。