JPH08502275A

JPH08502275A - ５−ｈｔ▲下４▼レセプターアンタゴニスト用複素環式縮合安息香酸誘導体

Info

Publication number: JPH08502275A
Application number: JP6509616A
Authority: JP
Inventors: ガスター，ララミー・メアリー; マルホーランド，キース・レイモンド
Original assignee: スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー
Priority date: 1992-01-23
Filing date: 1993-10-12
Publication date: 1996-03-12
Anticipated expiration: 2011-08-21
Also published as: ES2121988T3; NO302755B1; ATE172201T1; EP0577847B1; AU666702B2; KR970011390B1; NO933376D0; FI934144L; CA2105072A1; TW332814B; JP2525552B2; NO933376L; DK0577847T3; US6323212B1; FI106126B; AU3367193A; EP0577847A1; US6277859B1; DE69321525D1; NZ246687A

Abstract

(57)【要約】本発明は式（Ｉ−１）ないし（Ｉ−４）からなる式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩；式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用；胃腸障害、心臓血管系障害およびＣＮＳ障害の治療における医薬としての（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉ−３）、（Ｉ−４）の化合物およびその使用を提供する。該化合物は５−ＨＴ₄レセプターアンタゴニストである。

Description

【発明の詳細な説明】５−ＨＴ₄レセプターアンタゴニスト用複素環式縮合安息香酸誘導体本発明は薬理活性を有する新規化合物、その製法およびその医薬的使用に関する。ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（European Journal of Pharmacology）１４６（１９８８）、１８７−１８８、およびナウニン−シュミートベルクス・アーカイブズ・オブ・ファーマコロジー（Naunyn-Schmiedeberg ’ s Arch．Pharmacol．）（１９８９）３４０：４０３−４１０は、現在、５− ＨＴ₄レセプターと称される、非古典的５−ヒドロキシトリプタミンレセプターを、ならびに５−ＨＴ₃レセプターアンタゴニストでもあるＩＣＳ２０５−９３０がこのレセプターでアンタゴニストとして作用することについて記載する。ＷＯ９１／１６０４５（スミスクライン・アンド・フレンチ・ラボラトリーズ・リミテッド（SmithKline and French Laboratories Limited））は、不整脈および発作の治療にて心臓性５−ＨＴ₄レセプターアンタゴニストの使用を記載する。ＥＰ−Ａ−５０１３２２（グラクソ・グループ・リミテッド（Glaxo Group Li mited））は、５−ＨＴ₄アンタゴニスト活性を有するインドール誘導体を記載する。ＷＯ９３／０２６７７、ＷＯ９３／０３７２５、ＷＯ９３／０５０３８、ＷＯ９３／０５０４０およびＰＣＴ／ＧＢ９３／００５０６（スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー（SmithK1ine Beecham plc）は５ −ＨＴ₄レセプターアンタゴニスト活性を有する化合物を記載する。ＥＰ−Ａ−２３４８７２（アドリア・ラボラトリース・インコーポレイテッド（Adria Laboratories Inc．））およびＥＰ−Ａ−４９３０４１（エラボモント（Erabomont Inc．））は、ベンゾ二環式カルボキシアミドを記載する。ＥＰ− Ａ−３３９９５０（ローラー・インターナショナル・オーバーシーズ・インコーポレイテッド（Rorer International Overseas Inc．））は、５−ＨＴ₃レセプターアンタゴニストとしてジベンゾフランカルボキシアミドを記載する。ＷＯ９２／０９２８４は、５−ＨＴ₃レセプターアンタゴニストとしての多環式オキシ含有環系化合物の製法を記載する。今回、さらに、ある種の新規な化合物が、５−ＨＴ₄レセプターアンタゴニスト特性を有することが見いだされた。本明細書中で用いる場合、「治療」は、適宜、予防を包含する。従って、本発明は、式（Ｉ−１）ないし（Ｉ−４）からなる式（Ｉ）：［式中、ＸはＯまたはＳ；Ｒ₁は水素、アミノ、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシまたはＣ_1-6アルコキシ；Ｒ₂は水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ニトロ、アミノまたはＣ₁ _-6 アルキルチオ；Ｒ₃は水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシまたはアミノ；Ｒ₄は水素またはＣ_1-6アルキルを意味する］［式中、ＸはＯまたはＳ；Ａは単結合、−ＣＨ₂−またはＣＯを表すか、またはＡは（ＣＨ₂）ａ−Ｅ− （ＣＨ₂）b（ここに、ａおよびｂの一方は０であり、他方は０または１であり、ＥはＯ、ＳまたはＮＨである）；Ｒ₁は水素、アミノ、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシまたはＣ_1-6アルコキシ；Ｒ₂は水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ニトロ、アミノまたはＣ₁ _-6 アルキルチオ；Ｒ₃は水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシまたはアミノ；Ｒ₄は水素またはＣ_1-6アルキルを意味する］［式中、ＸはＯまたはＳ；Ａは単結合、−ＣＨ₂−またはＣＯを表すか、またはＡは（ＣＨ₂）a−Ｅ−（ＣＨ₂）b（ここに、ａおよびｂの一方は０であり、他方は０または１であり、ＥはＯ、ＳまたはＮＨである）；ｆおよびｇは、共に、水素であるか、または一緒になって一つの結合を形成し；Ｒ₁は水素、アミノ、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシまたはＣ_1-6アルコキシ；Ｒ₂は水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ニトロ、アミノまたはＣ₁ _-6 アルキルチオ；Ｒ₃は水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシまたはアミノ；Ｒ₄は水素またはＣ_1-6アルキルを意味する］［式中、ＸはＯまたはＳ；Ｒ₁は水素、アミノ、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシまたはＣ_1-6アルコキシ；Ｒ₂は水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ニトロ、アミノまたはＣ₁ -6アルキルチオ；Ｒ₃は水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシまたはアミノ；Ｒ₄’およびＲ”は、独立して、水素またはＣ_1-6アルキルを意味する］式（Ｉ−１）ないし式（Ｉ−４）中：ＹはＯまたはＮＨ；Ｚは式（ａ）、（ｂ）または（ｃ）：（式中、ｎ¹は０、１、２、３または４；ｎ²は０、１、２、３または４；ｎ³は２、３、４または５；ｑは０、１、２または３；ｐは０、１または２；ｍは０、１または２；Ｒ₅は水素、Ｃ_1-12アルキル、アラルキルであるか、またはＲ₅は（ＣＨ₂）ｚ− Ｒ₁₀であり、ここにｚは２または３であって、Ｒ₁₀はシアノ、ヒドロキシル、Ｃ_1-6アルコキシ、フェノキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル、ＣＯＣ₆Ｈ₅、ＣＯＮＲ₁₁ Ｒ₁₂、ＮＲ₁₁ＣＯＲ₁₂、ＳＯ₂ＮＲ₁₁Ｒ₁₂またはＮＲ₁₁ＳＯ₂Ｒ₁₂から選択され、ここに、Ｒ₁₁およびＲ₁₂は水素またはＣ_1-6アルキルであり；およびＲ₆、Ｒ₇およびＲ₈は、独立して、水素またはＣ_1-6アルキル；およびＲ₉は水素またはＣ_1-10アルキルを意味する）で示される基を意味する；で示される化合物またはその医薬上許容される塩、および５−ＨＴ₄レセプターアンタゴニスト活性を有する医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、あるいはＣＯ−Ｙ結合が複素環式バイオアイソスターにより置換されている式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。アルキルまたはアルキルを含有する基の例は、適宜、Ｃ₁、Ｃ₂、Ｃ₃、Ｃ₄、Ｃ₅ 、Ｃ₆、Ｃ₇、Ｃ₈、Ｃ₉、Ｃ₁₀、Ｃ₁₁またはＣ₁₂の分枝鎖、直鎖または環状アルキルを包含する。Ｃ_1-4アルキル基はメチル、エチル、ｎ−およびｉｓｏ−プロピル、ｎ−、ｉｓｏ−、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチルを包含する。環状アルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを包含する。アリールは、所望により、１またはそれ以上の、ハロ、Ｃ_1-6アルキルおよびＣ_1-6アルコキシより選択される置換基により置換されていてもよいフェニルおよびナフチルを包含する。ハロは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。（Ｉ−１）中：Ｒ₁は、好ましくは、水素またはアミノである。Ｒ₂は、好ましくは、水素またはハロである。Ｒ₃は、好ましくは、水素またはハロである。Ｒ₄は、しばしば、水素である。式（Ｉ−２）中：Ｒ₁は、好ましくは、水素またはアミノである。Ｒ₂は、好ましくは、水素またはハロである。Ｒ₃は、好ましくは、水素またはハロである。Ｒ₄は、しばしば、水素である。式（Ｉ−３）中：Ｒ₁は、好ましくは、水素またはアミノである。Ｒ₂は、好ましくは、水素またはハロである。Ｒ₃は、好ましくは、水素またはハロである。Ｒ₄は、しばしば、水素である。式（Ｉ−４）中：Ｒ₁は、好ましくは、水素またはアミノである。Ｒ₂は、好ましくは、水素またはハロである。Ｒ₃は、好ましくは、水素またはハロである。Ｒ₄’およびＲ₄”は、しばしば、水素である。式（Ｉ）中のＹを含むアミド結合あるいはエステル結合についての適当なバイオアイソスターは、式（ｄ）：［式中、点線円は５員環のいずれかの位置に一個または二個の二重結合があることを示し；Ｈ、ＪおよびＩは、独立して、酸素、硫黄、窒素あるいは炭素を表す、ただし、Ｈ、ＪおよびＩのうち少なくとも一個は炭素以外の基であり；Ｕは窒素または炭素を表す］で示されるものである。（ｄ）の適当な例は、ＥＰ−Ａ−３２８２００（メルク・シャープ・アンド・ドーメ・リミテッド（Merck Sharp&Dohme Ltd．））のＸ、ＹおよびＺについて記載されているごとく、オキサジアゾール基のようなものである。Ｙは、好ましくは、ＯまたはＮＨである。Ｚが式（ａ）である場合であって、アザサイクルが窒素原子で結合している場合、ｎ¹は好ましくは２、３または４であり、アザサイクルがｑが２である場合の４−位のような炭素原子で結合している場合、ｎ¹は好ましく１である。Ｚが式（ｂ）である場合、ｎ²はエステルまたはアミド結合の間の炭素原子の数が炭素数２〜４であるような数が好ましい。ｐおよびｍについての適当な値は、ｐ＝ｍ＝１；ｐ＝０、ｍ＝１；ｐ＝１、ｍ＝２；ｐ＝２、ｍ＝１を包含する。Ｚが式（ｃ）である場合、ｎ³は、好ましくは、２、３または４である。Ｒ₈およびＲ₉は、好ましくは、共にアルキルであり、特にＲ₈およびＲ₉の一方はＣ₄またはそれ以上のアルキルである。特に有益なＺは、以下のものである：本発明はまた、側鎖（ｉ）、（ii）、（iii）、（iv）、（ｖ）、（vi）または（vii）を有する式（Ｉ）で示される新規化合物を提供する。さらなる態様にて、（ｉ）、（ii）または（iii）のピペリジン環はピロリジニルまたはアゼチジニルにより置換されていてもよく、および／または（ｉ）または（ii）のＮ− 置換基は、Ｃ₃またはそれ以上のアルキルまたは所望により置換されていてもよいベンジルにより置き換えられていてもよい。別の態様において、式（ｉ）または（ii）のＮ−置換基は、式（Ｉ）においておよびＥＰ−Ａ−５０１３２２の具体例に関連して定義されているように（ＣＨ₂ ）nＲ⁴により置換されていてもよい。式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩は塩酸、臭化水素酸、ホウ酸、リン酸、硫酸のごとき通常の酸ならびに酢酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、安息香酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、α−ケトグルタル酸、α− グリセロリン酸、およびグルコース−１−リン酸のごとき医薬上許容される有機酸との酸付加塩を包含する。医薬上許容される塩の例は、化合物Ｒx−Ｔにより４級化された化合物のごとき式（Ｉ）の化合物の第４級誘導体を包含する；ここにＲxはＣ_1-6アルキル、フェニル−Ｃ_1-6アルキルもしくはＣ_5-7シクロアルキルであり、Ｔは酸のアニオンに対応する基である。Ｒxの適当な例はメチル、エチルおよびｎ−およびｉｓｏ −プロピル；およびベンジルとフェネチルを包含する。Ｔの適当な例はクロリド、ブロミドおよびヨーダイドのようなハライドを包含する。医薬上許容される塩の例はまたＮ−オキシドのような内部塩を包含する。式（Ｉ）の化合物、その医薬上許容される塩（第４級誘導体およびＮ−オキシドを含む）はまた水和物のごとき医薬上許容される溶媒和物を形成し、それは、式（Ｉ）の化合物またはその塩が本明細書中で言及される場合には必ず含まれる。ＣＯ−Ｙがエステルまたはアミド結合である式（Ｉ）の化合物は、Ｚ基と適当な酸との慣用的カップリング操作により製造される。適当な方法は、ＧＢ２１２５３９８Ａ（サンド・リミテッド（Sandoz Limited））、ＧＢ１５９３１４６Ａ、ＥＰ−Ａ−３６２６９、ＥＰ−Ａ−２８９１７０およびＷＯ９２／０５１７４（ビーチャム・グループ・パブリック・リミテッド・カンパニー（Beecham Gr oup p.1.c.））に記載されているとおりである。ＣＯ−Ｙを複素環式バイオアイソスターと置き換える場合、適当な方法がＥＰ−Ａ−３２８２００（メルク・シャープ・アンド・ドーメ・リミテッド（Merck Sharp & Dohme Limited））にて記載されている。さらに、ＥＰ−Ａ−５０１３２２もまた言及している（グラクソ・グループ・リミテッド（Glaxo Group Limited））。本発明はまた、適当な酸誘導体を適当なアルコールまたはアミンと反応させることからなる式（Ｉ）の新規化合物の製法を提供する。一の方法は、酸誘導体（ここに、芳香族置換基は、式（Ｉ）の最終化合物にて要求されているとおりであるか、またはそれに変換可能な置換基である）を、Ｚまたはそれに変換可能な基を含有するアルコールまたはアミンと反応させ、その後必要ならば、安息香酸置換基および／またはＺを変換し、所望により医薬上許容される塩を形成することからなる。芳香族置換基における適当な変換の例は、水素をクロロに塩素化すること、ニトロをアミノに還元すること、脱臭素化のような脱ハロゲン化水素を包含する。しかしながら、通常、どのような操作もエステルまたはアミドカップリングの前に行われる。Ｚ含有基における適当な変換の例は、置換および／または脱保護によるＮ−置換基の慣用的修飾操作、または２−、３−または４−置換のピペリジニルが所望の最終化合物である場合、適当なピリジル誘導体の還元を包含する。本発明の化合物は５−ＨＴ₄レセプターアンタゴニストであって、それゆえ一般に胃腸障害、心臓血管系障害およびＣＮＳ障害の治療または予防の際に用いることができると考えられる。これらは過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、特にＩＢＳの下痢態様の治療の際に潜在的に有益であり、即ち、これらの化合物は５−ＨＴの、腸内神経細胞の活性化を介する腸管自動運動を剌激する能力を遮断する。ＩＢＳの動物実験においては、これは、都合よくは、排便の割合の減少として測定し得る。該化合物はまた、しばしば、ＩＢＳに付随する尿失禁の治療の際にも潜在的に有用である。該化合物は上部腸管自動運動に付随する障害のような他の胃腸障害において、また鎮吐薬として潜在的に有用である。特に、吐き気ならびに逆流性胃食道疾患および消化不良の胃徴候の治療にて潜在的に有用である。鎮吐活性は細胞毒性薬剤／放射線誘発の嘔吐の公知動物実験において測定される。心房細動および５−ＨＴと関連した他の不整脈を防止する特異的な心臓性５− ＨＴ₄レセプターアンタゴニストもまた発作の発生を引き下けることが期待される［適当な動物試験方法についての、エイ・ジェイ・カウマン（A．J．Kaumann ）１９９０および、ナウミン−シュミートベルクス・アーカイブズ・オブ・ファーマコロジー（Naumyn-Schmiedeberg’s Arch．Pharmacol．）３４２、６１９− ６２２を参照のこと］。不安解消活性は海馬を経て現れると考えられる［ドゥミス（Dumuis）ら、１９８８、モレキュラー・ファーマコロジー（Mol．Pharmacol．）、３４、８８０− ８８７］。活性は標準的動物実験である社会相互作用試験（social interaction test）およびＸ−迷路試験（Ｘ−maze test）において測定できる。偏頭痛に苦しむ人は、しばしば、頭痛の現れに先立つ不安および感情的ストレスを経験する［サックス（Sachs）、１９８５、マイグルイン（Migraine）、パン・ブックス（Pan Books）、ロンドン（London）］。偏頭痛発作の間および４８時間以内には、サイクリックＡＭＰのレベルが脳脊髄液中でかなり増加することもまた観察されている［ウェルチ（Welch）ら、１９７６、ヘッデイク（Heada che）１６、１６０−１６７］。前兆期を含め、偏頭痛およびそれに付随したサイクリックＡＭＰのレベルの増加は５−ＨＴ₄レセプターの刺激に関連し、かくして５−ＨＴ₄アンタゴニストの投与は偏頭痛発作の緩和にて潜在的に有益である。他の問題のＣＮＳ障害は精神分裂病、パーキンソン病ならびにハンチントン舞踏病を包含する。本発明はまた式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩と医薬上許容される担体とからなる医薬組成物を提供するものである。このような組成物は混合により調製され、通常、経口、経鼻または経直腸のような腸内投与、あるいは非経口投与に適しており、それゆえ錠剤、カプセル剤、経口用液体調製物、散剤、顆粒剤、ロゼンジ、復元可能な散剤、経鼻用スプレー、坐薬、注射可能で注入可能な溶液もしくは懸濁液の形であってもよい。経口投与が可能な組成物が好ましい、というのはそれらは一般的使用に対して、より都合がよいからである。経口投与用錠剤およびカプセル剤は、通常、一単位の用量で提供され、結合剤、充填剤、希釈剤、錠剤化剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、フレーバーおよび湿潤剤のような慣用賦形剤を含有する。錠剤は、当該分野でよく知られた方法（例えば、腸溶コーティング）に従って被覆されていてもよい。使用するのに適当な充填剤はセルロース、マンニトール、ラクトースおよび他の類似の薬剤を包含する。適当な崩壊剤はデンプン、ポリビニルポリピロリドンならびにデンプングリコール酸ナトリウムのごときデンプン誘導体を包含する。適当な滑沢剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウムを包含する。医薬上許容される適当な湿潤剤はラウリル硫酸ナトリウムを包含する。経口用液体調製物は、例えば、水性または油性の懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ、またはエリキシルの形態であってもよく、もしくは使用前に水または他の適当なビヒクルを用いて復元する乾燥生成物として供給されてもよい。そのような液体調製物は懸濁化剤、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルもしくは硬化食用脂、乳化剤、例えばレシチン、一オレイン酸ソルビタン、またはアカシア；非水性ビヒクル（食用油を含んでもよい）、例えば、扁桃油、分別ココナッツ油、およびグリセリン、プロピレングリコール、もしくはエチルアルコールのエステルのごとき油性のエステル；保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルあるいはソルビン酸、そして所望により通常のフレーバーまたは着色剤といった通常の添加物を含有させることがてきる。経口液体調製物は、通常、水性または油性の懸濁液、溶液、乳剤、シロップ、またはエリキシルの形態であるか、もしくは使用前に水または他の適当なビヒクルで復元される乾燥生成物として供給される。そのような液体調製物は懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を含んでもよい）、保存剤およびフレーバーまたは着色剤といった慣用的添加物を含有してもよい。経口用組成物は調合、充填または錠剤化の常套手段により調製し得る。繰り返し調合操作を用い、活性薬剤を、大量の充填剤を用いるこれらの組成物全体に分配させることができる。かかる操作は、勿論、当該分野で通常の操作である。非経口投与の場合、流状単位投与形は本発明の化合物および滅菌ビヒクルを含めて調製される。化合物は、ビヒクルおよび濃度に依存して、懸濁または溶解させることができる。非経口溶液は、通常、化合物をビヒクルに溶解し、適当なバイアルまたはアンプルに充填し密閉する前にフィルター滅菌することにより調製される。有利には、さらに局所麻酔薬、保存剤および緩衝剤のごときアジュバントをビヒクル中に溶解させる。安定性を増強するために、組成物をバイアルに充填し、減圧下で水を除去した後、該組成物を凍結させることができる。非経口用懸濁液は、化合物を溶解させる代わりにビヒクルに懸濁させ、滅菌ビヒクル中に懸濁させる前にエチレンオキシドに暴露して滅菌する以外は、実質的に同じ方法で調製される。有利には、界面活性剤あるいは湿潤剤を組成物に配合し、本発明の化合物の均一な分配を促進する。本発明はさらにヒトのごとき哺乳動物における過敏性腸症候群、消化不良、不整脈および発作、不安および／または偏頭痛の治療もしくは予防方法であって、式（Ｉ）の化合物あるいはその医薬上許容される塩の有効量を投与することからなる方法を提供する。前記で述べた障害の治療に有効な量は本発明の化合物の相対的効力、治療されるべき障害の性質と重篤度、ならびに哺乳動物の体重に依存する。しかしながら、７０ｋｇの体重の大人に対する一単位の用量は、普通、本発明の化合物を０．０５ないし１０００ｍｇ、例えば０．５ないし５００ｍｇ含有する。単位用量は１日あたり１回もしくは１回以上、例えば１日あたり２，３または４回、より一般には１日あたり１ないし３回、つまり約０．０００１ないし５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲で、より一般には０．０００２ないし２５ｍｇ／ｋｇ／日で投与できる。前記の用量の範囲において不都合な毒物学的効果は現れない。本発明はまた活性な治療物質として、特に、過敏性腸症候群、逆流性胃食道疾患、消化不良、心房細動および発作、不安および／または偏頭痛の治療に用いるための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。以下の実施例は式（Ｉ）の化合物の調製を例示し、以下の記載例は中間体の調製に関連する。式（Ｉ−１）の化合物および中間体は実施例および記載例１−１、２−１などにて製造され、式（Ｉ−２）の化合物は実施例および記載例１−２、２−２などにて調製される。式（Ｉ−３）ないし（Ｉ−４）の化合物についても同様である。ＹがＯであるいずれの調製化合物も、ＹがＮＨである対応化合物として供給され得ることは明らかである。好ましい化合物は、実施例に従って製造され、式（Ｉ−１）ないし（Ｉ−４）の安息香酸核の４−位にアミノ置換基があり、５−位にクロロ置換基を有する化合物が対応する。記載例１−１（実施例１−１の中間体）ａ）メチル−４−アセチルアミノ−３−アリル−５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾアート４−アセチルアミノ−５−クロロサリチル酸メチル（ＥＰ−Ａ−０３３９９５０）（１７．０ｇ、０．０７０モル）、アリルブロミド（６．３２ｍｌ、０．０７３モル）、アセトン（３５０ｍｌ）および炭酸カリウム（１９．３５ｇ、０．１４０モル）の混合物を撹拌しながら加熱還流した。２３時間後、反応混合物を冷却し、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させ、真空下で乾燥して淡褐色固体を得た。該固体を再び１，２−ジクロロベンゼン（３００ｍｌ）に溶かし、撹拌しながら加熱還流した。２４時間後、反応混合物を冷却し、減圧下で蒸発させた。ついで、得られた褐色半固体残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液として、ペンタン：ＥｔＯＡｃ（２：１）→ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、黄色固体の標記化合物（８．２４ｇ、４２％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：１１．１０（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．０４（ｓ，１Ｈ）、５．８８（ｍ，１Ｈ）、５．００（ｍ，２Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、３．４５（ｄ，２Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）ｂ）メチル−４−アセチルアミノ−５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（２−オキソエチル）ベンゾアートａ）の生成物（８．２３ｇ、０．０２９モル）をアセトン（３００ｍｌ）および水（６０ｍｌ）に溶かし、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（６．７９ｇ、０．０５８モル）で、つづいて水中、４重量％の四酸化オスミウム（１．８２ｍｌ、０．００２９モル）で処理し、室温で一夜撹拌した。２１時間後、１０％亜硫酸水素ナトリウム溶液（１００ｍｌ）を加え、混合物を１／２時間撹拌し、アセトンを減圧下で蒸発させた。ついで、反応混合物をＥｔＯＡｃと水の間に分配した。ついで、水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、合した有機層を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、減圧下で蒸発させて灰白色固体を得、それを真空下で乾燥した。ついで、該固体を再びメタノール（２５０ｍｌ）に溶かし、撹拌しながら過ヨウ素酸ナトリウム（９．４１ｇ、０．０４４モル）の水（６０ｍｌ）中溶液で処理した。ついで、該混合物を室温で一夜撹拌し、メタノールを減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃと水の間に分配した。ついで、該水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合した有機層を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、減圧下で蒸発させて暗褐色油を得た。ついで、該油をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液として、ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、褐色泡沫体として標記化合物（５．９０ｇ、７１％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ：８．００（ｓ，１Ｈ）、４９２（ｔ，１Ｈ）、４．１０（ｓ，３Ｈ）、３．１２（ｄ，２Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）ｃ）２−アセトキシ−７−カルボメトキシ−５−クロロ−４−ジアセチルアミノ −２，３−ジヒドロベンゾフランｂ）の生成物（５．９０ｇ、０．０２１モル）を無水酢酸（５５ｍｌ）およびピリジン（５５ｍｌ）の混合液に溶かし、少量の４−ジメチルアミノピリジンを加え、該混合物を室温で一夜撹拌した。２０時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃと水の間に分配した。ついで、水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合した有機層を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、減圧下で蒸発させて褐色油を得、それを真空下で乾燥した。ついで、該油をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液として、ペンタン：ＥｔＯＡｃ（２：１））に付して精製し、淡褐色油の標記化合物（２．８７ｇ、３７％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：８．００（ｓ，１Ｈ）、７．００（ｄｄ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．３８（ｄｄ，１Ｈ）、３．００（ｄｄ，１Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２１０（ｓ，３Ｈ）ｄ）７−カルボメトキシ−５−クロロ−４−ジアセチルアミノベンゾ［ｂ］フランｃ）の生成物（２．８７ｇ、７．７７ミリモル）をトリフルオロ酢酸（５０ｍｌ）に溶かし、撹拌しながら加熱還流した。１時間後、反応混合物を冷却し、減圧下で蒸発させた。残渣を水性ＮａＨＣＯ₃とジクロロメタンの間に分配した。ついで、水層をジクロロメタン（２×）で抽出し、合した有機層を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、減圧下で蒸発させて褐色油を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液として、ペトロール：ジエチルエーテル（１：１））に付して精製し、淡黄色油として標記化合物（０．７６５ｇ、３２％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，１Ｈ）、４．１０（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｓ，６Ｈ）記載例２−１（実施例２−１の中間体）ａ）（２−カルボキシフェニルチオ）酢酸炭酸ナトリウム（３４．５ｇ；０．３２モル）含有のチオサリチル酸（１０．０ｇ；６４．９ミリモル）のＨ₂Ｏ（２００ｍｌ）中溶液を、Ｈ₂Ｏ（１００ｍｌ）のクロロ酢酸ナトリウム（７．５６ｇ；６４．９ミリモル）で処理した。全体を加熱還流（２時間）し、冷却し、濃ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。結晶化した物質を濾過操作で収集し、真空下で乾燥し、橙色粉末として標記化合物（１２．５ｇ；９１％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤ₃ＳＯＤ₃）δ：１３．１０−１２．８５（ｂｓ，２Ｈ）、７．９０（ｄ，１Ｈ）、７．５０（ｔ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，１Ｈ）、７．２０（ｔ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，２Ｈ）ｂ）チオインドキシル−７−カルボン酸（２−カルボキシフェニルチオ）酢酸（６．５ｇ；３０．６６ミリモル）を、塩化チオニル（４５ｍｌ）中、１時間加熱還流し、冷却し、真空下で蒸発させ、残渣をトルエンと共沸混合に付した。残渣を１，２−ジクロロベンゼン（８．０ｍｌ）に再び溶かし、塩化アルミニウム（８．１８ｇ；６１．３ミリモル）と少しずつ処理した。全体を４５−５０℃に加熱し（１時間）、ついで該混合物が塩基性となるまで氷および水酸化ナトリウムで処理した。水層を分離し、ジエチルエーテルで抽出し、ついで濃ＨＣｌでｐＨ１まで酸性化し、放置した。形成した沈殿物を濾過により収集し、真空下で乾燥し、赤色粉末として標記化合物（２．４５ｇ；４１％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）δ：８．０５−７．９５（ｍ，２Ｈ）、７．５０（ｔ，１Ｈ）、６．５５（ｓ，１Ｈ）ｃ）ベンゾチオフェン−７−カルボン酸チオインドキシル−７−カルボン酸（０．３ｇ；１．５５ミリモル）の氷酢酸（５ｍｌ）中溶液を、亜鉛アマルガム（亜鉛粉末（１．１４ｇ）より製造）で処理し、全体を加熱還流し（１８時間）、冷却し、珪藻土を介して濾過し、濾液を真空下で蒸発させ、赤色固体として標記化合物および２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−７−カルボン酸（１：１）を得た（０．１５２ｇ；５５％）。¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃）δ：８．１５（ｄ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，１Ｈ）、７．５０（ｔ，２Ｈ）実施例１−１［Ｒ₁＝ＮＨ₂、Ｒ₂＝Ｃ１、Ｒ₃＝Ｈ、Ｒ₄＝Ｈ、Ｘ＝Ｏ、Ｙ＝ＮＨ、Ｚ＝（ｉ）］（１−ブチル−４−ピペリジニルメチル）−４−アミノ−５−クロロ−ベンゾ［ｂ］フラン−７−カルボキシアミド記載例１の生成物（０．７６５ｇ）２．４７ミリモル）を１０％水酸化ナトリウム（１５ｍｌ）およびエタノール（１５ｍｌ）の混合液に溶かした。ついで、反応混合物を加熱還流した。２３時間後、反応混合物を冷却した。ついで、エタノールを減圧下で蒸発させることにより除去し、水性残渣を濃ＨＣｌを用いてｐＨ２まで酸性化した。ついで、得られた灰色固体を濾過し、真空下で乾燥した。ついで、固体をアセトニトリル（１０ｍｌ）およびＤＭＦ（１０ｍｌ）の混合液に懸濁させ、撹拌しながら１，１−カルボニルジイミダゾール（０．４４０ｇ、２．７１ミリモル）で処理した。２０時間後、反応混合物を減圧下で蒸発させ、真空下で乾燥した。ついで、粗イミダゾリドを乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）に懸濁させ、乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中のＮ−ブチル−４−ピペリジニルメチルアミン（０．４６１ｇ、２．７１ミリモル）（ＷＯ９３／０５０３８）を加えた。ついで、該混合物をアルゴン下で加熱還流した。４時間後、反応混合物を冷却し、減圧下で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃと１０％ＮａＯＨの間に分配した。ついで、水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合した有機層を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、減圧下で蒸発させて褐色固体を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液として、２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、白色泡沫体として標記化合物（０．４２５ｇ、４６％）を得た。融点８８−８９℃（ＣＨ₂Ｃｌ₂／６０−８０ペトロールから）¹ ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，１Ｈ）、７．３５（ｂｒｔ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，１Ｈ）、４．７１（ｓ，２Ｈ）、３．４３（ｔ，２Ｈ）、２．９７（ｄ，２Ｈ）、２．３３（ｔ，３Ｈ）、２．０５−１．６０（ｍ，５Ｈ）、１．５５−１．２０（ｍ，５Ｈ）、０．９１（ｔ，３Ｈ）実施例２−１［Ｒ₁＝Ｈ、Ｒ₂＝Ｈ、Ｒ₃＝Ｈ、Ｒ₄＝Ｈ、Ｘ＝Ｓ、Ｙ＝Ｏ、Ｚ＝（ｉ）］（１−ブチル−４−ピペリジニルメチル）ベンゾチオフェン−７−カルボキシラートベンゾチオフェン−７−カルボン酸および２，３−ジヒドロベンゾチオフェン −７−カルボン酸（０．２６２ｇ；１．４６ミリモル）の混合物（１：１）を乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）に溶かし、１，１−カルボニルジイミダゾール（０．１６１ｇ；１．６１ミリモル）で処理した。該混合物を７２時間撹拌した。Ｎ−ブチル −４−ピペリジニルメタノール（ＷＯ９３／０５０３８）（０．２７５ｇ；１．６１ミリモル）を、アルゴン下、乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶かし、メチルリチウム（Ｅｔ₂Ｏ中１．５Ｍ溶液１．１５ｍｌ、１．７７ミリモル）で処理し、ついで１５分間撹拌した。これをイミダゾリドの溶液で処理し、全体を撹拌した（７２時間）。真空下で蒸発させ、Ｈ₂Ｏ／ＥｔＯＡｃに分配した。有機層を分離し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、ついで濾液を真空下で橙色油にまで蒸発させた。該油をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ＣＨＣｌ₃ →３％ＭｅＯＨ／ＣＨＣ１₃で溶出して褐色油を得、それをＨＰＬＣ分離操作により精製し、透明ガムの標記化合物（０．００９ｇ；２％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：８．１５（ｄ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，１Ｈ）、７．０５（ｔ，１Ｈ）、４．３０（ｄ，２Ｈ）、３．０５−２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．３５（ｔ，２Ｈ）、２．００−１．７５（ｍ，５Ｈ）、１．６０−１．２５（ｍ，６Ｈ）、０．９０（ｔ，３Ｈ）実施例３−１［Ｒ₁＝Ｈ、Ｒ₂＝Ｃｌ、Ｒ₃＝Ｈ、Ｒ₄＝Ｈ、Ｘ＝Ｏ、Ｙ＝Ｏ、Ｚ＝（ｉ）］（１−ブチル−４−ピペリジニルメチル）−５−クロロベンゾ［ｂ］フラン−７ −カルボキシラート５−クロロベンゾ［ｂ］フラン−７−カルボン酸［米国特許第４８８８３５３号；３３ｆ］（０．５ｇ；２．５４ミリモル）を塩化チオニル（２０ｍｌ）に懸濁させ、清澄になるまで３０分間加熱還流した。溶液を真空下で蒸発させ、残渣を再び乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶かした。Ｎ−ブチル−４−ピペリジニルメタノール（ＷＯ９３／０５０３８）（０．４７９ｇ；２．８０ミリモル）を、アルゴン下、乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）に溶かし、メチルリチウム（ジエチルエーテル中１．５Ｍ溶液２．０５ｍｌ；３．０８ミリモル）で処理した。混合物を１５分間撹拌し、酸塩化物溶液で滴下処理した。該溶液を撹拌（１８時間）し、真空下で蒸発させ、残渣を溶出液としてＣＨＣｌ₃→５％ＥｔＯＨ／ＣＨＣｌ₃を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー操作に付して精製し、淡黄色油／固体を得た。この物質をペンタンでトリチュレートし、−７８℃に冷却し、形成した固体を濾過操作により収集し、真空下で乾燥して淡黄色固体の標記化合物（０．１１ｇ；１３％）を得た。融点＝３９−４０℃。¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：７．９０（ｄ，１Ｈ）、７８０（ｄｄ，２Ｈ）、６．８０（ｄ，１Ｈ）、４．３０（ｄ，２Ｈ）、３．０５（ｄ，２Ｈ）、２．４０（ｔ，２Ｈ）、２．１０−１．８０（ｍ，５Ｈ）、１．６５−１．２５（ｍ，６Ｈ）、０．９５（ｔ，３Ｈ）実施例４−１［Ｒ₁＝Ｈ、Ｒ₂＝Ｃｌ、Ｒ₃＝Ｈ、Ｒ₄＝Ｈ、Ｘ＝Ｏ、Ｙ＝ＮＨ、Ｚ＝（ｉ）］（１−ブチル−４−ピペリジニルメチル）−５−クロロベンゾ［ｂ］フラン−７ −カルボキシアミド５−クロロベンゾ［ｂ］フラン−７−カルボン酸［米国特許第４８８８３５３号；３３ｆ］（０．１８ｇ；０．９２ミリモル）を塩化チオニル（２ｍｌ）に懸濁させ、清澄になるまで３０分間加熱還流した。混合物を冷却し、真空下で蒸発させ、残渣をトルエンと共沸混合した。残渣を乾燥ＴＨＦ（４ｍｌ）に溶かし、トリエチルアミン（０．１３ｍｌ；０．９２ミリモル）およびＮ−ブチル−４− ピペリジニルメチルアミン（ＷＯ９３／０５０３８）（０．１７１ｇ；１．０１ミリモル）で処理した。該溶液を室温で１時間撹拌し、真空下で蒸発させて、Ｈ₂ Ｏ／ＣＨＣｌ₃に分配した。有機相をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、真空下で黄色油まで蒸発させた。該油を溶出液としてＣＨＣｌ₃→２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃ を用いるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー操作に付して精製し、淡黄色油の標記化合物（０．３ｇ；９４％）を得、その物質をシュウ酸塩に変えた。融点１０９−１１０℃。¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）（遊離塩基）δ：８．１０（ｄ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，１Ｈ）、７．５５−７．４５（ｍ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，１Ｈ）、３．４５（ｔ，２Ｈ）、３．００（ｄ，２Ｈ）、２．３５（ｔ，２Ｈ）、２．０５−１．６５（ｍ，５Ｈ）、１．５５−１．２５（ｍ，６Ｈ）、０．９０（ｔ，３Ｈ）記載例１−２（実施例１−２の中間体）ジベンゾフラン−４−カルボン酸ｎ−ＢｕＬｉ（９．７ｍｌ、ヘキサン中１．３６Ｍ）のヘキサン（３０ｍｌ）中溶液をＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（２．０ｍｌ）で処理し、つづいてジベンゾフラン（２ｇ）を添加した。撹拌を室温で一夜続けた。混合物を固体ＣＯ₂上に注ぎ、水で希釈した。層を分離し、水層を５ＮＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濾過し、真空下で濃縮して灰白色固体の標記化合物（１．６０ｇ）を得た。¹ ＨＮＭＲ２５０ＭＨｚ（ｄ₆−ＤＭＳＯ） δ：１３．３４（ｂｓ，１Ｈ）、８．４２（ｄ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，１Ｈ）、７．３６−７．５２（ｍ，３Ｈ）実施例１−２［Ｒ₁＝Ｈ、Ｒ₂＝Ｈ、Ｒ₃＝Ｈ、Ｒ₄＝Ｈ、Ｘ＝Ｏ、Ａは単結合、Ｙ＝Ｏ、Ｚ＝（ｉ）］１−ブチルピペリジン−４−イルメチルジベンゾフラン−４−カルボキシラート・塩酸塩ジベンゾフラン−４−カルボン酸（１．００ｇ）のアセトニトリル（５０ｍｌ）中溶液に、１，１−カルボニルジイミダゾール（７６３ｍｇ）を加えた。撹拌を室温で２時間続けた。溶媒を真空下で濃縮し、粗イミダゾリドを得た。メチルリチウム（３．１３ｍｌ、ジエチルエーテル中１．５Ｍ）を、０℃で、１−ブチル−４−ヒドロキシメチルピペリジン（８０８ｍｇ）の乾燥ＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液に滴下した。粗イミダゾリドの乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中溶液を反応混合物に加え、撹拌を室温で一夜続けた。水（２ｍｌ）を加え、溶媒を真空下で濃縮した。残渣をクロロホルムおよび水の間に分配した。有機相を乾燥（Ｎａ₂ ＳＯ₄）し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を溶出液としてクロロホルムおよびエタノールを用いるシリカ上のクロマトグラフィーに付し、純粋なエステルを得た。エーテル性ＨＣｌで処理し、固体として標記化合物（１．００ｇ）を得た。¹ ＨＮＭＲ２５０ＭＨｚ（ＣＤＣｌ₃）（遊離塩基） δ：８．１２（ｔ，２Ｈ）、７．９８（ｄ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，１Ｈ）、７．５０（ｔ，１Ｈ）、７．３４−７．４５（ｍ，２Ｈ）、４．３２（ｄ，２Ｈ）、３．０２（ｄ，２Ｈ）、２．３５（ｔ，２Ｈ）、１．８２−２．０８（ｍ，５Ｈ）、１．４４− １．６３（ｍ，４Ｈ）、１．２６−１．３９（ｍ，２Ｈ）、０．９４（ｔ，３Ｈ）実施例２−２［Ｒ₁＝Ｈ、Ｒ₂＝Ｈ、Ｒ₃＝Ｈ、Ｒ₄＝Ｈ、Ｘ＝Ｏ、Ａは−ＣＨ₂− 、Ｙ＝Ｏ、Ｚ＝（ｉ）］（１−ブチル−４−ピペリジニルメチル）−９Ｈ−キサンテン−４−カルボキシラート標記化合物を、９Ｈ−キサンテン−４−カルボン酸（ピー・ヤテス（P．Yates ）ら、カナディアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー（Can.J.Chem.），１９７５，５３，２０４５）およびリチウム（１−ブチルピペリジン−４−イル）メトキシドから、イミダゾリドを介して製造する。実施例３−２［Ｒ₁＝Ｈ、Ｒ₂＝Ｈ、Ｒ₃＝Ｈ、Ｒ₄＝Ｈ、Ｘ＝Ｏ、Ａは−ＣＯ−、Ｙ＝Ｏ、Ｚ＝（ｉ）］（１−ブチル−４−ピペリジニルメチル）−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−４ −カルボキシラート標記化合物を、９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−４−カルボン酸（エス・アカギ（S.Akagi）ら、ジャーナル・オブ・ファーマシューティカル・ソサイエティー・ジャパン（J.Pharm.Soc.Jpn.），１９５４，７４，６１０）（アール・アンシュツ（R.Anschutz）ら、ベル（Ber.），１９２２，５５，６８６）およびリチウム（１−ブチルピペリジン−４−イル）メトキシドから、イミダゾリドを介して製造する。実施例４−２［Ｒ₁＝Ｈ、Ｒ₂＝Ｈ、Ｒ₃＝Ｈ、Ｒ₄＝Ｈ、Ｘ＝Ｏ、Ａは−ＮＨ−、Ｙ＝Ｏ、Ｚ＝（ｉ）］（１−ブチル−４−ピペリジニルメチル）−１０Ｈ−フェノキサジン−４−カルボキシラート標記化合物を、１０Ｈ−フェノキサジン−４−カルボン酸およびリチウム（１ −ブチルピペリジン−４−イル）メトキシドからイミダゾリドを介して製造する。実施例５−２［Ｒ₁＝Ｈ、Ｒ₂＝Ｈ、Ｒ₃＝Ｈ、Ｒ₄＝Ｈ、Ｘ＝Ｏ、Ａは単結合、Ｙ＝ＮＨ、Ｚ＝（ｉ）］（１−ブチル−４−ピペリジニルメチル）−１−アミノ−２−クロロジベンゾフラン−４−カルボキシアミド標記化合物を実施例２−３に記載の操作に従って１−アミノ−２−クロロジベンゾフラン−４−カルボン酸（ＥＰ−Ａ−０３３９９５０）から製造し、そのシュウ酸塩に変えた。融点１７７−１７８℃。¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）（遊離塩基）δ：８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，１Ｈ）、７．４２（ｍ，３Ｈ）、４．９３（ｓ，２Ｈ）、３．４３（ｔ，２Ｈ）、２．９２（ｄ，２Ｈ）、２．２８（ｔ，２Ｈ）、１．９１−１．６５（ｍ，５Ｈ）、１．４８ −１．３５（ｍ，６Ｈ）、０．８７（ｔ，３Ｈ）実施例６−２［Ｒ₁＝Ｈ、Ｒ₂＝Ｃｌ、Ｒ₃＝ＮＨ₂、Ｒ₄＝Ｈ、Ｘ＝Ｏ、Ａは単結合、Ｙ＝Ｏ、Ｚ＝（ｉ）］（１−ブチル−４−ピペリジニルメチル）−１−アミノ−２−クロロジベンゾフラン−４−カルボキシラート標記化合物を実施例１−３に記載の操作に従って１−アミノ−２−クロロジベンゾフラン−４−カルボン酸（ＥＰ−Ａ−０３３９９５０）から製造し、そのシュウ酸塩に変えた。融点１９９−２００℃。¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）（遊離塩基）δ：８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，１Ｈ）、７．４７（ｍ，２Ｈ）、５．１１（ｓ，２Ｈ）、４．１９（ｄ，２Ｈ）、３．０５（ｂｄ，２Ｈ）、２．３９（ｔ，２Ｈ）、２．１２−１．８０（ｍ，５Ｈ）、１．５４（ｍ，４Ｈ）、１．３２（ｍ，２Ｈ）、０．９４（ｔ，３Ｈ）実施例７−２［Ｒ₁＝Ｈ、Ｒ₂＝Ｃｌ、Ｒ₃＝Ｈ、Ｒ₄＝Ｈ、Ｘ＝Ｏ、Ａは単結合、Ｙ＝Ｏ、Ｚ＝（ｉ）］（１−ブチル−４−ピペリジニルメチル）−２−クロロジベンゾフラン−４−カルボキシラート標記化合物を実施例３−３に記載の操作に従って２−クロロジベンゾフラン− ４−カルボン酸（ＥＰ−Ａ−０３３９９５０）から製造した。融点８０−８２℃。¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ）ＣＤＣｌ₃（遊離塩基）δ：８．１２（ｄ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，１Ｈ）、７．５３（ｔ，１Ｈ）、７．４０（ｔ，１Ｈ）、４．３２（ｄ，１Ｈ）、３．０３（ｄ，２Ｈ）、２．３８（ｔ，２Ｈ）、２．１０−１．８２（ｍ，５Ｈ）、１．５５（ｍ，４Ｈ）、１．３２（ｍ，２Ｈ）、０．９０（ｔ，３Ｈ）実施例１−３［Ｒ₁＝Ｈ、Ｒ₂＝Ｈ、Ｒ₃＝Ｈ、Ｒ₄＝Ｈ、Ｘ＝Ｏ、Ａは単結合、ｆ，ｇ＝Ｈ、Ｙ＝Ｏ、Ｚ＝（ｉ）］（１−ブチル−４−ピペリジニルメチル）−１−アミノ−２−クロロ−５ａ，６，７，８，９，９ａ−テトラヒドロジベンゾフラン−４−カルボキシラート１−アミノ−２−クロロ−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロジベンゾフラン−４−カルボン酸（ＥＰ−Ａ−０３３９９５０）（０．２６７ｇ、０．９９８ミリモル）をアセトニトリルに懸濁させ、撹拌しながらビスカルボニルジイミダゾール（０．１７８ｇ、１．０９８ミリモル）で処理する。４時間後、反応混合物を減圧下で蒸発させ、真空下で乾燥し、白色固体として粗イミダゾリドを得た。一方、１−ブチル−４−ピペリジンメタノール（ＷＯ９３／１０３７２５）（０．１７１ｇ、０．９９８ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（８ｍｌ）中溶液を、アルゴン下、撹拌しなからＥｔ₂Ｏの１．５Ｍメチルリチウム（０．６６５ｍｌ、０．９９８ミリモル）で処理した。０．２５時間後、粗イミダゾリドの乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中懸濁液をゆっくりと加えた。２４時間後、反応混合物を減圧下で蒸発させ、ＥｔＯＡｃと水の間に分配した。ついで、水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合した有機層を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、減圧下で蒸発させて黄色油を得、それをシリカゲルクロマトクラフィー（溶出液として、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）に付して精製し、淡黄色油として標記化合物（０．０８２ｇ、２０％）を得、それをそのシュウ酸塩（融点１０５−１０７℃）に変えた。¹ ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）（遊離塩基）δ：７．６８（ｓ，１Ｈ）、４．７０（ｍ，１Ｈ）、４．３５（ｓ，２Ｈ）、４．１２（ｄ，２Ｈ）、３．１３（ｂｄ，２Ｈ）、３．００（ｍ，１Ｈ）、２．５５− １．４５（ｍ，１７Ｈ）、１．４３−１．１５（ｍ，４Ｈ）、０．９３（ｔ，３Ｈ）実施例２−３［Ｒ₁＝Ｈ、Ｒ₂＝Ｃｌ、Ｒ₃＝ＮＨ₂、Ｒ₄＝Ｈ、Ｘ＝Ｏ、Ａは単結合、ｆ，ｇは一緒になって結合、Ｙ＝ＮＨ、Ｚ＝（ｉ）］（１−ブチル−４−ピペリジニルメチル）−１−アミノ−２−クロロ−５ａ，６，７，８，９，９ａ−テトラヒドロジベンゾフラン−４−カルボキシアミド１−アミノ−２−クロロ−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロジベンゾフラン−４−カルボン酸（ＥＰ−Ａ−３３９９５０）（０．２９２ｇ、１．０９２ミリモル）をアセトニトリル（２０ｍｌ）に懸濁させ、撹拌しながらビスカルボニルジイミダゾール（０．１８６ｇ、１．４６ミリモル）で処理した。２０時間後、反応混合物を減圧下で蒸発させ、真空下で乾燥し、白色固体の粗イミダゾリドを得た。ついで、該イミダゾリドを乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）に再び溶かし、アルゴン下、乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）中の（１−ブチル−４−ピペリジニル）メチルアミン（ＷＯ９３／０５０３８）（０．２０４ｇ、１．２０１ミリモル）を加えた。ついで、該混合物を加熱還流した。８時間後、反応混合物を冷却し、減圧下で蒸発させた。ついで、残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂と水性ＮａＨＣＯ₃の間に分配した。ついで、水層をＣＨ₂Ｃｌ₂（１×）で抽出し、合した有機層を乾燥（Ｎａ₂ ＳＯ₄）し、減圧下で蒸発させて無色油を得、それをクロマトグラフィー（溶出液として、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）に付して精製し、無色油の標記化合物（０．１６１ｇ、３５％）を得、それをシュウ酸塩に変えた。融点２１４−２１５℃。¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）（遊離塩基）δ：７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｔ，１Ｈ）、４．７２（ｍ，１Ｈ）、４．２９（ｓ，２Ｈ）、３．３２（ｔ，２Ｈ）、３．０３（ｍ，３Ｈ）、２．３２（ｍ，３Ｈ）、２．１２−１．１５（ｍ，１８Ｈ）、０．９１（ｔ，３Ｈ）実施例３−３［Ｒ₁＝Ｈ、Ｒ₂＝Ｃｌ、Ｒ₃＝Ｈ、Ｒ₄＝Ｈ、Ｘ＝Ｏ、Ａは単結合、ｆ，ｇ＝Ｈ、Ｙ＝Ｏ、Ｚ＝（ｉ）］（１−ブチル−４−ピペリジニルメチル）−２−クロローシス−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロジベンゾフラン−４−カルボキシラート２−クロロ−シス−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロジベンゾフラン−４−カルボン酸（ＥＰ−Ａ−０３３９９５０）（０．１００ｇ、０．３９６ミリモル）を塩化チオニル（５ｍｌ）に懸濁させ、撹拌しながら加熱還流した。１時間後、反応混合物を冷却し、減圧下で蒸発させて淡褐色油を得、それを真空下で乾燥し、粗酸塩化物を得た。一方、アルゴン下、１−ブチル−４−ピペリジニルメタノール（０．０７５ｇ、０．４３６ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（３ｍｌ）中溶液を１．６Ｍｎ−ブチルリチウム（０．２７２ｍｌ、０．４３６ミリモル）で処理した。０．２５時間後、粗酸塩化物の乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液を加え、得られた混合物を室温で一夜撹拌した。ついで、反応混合物を減圧下で蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液として、２％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂ ）に付して精製し、無色油の標記化合物（０．０７１ｇ、４４％）を得、それをシュウ酸塩に変えた。融点１５４−１５５℃。¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）（遊離塩基）δ：７．７０（ｄ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，１Ｈ）、４．８５（ｍ，１Ｈ）、４．１８（ｄ，２Ｈ）、３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．０５（ｄ，２Ｈ）、２．４３（ｔ，２Ｈ）、２．１３−１．７０（ｍ，８Ｈ）、１．６５−１．２５（ｍ，１１Ｈ）、０．９５（ｔ，３Ｈ）実施例４−３［Ｒ₁＝Ｈ、Ｒ₂＝Ｃｌ、Ｒ₃＝Ｈ、Ｒ₄＝Ｈ、Ｘ＝Ｏ、Ａは単結合、ｆ，ｇは一緒になって結合、Ｙ＝Ｏ，Ｚ＝（ｉ）］（１−ブチル−４−ピペリジニルメチル）−２−クロロ−６，７，８，９−テトラヒドロジベンゾフラン−４−カルボキシラート標記化合物を、実施例３−３に記載の操作に従って２−クロロ−６，７，８，９−テトラヒドロジベンゾフラン−４−カルボン酸（ＥＰ−Ａ−０３３９９５０）から製造し、そのシュウ酸塩に変えた。融点１８８−１９０℃。¹ ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）（遊離塩基）δ：７．７８（ｄ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，１Ｈ）、４．２８（ｄ，２Ｈ）、３．０３（ｄ，２Ｈ）、２．８０（ｔ，２Ｈ）、２．５８（ｔ，２Ｈ）、２．１０−１．７５（ｍ，９Ｈ）、１．５２−１．２５（ｍ，６Ｈ）、０．９０（ｔ，３Ｈ）実施例１−４［Ｘ＝Ｏ、Ｒ₁＝Ｈ、Ｒ₂＝Ｃｌ、Ｒ₃，Ｒ₄’，Ｒ₄”＝Ｈ，Ｙ＝Ｏ、Ｚ＝（ｉ）］１０−（１−ブチルピペリジン−４−イルメチル）−８−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２，６−メタノ−２Ｈ−１−ベンゾキサシンカルボキシラート標記化合物を８−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２，６−メタノ− ２Ｈ−１−ベンゾキサシン−１０−カルボン酸（アール・ディー・ユーセフィエ（R.D.Youssefyeh）ら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J.Me d.Chem.）１９９２，３５，９０３）およびリチウム（１−ブチルピペリジン− ４−イル）メトキシドからイミダゾリドを介して製造する。５−ＨＴ₄レセプターアンタゴニスト活性１）モルモット結腸体重２５０ないし４００ｇの、雄のモルモットを用いる。縦長の約３ｃｍの長さの筋肉−腸筋神経叢調製物を、結腸の末端部分より得る。これらをＯ₂中５％ＣＯ₂で通気し、３７℃に維持したクレブズ（Krebs）溶液を含む単離された組織浴（tissue bath）中、０．５ｇ負荷の下に吊るす。すべての実験において、該クレブズ溶液はまた１０^-7Ｍのメチオセピンと１０^-6Ｍのグラニセトロンを含有し、５−ＨＴ₁、５−ＨＴ₂および５−ＨＴ₃レセプターにおける効果を遮断する。３０秒の接触時間と１５分の投薬の周期を用いて、５−ＨＴについての簡単な濃度−応答曲線を作成した後、筋肉の収縮が最大の約４０ないし７０％になるように５−ＨＴの濃度を選択する（約１０^-9Ｍ）。該組織を、交互に１５分毎にこの濃度の５−ＨＴ、次いでほぼ同じ有効濃度のニコチンレセプターの刺激剤であるジメチルフェニルピペラジニウム（ＤＭＰＰ）で処理する。５−ＨＴおよびＤＭＰＰの双方に対する応答がコンシステンシーとなった後、次いで高濃度の推定５−ＨＴ₄レセプターアンタゴニストを浸漬溶液（bathing solution）に添加する。次いで、この化合物の効力を５−ＨＴまたはＤＭＰＰによって引き起こされる収縮の減少％として測定する。このデータより、収縮を５０％まで引き下げるアンタゴニストの−log濃度として定義される、ｐＩＣ₅₀値を測定する。５−ＨＴに対する応答を引き下げるが、ＤＭＰＰに対する応答を引き下げない化合物は５−ＨＴ₄レセプターアンタゴニストとして働くと考えられる。化合物は、一般に、少なくとも７のｐＩＣ₅₀を有した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＣ０７Ｄ 311/80 9360−4Ｃ 313/12 9360−4Ｃ 333/52 9455−4Ｃ 335/06 9455−4Ｃ 409/12 ２１１ 7602−4Ｃ 413/12 ２１１ 7602−4Ｃ (31)優先権主張番号９２２３１３９．８ (32)優先日 1992年11月５日 (33)優先権主張国イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号９２２３１３７．２ (32)優先日 1992年11月５日 (33)優先権主張国イギリス（ＧＢ） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＶＮ (72)発明者マルホーランド，キース・レイモンドイギリス国エセックス・シーエム19・５エイディー、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コールドハーバー・ロード（番地の表示なし）スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ−１）ないし（Ｉ−４）からなる式（Ｉ）：［式中、ＸはＯまたはＳ；Ｒ₁は水素、アミノ、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシまたはＣ_1-6アルコキシ；Ｒ₂は水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ニトロ、アミノまたはＣ₁ _-6 アルキルチオ；Ｒ₃は水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシまたはアミノ；Ｒ₄は水素またはＣ_1-6アルキルを意味する］［式中、ＸはＯまたはＳ；Ａは単結合、−ＣＨ₂−またはＣＯを表すか、またはＡは（ＣＨ₂）ａ−Ｅ−（ＣＨ₂）b（ここに、ａおよびｂの一方は０であり、他方は０または１であり、ＥはＯ、ＳまたはＮＨである）；Ｒ₁は水素、アミノ、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシまたはＣ_1-6アルコキシ；Ｒ₂は水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ニトロ、アミノまたはＣ₁ -6アルキルチオ；Ｒ₃は水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシまたはアミノ；Ｒ₄は水素またはＣ_1-6アルキルを意味する］［式中、ＸはＯまたはＳ；Ａは単結合、−ＣＨ₂−またはＣＯを表すか、またはＡは（ＣＨ₂）ａ−Ｅ−（ＣＨ₂）b（ここに、ａおよびｂの一方は０であり、他方は０または１であり、ＥはＯ、ＳまたはＮＨである）；ｆおよびｇは、共に、水素であるか、または一緒になって結合を形成し；Ｒ₁は水素、アミノ、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシまたはＣ_1-6アルコキシ；Ｒ₂は水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ニトロ、アミノまたはＣ₁ _-6 アルキルチオ；Ｒ₃は水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシまたはアミノ；Ｒ₄は水素またはＣ_1-6アルキルを意味する］［式中、ＸはＯまたはＳ；Ｒ₁は水素、アミノ、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシまたはＣ_1-6アルコキシ；Ｒ₂は水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ニトロ、アミノまたはＣ₁ _-6 アルキルチオ；Ｒ₃は水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシまたはアミノ；Ｒ₄’およびＲ”は、独立して、水素またはＣ_1-6アルキルを意味する］；式（Ｉ−１）ないし式（Ｉ−４）中：ＹはＯまたはＮＨ；Ｚは式（ａ）、（ｂ）または（ｃ）：（式中、ｎ¹は０、１、２、３または４；ｎ²は０、１、２、３または４；ｎ³は２、３、４または５；ｑは０、１、２または３；ｐは０、１または２；ｍは０、１または２；Ｒ₅は水素、Ｃ_1-12アルキル、アラルキルであるか、またはＲ₅は（ＣＨ₂）ｚ− Ｒ₁₀であり、ここにｚは２または３であって、Ｒ₁₀はシアノ、ヒドロキシル、Ｃ_1-6 アルコキシ、フェノキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル、ＣＯＣ₆Ｈ₅、ＣＯＮＲ₁₁ Ｒ₁₂、ＮＲ₁₁ＣＯＲ₁₂、ＳＯ₂ＮＲ₁₁Ｒ₁₂またはＮＲ₁₁ＳＯ₂Ｒ₁₂から選択され、ここに、Ｒ₁₁およびＲ₁₂は水素またはＣ_1-6アルキルであり；およびＲ₆、Ｒ₇およびＲ₈は、独立して、水素またはＣ_1-6アルキル；およびＲ₉は水素またはＣ_1-10アルキルを意味する）で示される基である化合物またはその医薬上許容される塩、および５−ＨＴ₄レセプターアンタゴニスト活性を有する医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、あるいはＣＯ−Ｙ結合が複素環式バイオアイソスターにより置換されている式（Ｉ）の化合物の使用。２．式（Ｉ−１）中：Ｒ₁が水素またはアミノであり、Ｒ₂が水素またはハロであり、Ｒ₃が水素またはハロであって、Ｒ₄が水素である；式（Ｉ−２）中：Ｒ₁が水素またはアミノであり、Ｒ₂が水素またはハロであり、Ｒ₃が水素またはハロであって、Ｒ₄がしばしば水素である；式（Ｉ−３）中：Ｒ₁が水素またはアミノであり、Ｒ₂が水素またはハロであり、Ｒ₃が水素またはハロであって、Ｒ₄が水素である；式（Ｉ−４）中：Ｒ₁が水素またはアミノであり、Ｒ₂が水素またはハロであり、Ｒ₃が水素またはハロであって、Ｒ₄’およびＲ₄”が水素である請求項１記載の化合物。３．ＣＯ−Ｙ−Ｚに結合する基が本明細書に記載のいずれかの実施例に含まれるものである請求項１または２記載の化合物。４．Ｚが式（ａ）で示されるものであり、（ＣＨ₂）n¹がアザサイクルの炭素原子で結合している請求項１〜３のいずれか１つに記載の化合物。５．ＺがＮ−置換４−ピペリジルメチルである請求項４記載の化合物。６．Ｎ−置換基がＣ₂またはそれ以上のアルキルであるか、または所望により置換されていてもよいベンジルである請求項５記載の化合物。７．（１−ブチル−４−ピペリジニルメチル）−４−アミノ−５−クロロベンゾ［ｂ］フラン−７−カルボキシアミド、（１−ブチル−４−ピペリジニルメチル）ベンゾチオフェン−７−カルボキシラート、（１−ブチル−４−ピペリジニルメチル）−５−クロロベンゾ［ｂ］フラン−７ −カルボキシラート、または（１−ブチル−４−ピペリジニルメチル）−５−クロロベンゾ［ｂ］フラン−７ −カルボキシアミドである化合物。８．１−ブチルピペリジン−４−イルメチルジベンゾフラン−４−カルボキシラート、（１−ブチル−４−ピペリジニルメチル）−９Ｈ−キサンテン−４−カルボキシラート、（１−ブチル−４−ピペリジニルメチル）−９−オキソ−９Ｈ−キサンテン−４ −カルボキシラート、（１−ブチル−４−ピペリジニルメチル）−１０−フェノキサジン−４−カルボキシラート、（１−ブチル−４−ピペリジニルメチル）−１−アミノ−２−クロロジベンゾフラン−４−カルボキシアミド、（１−ブチル−４−ピペリジニルメチル）−１−アミノ−２−クロロジベンゾフラン−４−カルボキシラート、または（１−ブチル−４−ピペリジニルメチル）−２−クロロジベンゾフラン−４−カルボキシラートである化合物。９．（１−ブチル−４−ピペリジニルメチル）−１−アミノ−２−クロロ−５ａ，６，７，８，９，９ａ−テトラヒドロジベンゾフラン−４−カルボキシラート、（１−ブチル−４−ピペリジニルメチル）−１−アミノ−２−クロロ−５ａ，６，７，８，９，９ａ−テトラヒドロジベンゾフラン−４−カルボキシアミド、（１−ブチル−４−ピペリジニルメチル）−２−クロロ−シス−５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロジベンゾフラン−４−カルボキシラート、または（１−ブチル−４−ピペリジニルメチル）−２−クロロ−６，７，８，９−テトラヒドロジベンゾフラン−４−カルボキシラートである化合物。 10．１０−（１−ブチルピペリジン−４−イルメチル）−８−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２，６−メタノ−２Ｈ−１−ベンゾキサシンカルボキシラートである化合物。 11．医薬上許容される塩の形態である請求項７〜１０のいずれか１つに記載の化合物。 12．ＹがＮＨである請求項７〜１０のいずれか１つに記載の化合物。 13．適当な酸誘導体を適当なアルコールまたはアミンと反応させることからなる、請求項１に記載のエステルまたはアミド化合物（ＹはＯまたはＮＨ）の製法。 14．請求項１〜１２のいずれか１つに記載の化合物と、医薬上許容される担体とからなる医薬組成物。 15．活性治療物質として用いるための請求項１記載の化合物。 16．５−ＨＴ₄レセプターアンタゴニストとして用いるための医薬の製造における請求項１記載の化合物の使用。 17．胃腸障害、心臓血管系障害およびＣＮＳ障害の治療または予防において、５−ＨＴ₄レセプターアンタゴニストとして用いる請求項１６記載の使用。