JPH02124873A - キノロンカルボン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の目的 本発明は、強力な抗菌活性を示すキノロンカルボン酸誘
導体（１）に関するものであり、これより細菌感染症を
治療する医薬として有用な化合物を提供するものである
。

発明の構成 本発明のキノロンカルボン酸誘導体は、一般式 で表わされる化合物およびその薬理上許容される塩また
はエステルである。

上記式中、Ｒ′はフッ素置換メトキシ基を示し、子、水
酸基、アミノ基、置換基として水酸基、低級アルコキシ
基、低級脂肪族アシルオキシ基、低級脂肪族アシル基、
カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、スルフォ
基、アミノ基、低級脂肪族アシルアミノ基あるいはモノ
若しくはジ低級アルキルアミノ基を有してもよい低級ア
ルキル基、アラルキル基または低級脂肪族アシル基を示
し、Ｒ３は水素原子または置換基として水酸基、低級ア
ルコキシ基、あるいはハロゲン原子を有していてもよい
低級アルキル基を示し、Ａはエチレン基、トリメチレン
基または式−ＣＯＣＨｚ−基を示し、ｍは１または２を
示す。）、 Ｒ５およびＲ６は同一または異なって水素原子、低級ア
ルキル基またはアラルキル基を示し、ｎはＯまたは１を
示す。）、水酸基または低級アルコキシ基を示し、Ｒ４
は水素原子、置換基として水酸基、低級アルコキシ基あ
るいはハロゲン原子を有していてもよい低級アルキル基
、水酸基またはアルキル部分にフッ素原子を有していて
もよい低級アルコキシ基を示し、Ｂはメチレン基、エチ
レン基ｚ　トリメチレン基またはテトラメチレン基を示
し、ｎは１または２を示す、））、に′ （式中、Ｒ？は水素原子または低級アルキル基を原子ま
たは硫黄原子を示す。）を示す。

前記一般式（１）において、好適にはＲ１はモノフルオ
ロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基またはトリフルオ
ロメトキシ基を示し、 ＹにおけるＲ２は水素原子；水酸基；アミノ基；置換基
として水酸基、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、
イソプロポキシのような炭素数１乃至３個を有する直鎖
状若しくは分枝鎖状のアルコキシ基、アセトキシ、プロ
ピオニルオキシ、ｎブチリルオキシ、イソブチリルオキ
シのような炭素数２乃至４個を有する脂肪族アシルオキ
シ基、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリ
ル、イソブチリルのような炭素数１乃至４個を有する脂
肪族アシル基、カルボキシ基、メトキシカルボニル、エ
トキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプ
ロポキシカルボニルのような炭素数２乃至４個を有する
アルコキシカルボニル基、スルフォ基、アミノ基、アセ
トアミド、プロピオニルアミノ、ｎ−ブチリルアミノ、
イソブチリルアミノのような炭素数２乃至４個を有する
脂肪族アシルアミノ基あるいはメチルアミノ、エチルア
ミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−
ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジ
エチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミ
ノのような炭素数１乃至４個を有するモノ若しくはジア
ルキルアミノ基を有していてもよいメチル、エチル、ｎ
−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルの
ような炭素数１乃至４個を有する直鎖状若しくは分枝鎖
状のアルキル基；ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ
−アミノベンジル、ｐ−メチルアミノベンジル、ｐ−ジ
メチルアミノベンジルのような置換基として低級アルコ
キシ基、アミノ基、モノ若しくはジ低級アルキルアミノ
基を有していてもよいアラルキル基；またはホルミル、
アセチル、ｎ　−ブチリル、イソブチリルのような炭素
数１乃至４個を有する脂肪族アシル基を示し、Ｒ３は水
素原子；または置換基として水酸基、メトキシ、エトキ
シ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシのような炭素数１
乃至３個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルコキシ
基あるいはフッ素、塩素のようなハロゲン原子を存して
いてもよいメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ルのような炭素数１乃至３個を有するアルキル基を示し
、Ｒ５およびＲ６は同一または異なって水素原子；メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルのよウナ炭素
数１乃至３個を有するアルキル基；またはベンジル、ｐ
−メトキシベンジル、ｐ−アミノベンジル、ｐ−メチル
アミノベンジル、ｐ−ジメチルアミノベンジルのような
置換基として低級アルコキシ基、アミン基、モノ若しく
はジ低級アルキルアミノ基を有していてもよいアラルキ
ル基を示し、さらに、Ｗは水酸基；またはメトキシ、エ
トキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシのような炭素
数１乃至３個を有するアルコキシ基を示し、Ｒ４は水素
原子；置換基として水酸基、メトキシ、エトキシ、ｎ−
プロポキシ、イソプロポキシのような炭素数１乃至３個
を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルコキシ基あるい
はフッ素、塩素のようなハロゲン原子を有していてもよ
いメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルのよう
な炭素数１乃至３個を有するアルキル基：水酸基；また
は１乃至３個のフッ素原子を有していてもよいメトキシ
、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシのような
炭素数１乃至３個を有するアルコキシ基を示し、Ｒ７は
水素原子；またはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピルのような炭素数１乃至３個ををするアルキル基
を示し、Ａはエチレン基、トリメチレン基または式−Ｃ
ＯＣＨ，−基を示し、Ｂはメチレン基、エチレン基、ト
リメチレン基またはテトラメチレン基を示し、Ｚは酸素
原子または硫黄原子を示し、ｍおよびｎは１または２を
示し、ｎ′は０または１を示す。

前記一般式（１）におけるさらに好適な化合物としでは
、Ｒ１がジフルオロメトキシ基またはトリフルオロメト
キシ基を示し、Ｙが式 〔上記式中、Ｒ”　、Ｒ’　、Ｒ’　、Ｒ’　、Ｒ’Ｒ
’　、Ａ％　２％　ｍ、ｎおよびｎ′は前述したものと
同意義を示し、Ｂ′はメチレン基またはエチレン基を示
し、Ｒ”、Ｒ”およびＲ９は同一または異なって水素原
子または炭素数１乃至３個のアルキル基を示す。〕 を示す化合物を挙げることができる。

前記一般式（Ｉ）を有する化合物は、必要に応じて薬理
上許容される塩またはエステルにすることができる。

そのような塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水
素酸塩、硫酸塩、リン酸塩のような鉱酸の酸付加塩、メ
タンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスル
ホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シュウ酸塩、マ
レイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩のよう
な有機酸の酸付加塩またはナトリウム塩、カリウム塩、
カルシウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩、鉄塩、ア
ルミニウム塩のようなカルボン酸の金属塩があげられる
。また、エステルを形成する基としては、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブ
チルのような低級アルキル基、ベンジルのようなアラル
キル基、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルの
ような低級脂肪族アシルオキシアルキル基、１−（エト
キシカルボニルオキシ）エチル、１−（イソプロポキシ
カルボニルオキシ）エチルのような低級アルコキシカル
ボニルオキシアルキル基、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノカル
ボニルメチル基のようなＮ、Ｎ−ジ置換アミノカルボニ
ルアルキル基、フタリジル基または（５−メチル−２−
オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル基な
どの生体内で容易にカルボキシ基に変換し得る基があげ
られる。なお、本発明の化合物（１）は、水和物として
も存在することができる。

本発明の前記一般式（１）を有する化合物として、以下
の表に例示する化合物およびその薬理上許容される塩お
よびエステルを挙げることができ裏−二二−表 第 表 （つづき） 第−」ンー表 男−≦ンー表 （つづき） 第−二二−表。

（つづき） 男−≦ンー衷 （つづぎ） 】−二二−表 （つづき） 男−二ンー表 （つづき） 男−≦ニー表 （つづき） 男−二り一表 男−ニミー表 （つづき） 男−二二−表 （つづき） １−二七−表 （つづき） 男−ｊ辷−表 （つづき） ［−表 （つづき） 本発明の前記一般式（１）を有する新規化合物は、例え
ば以下に示す反応　　　Ａ　　たは　Ｂに従って製造す
ることができる。

反近’＝Ｍ４洛ゴノＪ− （ＩＩ） （【） 反応経路 ＣＢ） （Ｖ） 上記式中、Ｒ１およびＹは前述したものと同意義を示し
、Ｒ１１１は水素原子またはメチル、エチルのような低
級アルキル基を示す。

すなわち、本発明の新規化合物（Ｉ）は、化合物（ＩＩ
）またはそのフッ化ホウ素キレート化合物（Ｖ）と１乃
至数モル倍のアミン化合物（Ｉ［［）とを脱酸剤の存在
下または非存在下に溶媒の存在下または非存在下に反応
させることにより製造される。

本反応において用いられる溶媒としては、ジメチルスル
ホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸
トリアミド、ジメチルアセトアミド等の非プロトン性極
性溶媒が好適であるが、他にアセトン、メチルエチルケ
トン等のケトン類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン等のエーテル類、酢酸エチル等のエス
テル類、メタノール、エタノール、ｎ−プロパツール、
イソプロパツール、ブタノール等のアルコール類、アセ
トニトリル等のニトリル類を使用することもできる。脱
酸剤としては、１．８−ジアザビシクロ（５，４，０）
　−７−ウンデセン、１，５−ジアザビシクロ（４，３
，０）−５−ノネン、トリエチルアミン、トリブチルア
ミン、ピリジン、ピコリン、ルチジン、コリジン等の３
級アミン頚、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキ
シド、カリウム−１−ブトキシドのような金属アルコキ
シド、または炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような無
機塩基を例示することができる。脱酸剤の使用量は化合
物（Ｉｌ）または（Ｖ）に対して等モル乃至５倍モルが
好ましいが、前記アミン類の場合には溶媒として大過剰
用いることもできる。また、過剰のアミン（Ｉ［Ｉ）が
脱酸剤として作用するため、他の脱酸剤を添加しない場
合でも反応は円滑に進行する。

反応は０°Ｃから２００°Ｃの範囲で行われる。

反応終了後、本反応の目的化合物は常法に従って反応混
合物を処理することによって得られ、さらに必要に応じ
て再結晶法、カラムクロマトグラフィーなどの通常の精
製手段を用いて精製することができる。

尺」１経ＩＬ工上」−に従って製造する場合、まず目約
物のキレート化合物（ＶＩ）が得られるが、このものは
含水アルコールまたは塩基性含水アルコールと処理する
ことにより、それぞれ化合物ＣＩ）・ＢＰ、付加物また
は（Ｉ）に誘導することができる。化合物（１）　　・
ＢＦ、付加物は塩基処理によって容易に目的化合物（Ｉ
）に誘導される。

本処理操作において使用される塩基としては、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ、１
．８−ジアザビシクロ（５，４，０）−７−ウンデセン
、１．５−ジアザビシクロ（４，３，０）−５−ノネン
、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジンのよ
うな３級アミン類またはナトリウムメトキシド、ナトリ
ウムエトキシド、カリウム−も−ブトキシドのような金
属アルコキシドをあげることができる。

このようにして得られる化合物（１）または（１）　　
・ＢＰ、付加物は必要に応じて常法に従って所望の塩に
される。

なお、化合物（ｎ）または（ＩＶ）からフッ化ホウ素キ
レート化合物（Ｖ）への変換反応は、例えば特開昭５９
−６７２９０号公報記載の方法に従って、ホウフン化水
素酸または三フッ化ホウ素を反応させることによって行
われる。

このようにして製造される前記一般式（１）を有する化
合物は、その製造におけるＹ部分の不斉炭素原子に基づ
く光学異性体または幾何（シス、トランス）異性体が存
在する場合がある。このような場合には所望により、光
学分割または分離された原料化合物ＹＨ（Ｉ［［）を用
いて上記の反応を行なうことによって、対応する目的化
合物（Ｉ）の光学異性体または幾何異性体を得るか、あ
るいは化合物（Ｉ）の光学異性体または幾何異性体混合
物を通常の光学分割法または分離法に従って、それぞれ
の立体異性体を得ることができる。

上記製法の出発原料である化合物（ＩＩ）または（ＩＶ
）並びにそれらのキレート化合物（Ｖ）は新規化合物で
あり、以下に示す１反旦４Ｌ１１四ローによって製造さ
れる。

反あｍσＬ 上記式中、Ｒ１は前述したものと同意義を示し、Ｒ１は
メチル、エチルのような低級アルキル基を示し、Ｘはフ
ッ素、塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン原子を示し
、Ｒ１、Ｒ１２は同一または相異なるアルキル基を示す
か、あるいはそれらが結合している窒素原子とともに、
さらに場合によっては酸素原子、硫黄原子、スルフィニ
ル基またはスルホニル基と一緒になって形成する環状ア
ミノ基を示す。

上記反底経路工旦工に於て出発原料として用いられる化
合物（■）のうち、Ｘがフッ素原子で、Ｒ１がモノフル
オロメトキシ基またはジフルオロメトキシ基である化合
物は、下記に示す反ｍＸにより、また、Ｒ１がトリフル
オロメトキシ基である化合物は反北、　　　　ＥＬによ
り製造される。

上記式中、 Ｒ１３は低級アルコキシ基またはアミ ノ基を示し、 は塩素、 臭素、 ヨウ素などのハ ロゲン原子を示す。

（ＸＩＶ） （ＸＶ） （■Ｃ） （Ｘ■） 上記式中Ｒ１３、Ｘｌは前述したものと同意義を示し、
）（ｂは、Ｘａと同一または相異なって塩素臭素、ヨウ
素などのハロゲン原子を示す。

なお　・　　　Ｄ　　　Ｅ　において、出発原料として
用いられる３−ヒドロキシ−２，４，５−）リフルオロ
安息香酸（ＸＩＶ）は、下記の反息経売１に示すように
、公知化合物４−ヒドロキシ−３，５，６−）リフルオ
ロフタル酸（ＸＸ）を水または水性溶媒中、加熱脱炭酸
することによって製造される。

反＊、　　　　ＦＬ （ＸＸ）　　　　　　　　　　　　　　（ＸＩＶ）各工
程の反応条件および後処理法については参考例において
詳述する。

発明の効果 前記一般式（１）を有する本発明の目的化合物およびそ
の薬理上許容される塩は、すぐれた抗菌作用を示す。そ
の抗菌活性を寒天平板希釈法により測定したところ、例
えば黄色ブドウ状球菌、腸球菌などのグラム陰性菌およ
び大腸菌、赤痢菌、肺炎桿菌、変形菌、セラチア、エン
テロバタターサルモネラ、緑膿菌などのグラム陰性菌並
びにそれらの耐性菌を包含する広範囲な病原菌に対して
強力な抗菌活性を示した。その試験結果をノルフロキサ
シンを対照化合物として、ｍに示す。

望−」Ｌ−麦 従って、本発明の化合物（１）は、これらの病原菌によ
る細菌感染症を治療する抗菌剤として有用である。その
目的のための投与形態としては、例えば錠剤、カプセル
剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤などによる経口投与ある
いは静脈内注射剤、筋肉内注射剤、半割などによる非経
口投与があげられる。その投与量は年令、体重、症状並
びに投与形態および投与回数などによって異なるが、通
常は成人に対して１日約１００乃至１０００■を１回ま
たは数回に分けて経口投与する。

次に参考例および実施例を挙げて、本発明をさらに具体
的に説明する。

３−ヒドロキシ−２，４，５−）リフルオロ安息香酸（
Ｘ■）　２０．０　ｇ　（０，１０４モル）をエタノー
ル５００ｍｆｆ１に溶解、濃硫酸５　ｍｊｌ！を加えて
４時間加熱還流した後、エタノールを減圧留去し、酢酸
エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、次いで水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、減圧濃縮し、３−ヒドロキシ−２，４，５−ト
リフルオロ安息香酸エチルエステル（ＸＶ　：　Ｒ”＝
ｏＥｔ　）　１６．９　ｇを無色粉末として得た。

ＭＳスペクトル（ＣＩ）：　ｍ／ｅ　　２２１（Ｍ”＋
１）。

１７５　（Ｍ”−０ＣＪｓ） 上記のようにして得た３−ヒドロキシ−２，４，５−ト
リフルオロ安息香酸エチルエステル（ＸＶ：Ｒ”＝ＯＥ
ｔ　）　８．８３　ｇ　（０，０４モル）をジメチルホ
ルムアミド４０ｒａｌに溶解、水冷攪拌下６０％水素化
ナトリウム１．７６　ｇ　（０，０４４モル）を少量ず
つ添加し、添加終了後、水冷下３０分間攪拌した。この
反応混合物を２０Ｏｎ＋ｊ！容ステンレス製オートクレ
ーブに移し、これにクロルジフルオｏ／タン２８．０ｇ
　（０，３２モル）を含むジメチルホルムアミド１００
ＩＩＩＩｌを添加し、加圧下９５−１００℃で５時間攪
拌した。反応終了後、ジメチルホルムアミドを減圧留去
し、残渣に水を加え、トルエンで抽出した。トルエン層
を水洗、無水硅酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒
：トルエン）に付し、３−ジフルオロメトキシ２．４．
５−１−リフルオロ安息香酸エチルエステル（ＸＶＩ　
ｂ　ｓ　Ｒ”＝ＯＢｔ　）　４．８５　ｇを無色液体と
して得た。

ＭＳスペクトル（ＣＩ）：　ｍ／ｅ　　２７１（Ｍ”＋
１）。

２２５（Ｍ”−０ＣＪｓ） 前記の方法で得られた３−ジフルオロメトキシ−２，４
，５−）リフルオロ安息香酸エチルエステル（ＸＶＩｂ
　：　Ｒ１３＝ＯＥｔ　）　５．７９　ｇ　（０，０２
１モル）をエタノール４０ｒｇｌに溶解、６％水酸化ナ
トリウム水溶液２０ｎ＋４！を添加して一夜室温に放置
した。反応混合物に濃塩酸３．５ｍｆを加えて酸性とし
、減圧濃縮後、酢酸エチルで抽出、酢酸エチル層を水洗
、無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥後、減圧留去し、３−
ジフルオロメトキシ−２，４，５−１−リフルオロ安息
香酸（■ｂ）５．２２ｇを無色粉末として得た。

融点　６８−７０°Ｃ ＭＳスペクトル（ＣＩ）：　ｍ／ｅ　　２４３（Ｍ”＋
１）、　２２５（Ｍ”−０Ｈ）、　　２２３（Ｍ”−Ｆ
）、　　１９２（Ｍ”−ｃＦｚ）。

１７５（Ｍ”　　ＣＦｚ　　Ｏｆｆ） ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｊ！ｓ、δ）：　６．６７（
１８，ｔ、Ｊ＝７２１１ｚ。

−０Ｃ１ｌＦｚ）、７．８３（ＩＨ，ｍ、ａｒｏｍＨ）
＋　　１０．７４（ＬＨ，ｂｒ。

Ｃｏｏ）ｌ　） ３−ヒドロキシ−２，４，５−トリフルオロ安息香酸（
ＸＩＶ）　１００．０　ｇ　（０，５２モル）をベンゼ
ン４００ｍｆに溶解、塩化チオニル３００ｍｊ！を加え
て３時間加熱還流した後、溶媒および過剰の塩化チオニ
ルを減圧留去して、３−ヒドロキシ−２，４，５−トリ
フルオロ安息香酸クロリドを得た。

これを水冷攪拌下、２８％アンモニア水１５００ｍ２中
へ滴下し、２時間攪拌を続けた後、−夜室温に放置、希
塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗
、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去し、３−
ヒドロキシ−２，４，５−トリフルオロ安息香酸アミド
（ＸＶ　：　Ｒ”＝ＮＨ２）８８、２　ｇを無色粉末と
して得た。

ＭＳスペクトル（ＣＩ）：　ｍ／ｅ　　１９２（Ｍ”＋
１）。

１７５　（Ｍ”−ＮＨＫ） 融点　１５３−１５５°Ｃ 上記のようにして得た３−ヒドロキシ−２，４，５−ト
リフルオロ安息香酸アミド（ＸＶ　：Ｒ”・Ｎ１ｈ）５
．００　ｇ　（０，０２６モル）をジメチルホルムアミ
ド１３０ＩＩＩＩ！、に溶解、炭酸カリウム４．７０　
ｇ　（０，０３４モル）およびクロルジフルオロメタン
６．８ｇ（０，０７９モル）を加え、オートクレーブ中
１００°Ｃで３時間攪拌した。反応終了後、水５００ｍ
、ｅを加え、酢酸エチルで抽出、有機層を水洗後溶媒を
減圧留去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶媒：トルエンー酢酸エチルの１：１混合液）に付し
、３−ジフルオロメトキシ−２，４，５トリフルオロ安
息香酸アミド（ＸＶＩｂ　：　Ｒ′３＝ＮＨｚ　）　５
．０８　ｇを無色針状結晶として得た。

融点：１０２−１０４°Ｃ ＭＳスペクトル（ＣＩ）：　ｍ／ｅ　　２４２（Ｍ”＋
１）。

２２５（Ｍ”−ＮＨＫ） 上記のようにして得た３−ジフルオロメトキシ−２，４
，５−トリフルオロ安息香酸アミド（ＸＶＩｂ：Ｒ”＝
ＮＨ２）　１５．５３　ｇ　（０，０６４モル）を濃硫
酸２０ｍ２に懸濁、水冷攪拌上亜硝酸ナトリウム６．６
０　ｇ　（０，０９６モル）の水溶液３０ｍ１を徐々に
滴下、その後加温し、３０分間加熱還流した。

室温にまで放冷復水５０ｍｊ！を加え、クロロホルムで
抽出、有機層を水洗ζ無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒
を減圧留去して、３−ジフルオロメトキシ−２，４，５
−トリフルオロ安息香酸（■ｂ）１５、５９　ｇを無色
粉末として得た。このものは融点、ＭＳスペクトル、Ｎ
ＭＲスペクトルにより、前述のエステル経由法で得られ
たものと同一物であることが確認された。

１汰 水酸化ナトリウム２．１８ｇ（０，０５２モル）に水５
　ｍｌを加え溶解後、ジメチルホルムアミド２０ｍｊｌ
！を加え、３−ヒドロキシ−２，４，５−）リフルオロ
安息香酸（ＸＩＶ）　４．９７　ｇ　（０，０２６モル
）を水冷上少量ずつ加えた。添加終了後、水冷下３０分
間攪拌した。この反応混合物を２００ｍ／！容ステンレ
ス製オートクレーブに移し、これにクロルジフルオロメ
タン２４．０　ｇ　（０，２７７モル）を含むジメチル
ホルムアミド１００ｍｆｆ１を添加し、加圧下１００〜
１１０°Ｃで５時間攪拌した。反応終了後水に加え、ク
ロロホルムで抽出した。クロロホルム層を水洗、無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶媒：酢酸エチル−エタ
ノールの９＝１混合液）に付し、３−ジフルオロメトキ
シ−２，４，５−）リフルオロ安息香酸（■ｂ）２．Ｏ
Ｏｇを無色粉末として得た。

このものは融点、ＭＳスペクトル、ＮＭＲスペクトルに
より、前述のエステル経由法およびアミド経由法で得ら
れたものと同一物であることが確認された。

〔参考例４）　　２４５−　１フルオロ−３３−ヒドロ
キシ−２，４，５−）リフルオロ安息香酸エチルエステ
ル（Ｘ　Ｖ　：　Ｒ”＝ＯＥｔ）　５．０　ｇ（０，０
２３モル）をジメチルホルムアミド２０ｎ／！に溶解、
氷冷撹拌下６０％水素化ナトリウム１．０ｇ（０，０２
５モル）を少量ずつ添加し、添加終了後、水冷下３０分
間攪拌した。次いでジフルオロジブロモメタン２８．０
ｇ（０，１３モル）を含むジメチルホルムアミド１３０
　ｍ／！を添加し、室温で２３時間攪拌した。反応終了
後、反応混合物を水３００ｍｆに江別、トルエンで抽出
し、トルエン層を水洗、無水硫酸すｌ−’Ｊウムで乾燥
後、減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶媒：トルエン）に付し、３−ジフルオロブ
ロモメトキシ−２，４，５−）リフルオロ安息香酸エチ
ルエステル（Ｘ■：　Ｒ”＝ＯＥｔ、Ｘ”　＝Ｂｒ）５
、６０　ｇを無色液体として得た。

＋ＩＳスペクトル（ＣＩ）：　ｍ／ｅ　　３５ＨＭ”＋
３）。

３４９（Ｍ”＋１） 次いでこの３−ジフルオロブロモメトキシ−２，４，５
−トリフルオロ安息香酸エチルエステル（Ｘ■：　Ｒ”
＝ＯＥｔ、　Ｘ”　＝Ｂｒ）　１．５０　ｇ　（０，０
０４３モル）をトルエン１０ｍ２に溶解、ホウフッ化銀
２．５０　ｇ　（０，０１３モル）を加えて遮光、撹拌
下８時間加熱還流した。反応液を濾過し、が液を水洗、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：トル
エン）に付して、２．４．５−トリフルオロ−３−トリ
フルオロメトキシ安息香酸エチルエステル（Ｘ■：　Ｒ
”＝ＯＥｔ）１．１２　ｇを無色液体として得た。

ＭＳスペクトル（ＣＩ）：　ｍ／ｅ　　２８９（Ｍ”＋
１）。

２６９（Ｍ”−Ｆ） 上記のようにして得た２、４．５−　）リフルオロ−３
−トリフルオロメトキシ安息香酸エチルエステル（Ｘ■
：　ＲＩ’＝ＯＥｔ）５．０５　ｇ　（０，０１７５モ
ル）をエタノール１００ｍ＋ｊ！にン容解、ＩＮカセイ
ソーダ１９、３　ｍｌ　（０，０１９３モル）を添加し
て室温に２時間放置した。これにＩＮ塩酸１９．３ｍｆ
ｆ１を加えた後、減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出
し、酢酸エチル層を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後
、減圧乾固し、２，４．５−　）リフルオロ−３−トリ
フルオロメトキシ安息香酸（■ｃ）３．９８ｇを無色粉
末として得た。

旧スペクトル（ＣＩ）：　ｒａ／ｅ　　２６ＨＭ”＋１
）。

２４３（Ｍ”−ＯＨ） ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｆ　３＋δ）　ニア、８８（
ＬＨ，ｎ、ａｒｏｍＨ）３−ジフルオロメトキシ−２，
４，５−）リフルオロ安息香酸（■：　Ｘ　＝　Ｆ、　
Ｒ’　＝ＯＣＨＦｚ　）　５．２２ｇ（０，０２１６モ
ル）をベンゼン３００　ｌｌＮに溶解、塩化チオニル１
５ｍｊ２を加えて３時間加熱還流した。

反応後、ベンゼンおよび過剰の塩化チオニルを減圧留去
し、３−ジフルオロメトキシ−２，４，５−トリフルオ
ロ安息香酸クロリド（■：Ｘ＝Ｆ、Ｒ’＝ＯＣＨＦ２　
）を得た。

一方、マグネシウムエトキシド２．８０　ｇ　（０，０
２３８モル）とマロン酸ジエチルエステル３．８１ｇ（
０，０２３８モル）を無水ジエチルエーテル６０＋＋＋
４２中１時間撹拌下加熱還流することにより、エトキシ
マグネシウムマロン酸ジエチルエステルのジエチルエー
テル懸濁液を得た。これに室温で撹拌下、上記の酸クロ
リドを無水ジエチルエーテル５０ｍ１に溶解した液を滴
下し、更に室温で２時間撹拌した０反応混合物にＩＮ塩
酸３５ｍ１を加えて激しく撹拌してから分液し、有機層
を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去
、３−ジフルオロメトキシ−２，４，５−トリフルオロ
ベンゾイルマロン酸ジエチルエステル（ＩＸ：Ｘ＝Ｆ。

Ｒｒ　＝ＯＣＨＦｚ、　Ｒ−＝Ｅｔ）　７．０７　ｇを
褐色液体として得た。

ＭＳスペクトル（ＣＩ）：　ｍ／ｅ　　３８５（Ｍ”＋
１）。

３３９（Ｍ”−ｏｃｚＨｓ） 次いでこれをジオキサン２００ｍｊ！に溶解、ｐトルエ
ンスルホン酸・１水和物４．５２　ｇ　（０，０２３８
モル）を添加し、６時間加熱還流した。反応液を減圧濃
縮し、残渣に水１００ｍｆと炭酸水素ナトリウム２．５
２ｇ（０，０３モル）を加え、酢酸エチルで抽出した。

酢酸エチル層を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減
圧濃縮し、３−ジフルオロメトキシ−２，４，５−１−
リフルオロベンゾイル酢酸エチルエステル（Ｘ　：　Ｘ
＝Ｆ、　Ｒ１＝ＯＣ）ｌＦｚ、Ｒａ−Ｅｔ）　５．６６
　ｇを赤褐色液体として得た。

？ＩＳスペクトル（ＣＩ）：　ｍ／ｅ　　３１３（Ｍ”
＋１）。

２２５　（Ｍ’−ＣＨ２ＣＯＣ２Ｈ５）次いでこれに無
水酢酸２０ａ＋４！とオルトギ酸エチル６　ｒｎｌを添
加し、２時間加熱還流後減圧下、過剰の無水酢酸、オル
トギ酸エチルを留去した。

残渣をジクロルメタン２００ａ＋ｆ！、に溶解、氷冷攪
拌下シクロプロピルアミン１．２５　ｇ　（０，０２２
モル）を滴下し、水冷下１時間撹拌した０反応液を減圧
濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
溶媒：トルエンー酢酸エチルの９＝１混合液）に付し、
３−シクロプロピルアミノ−２−（３−ジフルオロメト
キシ−２，４，５−１−リフルオロベンゾイル）アクリ
ル酸エチルエステル（ＸＩＩ［：　Ｘ＝Ｆ、　Ｒ’　＝
ＯＣ１（Ｐｉ、Ｒ，＝Ｅｔ）　３．２９ｇをアメ色液体
として得た。

ＭＳスペクトル（ＣＩ）：　ｍ／ｅ　　３８０（Ｍ’＋
１）。

２２５（Ｍ”−レーＩＪＨ−ＣＨ＝Ｃ（Ｃｏｔε１））
次いでこれを無水ジエチルエーテル１５０ｎｌに溶解、
６０％水素化ナトリウム０．３９ｇ　（０，００９８モ
ル）を室温で攪拌上少量ずつ添加した。添加終了後、さ
らに室温で１時間攪拌、ＩＮ塩酸を激しく攪拌しつつ加
え反応液全体を酸性とした。反応混合物を濾過、水洗、
次いでジエチルエーテルで洗浄し、１−シクロプロピル
−６，７−ジフルオロ−８−ジフルオロメトキシ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エ
チルエステル（ＩＶ　：　Ｒ’　＝ＯＣＨＦ２．　Ｒ，
＝［Ｅｔ）　１．４４　ｇを無色針状結晶として得た。

融点　２２４−２２６°Ｃ ＭＳスペクトル（ＣＩ）：　ｒｎｌｅ　　３６０（Ｍ”
＋１）〔参考例６〕　　−シクロ　ロビルー６７−ジ１
−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−ジフルオ
ロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸エチルエステル（■：Ｒ’　　＝ＯＣＨ
Ｆｚ＋Ｒａ　＝Ｅｔ）　　１．４０　ｇ　（０，００３
９モル）に酢酸９　ｒｎｌＳ濃硫酸１．２ｍｊ！および
水７　ｍｌを加え、１時間加熱還流した。室温にまで放
冷後、反応混合物を氷水中に性別し析出する結晶を炉集
、水、次いでジエチルエーテルで洗浄し、１−シクロプ
ロピル−６，７−ジフルオロ−８−ジフルオロメトキシ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸（ＩＩ　：　Ｒ’　＝ＯＣＨＦｚ）　１．０９　ｇ
を無色針状結晶として得た。

融点　２０２−２０７°Ｃ ＭＳスペクトル（ＣＩ）：　ｍ／ｅ　　３３２（Ｍ”＋
１）元素分析値（％）　：　Ｃ＋４ＨｔＦＪＯ４として
理論値 分析値 ５０、７７ ５０、５３ ２．７４ ２．７９ ４．２３ ４．０６ １−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−ジフル
オロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸エチルエステル（■：Ｒ１＝ＯＣＨＦ
２．Ｒ，＝Ｅｔ）　９．５０　ｇ　　（０，０２６５モ
ル）をメチルイソブチルケトン１５０ｍ！！、に溶解、
三フフ化ホウ素−エーテル錯体５．６３　ｇを加えて６
時間加熱還流した。反応液を水冷し析出する結晶を炉取
、ジエチルエーテル、次いでクロロホルムで洗浄し、１
−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−ジフルオ
ロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸Ｂｈキレート（Ｖ　：　Ｒ’　−０ＣＨ
ｈ）　６．１５　ｇを無色粉末として得た。

融点　２２５−２３３°Ｃ ＭＳスペクトル（ＣＩ）：　ｍ／ｅ　　３８０（Ｍ”＋
１）元素分析値（％）　：　Ｃｌ４ＨＩＢＦ１，８０４
　　・１／２ｕｚｏとしてＣＨＮ 理論値　　４３．３３　　２．３４　　３．６１分析値
　　４３．０６　　２．０９　　３．７８２．４．５−
トリフルオロ−３−トリフルオロメトキシ安息香酸（■
ｃ　：　Ｘ＝Ｆ、　Ｒ１＝ＯＣＦｉ）を出発原料とし、
参考例５と同様の方法により、１シクロプロピル−６，
７−ジフルオロ−８−トリフルオロメトキシ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチル
エステル（■：Ｒ’　＝ＯＣＦ３．　　Ｒ，＝Ｅｔ）を
無色針状結晶として得た。

融点　１６０−１６１°Ｃ ＭＳスペク トル （ＣＩ）： ｍ　／　ｅ ３７８（Ｍ＋＋１） 戒。

参考例８で得た化合物より参考例７と同様の方法で、１
−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８−トリフル
オロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４オキソキノリン−
３−カルボン酸・ＢＦ２キレート（Ｖ　：　Ｒ’−０Ｃ
Ｆｉ）を無色粉末として得た。

融点　２６６−２７１’Ｃ ＭＳスペクトル（ＣＩ）：　ｍ／ｅ　　３９８（Ｍ”＋
１）元素分析値（％）　　Ｃｌ　４１（？ＢＦ７ＮＯ４
・１／２＋１□０としてＣＨＮ 理論値　　４１．４２　　１．９９　　３．４５分析値
　　４１．２６　　１．６９　　３．５７４−ヒドロキ
シ−３，５，６−）リフルオロフタル酸（ＸＸ）２７０
０ｇ及び水６ｊ２をオートクレーブにいれ、窒素置換し
て１４０°Ｃで３時間加熱した。反応終了後、室温まで
冷却し、濃縮すると結晶が析出した。その結晶を濾過し
、クロロホルムで洗浄した後、乾燥した。無色の粉末と
して３−ヒドロキシ−２，４，５−）リフルオロ安息香
酸（ＸＩＶ）１６２３ｇを得た。

融点　１４４−１４６°Ｃ ＭＳスペクトル：　　ｍ／ｅ　　１９２（ＭつＮＭＲス
ペクトル（ＣＤ３０Ｄ、　　δ）：４．９４　（ＩＨ，
ｂｓ、　　−０１（）、　　７．２５（ＩＨ，ｍ、ａｒ
ｏｍＨ）〔参考例１１〕　　　Ｓ　−メ　ルピページン
の金或 Ｌ−アラニンエチルエステル塩Ｍ塩１０　ｇ　（０，０
６５モル）に水１０ｍ１を加え、ついでシアン化ナトリ
ウム３．２ｇ（０，０６５モル）を加えた。攪拌下に３
７％ホルムアルデヒド液５．３ｇ（０，０６５モル）を
滴下した。（反応温度は４０°Ｃ付近まで上昇した）滴
下後室温攪拌を６時間行い、−夜装置した。反応液を塩
化メチレンで抽出、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶
液で洗浄、さらに水で洗浄した。次いで無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶媒：トルエンー酢酸エチルの９：１混合
液）に付し、Ｎ−シアノメチル−Ｌ−アラニンエチルエ
ステル５．６ｇを無色油状物として得た。

ＭＳスペクトル（ＣＩ）：　ｍ／ｅ　　１５７（Ｍ”＋
１）。

１３０　（Ｍ”−ＣＮ　） ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｊ！　！、δ）　：１．２８
（３）１．ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ　−ＣＨｚ郊リーす１．３３
（３Ｈ，ｗ、Ｊ＝６Ｈｚ、山ＣＨり）、　２．１５（Ｌ
Ｈ，ｓ、　−ＮＨ−）、　　３．４５（ＬＨ，ｑ、Ｊ＝
６）１ｚ、ＣＨ３ＣＨ８）。

３．６０（２Ｈ，Ｓ、−１ｃＮ）、　　４．２０（２Ｈ
，ｑ、Ｊ＝６Ｈｚ。

−思ｊ、Ｃｌ（、”） 上記反応生成物５．０ｇ（０，３２１モル）と４％アン
モニアエタノール５６ｇ、ラネーニッケル１．３８ｇを
オートクレーブに仕込み、反応温度９０°Ｃ１水素圧５
０ｋｇ／ｃＪで２時間攪拌した。触媒を決別し、溶媒を
減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶媒二メタノ−ルークロロホルムの１〜２０混
合液）に付し、（３Ｓ）−メチル−２−オキソピペラジ
ン２．８ｇを無色結晶として得た。

ＭＳスペクトル（ＣＩ）：　ｍ／ｅ　　１１５（Ｍ”＋
１）ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ　：ｌ、δ）：１．４
０（３１１，ｗ、すｂ−）１．７８（ＩＨ，ｓ、　−Ｎ
Ｈ−）、　２．９−３．６（５Ｈ，ｍ。

Ｎｆｌｂ！１＝ｊｈＮ−、ＣＨｚ−ＣＨｚ）＋　７．０
０（ＩＨ＋　ｂｒ。

ＮＨｆ、−） テトラヒドロフラン３５ｍｆｆ１にリチウムアルミニウ
ムヒドリド１．５３ｇ　（０，０４０モル）を加え、氷
水冷却下、上記（３Ｓ）−メチル−２−オキソピペラジ
ン２．２９　ｇ　（０，０２０ｍｏｆ）のテトラヒドロ
フラン溶液３５ｍｊ！を滴下した。滴下後、加熱還流を
５時間行った。放冷後、水冷下、少量の水を加えて、過
剰の還元剤の分解を行った後、濾過して、反応が液を得
た。これに濃塩酸１０ｍｆｆ１を加えて濃縮乾固し、エ
ーテル／エチルアルコールで結晶化させ、（２Ｓ）−メ
チルピペラジン・二塩酸塩２．７３　ｇを無色粉末とし
て得た。

これを水１０ｎ＋ｊ２に溶解させ、１０％水酸化ナトリ
ウム溶液を加えてｐＨを１０以上にした後、クロロホル
ムで抽出した。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣から減圧蒸留によって
（２Ｓ）−メチルピペラジ（Ｓ）体であることが確認さ
れた。

ＭＳスペクトル（ＣＩ）：　ｍ／ｅ　　１１０１（”＋
１）ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＩ、、δ）　：　１．０
０（３Ｈ，ｗ、蚤−）！、８５（２Ｈ，ｓ、　−ＮＨ−
０，２，３０〜２．４５（ＩＨ，ｍ。

ＣＨ２Ｃｌり）、　２．６〜３．０（６Ｈ，ｍ、　−Ｎ
Ｈ山ＣＨｚＮＨ山−）注１）　　ＨＰＬＣ分析条件 〔前処理方法〕 ＊　　２．３，４１６−テトラ−０−アセチル−βグル
コピラノシルイソチオシアネート （ｌｄＴｃ） 畏ユ」１ Ａ液：２−メチルピペラジン０．０２８８ｇ　（０，２
８８ｍｍｏｆ）／アセトニトリル２５ｍ１溶液Ｂ液：Ｇ
ＩＴＣＯ，２０ｇ　（０，５１ｍｍｏｆ）　／アセトニ
トリル２５ｎ＋ｊ！溶液 Ａ液　０．４３　ｍｌ　（０，００５ｍ−ｍｏＩ！、）
にＢ液０．２４ｍ　ｌ　（０，００５ｍｍｏ　ｌ　）を
加え、室温で１０分放置した。この反応液２μｌをＨＰ
ＬＣ分析した。

［ＨＰＬＣ分析条件］ カラム：　ＴＳＫ−ｇｅｌ　ＯＤＳ−８０ＴＭ　（４，
６Ｘ２５０　ｍｍ）移動相：メタノール：　０．０５　
Ｍリン酸二水素ナトリウム＝２５＝７５ 流速：　０．７０　ｍｌ　／ｍｉｎ 検出：Ｕシ２５４ｎｍ 〔参考例１２〜１５〕 参考例１１の方法に準じて下記のピペラジン類を合成し
た。

〔参考例１６〕　　　Ｓ　−アミノピロ１ジン・二塩酸
旦夏企炭 Ｌ−アスパラギン酸エチルエステル塩酸塩１４．８８ｇ
（０，０６６モル）を塩化メチレン２００ｍ１に溶かし
、氷水冷却下、トリエチルアミン７．３３　ｇ　（０，
０７２モル）を加えた。２０分攪拌後、ジーｔｅｒｔ−
ブチルジカーボネート１４．４　ｇ（０，０６６モル）
を分割添加した。さらに２時間攪拌した後、減圧濃縮し
、トルエンを加えてトリエチルアミンの塩酸塩を濾過し
て除去した。炉液を減圧下に留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶媒：トルエンー酢酸エチ
ルの４：１混合液）に付し、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル−Ｌ−アスパラギン酸エチルエステル１８．６
１ｇを無色油状物として得た。

ＭＳスペクトル（ＣＩ）：　ｍ／ｅ ２３４（Ｍ”＋１−ＣＨｚ＝Ｃ（Ｃ１ｈ）ｚ）＋１９０
（Ｍ”　＋１−Ｃｏ□、　　ＣＨｚ＝Ｃ（ＣＨｓ）ｚ）
リチウムボロヒドリド３．０１ｇ（０，１３８モル）を
テトラヒドロフラン１００ｍＩ！、に溶かした。この溶
液に上記生成物１０．０　ｇ　（０，０３５モル）を含
むテトラヒドロフラン溶液４０ｍ１を滴下した。

（反応温度を４０°Ｃに維持するよう滴下速度を調整し
た）滴下終了後、さらに室温で４時間撹拌を行った。少
量の水を加えて、還元剤の分解を行った後、濾過して反
応が液を得た。これを濃縮してテトラヒドロフランを除
いた後、食塩を加えて酢酸エチルで抽出を行った。有機
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して（２Ｓ
）−ｔｅｒｔブトキシカルボニルアミノ−１，４−ジヒ
ドロキシブタン６、１５　ｇを無色油状物として得た。

ＭＳスペクトル（ＣＩ）：　ｍ／ｅ　　２０６（Ｍ”＋
１）。

１５０（Ｍ”＋Ｉ　　ＧＨｚ”’Ｃ（Ｃ１ｈ）ｚ）１１
０６（Ｍ”＋Ｉ　　ＣＯＸ、　　ＣＨｚ＝Ｃ（ＣＨ：＋
）ｚ）。

（２Ｓ）　−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１
，４−ジヒドロキシブタン１３．０　ｇ　（０，０６０
モル）、トリエチルアミン１４．５４ｇ（０，１４４モ
ル）を２５Ｏｎ／！の塩化メチレン中に加えた。氷水冷
却下、メタンスルホニルクロリド１５．１２　ｇ（０，
１３２モル）を滴下した。氷水冷却下で３時間攪拌した
後、室温で一夜放置した。水と塩化メチレンを加えて、
塩化メチレン層を分液し、無水硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ濃縮し、無色の結晶として、（２Ｓ）　−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニルアミノ−１，４−ジー（メチルスル
ホニルオキシ）ブタン２０．２２　ｇを得た。

ＭＳスペクトル（ＣＩ）：　ｍ／１３　２１０（Ｍ”　
　０ＳＯｚＣＨｓ。

Ｃ１ｔｚ＝Ｃ（Ｃ１ｈ）ｚ） （２Ｓ）　−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１
，４−ジ（メチルスルホニルオキシ）ブタン２０．２２
　ｇ　（０，０５６モル）をメタノール１３０ｍ１に懸
濁させ、トリエチルアミン６、０　ｇ　（０，０５９モ
ル）を加えた。アンモニアガスを飽和になるまで吸収さ
せた後、室温で２日間攪拌した。この反応液を減圧濃縮
して残渣を得た。これを塩化メチレン１５０ｎ／！中に
溶かし、ジーｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート１２．２
２ｇ（０，０５６モル）を加え、次いでトリエチルアミ
ン２３ｍ１を滴下した。室温攪拌をさらに２時間行って
から、水で洗浄、次い・で無水硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
媒＝トルエンー酢酸エチルの９：１混合液）に付し、（
３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−ｔ
ｅｒｔブトキシカルボニルピロリジンを無色油状物とし
て得た。このものに濃塩酸をＬｏ　ｍｆ加えて濃縮乾固
し、エチルアルコールで結晶化させ、（３Ｓ）アミノピ
ロリジン・二塩酸塩２．８７　ｇを無色粉末として得た
。

ＭＳスペクトル（ＣＩ）：　ｍ／ｅ　　８７（Ｍ”＋１
）。

７０（Ｍ”　−Ｎｉｌ□） ２．２．２−　）リフルオロエタノール１５ｍｊ！に、
水冷却下、６０％ナトリウムヒドリド１．０８　ｇ（０
，０２７モル）を加えた。２０分攪拌後、１ｔｅｒ　ｔ
−ブトキシカルボニル−３，４−エポキシピロリジン５
．０ｇ（０，０２７モル）を加え、加熱還流を３時間行
った。飽和食塩水を加えて酢酸エチルで抽出を行い、有
機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。この濃
縮液を５０ｍｆのピリジンに溶解させ、氷水冷却下にメ
タンスルホニルクロリド３．２３　ｇ　（０，０２８モ
ル）を加え、さらに室温で５時間攪拌後、−夜装置した
。水３００ｍ２を加え、トルエン抽出を行い、有機層を
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶媒：トルエンー酢酸エ
チルの９：１混合液）に付し、１−ｔｅｒｔ−ブトキシ
力ルボニル−３−（２，２，２−１−リフルオロエトキ
シ）−４−メチルスルホニルオキシピロリジン７、０７
　ｇを得た。この生成物３．９５　ｇ（０，０１１モル
）と２０％アンモニアメタノール液１００ｎ／！をオー
トクレーブに仕込み、反応温度１４０°Ｃで１０時間攪
拌した。溶媒を減圧留去し、飽和炭酸ナトリウム液を加
えて、酢酸エチル抽出を行い、有機層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶媒：エタノール：酢酸エチルの１：９
混合液）に付し、３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル−４−（２，２，２−）リフルオロエトキシ
）ピロリジン１．６１ｇを無色油状物として得た。

ＭＳスペクトル（ＣＩ）：　ｍｌｅ　　２８５（Ｍ”＋
１）。

２２９（Ｍ”＋１−ＣＩ□＝Ｃ（Ｃ１ｈ）Ｚ　）上記の
反応で得られた生成物１．６１　ｇ　（０，００６モル
）にエタノール３０ｍ１．濃塩酸２　ｍｆ！、、水４　
ｍｌを加え室温で一夜放置後、減圧下に濃縮乾固を行い
、３−アミノ−４−（２，２，２−）リフルオロエトキ
シ）ピロリジン・二塩酸塩１．６０　ｇを無色の結晶と
して得た。

ＭＳスペクトル（ＣＩ）：　ｍｌｅ　　１８５（Ｍ”＋
１）ヒドロキシルアミン塩酸塩３４．７ｇ（０，５モル
）を水１３５ｍｊｌ！に溶解し、室温で１−ベンジル−
３−カルボエトキシ−４−ピロリドン２４．７　ｇ（０
，１モル）のエタノール１３５ｍ！！、溶液を滴下した
後、炭酸ナトリウム２８．１ｇ（０，２６５モル）を添
加、室温で６．５時間撹拌した。反応液をクロロホルム
３００ｍｊ！で抽出、得られたクロロホルム層を水洗、
乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶媒：トルエンー酢酸エチル２：１
の混合液）に付して、１−ベンジル−３−カルボエトキ
シ−４−ヒドロキシイミノピロリジン１５．８　ｇを茶
色油状物として得た。

ＭＳスペクトル（Ｃｆ）：　ｍｌｅ　　２６３（Ｍ”＋
１）ＩＲスペクトル（キャピラリー、ν□ｘ　　ｃ、ｍ
−’）　　：３３００、１７４０ ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム
ヒドリドの３．４モルトルエン溶液２８ｍ２をトルエン
３０ｍ２に？容解し、１−ベンジル−３−カルボエトキ
シ−４−ヒドロキシイミノピロリジン５．２４ｇ（０，
０２モル）のトルエン１０ｍ２溶液を１時間で滴下、室
温で１．５時間撹拌後、さらに２時間加熱還流した。反
応液を室温まで放冷後、氷水を添加、生成した沈澱を決
別した。濾液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶媒：メタノール）に付し、ｌ
−ベンジル−３−アミノ−４−ヒドロキシメチルピロリ
ジン２．１６　ｇを茶色油状物として得た。

ＭＳスペクトル（ＣＩ）：　ｍｌｅ　　２０？（Ｍ”＋
１）ＩＲスペクトル（キャピラリー＋　　！’ｓｅｘ　
Ｃｍ−’）　　：３１５０〜３４００ ■−ベンジルー３−アミノー４−ヒドロキシメチルピロ
リジン５，８７　ｇ　（０，０２８５モル）をジクロル
メタン１００ｍｊ！に溶解、室温でジーｔｅｒ　ｔ−ブ
チルジカーボネート６、２１　ｇ　（０，０２８５モル
）を分割添加した。室温で一日攪拌後、溶媒を減圧留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒
：酢酸エチル）に付し、１−ベンジル−３−（Ｎ−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−ヒドロキシメ
チルピロリジン６．３２ｇを淡褐色油状物として得た。

ＩＲスペクトル（キャピラリーｒ　　ｖｌ＆ｍｘ　Ｃ１
ｍ−’）　：３３５０、１６８０〜１７２０ １−ベンジル−３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）アミノ−４−ヒドロキシメチルピロリジン６、３２
　ｇ　（０，０２０７モル）をエタ／−ル１００ｍ１に
溶解、２０％パラジウム−炭素粉末２．０ｇを添加し、
ステンレスオートクレーブ中、室温、水素圧１００　ｋ
ｇ／ｃｆで２７時間攪拌反応した。触媒を炉別後、炉液
を減圧濃縮し、３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル）アミノ−４−ヒドロキシメチルピロリジン３．９９
ｇを無色結晶性油状物として得た。

ＭＳスペクトル（ＣＩ）：　ｍｌｅ　　２１７（Ｍ”＋
１）ＩＲスペクトル（ＫＢｒ、　　”ＩＩＩＩＩＫ　Ｃ
ｌ１１−’　）：３３５０．３２７０゜１６８０〜１６
９０ ３（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ４−ヒ
ドロキシメチルピロリジン３．０８　ｇ（０，０１４３
モル）をジクロルメタン５０ｍ１に溶解、室温でジーｔ
ｅｒ　ｔ−ブチルジカーボネート３．１２　ｇを分割添
加した。室温で一日攪拌後、溶媒を減圧留去し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：トルエン
ー酢酸エチル１：１の混合液）に付し、１−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル−３（Ｎ　　ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル）アミノ−４ヒドロキシメチルピロリジン３．
９９　ｇを無色結晶として得た。

ＭＳスペクトル（ＣＩ）：　ｍｌｅ　　３１７（Ｍ”＋
１）１　　ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（Ｎ−
ｔｅｒ　ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−ヒドロ
キシメチルピロリジン３．８６　ｇ　（０，０１２２モ
ル）をジエチルエーテルＬ９０ｍｆｆｉに溶解、氷冷し
た後、三フフ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体０．３ｍ
ｌを添加、次いでジアゾメタンのジエチルエーテル溶液
（０，１２６モル含有）を１．５時間かけて滴下した。

同温度で０．５時間攪拌後、室温で一夜放置した。飽和
食塩水を添加して分液し、エーテル層を乾燥後、溶媒を
減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶媒：トルエンー酢酸エチル２：１の混合液）に付
し、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（Ｎ−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−メトキシメ
チルピロリジン０．４７　ｇを無色油状物として得た。

ＭＳスペクトル（ＣＩ）：　ｍｌｅ　　３３ＨＭ”＋１
）ＩＲスペクトル（キャピラリー、ν１１、ｃｍ−’）
　　：３３３０、１６７０〜１７３０ １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−（Ｎｔｅｒ　
ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−メトキシメチル
ピロリジン０．５８　ｇ　（０，００２１モル）をエタ
ノール３０ｍ１に溶解、６Ｎ塩酸７　ｍｌを添加、２時
間加熱還流後、減圧乾固し、３−アミノ−４−メトキシ
メチルピロリジン・二塩酸塩０．４３　ｇを褐色油状物
として得た。

ＭＳスペクトル（ＣＩ）：　ｍｌｅ　　１３ＨＭ”＋１
）エピフルオロヒドリン２２．２０（０，３モル）トＮ
−ベンジルエタノールアミン６７．９５　ｇ　（０，４
５モル）をエタノール２００ｍＩ！、に溶解し、５時間
加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶媒：酢酸エチル）に付し
、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−フルオロ−２−ヒドロキシ
プロピル）エタノールアミン６４、９３　ｇを無色油状
物として得た。

ＭＳスペクトル（ＣＩ）：　ｍｌｅ　　２２８（Ｍ”＋
１）上記のようにして得たＮ−ベンジル−Ｎ−（３−フ
ルオロ−２−ヒドロキシプロピル）エタノールアミン６
．７５ｇ（０，０３モル）を酢酸エチル２００ｍｊ２に
溶解、トリエチルアミン７、２７　ｇ（１０，０７２モ
ル）を添加後、水冷攪拌下メタンスルホニルクロリド８
．２４　ｇ　（０，０７２モル）を滴下した。その後水
冷下に撹拌を３時間続け、炭酸水素ナトリウム水溶液を
添加して分液し、有機層を水洗、乾燥後減圧濃縮し、Ｎ
−（２−メチルスルホニルオキシ）エチル−Ｎ−（３−
フルオロ−２−メチルスルホニルオキシプロピル）ベン
ジルアミン１２．４９　ｇを微黄色油状物として得た。

ＭＳスペクトル（ＣＩ）：　ｍｌｅ　　３８４（Ｍ”＋
１）次いでこのものをエタノール２００ｍｆに溶解し、
ベンジルアミン４．８２　ｇ　（０，０４５モル）とト
リエチルアミン９．０９ｇ（０，０９モル）を加えて２
時間加熱還流後減圧濃縮した。残渣にエタノール１００
ｍｊｌ！と２Ｎ力セイソーダ水溶液４０ｍ１を加えて再
び減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加えて不溶物を炉去
、炉液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶媒：トルエンー酢酸エチル９：
１の混合液）に付し、１，４−ジベンジル−２−フルオ
ロメチルピペラジン３．６０　ｇを黄色油状物として得
た。

ＭＳスペクトル（ＣＩ）：　ｍ／ｅ　　２９９（Ｍ”＋
１）１．４−ジベンジル−２−フルオロメチルピペラジ
ン２３．８５　ｇ　（０，０８モル）をメタノール５０
０ｍ１に溶解、濃塩酸３３ｍＩ２と２０％パラジウム−
炭素粉末１．０ｇを加え、室温で１時間水素ガスを通じ
ながら激しく攪拌した。反応終了後触媒を炉去、水洗し
、炉液を減圧濃縮、残渣を水２００ｍ１に溶解して酢酸
エチルとよくふりまぜて分液した。水層を減圧濃縮し、
残渣をエタノールで洗浄して２−フルオロメチルピペラ
ジン・二塩酸塩１３、７６　ｇを無色粉末として得た。

融点　２０５−２１８°Ｃ ＭＳスペクトル（ＣＩ）：　ｍ／ｅ　　１１９（Ｍ”＋
１）元素分析値（％）　：　ＣｓＨ＋３Ｃｆ□ＦＮｚと
してＨＮ 理論値　　３１．４３　　６．８６　　１４．６６分析
値　　３１．４２　　６．８１　　１４．７１［参考例
２０］　　　２３　−メチルホモピページＬ−アラニン
エチルエステル１５．３　ｇ　（０，１３１モル）、ア
クリロニトリル７．０ｇ（０，１３２モル）ナトリウム
メチラート１．０　ｇ　（０，０１８モル）をエタノー
ル１５０ｍｆに溶かし、加熱還流を７時間行った。放冷
後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶媒：トルエン酢酸エチルの４：１混合液）に
付し、Ｎ−シアノエチル−Ｌ−アラニンエチルエステル
１２．５　ｇを無色油状物として得た。

ＭＳスペクトル（ＣＩ）：　ｍ／ｅ　　１７１（Ｍ”＋
１）上記反応生成物９．８ｇ（０，０５７モル）に、４
％アンモニアエタノール７０ｇ、ラネーニッケル１．７
９ｇをオートクレーブに仕込み、反応温度９０°Ｃ１水
素圧６０ｋｇ／ｃｆｆｌで３時間攪拌した。放冷後、触
媒を決別し、炉液を濃縮し残渣を得た。

この残渣にキシレン２００ｎ／２．酸化ジ−ローフチル
錫１．４ｇを加えて１０時間加熱還流した。この間、生
成するエタノールを含む留分は系外に出した。次いで反
応液を濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶媒：クロロホルム−メタノールの９＝１混合液）
に付し、（３Ｓ）−メチル−２−オキソピペラジン５，
３ｇを淡褐色結晶として得た。

ＭＳスペクトル（Ｃ４）：　ｍ／ｅ　　１２９（Ｍ”＋
１）テトラヒドロフラン６０ｍ１にリチウムアルミニウ
ムヒドリド２．９１　ｇ　（０，０７７モル）を加え、
氷水冷却上上記反応生成物４．９２　ｇ　（０，０３８
モル）のテトラヒドロフラン溶液６０ｎ／２（スラリ状
）を滴下した。滴下後、加熱還流を５時間行った。放冷
後氷冷下少量の水を加えて、還元剤の分解を行った後、
濾過して、反応が液を得た。これに濃塩酸２０ｍ２を加
えて、濃縮乾固し、エタノールで結晶化させ、（２Ｓ）
−メチルホモピペラジン・二塩酸塩５．９３　ｇを無色
結晶として得た。

融点＝２１１〜２２０“Ｃ 旧スペクトル（ＣＩ）：　ｍ／ｅ　　１１５（Ｍ”＋１
）（参”ｌｌ＋２１　）　　２６−ビス　フルオロメ　
ルピページン・二　　　〇八 エビフルオロヒドリン２７．２８　ｇ　（０，３５９モ
ル）とベンジルアミン１９．２０　ｇ　（０，１７９５
モル）をエタノール２００ｍｆｆ１に溶解し、４時間加
熱還流した。反応液を減圧濃縮して、Ｎ、Ｎ−ビス（３
−フルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ベンジルアミン
４６．６　ｇを無色油状物として得た。

ＭＳスペクトル（ＣＩ）：　ｍ／ｅ　　２６０（Ｍ”＋
１）この化合物３３．６７ｇ（０，１３モル）をテトラ
ヒドロフラン３００ｍｊ２に溶解、トリエチルアミン２
８．８９ｇ（０，２８６モル）を添加後、水冷攪拌下、
メタンスルホニルクロリド３２．７６　ｇ　（０，２８
６モル）を滴下した。室温で更に６時間攪拌した後、ト
リエチルアミン３９．４０ｇ（０，３９モル）、ベンジ
ルアミン２０．８７ｇ（０，１９５モル）およびエタノ
ール３００ｍｊ２を加え、３時間加熱還流した。反応液
を減圧濃縮し、残渣にカセイソーダ３０ｇと水３００ｎ
！！、を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、
乾燥後減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（？容媒：トルエンー酢酸エチル２０：１の混
合液）に付し、１．４−ジベンジル−２，６−ビス（フ
ルオロメチル）ピペラジンのＡ異性体６．２９　ｇとＢ
異性体６．６０ｇをいずれも無色結晶として得た。

ＭＳスペクトル（ＣＩ）：　ｍ／ｅ　　３３１（Ｍ”＋
１）・・・Ａ、Ｂ両異性体とも同じ １．４−ジベンジル−２，６−ビス（フルオロメチル）
ピペラジンＢ異性体５．０３　ｇ　（０，０１５モル）
をメタノール１３０ｎｌに懸濁し、濃塩酸６　ｍｌと２
％パラジウム−炭素粉末０．６ｇを添加、室温で激しく
攪拌しながら水素ガスを１時間通じた。

触媒を炉去し、が液を減圧濃縮、残渣に水５０ｍ１を加
えて不溶物を炉去、炉液を減圧濃縮後残渣をエタノール
で洗浄して、２，６−ビス（フルオロメチル）ピペラジ
ン（Ｂ異性体）の二塩酸塩３、１０　ｇを無色粉末とし
て得た。

融点　２０７−２２５“Ｃ ＭＳスペクトル（ＣＩ）：　ｍ／　ｅ　　１００Ｍ”＋
１）元素分析値（％）　　Ｃ６１１＋　４ＣＩ　ＺＦＺ
Ｎ２としてＣＨＮ 理論値　　３２．３０　　６−３２　　１２．５６分析
値　　３２．３８　　６．２６　　１２．６０１．４−
ジベンジル−２，６−ビス（フルオロメチル）ピペラジ
ンＡ異性体から同様にして、２，６−ビス（フルオロメ
チル）ピペラジン（Ａ異性体）の二塩酸塩を無色粉末と
して得た。

ＭＳスペクトル（ＣＩ）：　ｍ／ｅ　　１００Ｍ”＋１
）元素分析値（％＞：　Ｃ６ＨＩ４ＣＩ！、２Ｐ２Ｎ２
−１／２Ｈ２０としてＣＨＮ 理論値　　３１．０４　　６．５１　　１２．０７分析
値　　３０．６６　　６．２２　　１１．７８オキ゛キ
ノＩンー３−カルボン　のム １−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−８ジフルオ
ロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
３−カルボン酸・ＢＦ２キレート２．５８ｇ　（０，０
０６８モル）をジメチルスルホキシド２０ｍｊ２にン容
解、２−メチルピペラジン１．６３　ｇ　（０，０１６
モル）を加えて一夜室温に放置した。反応混合物を水１
００ｍｊ！中に性別、析出する黄色結晶を炉取、水洗し
た。この結晶をトリエチルアミン１５ｍ１を含む８０％
メタノール５００ｍｆに溶解し、３時間加熱還流後、溶
媒を減圧留去、残渣をエタノールで洗浄し、淡黄色粉末
２．３０　ｇを得た。これを水５０ｍＩ！、に溶解、不
溶物を炉去、炉液をＩＮカセイソーダ液でＰＨ７，５０
とし、析出する結晶を央取、水洗、次いでエタノールで
洗浄し、目的化合物１．７４　ｇを微黄色微細針状結晶
として得た。

融点　２２３−２２５°Ｃ ＭＳスペクトル（ＣＩ）：　ｍ／ｅ　　４１２（Ｍ’＋
１）元素分析値（％）　：　Ｃ＋ＪＩｚｏＦＪ３Ｏｎ　
・ＨｚＯとしてＣＨＮ 理論値　　５３．１４　　５．１７　　９．７９分析値
　　５３．４４　　．４．９３　　９．７７実施例１で
得た標記化合物のフリ一体１．　ＯＯｇ（０，００２４
モル）をメタノール５０ｍＩ！、に懸濁、ＩＮ塩酸２．
４０　ｍｌ　（０，００２４モル）を加えて、透明溶液
とした。これを減圧濃縮、残渣をエタノルで洗浄して、
目的化合物（塩酸塩）０．９７ｇを無色粉末として得た
。

融点　２７７−２８７°Ｃ（分解） 元素分析値 理論値 分析値 （％）：　Ｃ＋Ｊｚ＋ＣｆＦＪ：＋０４としてＣＨＮ ５０．９５　　　４．７３　　　９．３８５０．８４　
　　４．４４　　　９．２９実施例１で得た標記化合物
のフリ一体０．４０　ｇ（０，０００９７モル）をメタ
ノール５０ｍｊ！に懸濁メタンスルホン酸０．０９３　
ｇ　（０，０００９７モル）を加えて透明溶液とした。

これを減圧濃縮、残渣をエタノールで洗浄して、目的化
合物（メタンスルホン酸塩）　０．４７　ｇを無色粉末
として得た。

融点　２８９−２９２°Ｃ（分解） 元素分析値（％）：Ｃ２゜Ｈｚ＜Ｆ：＋ｌＪ＋０７Ｓ・
１／２Ｈ，０としてＣＨＮ 理論値　　４６．５１　　４．８８　　８．１４分析値
　　４６．４４　　４．６５　　７．９７実施例１． ２または３と同様の方法により、 下 記の化合物を合成した。

〔実施例２２〕 ■−シクロプロピルー８−シフ ■−ジシクロプロピル−６７−ジフルオロ−８−ジフル
オロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸１．８２　ｇ　（０，００５５モル）
と（２Ｓ）−メチルピペラジン１．２０　ｇ　（０，０
１２モル）をピリジン３０ｍ１に溶解し、１０５−１１
０°Ｃで３時間攪拌後、溶媒を減圧留去、残渣を水洗し
て得られる粉末（フリ一体）をクロロホルムとメタノー
ルの１：１混合液４００ｍｆに溶解、濃塩酸１　ｍｌを
加えて減圧濃縮し、残渣をクロロホルムとメタノールの
１＝１混合液で洗浄し、標記の目的化合物１．８４　ｇ
を微黄色粉末として得た。

融点　２８３−２８６°Ｃ（分解） ？ｌＳスペクトル（ＣＩ）：　ｍ／ｅ　　４１２（Ｍ”
＋１）元素分析値（％）　：　Ｃ，、ｌＩ□ｒｃ　ｌ　
Ｆ３Ｎ３０４としてＣＨＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１はフッ素置換メトキシ基を示し、Ｙは式
   ▲数式、化学式、表等があります▼基（式中、Ｒ＾２は
   水素原子、 水酸基、アミノ基、置換基として水酸基、低級アルコキ
   シ基、低級脂肪族アシルオキシ基、低級脂肪族アシル基
   、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、スルフ
   ォ基、アミノ基、低級脂肪族アシルアミノ基あるいはモ
   ノ若しくはジ低級アルキルアミノ基を有してもよい低級
   アルキル基、アラルキル基または低級脂肪族アシル基を
   示し、Ｒ＾３は水素原子または置換基として水酸基、低
   級アルコキシ基あるいはハロゲン原子を有していてもよ
   い低級アルキル基を示し、Ａはエチレン基、トリメチレ
   ン基または式−ＣＯＣＨ＿２−基を示し、ｍは１または
   ２を示す。）、 式▲数式、化学式、表等があります▼基 （（式中、ｗは式▲数式、化学式、表等があります▼基
   （式中、 Ｒ＾５およびＲ＾６は同一または異なって水素原子、低
   級アルキル基またはアラルキル基を示し、ｎ′は０また
   は１を示す。）、水酸基または低級アルコキシ基を示し
   、Ｒ＾４は水素原子、置換基として水酸基、低級アルコ
   キシ基あるいはハロゲン原子を有していてもよい低級ア
   ルキル基、水酸基またはアルキル部分にフッ素原子を有
   していてもよい低級アルコキシ基を示し、Ｂはメチレン
   基、エチレン基、トリメチレン基またはテトラメチレン
   基を示し、ｎは１または２を示す。））、 式▲数式、化学式、表等があります▼基 （式中、Ｒ＾７は水素原子または低級アルキル基を示す
   、）または式▲数式、化学式、表等があります▼基（式
   中、Ｚは酸素原子または硫黄原子を示す。）を示す。〕 を有するキノロンカルボン酸誘導体およびその薬理上許
   容される塩またはエステル。