JPH0645601B2 - キノロンカルボン酸誘導体 - Google Patents
キノロンカルボン酸誘導体Info
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- JPH0645601B2 JPH0645601B2 JP1186389A JP18638989A JPH0645601B2 JP H0645601 B2 JPH0645601 B2 JP H0645601B2 JP 1186389 A JP1186389 A JP 1186389A JP 18638989 A JP18638989 A JP 18638989A JP H0645601 B2 JPH0645601 B2 JP H0645601B2
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Quinoline Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 発明の目的 本発明は、強力な抗菌活性を示すキノロンカルボン酸誘
導体（Ｉ）に関するものであり、これより細菌感染症を
治療する医薬として有用な化合物を提供するものであ
る。
導体（Ｉ）に関するものであり、これより細菌感染症を
治療する医薬として有用な化合物を提供するものであ
る。
発明の構成 本発明のキノロンカルボン酸誘導体は、 一般式 で表わされる化合物およびその薬理上許容される塩また
はエステルである。
はエステルである。
上記式中、Ｒ１はフッ素置換メトキシ基を示し、Ｙは式 （式中、Ｒ２は水素原子、水酸基、アミノ基、置換基と
して水酸基、低級アルコキシ基、低級脂肪族アシルオキ
シ基、低級脂肪族アシル基、カルボキシ基、低級アルコ
キシカルボニル基、スルフォ基、アミノ基、低級脂肪族
アシルアミノ基あるいはモノ若しくはジ低級アルキルア
ミノ基を有してもよい低級アルキル基、アラルキル基ま
たは低級脂肪族アシル基を示し、Ｒ３は水素原子または
置換基として水酸基、低級アルコキシ基、あるいはハロ
ゲン原子を有していてもよい低級アルキル基を示し、Ａ
はエチレン基、トリメチレン基または式−COCH2−基を
示し、ｍは１または２を示す。）、 （（式中、Ｗは式 （式中、Ｒ５およびＲ６は同一または異なって水素原
子、低級アルキル基またはアラルキル基を示し、ｎ′は
０または１を示す。）、水酸基または低級アルコキシ基
を示し、Ｒ４は水素原子、置換基として水酸基、低級ア
ルコキシ基あるいはハロゲン原子を有していてもよい低
級アルキル基、水酸基またはアルキル部分にフッ素原子
を有していてもよい低級アルコキシ基を示し、Ｂはメチ
レン基、エチレン基、トリメチレン基またはテトラメチ
レン基を示し、ｎは１または２を示す。））、 式 （式中、Ｒ７は水素原子または低級アルキル基を示
す。）または式 （式中、Ｚは酸素原子または硫黄原子を示す。）を示
す。
して水酸基、低級アルコキシ基、低級脂肪族アシルオキ
シ基、低級脂肪族アシル基、カルボキシ基、低級アルコ
キシカルボニル基、スルフォ基、アミノ基、低級脂肪族
アシルアミノ基あるいはモノ若しくはジ低級アルキルア
ミノ基を有してもよい低級アルキル基、アラルキル基ま
たは低級脂肪族アシル基を示し、Ｒ３は水素原子または
置換基として水酸基、低級アルコキシ基、あるいはハロ
ゲン原子を有していてもよい低級アルキル基を示し、Ａ
はエチレン基、トリメチレン基または式−COCH2−基を
示し、ｍは１または２を示す。）、 （（式中、Ｗは式 （式中、Ｒ５およびＲ６は同一または異なって水素原
子、低級アルキル基またはアラルキル基を示し、ｎ′は
０または１を示す。）、水酸基または低級アルコキシ基
を示し、Ｒ４は水素原子、置換基として水酸基、低級ア
ルコキシ基あるいはハロゲン原子を有していてもよい低
級アルキル基、水酸基またはアルキル部分にフッ素原子
を有していてもよい低級アルコキシ基を示し、Ｂはメチ
レン基、エチレン基、トリメチレン基またはテトラメチ
レン基を示し、ｎは１または２を示す。））、 式 （式中、Ｒ７は水素原子または低級アルキル基を示
す。）または式 （式中、Ｚは酸素原子または硫黄原子を示す。）を示
す。
前記一般式（Ｉ）において、好適にはＲ１はモノフルオ
ロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基またはトリフルオ
ロメトキシ基を示し、 ＹにおけるＲ２は水素原子；水酸基；アミノ基；置換基
として水酸基、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、
イソプロポキシのような炭素数１乃至３個を有する直鎖
状若しくは分枝鎖状のアルコキシ基、アセトキシ、プロ
ピオニルオキシ、ｎ−ブチリルオキシ、イソブチリルオ
キシのような炭素数２乃至４個を有する脂肪族アシルオ
キシ基、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブチ
リル、イソブチリルのような炭素数１乃至４個を有する
脂肪族アシル基、カルボキシ基、メトキシカルボニル、
エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソ
プロポキシカルボニルのような炭素数２乃至４個を有す
るアルコキシカルボニル基、スルフォ基、アミノ基、ア
セトアミド、プロピオニルアミノ、ｎ−ブチリルアミ
ノ、イソブチリルアミノのような炭素数２乃至４個を有
する脂肪族アシルアミノ基あるいはメチルアミノ、エチ
ルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、
ｎ−ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ジメチルアミ
ノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピ
ルアミノのような炭素数１乃至４個を有するモノ若しく
はジアルキルアミノ基を有していてもよいメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブ
チルのような炭素数１乃至４個を有する直鎖状若しくは
分枝鎖状のアルキル基；ベンジル、ｐ−メトキシベンジ
ル、ｐ−アミノベンジル、ｐ−メチルアミノベンジル、
ｐ−ジメチルアミノベンジルのような置換基として低級
アルコキシ基、アミノ基、モノ若しくはジ低級アルキル
アミノ基を有していてもよいアラルキル基；またはホル
ミル、アセチル、ｎ−ブチリル、イソブチリルのような
炭素数１乃至４個を有する脂肪族アシル基を示し、Ｒ３
は水素原子；または置換基として水酸基、メトキシ、エ
トキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシのような炭素
数１乃至３個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルコ
キシ基あるいはフッ素、塩素のようなハロゲン原子を有
していてもよいメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピルのような炭素数１乃至３個を有するアルキル基を
示し、Ｒ５およびＲ６は同一または異なって水素原子；
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルのような
炭素数１乃至３個を有するアルキル基；またはベンジ
ル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−アミノベンジル、ｐ−
メチルアミノベンジル、ｐ−ジメチルアミノベンジルの
ような置換基として低級アルコキシ基、アミノ基、モノ
若しくはジ低級アルキルアミノ基を有していてもよいア
ラルキル基を示し、さらに、Ｗは水酸基；またはメトキ
シ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシのよう
な炭素数１乃至３個を有するアルコキシ基を示し、Ｒ４
は水素原子；置換基として水酸基、メトキシ、エトキ
シ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシのような炭素数１
乃至３個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルコキシ
基あるいはフッ素、塩素のようなハロゲン原子を有して
いてもよいメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ルのような炭素数１乃至３個を有するアルキル基；水酸
基；または１乃至３個のフッ素原子を有していてもよい
メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ
のような炭素数１乃至３個を有するアルコキシ基を示
し、Ｒ７は水素原子；またはメチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピルのような炭素数１乃至３個を有する
アルキル基を示し、Ａはエチレン基、トリメチレン基ま
たは式−COCH2−基を示し、Ｂはメチレン基、エチレン
基、トリメチレン基またはテトラメチレン基を示し、Ｚ
は酸素原子または硫黄原子を示し、ｍおよびｎは１また
は２を示し、ｎ′は０または１を示す。
ロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基またはトリフルオ
ロメトキシ基を示し、 ＹにおけるＲ２は水素原子；水酸基；アミノ基；置換基
として水酸基、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、
イソプロポキシのような炭素数１乃至３個を有する直鎖
状若しくは分枝鎖状のアルコキシ基、アセトキシ、プロ
ピオニルオキシ、ｎ−ブチリルオキシ、イソブチリルオ
キシのような炭素数２乃至４個を有する脂肪族アシルオ
キシ基、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブチ
リル、イソブチリルのような炭素数１乃至４個を有する
脂肪族アシル基、カルボキシ基、メトキシカルボニル、
エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソ
プロポキシカルボニルのような炭素数２乃至４個を有す
るアルコキシカルボニル基、スルフォ基、アミノ基、ア
セトアミド、プロピオニルアミノ、ｎ−ブチリルアミ
ノ、イソブチリルアミノのような炭素数２乃至４個を有
する脂肪族アシルアミノ基あるいはメチルアミノ、エチ
ルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、
ｎ−ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ジメチルアミ
ノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピ
ルアミノのような炭素数１乃至４個を有するモノ若しく
はジアルキルアミノ基を有していてもよいメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブ
チルのような炭素数１乃至４個を有する直鎖状若しくは
分枝鎖状のアルキル基；ベンジル、ｐ−メトキシベンジ
ル、ｐ−アミノベンジル、ｐ−メチルアミノベンジル、
ｐ−ジメチルアミノベンジルのような置換基として低級
アルコキシ基、アミノ基、モノ若しくはジ低級アルキル
アミノ基を有していてもよいアラルキル基；またはホル
ミル、アセチル、ｎ−ブチリル、イソブチリルのような
炭素数１乃至４個を有する脂肪族アシル基を示し、Ｒ３
は水素原子；または置換基として水酸基、メトキシ、エ
トキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシのような炭素
数１乃至３個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルコ
キシ基あるいはフッ素、塩素のようなハロゲン原子を有
していてもよいメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピルのような炭素数１乃至３個を有するアルキル基を
示し、Ｒ５およびＲ６は同一または異なって水素原子；
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルのような
炭素数１乃至３個を有するアルキル基；またはベンジ
ル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−アミノベンジル、ｐ−
メチルアミノベンジル、ｐ−ジメチルアミノベンジルの
ような置換基として低級アルコキシ基、アミノ基、モノ
若しくはジ低級アルキルアミノ基を有していてもよいア
ラルキル基を示し、さらに、Ｗは水酸基；またはメトキ
シ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシのよう
な炭素数１乃至３個を有するアルコキシ基を示し、Ｒ４
は水素原子；置換基として水酸基、メトキシ、エトキ
シ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシのような炭素数１
乃至３個を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルコキシ
基あるいはフッ素、塩素のようなハロゲン原子を有して
いてもよいメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ルのような炭素数１乃至３個を有するアルキル基；水酸
基；または１乃至３個のフッ素原子を有していてもよい
メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ
のような炭素数１乃至３個を有するアルコキシ基を示
し、Ｒ７は水素原子；またはメチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピルのような炭素数１乃至３個を有する
アルキル基を示し、Ａはエチレン基、トリメチレン基ま
たは式−COCH2−基を示し、Ｂはメチレン基、エチレン
基、トリメチレン基またはテトラメチレン基を示し、Ｚ
は酸素原子または硫黄原子を示し、ｍおよびｎは１また
は２を示し、ｎ′は０または１を示す。
前記一般式（Ｉ）におけるさらに好適な化合物として
は、Ｒ１がジフルオロメトキシ基またはトリフルオロメ
トキシ基を示し、Ｙが式 〔上記式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、
Ａ、Ｚ、ｍ、ｎおよびｎ′は前述したものと同意義を示
し、Ｂ′はメチレン基またはエチレン基を示し、
Ｒ４′、Ｒ８およびＲ９は同一または異なって水素原子
または炭素数１乃至３個のアルキル基を示す。〕 を示す化合物を挙げることができる。
は、Ｒ１がジフルオロメトキシ基またはトリフルオロメ
トキシ基を示し、Ｙが式 〔上記式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、
Ａ、Ｚ、ｍ、ｎおよびｎ′は前述したものと同意義を示
し、Ｂ′はメチレン基またはエチレン基を示し、
Ｒ４′、Ｒ８およびＲ９は同一または異なって水素原子
または炭素数１乃至３個のアルキル基を示す。〕 を示す化合物を挙げることができる。
前記一般式（Ｉ）を有する化合物は、必要に応じて薬理
上許容される塩またはエステルにすることができる。
上許容される塩またはエステルにすることができる。
そのような塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水
素酸塩、硫酸塩、リン酸塩のような鉱酸の酸付加塩、メ
タンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスル
ホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シュウ酸塩、マ
レイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩のよう
な有機酸の酸付加塩またはナトリウム塩、カリウム塩、
カルシウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩、鉄塩、ア
ルミニウム塩のようなカルボン酸の金属塩があげられ
る。また、エステルを形成する基としては、メチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ
ブチルのような低級アルキル基、ベンジルのようなアラ
ルキル基、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル
のような低級脂肪族アシルオキシアルキル基、１−（エ
トキシカルボニルオキシ）エチル、１−（イソプロポキ
シカルボニルオキシ）エチルのような低級アルコキシカ
ルボニルオキシアルキル基、N,N−ジメチルアミノカル
ボニルメチル基のようなN,N−ジ置換アミノカルボニル
アルキル基、フタリジル基または（５−メチル−２−オ
キソ−1,3−ジオキソレン−４−イル）メチル基などの
生体内で容易にカルボキシ基に変換し得る基があげられ
る。なお、本発明の化合物（Ｉ）は、水和物としても存
在することができる。
素酸塩、硫酸塩、リン酸塩のような鉱酸の酸付加塩、メ
タンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスル
ホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シュウ酸塩、マ
レイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩のよう
な有機酸の酸付加塩またはナトリウム塩、カリウム塩、
カルシウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩、鉄塩、ア
ルミニウム塩のようなカルボン酸の金属塩があげられ
る。また、エステルを形成する基としては、メチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ
ブチルのような低級アルキル基、ベンジルのようなアラ
ルキル基、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル
のような低級脂肪族アシルオキシアルキル基、１−（エ
トキシカルボニルオキシ）エチル、１−（イソプロポキ
シカルボニルオキシ）エチルのような低級アルコキシカ
ルボニルオキシアルキル基、N,N−ジメチルアミノカル
ボニルメチル基のようなN,N−ジ置換アミノカルボニル
アルキル基、フタリジル基または（５−メチル−２−オ
キソ−1,3−ジオキソレン−４−イル）メチル基などの
生体内で容易にカルボキシ基に変換し得る基があげられ
る。なお、本発明の化合物（Ｉ）は、水和物としても存
在することができる。
本発明の前記一般式（Ｉ）を有する化合物として、以下
の表に例示する化合物およびその薬理上許容される塩お
よびエステルを挙げることができる。
の表に例示する化合物およびその薬理上許容される塩お
よびエステルを挙げることができる。
本発明の前記一般式（Ｉ）を有する新規化合物は、例え
ば以下に示す反応経路〔Ａ〕または〔Ｂ〕に従って製造
することができる。
ば以下に示す反応経路〔Ａ〕または〔Ｂ〕に従って製造
することができる。
反応経路〔Ａ〕 反応経路〔Ｂ〕 上記式中、Ｒ１およびＹは前述したものと同意義を示
し、Ｒ１０は水素原子またはメチル、エチルのような低
級アルキル基を示す。
し、Ｒ１０は水素原子またはメチル、エチルのような低
級アルキル基を示す。
すなわち、本発明の新規化合物（Ｉ）は、化合物(II)ま
たはそのフッ化ホウ素キレート化合物（Ｖ）と１乃至数
モル倍のアミン化合物(III)とを脱酸剤の存在下または
非存在下に溶媒の存在下または非存在下に反応させるこ
とにより製造される。
たはそのフッ化ホウ素キレート化合物（Ｖ）と１乃至数
モル倍のアミン化合物(III)とを脱酸剤の存在下または
非存在下に溶媒の存在下または非存在下に反応させるこ
とにより製造される。
本反応において用いられる溶媒としては、ジメチルスル
ホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸
トリアミド、ジメチルアセトアミド等のプロトン性極性
溶媒が好適であるが、他にアセトン、メチルエチルケト
ン等のケトン類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等のエーテル類、酢酸エチル等のエステ
ル類、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イ
ソプロパノール、ブタノール等のアルコール類、アセト
ニトリル等のニトリル類を使用することもできる。脱酸
剤としては、1,8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕−７−ウン
デセン、1,5−ジアザビシクロ〔4.3.0〕−５−ノネン、
トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、ピコ
リン、ルチジン、コリジン等の３級アミン類、ナトリウ
ムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔ−
ブトキシドのような金属アルコキシド、または炭酸ナト
リウム、炭酸カリウムのような無機塩基を例示すること
ができる。脱酸剤の使用量は化合物(II)または（Ｖ）に
対して等モル乃至５倍モルが好ましいが、前記アミン類
の場合には溶媒として大過剰用いることもできる。ま
た、過剰のアミン(III)が脱酸剤として作用するため、
他の脱酸剤を添加しない場合でも反応は円滑に進行す
る。反応は０℃から２００℃の範囲で行われる。
ホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸
トリアミド、ジメチルアセトアミド等のプロトン性極性
溶媒が好適であるが、他にアセトン、メチルエチルケト
ン等のケトン類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等のエーテル類、酢酸エチル等のエステ
ル類、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イ
ソプロパノール、ブタノール等のアルコール類、アセト
ニトリル等のニトリル類を使用することもできる。脱酸
剤としては、1,8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕−７−ウン
デセン、1,5−ジアザビシクロ〔4.3.0〕−５−ノネン、
トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、ピコ
リン、ルチジン、コリジン等の３級アミン類、ナトリウ
ムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔ−
ブトキシドのような金属アルコキシド、または炭酸ナト
リウム、炭酸カリウムのような無機塩基を例示すること
ができる。脱酸剤の使用量は化合物(II)または（Ｖ）に
対して等モル乃至５倍モルが好ましいが、前記アミン類
の場合には溶媒として大過剰用いることもできる。ま
た、過剰のアミン(III)が脱酸剤として作用するため、
他の脱酸剤を添加しない場合でも反応は円滑に進行す
る。反応は０℃から２００℃の範囲で行われる。
反応終了後、本反応の目的化合物は常法に従って反応混
合物を処理することによって得られ、さらに必要に応じ
て再結晶法、カラムクロマトグラフィーなどの通常の精
製手段を用いて精製することができる 反応経路〔Ｂ〕に従って製造する場合、まず目的物のキ
レート化合物(VI)が得られるが、このものは含水アルコ
ールまたは塩基性含水アルコールと処理することによ
り、それぞれ化合物（Ｉ）・BF3付加物または（Ｉ）に
誘導することができる。化合物（Ｉ）・BF3付加物は塩
基処理によって容易に目的化合物（Ｉ）に誘導される。
合物を処理することによって得られ、さらに必要に応じ
て再結晶法、カラムクロマトグラフィーなどの通常の精
製手段を用いて精製することができる 反応経路〔Ｂ〕に従って製造する場合、まず目的物のキ
レート化合物(VI)が得られるが、このものは含水アルコ
ールまたは塩基性含水アルコールと処理することによ
り、それぞれ化合物（Ｉ）・BF3付加物または（Ｉ）に
誘導することができる。化合物（Ｉ）・BF3付加物は塩
基処理によって容易に目的化合物（Ｉ）に誘導される。
本処理操作において使用される塩基としては、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ、1,
8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕−７−ウンデセン、1,5−
ジアザビシクロ〔4.3.0〕−５−ノネン、トリエチルア
ミン、４−ジメチルアミノピリジンのような３級アミン
類またはナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシ
ド、カリウム−ｔ−ブトキシドのような金属アルコキシ
ドをあげることができる。
トリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ、1,
8−ジアザビシクロ〔5.4.0〕−７−ウンデセン、1,5−
ジアザビシクロ〔4.3.0〕−５−ノネン、トリエチルア
ミン、４−ジメチルアミノピリジンのような３級アミン
類またはナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシ
ド、カリウム−ｔ−ブトキシドのような金属アルコキシ
ドをあげることができる。
このようにして得られる化合物（Ｉ）または（Ｉ）・BF
3付加物は必要に応じて常法に従って所望の塩にされ
る。
3付加物は必要に応じて常法に従って所望の塩にされ
る。
なお、化合物(II)または(IV)からフッ化ホウ素キレート
化合物（Ｖ）への変換反応は、例えば特開昭59-67290号
公報記載の方法に従って、ホウフッ化水素酸または三フ
ッ化ホウ素を反応させることによって行われる。
化合物（Ｖ）への変換反応は、例えば特開昭59-67290号
公報記載の方法に従って、ホウフッ化水素酸または三フ
ッ化ホウ素を反応させることによって行われる。
このようにして製造される前記一般式（Ｉ）を有する化
合物は、その構造におけるＹ部分の不斉炭素原子に基づ
く光学異性体または幾何（シス、トランス）異性体が存
在する場合がある。このような場合には所望により、光
学分割または分離された原料化合物ＹＨ(III)を用いて
上記の反応を行なうことによって、対応する目的化合物
（Ｉ）の光学異性体または幾何異性体を得るか、あるい
は化合物（Ｉ）の光学異性体または幾何異性体混合物を
通常の光学分割法または分離法に従って、それぞれの立
体異性体を得ることができる。
合物は、その構造におけるＹ部分の不斉炭素原子に基づ
く光学異性体または幾何（シス、トランス）異性体が存
在する場合がある。このような場合には所望により、光
学分割または分離された原料化合物ＹＨ(III)を用いて
上記の反応を行なうことによって、対応する目的化合物
（Ｉ）の光学異性体または幾何異性体を得るか、あるい
は化合物（Ｉ）の光学異性体または幾何異性体混合物を
通常の光学分割法または分離法に従って、それぞれの立
体異性体を得ることができる。
上記製法の出発原料である化合物(II)または(IV)並びに
それらのキレート化合物（Ｖ）は新規化合物であり、以
下に示す反応経路〔Ｃ〕によって製造される。
それらのキレート化合物（Ｖ）は新規化合物であり、以
下に示す反応経路〔Ｃ〕によって製造される。
反応経路〔Ｃ〕 上記式中、Ｒ１は前述したものと同意義を示し、▲Ｒ10
a▼はメチル、エチルのような低級アルキル基を示し、
Ｘはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン原子
を示し、Ｒ１１、Ｒ１２は同一または相異なるアルキル
基を示すか、あるいはそれらが結合している窒素原子と
ともに、さらに場合によっては酸素原子、硫黄原子、ス
ルフィニル基またはスルホニル基と一緒になって形成す
る環状アミノ基を示す。
a▼はメチル、エチルのような低級アルキル基を示し、
Ｘはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン原子
を示し、Ｒ１１、Ｒ１２は同一または相異なるアルキル
基を示すか、あるいはそれらが結合している窒素原子と
ともに、さらに場合によっては酸素原子、硫黄原子、ス
ルフィニル基またはスルホニル基と一緒になって形成す
る環状アミノ基を示す。
上記反応経路〔Ｃ〕に於て出発原料として用いられる化
合物(VII)のうち、Ｘがフッ素原子で、Ｒ１がモノフル
オロメトキシ基またはジフルオロメトキシ基である化合
物は、下記に示す反応経路〔Ｄ〕により、また、Ｒ１が
トリフルオロメトキシ基である化合物は反応経路〔Ｅ〕
により製造される。
合物(VII)のうち、Ｘがフッ素原子で、Ｒ１がモノフル
オロメトキシ基またはジフルオロメトキシ基である化合
物は、下記に示す反応経路〔Ｄ〕により、また、Ｒ１が
トリフルオロメトキシ基である化合物は反応経路〔Ｅ〕
により製造される。
反応経路〔Ｄ〕 上記式中、Ｒ１３は低級アルコキシ基またはアミノ基を
示し、Ｘａは塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子を
示す。
示し、Ｘａは塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子を
示す。
反応経路〔Ｅ〕 上記式中Ｒ１３、Ｘａは前述したものと同意義を示し、
Ｘｂは。Ｘａと同一または相異なって塩素、臭素、ヨウ
素などのハロゲン原子を示す。
Ｘｂは。Ｘａと同一または相異なって塩素、臭素、ヨウ
素などのハロゲン原子を示す。
なお反応経路〔Ｄ〕，〔Ｅ〕において、出発原料として
用いられる３−ヒドロキシ−2,4,5−トリフルオロ安息
香酸(XIV)は、下記の反応経路〔Ｆ〕に示すように、公
知化合物４−ヒドロキシ3,5,6−トリフルオロフタル酸
(XX)を水または水性溶媒中、加熱脱炭酸することによっ
て製造される。
用いられる３−ヒドロキシ−2,4,5−トリフルオロ安息
香酸(XIV)は、下記の反応経路〔Ｆ〕に示すように、公
知化合物４−ヒドロキシ3,5,6−トリフルオロフタル酸
(XX)を水または水性溶媒中、加熱脱炭酸することによっ
て製造される。
反応経路〔Ｆ〕 各工程の反応条件および後処理法については参考例にお
いて詳述する。
いて詳述する。
発明の効果 前記一般式（Ｉ）を有する本発明の目的化合物およびそ
の薬理上許容される塩は、すぐれた抗菌作用を示す。そ
の抗菌活性を寒天平板希釈法により測定したところ、例
えば黄色ブドウ状球菌、腸球菌などのグラム陽性菌およ
び大腸菌、赤痢菌、肺炎桿菌 、変形菌、セラチア、エ
ンテロバクター、サルモネラ、緑膿菌などのグラム陰性
菌並びにそれらの耐性菌を包含する広範囲な病原菌に対
して強力な抗菌活性を示した。その試験結果をノルフロ
キサシンを対照化合物として、第四表に示す。
の薬理上許容される塩は、すぐれた抗菌作用を示す。そ
の抗菌活性を寒天平板希釈法により測定したところ、例
えば黄色ブドウ状球菌、腸球菌などのグラム陽性菌およ
び大腸菌、赤痢菌、肺炎桿菌 、変形菌、セラチア、エ
ンテロバクター、サルモネラ、緑膿菌などのグラム陰性
菌並びにそれらの耐性菌を包含する広範囲な病原菌に対
して強力な抗菌活性を示した。その試験結果をノルフロ
キサシンを対照化合物として、第四表に示す。
従って、本発明の化合物（Ｉ）は、これらの病原菌によ
る細菌感染症を治療する抗菌剤として有用である。その
目的のための投与形態としては、例えば錠剤、カプセル
剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤などによる経口投与ある
いは静脈内注射剤、筋肉内注射剤、坐剤などによる非経
口投与があげられる。その投与量は年令、体重、症状並
びに投与形態および投与回数などによって異なるが、通
常は成人に対して１日約１００乃至１０００mgを１回ま
たは数回に分けて経口投与する。
る細菌感染症を治療する抗菌剤として有用である。その
目的のための投与形態としては、例えば錠剤、カプセル
剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤などによる経口投与ある
いは静脈内注射剤、筋肉内注射剤、坐剤などによる非経
口投与があげられる。その投与量は年令、体重、症状並
びに投与形態および投与回数などによって異なるが、通
常は成人に対して１日約１００乃至１０００mgを１回ま
たは数回に分けて経口投与する。
次に参考例および実施例を挙げて、本発明をさらに具体
的に説明する。
的に説明する。
〔参考例１〕３−ジフルオロメトキシ−2,4,5−トリフ
ルオロ安息香酸(VIIb)の合成−エステル経由法 ３−ヒドロキシ−2,4,5−トリフルオロ安息香酸(XIV)2
0.0ｇ（0.104モル）をエタノール５００ｍに溶解、濃
硫酸５ｍを加えて４時間加熱還流した後、エタノール
を減圧留去し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、３−ヒドロキ
シ−2,4,5−トリフルオロ安息香酸エチルエステル(XV：
Ｒ１３＝OEt)16.9ｇを無色粉末として得た。
ルオロ安息香酸(VIIb)の合成−エステル経由法 ３−ヒドロキシ−2,4,5−トリフルオロ安息香酸(XIV)2
0.0ｇ（0.104モル）をエタノール５００ｍに溶解、濃
硫酸５ｍを加えて４時間加熱還流した後、エタノール
を減圧留去し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、３−ヒドロキ
シ−2,4,5−トリフルオロ安息香酸エチルエステル(XV：
Ｒ１３＝OEt)16.9ｇを無色粉末として得た。
MSスペクトル(CI)：m/e 221(M++1),175(M+-OC2H5), 上記のようにして得た３−ヒドロキシ−2,4,5−トリフ
ルオロ安息香酸エチルエステル(XV：Ｒ１３＝OEt)8.83
ｇ（0.04モル）をジメチルホルムアミド４０ｍに溶
解、氷冷攪拌下６０％水素化ナトリウム1.76ｇ（0.044
モル）を少量ずつ添加し、添加終了後、氷冷下３０分間
攪拌した。この反応混合物を２００ｍ容ステンレス製
オートクレーブに移し、これにクロルジフルオロメタン
28.0ｇ（0.32モル）を含むジメチルホルムアミド１００
ｍを添加し、加圧下９５−１００℃で５時間攪拌し
た。反応終了後、ジメチルホルムアミドを減圧留去し、
残渣に水を加え、トルエンで抽出した。トルエン層を水
洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ト
ルエン）に付し、３−ジフルオロメトキシ−2,4,5−ト
リフルオロ安息香酸エチルエステル(XVIb：Ｒ１３＝OE
t)4.85ｇを無色液体として得た。
ルオロ安息香酸エチルエステル(XV：Ｒ１３＝OEt)8.83
ｇ（0.04モル）をジメチルホルムアミド４０ｍに溶
解、氷冷攪拌下６０％水素化ナトリウム1.76ｇ（0.044
モル）を少量ずつ添加し、添加終了後、氷冷下３０分間
攪拌した。この反応混合物を２００ｍ容ステンレス製
オートクレーブに移し、これにクロルジフルオロメタン
28.0ｇ（0.32モル）を含むジメチルホルムアミド１００
ｍを添加し、加圧下９５−１００℃で５時間攪拌し
た。反応終了後、ジメチルホルムアミドを減圧留去し、
残渣に水を加え、トルエンで抽出した。トルエン層を水
洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：ト
ルエン）に付し、３−ジフルオロメトキシ−2,4,5−ト
リフルオロ安息香酸エチルエステル(XVIb：Ｒ１３＝OE
t)4.85ｇを無色液体として得た。
MSスペクトル(CI)：m/e 271(M++1),225(M+-OC2H5) 前記の方法で得られた３−ジフルオロメトキシ−2,4,5
−トリフルオロ安息香酸エチルエステル(XVIb：Ｒ１３
＝OEt)5.79ｇ（0.021モル）をエタノール４０ｍに溶
解、６％水酸化ナトリウム水溶液２０ｍを添加して一
夜室温に放置した。反応混合物に濃塩酸3.5ｍを加え
て酸性とし、減圧濃縮後、酢酸エチルで抽出、酢酸エチ
ル層を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去
し、３−ジフルオロメトキシ−2,4,5−トリフルオロ安
息香酸(VIIb)5.22ｇを無色粉末として得た。
−トリフルオロ安息香酸エチルエステル(XVIb：Ｒ１３
＝OEt)5.79ｇ（0.021モル）をエタノール４０ｍに溶
解、６％水酸化ナトリウム水溶液２０ｍを添加して一
夜室温に放置した。反応混合物に濃塩酸3.5ｍを加え
て酸性とし、減圧濃縮後、酢酸エチルで抽出、酢酸エチ
ル層を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去
し、３−ジフルオロメトキシ−2,4,5−トリフルオロ安
息香酸(VIIb)5.22ｇを無色粉末として得た。
融点 ６８−７０℃ MSスペクトル(CI)：m/e 243(M++1),225(M+-OH),223(M+-
F),192(M+-CF2),175(M+-CF2-OH) NMRスペクトル（ＣＤＣ３，δ）：6.67(1H,t,J＝72H
z,-OCHF2),7.83(1H,m,aromH),10.74(1H,br,COOH) 〔参考例２〕３−ジフルオロメトキシ−2,4,5−トリフ
ルオロ安息香酸(VIIb)の合成−アミド経由法 ３−ヒドロキシ−2,4,5−トリフルオロ安息香酸(XIV)10
0.0ｇ（0.52モル）をベンゼン４００ｍに溶解、塩化
チオニル３００ｍを加えて３時間加熱還流した後、溶
媒および過剰の塩化チオニルを減圧留去し、３−ヒドロ
キシ−2,4,5−トリフルオロ安息香酸クロリドを得た。
これを氷冷攪拌下、２８％アンモニア水１５００ｍ中
へ滴下し、２時間攪拌を続けた後、一夜室温に放置、希
塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水
洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去し、３
−ヒドロキシ−2,4,5−トリフルオロ安息香酸アミド(X
V：Ｒ１３＝NH2)88.2ｇを無色粉末として得た。
F),192(M+-CF2),175(M+-CF2-OH) NMRスペクトル（ＣＤＣ３，δ）：6.67(1H,t,J＝72H
z,-OCHF2),7.83(1H,m,aromH),10.74(1H,br,COOH) 〔参考例２〕３−ジフルオロメトキシ−2,4,5−トリフ
ルオロ安息香酸(VIIb)の合成−アミド経由法 ３−ヒドロキシ−2,4,5−トリフルオロ安息香酸(XIV)10
0.0ｇ（0.52モル）をベンゼン４００ｍに溶解、塩化
チオニル３００ｍを加えて３時間加熱還流した後、溶
媒および過剰の塩化チオニルを減圧留去し、３−ヒドロ
キシ−2,4,5−トリフルオロ安息香酸クロリドを得た。
これを氷冷攪拌下、２８％アンモニア水１５００ｍ中
へ滴下し、２時間攪拌を続けた後、一夜室温に放置、希
塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水
洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧留去し、３
−ヒドロキシ−2,4,5−トリフルオロ安息香酸アミド(X
V：Ｒ１３＝NH2)88.2ｇを無色粉末として得た。
MSスペクトル(CI)：m/e 192(M++1),175(M+-NH2) 融点 １５３−１５５℃ 上記のようにして得た３−ヒドロキシ−2,4,5−トリフ
ルオロ安息香酸アミド(XV：Ｒ１３＝NH2)5.00ｇ（0.026
モル）をジメチルホルムアミド１３０ｍに溶解、炭酸
カリウム4.70ｇ（0.034モル）およびクロルジフルオロ
メタン6.8ｇ（0.079モル）を加え、オートクレーブ中１
００℃で３時間攪拌した。反応終了後、水５００ｍを
加え、酢酸エチルで抽出、有機層を水洗後溶媒を減圧留
去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
媒：トルエン−酢酸エチルの１：１混合液）に付し、３
−ジフルオロメトキシ−2,4,5−トリフルオロ安息香酸
アミド(XVIb：Ｒ１３＝NH2)5.08ｇを無色針状結晶とし
て得た。
ルオロ安息香酸アミド(XV：Ｒ１３＝NH2)5.00ｇ（0.026
モル）をジメチルホルムアミド１３０ｍに溶解、炭酸
カリウム4.70ｇ（0.034モル）およびクロルジフルオロ
メタン6.8ｇ（0.079モル）を加え、オートクレーブ中１
００℃で３時間攪拌した。反応終了後、水５００ｍを
加え、酢酸エチルで抽出、有機層を水洗後溶媒を減圧留
去、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
媒：トルエン−酢酸エチルの１：１混合液）に付し、３
−ジフルオロメトキシ−2,4,5−トリフルオロ安息香酸
アミド(XVIb：Ｒ１３＝NH2)5.08ｇを無色針状結晶とし
て得た。
融点：１０２−１０４℃ MSスペクトル(CI)：m/e 242(M++1),225(M+-NH2) 上記のようにして得た３−ジフルオロメトキシ−2,4,5
−トリフルオロ安息香酸アミド(XVIb：Ｒ１３＝NH2)15.
53ｇ（0.064モル）を濃硫酸２０ｍに懸濁、氷冷攪拌
下亜硝酸ナトリウム6.60ｇ（0.096モル）の水溶液３０
ｍを徐々に滴下、その後加温し、３０分間加熱還流し
た。室温にまで放冷後水５０ｍを加え、クロロホルム
で抽出、有機層を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶
媒を減圧留去して、３−ジフルオロメトキシ−2,4,5−
トリフルオロ安息香酸(VIIb)15.59ｇを無色粉末として
得た。このものは融点、MSスペクトル、NMRスペクトル
により、前述のエステル経由法で得られたものと同一物
であることが確認された。
−トリフルオロ安息香酸アミド(XVIb：Ｒ１３＝NH2)15.
53ｇ（0.064モル）を濃硫酸２０ｍに懸濁、氷冷攪拌
下亜硝酸ナトリウム6.60ｇ（0.096モル）の水溶液３０
ｍを徐々に滴下、その後加温し、３０分間加熱還流し
た。室温にまで放冷後水５０ｍを加え、クロロホルム
で抽出、有機層を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶
媒を減圧留去して、３−ジフルオロメトキシ−2,4,5−
トリフルオロ安息香酸(VIIb)15.59ｇを無色粉末として
得た。このものは融点、MSスペクトル、NMRスペクトル
により、前述のエステル経由法で得られたものと同一物
であることが確認された。
〔参考例３〕３−ジフルオロメトキシ−2,4,5−トリフ
ルオロ安息香酸(VIIb)の合成−直接法 水酸化ナトリウム2.18ｇ（0.052モル）に水５ｍを加
え溶解後、ジメチルホルムアミド２０ｍを加え、３−
ヒドロキシ−2,4,5−トリフルオロ安息香酸(XIV)4.97ｇ
（0.026モル）を氷冷下少量ずつ加えた。添加終了後、
氷冷下３０分間攪拌した。この反応混合物を２００ｍ
容ステンレス製オートクレーブに移し、これにクロルジ
フルオロメタン24.0ｇ（0.277モル）を含むジメチルホ
ルムアミド１００ｍを添加し、加圧下１００〜１１０
℃で５時間攪拌した。反応終了後水に加え、クロロホル
ムで抽出した。クロロホルム層を水洗、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶媒：酢酸エチル−エタノールの
９：１混合液）に付し、３−ジフルオロメトキシ−2,4,
5−トリフルオロ安息香酸(VIIb)2.00ｇを無色粉末とし
て得た。
ルオロ安息香酸(VIIb)の合成−直接法 水酸化ナトリウム2.18ｇ（0.052モル）に水５ｍを加
え溶解後、ジメチルホルムアミド２０ｍを加え、３−
ヒドロキシ−2,4,5−トリフルオロ安息香酸(XIV)4.97ｇ
（0.026モル）を氷冷下少量ずつ加えた。添加終了後、
氷冷下３０分間攪拌した。この反応混合物を２００ｍ
容ステンレス製オートクレーブに移し、これにクロルジ
フルオロメタン24.0ｇ（0.277モル）を含むジメチルホ
ルムアミド１００ｍを添加し、加圧下１００〜１１０
℃で５時間攪拌した。反応終了後水に加え、クロロホル
ムで抽出した。クロロホルム層を水洗、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶媒：酢酸エチル−エタノールの
９：１混合液）に付し、３−ジフルオロメトキシ−2,4,
5−トリフルオロ安息香酸(VIIb)2.00ｇを無色粉末とし
て得た。
このものは融点、MSスペクトル、NMRスペクトルによ
り、前述のエステル経由法およびアミド経由法で得られ
たものと同一物であることが確認された。
り、前述のエステル経由法およびアミド経由法で得られ
たものと同一物であることが確認された。
〔参考例４〕2,4,5−トリフルオロ−３−トリフルオロ
メトキシ安息香酸(VIIc)の合成 ３−ヒドロキシ−2,4,5−トリフルオロ安息香酸エチル
エステル(XV：Ｒ１３＝OEt)5.0ｇ（0.023モル）をジメ
チルホルムアミド２０ｍに溶解、氷冷攪拌下６０％水
素化ナトリウム1.0ｇ（0.025モル）を少量ずつ添加し、
添加終了後、氷冷下３０分間攪拌した。次いでジフルオ
ロジブロモメタン28.0ｇ（0.13モル）を含むジメチルホ
ルムアミド１３０ｍを添加し、室温で２３時間攪拌し
た。反応終了後、反応混合物を水３００ｍに注加、ト
ルエンで抽出し、トルエン層を水洗、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶媒：トルエン）に付し、３−ジフ
ルオロブロモメトキシ−2,4,5−トリフルオロ安息香酸
エチルエステル(XVII：Ｒ１３＝OEt，Ｘａ＝Br)5.60ｇ
を無色液体として得た。
メトキシ安息香酸(VIIc)の合成 ３−ヒドロキシ−2,4,5−トリフルオロ安息香酸エチル
エステル(XV：Ｒ１３＝OEt)5.0ｇ（0.023モル）をジメ
チルホルムアミド２０ｍに溶解、氷冷攪拌下６０％水
素化ナトリウム1.0ｇ（0.025モル）を少量ずつ添加し、
添加終了後、氷冷下３０分間攪拌した。次いでジフルオ
ロジブロモメタン28.0ｇ（0.13モル）を含むジメチルホ
ルムアミド１３０ｍを添加し、室温で２３時間攪拌し
た。反応終了後、反応混合物を水３００ｍに注加、ト
ルエンで抽出し、トルエン層を水洗、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶媒：トルエン）に付し、３−ジフ
ルオロブロモメトキシ−2,4,5−トリフルオロ安息香酸
エチルエステル(XVII：Ｒ１３＝OEt，Ｘａ＝Br)5.60ｇ
を無色液体として得た。
MSスペクトル(CI)：m/e 351(M++3),349(M++1) 次いでこの３−ジフルオロブロモメトキシ−2,4,5−ト
リフルオロ安息香酸エチルエステル(XVII：Ｒ１３＝OE
t，Ｘａ＝Br)1.50ｇ（0.0043モル）をトルエン１０ｍ
に溶解、ホウフッ化銀2.50ｇ（0.013モル）を加えて遮
光、攪拌下８時間加熱還流した。反応液を過し、液
を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
媒：トルエン）に付して、2,4,5−トリフルオロ−３−
トリフルオロメトキシ安息香酸エチルエステル(XVIII：
Ｒ１３＝OEt)1.12ｇを無色液体として得た。
リフルオロ安息香酸エチルエステル(XVII：Ｒ１３＝OE
t，Ｘａ＝Br)1.50ｇ（0.0043モル）をトルエン１０ｍ
に溶解、ホウフッ化銀2.50ｇ（0.013モル）を加えて遮
光、攪拌下８時間加熱還流した。反応液を過し、液
を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
媒：トルエン）に付して、2,4,5−トリフルオロ−３−
トリフルオロメトキシ安息香酸エチルエステル(XVIII：
Ｒ１３＝OEt)1.12ｇを無色液体として得た。
MSスペクトル(CI)：m/e 289(M++1),269(M+-F) 上記のようにして得た2,4,5−トリフルオロ−３−トリ
フルオロメトキシ安息香酸エチルエステル(XVIII：Ｒ
１３＝OEt)5.05ｇ（0.0175モル）をエタノール１００ｍ
に溶解、１Ｎカセイソーダ19.3ｍ（0.0193モル）を
添加して室温に２時間放置した。これに１Ｎ塩酸19.3ｍ
を加えた後、減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出
し、酢酸エチル層を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧乾固し、2,4,5−トリフルオロ−３−トリフル
オロメトキシ安息香酸(VIIc)3.98ｇを無色粉末として得
た。
フルオロメトキシ安息香酸エチルエステル(XVIII：Ｒ
１３＝OEt)5.05ｇ（0.0175モル）をエタノール１００ｍ
に溶解、１Ｎカセイソーダ19.3ｍ（0.0193モル）を
添加して室温に２時間放置した。これに１Ｎ塩酸19.3ｍ
を加えた後、減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出
し、酢酸エチル層を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧乾固し、2,4,5−トリフルオロ−３−トリフル
オロメトキシ安息香酸(VIIc)3.98ｇを無色粉末として得
た。
MSスペクトル(CI)：m/e 261(M++1),243(M+-OH) NMRスペクトル（ＣＤＣ３，δ）：7.88(1H,m,aromH) 〔参考例５〕１−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−
８−ジフルオロメトキシ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸エチルテステル(IV：Ｒ１＝O
CHF2,▲Ｒ10 a▼＝Et)の合成 ３−ジフルオロメトキシ−2,4,5−トリフルオロ安息香
酸(VII：Ｘ＝F,R1＝OCHF2)5.22ｇ（0.0216モル）をベン
ゼン３００ｍに溶解、塩化チオニル１５ｍを加えて
３時間加熱還流した。反応後、ベンゼンおよび過剰の塩
化チオニルを減圧留去し、３−ジフルオロメトキシ−2,
4,5−トリフルオロ安息香酸クロリド(VIII：Ｘ＝Ｆ，Ｒ
１＝OCHF2)を得た。
８−ジフルオロメトキシ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸エチルテステル(IV：Ｒ１＝O
CHF2,▲Ｒ10 a▼＝Et)の合成 ３−ジフルオロメトキシ−2,4,5−トリフルオロ安息香
酸(VII：Ｘ＝F,R1＝OCHF2)5.22ｇ（0.0216モル）をベン
ゼン３００ｍに溶解、塩化チオニル１５ｍを加えて
３時間加熱還流した。反応後、ベンゼンおよび過剰の塩
化チオニルを減圧留去し、３−ジフルオロメトキシ−2,
4,5−トリフルオロ安息香酸クロリド(VIII：Ｘ＝Ｆ，Ｒ
１＝OCHF2)を得た。
一方、マグネシウムエトキシド2.80ｇ（0.0238モル）と
マロン酸ジエチルエステル3.81ｇ（0.0238モル）を無水
ジエチルエーテル６０ｍ中１時間撹拌下加熱還流する
ことにより、エトキシマグネシウムマロン酸ジエチルエ
ステルのジエチルエーテル懸濁液を得た。これに室温で
撹拌下、上記の酸クロリドを無水ジエチルエーテル５０
ｍに溶解した液を滴下し、更に室温で２時間撹拌し
た。反応混合物に１Ｎ塩酸３５ｍを加えて激しく撹拌
してから分液し、有機層を水洗、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、溶媒を減圧留去、３−ジフルオロメトキシ−2,
4,5−トリフルオロベンゾイルマロン酸ジエチルエステ
ル(IX：Ｘ＝F,R1＝OCHF2，▲Ｒ10 a▼＝Et)7.07ｇを褐色
液体として得た。
マロン酸ジエチルエステル3.81ｇ（0.0238モル）を無水
ジエチルエーテル６０ｍ中１時間撹拌下加熱還流する
ことにより、エトキシマグネシウムマロン酸ジエチルエ
ステルのジエチルエーテル懸濁液を得た。これに室温で
撹拌下、上記の酸クロリドを無水ジエチルエーテル５０
ｍに溶解した液を滴下し、更に室温で２時間撹拌し
た。反応混合物に１Ｎ塩酸３５ｍを加えて激しく撹拌
してから分液し、有機層を水洗、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、溶媒を減圧留去、３−ジフルオロメトキシ−2,
4,5−トリフルオロベンゾイルマロン酸ジエチルエステ
ル(IX：Ｘ＝F,R1＝OCHF2，▲Ｒ10 a▼＝Et)7.07ｇを褐色
液体として得た。
MSスペクトル(CI)：m/e 385(M++1),339(M+-OC2H5) 次いでこれをジオキサン２００ｍに溶解、ｐ−トルエ
ンスルホン酸・１水和物4.52ｇ（0.0238モル）を添加
し、６時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣に
水１００ｍと炭酸水素ナトリウム2.52ｇ（0.03モル）
を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、３−ジフル
オロメトキシ−2,4,5−トリフルオロベンゾイル酢酸エ
チルエステル（Ｘ：Ｘ＝F,R1＝OCHF2，▲Ｒ10 a▼＝Et）
5.66ｇを赤褐色液体として得た。
ンスルホン酸・１水和物4.52ｇ（0.0238モル）を添加
し、６時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣に
水１００ｍと炭酸水素ナトリウム2.52ｇ（0.03モル）
を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、３−ジフル
オロメトキシ−2,4,5−トリフルオロベンゾイル酢酸エ
チルエステル（Ｘ：Ｘ＝F,R1＝OCHF2，▲Ｒ10 a▼＝Et）
5.66ｇを赤褐色液体として得た。
MSスペクトル(CI)：m/e 313(M++1), 次いでこれに無水酢酸２０ｍとオルトギ酸エチル６ｍ
を添加し、２時間還流後減圧下、過剰の無水酢酸、オ
ルトギ酸エチルを留去した。残渣をジクロルメタン２０
０ｍに溶解、氷冷攪拌下シクロプロピルアミン1.25ｇ
（0.022モル）を滴下し、氷冷下１時間攪拌した。反応
液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶媒：トルエン−酢酸エチルの９：１混合液）
に付し、３−シクロプロピルアミノ−２−（３−ジフル
オロメトキシ−2,4,5−トリフルオロベンゾイル）アク
リル酸エチルエステル(XIII：Ｘ＝Ｆ，Ｒ１＝OCHF2，▲
Ｒ10 a▼＝Et)3.29ｇをアメ色液体として得た。
を添加し、２時間還流後減圧下、過剰の無水酢酸、オ
ルトギ酸エチルを留去した。残渣をジクロルメタン２０
０ｍに溶解、氷冷攪拌下シクロプロピルアミン1.25ｇ
（0.022モル）を滴下し、氷冷下１時間攪拌した。反応
液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶媒：トルエン−酢酸エチルの９：１混合液）
に付し、３−シクロプロピルアミノ−２−（３−ジフル
オロメトキシ−2,4,5−トリフルオロベンゾイル）アク
リル酸エチルエステル(XIII：Ｘ＝Ｆ，Ｒ１＝OCHF2，▲
Ｒ10 a▼＝Et)3.29ｇをアメ色液体として得た。
MSスペクトル(CI)：m/e 380(M++1), 次いでこれを無水ジエチルエーテル１５０ｍに溶解、
６０％水素化ナトリウム0.39ｇ（0.0098モル）を室温で
攪拌下少量ずつ添加した。添加終了後、さらに室温で１
時間攪拌、１Ｎ塩酸を激しく攪拌しつつ加え反応液全体
を酸性とした。反応混合物を過、水洗、次いでジエチ
ルエーテルで洗浄し、１−シクロプロピル−6,7−ジフ
ルオロ−８−ジフルオロメトキシ−1,4−ジヒドロ−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルテステル(I
V：Ｒ１＝OCHF2,▲Ｒ10 a▼＝Et)1.44ｇを無色針状結晶
として得た。
６０％水素化ナトリウム0.39ｇ（0.0098モル）を室温で
攪拌下少量ずつ添加した。添加終了後、さらに室温で１
時間攪拌、１Ｎ塩酸を激しく攪拌しつつ加え反応液全体
を酸性とした。反応混合物を過、水洗、次いでジエチ
ルエーテルで洗浄し、１−シクロプロピル−6,7−ジフ
ルオロ−８−ジフルオロメトキシ−1,4−ジヒドロ−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルテステル(I
V：Ｒ１＝OCHF2,▲Ｒ10 a▼＝Et)1.44ｇを無色針状結晶
として得た。
融点 ２２４−２２６℃ MSスペクトル(CI)：m/e 360(M++1) 〔参考例６〕１−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−
８−ジフルオロメトキシ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸(II：Ｒ１＝OCHF2)の合成 １−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−８−ジフルオ
ロメトキシ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３
−カルボン酸エチルエステル(IV：Ｒ１＝OCHF2,▲Ｒ10 a
▼＝Et)1.40ｇ（0.0039モル）に酢酸９ｍ、濃硫酸1.2
ｍおよび水７ｍを加え、１時間加熱還流した。室温
にまで放冷後、反応混合物を氷水中に注加し析出する結
晶を集、水、次いでジエチルエーテルで洗浄し、１−
シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−８−ジフルオロメ
トキシ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸(II：Ｒ１＝OCHF2)1.09ｇを無色針状結晶とし
て得た。
８−ジフルオロメトキシ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸(II：Ｒ１＝OCHF2)の合成 １−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−８−ジフルオ
ロメトキシ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３
−カルボン酸エチルエステル(IV：Ｒ１＝OCHF2,▲Ｒ10 a
▼＝Et)1.40ｇ（0.0039モル）に酢酸９ｍ、濃硫酸1.2
ｍおよび水７ｍを加え、１時間加熱還流した。室温
にまで放冷後、反応混合物を氷水中に注加し析出する結
晶を集、水、次いでジエチルエーテルで洗浄し、１−
シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−８−ジフルオロメ
トキシ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸(II：Ｒ１＝OCHF2)1.09ｇを無色針状結晶とし
て得た。
融点 ２０２−２０７℃ MSスペクトル(CI)：m/e 332(M++1) 元素分析値（％）：C14H9F4NO4として 〔参考例７〕１−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−
８−ジフルオロメトキシ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸・BF2キレート（Ｖ：Ｒ１＝O
CHF2）の合成 １−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−８−ジフルオ
ロメトキシ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３
−カルボン酸エチルエステル(IV：Ｒ１＝OCHF2,▲Ｒ10 a
▼＝Et)9.50ｇ（0.0265モル）をメチルイソブチルケト
ン１５０ｍに溶解、三フッ化ホウ素−エーテル錯体5.
63ｇを加えて６時間加熱還流した。反応液を氷冷し析出
する結晶を取、ジエチルエーテル、次いでクロロホル
ムで洗浄し、１−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−
８−ジフルオロメトキシ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸BF2キレート（V：Ｒ１＝OCHF
2）6.15ｇを無色粉末として得た。
８−ジフルオロメトキシ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸・BF2キレート（Ｖ：Ｒ１＝O
CHF2）の合成 １−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−８−ジフルオ
ロメトキシ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３
−カルボン酸エチルエステル(IV：Ｒ１＝OCHF2,▲Ｒ10 a
▼＝Et)9.50ｇ（0.0265モル）をメチルイソブチルケト
ン１５０ｍに溶解、三フッ化ホウ素−エーテル錯体5.
63ｇを加えて６時間加熱還流した。反応液を氷冷し析出
する結晶を取、ジエチルエーテル、次いでクロロホル
ムで洗浄し、１−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−
８−ジフルオロメトキシ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸BF2キレート（V：Ｒ１＝OCHF
2）6.15ｇを無色粉末として得た。
融点 ２２５−２３３℃ MSスペクトル(CI)：m/e 380(M++1) 元素分析値（％）：C14H8BF6NO4・1/2H2Oとして 〔参考例８〕１−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−
８−トリフルオロメトキシ−1,4−ジヒドロ−４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル(IV：Ｒ１
＝OCF3,▲Ｒ10 a▼＝Et)の合成 2,4,5−トリフルオロ−３−トリフルオロメトキシ安息
香酸(VIIIc：Ｘ＝Ｆ，Ｒ１＝OCF3)を出発材料とし、参
考例５と同様の方法により、１−シクロプロピル−6,7
−ジフルオロ−８−トリフルオロメトキシ−1,4−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエス
テル(IV：Ｒ１＝OCF3,▲Ｒ10 a▼＝Et)を無色針状結晶と
して得た。
８−トリフルオロメトキシ−1,4−ジヒドロ−４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル(IV：Ｒ１
＝OCF3,▲Ｒ10 a▼＝Et)の合成 2,4,5−トリフルオロ−３−トリフルオロメトキシ安息
香酸(VIIIc：Ｘ＝Ｆ，Ｒ１＝OCF3)を出発材料とし、参
考例５と同様の方法により、１−シクロプロピル−6,7
−ジフルオロ−８−トリフルオロメトキシ−1,4−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエス
テル(IV：Ｒ１＝OCF3,▲Ｒ10 a▼＝Et)を無色針状結晶と
して得た。
融点 １６０−１６１℃ MSスペクトル(CI)：m/e 378(M++1) 〔参考例９〕１−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−
８−トリフルオロメトキシ−1,4−ジヒドロ−４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸・BF2キレート（Ｖ：Ｒ１
＝OCF3）の合成 参考例８で得た化合物より参考例７と同様の方法で、１
−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−８−トリフルオ
ロメトキシ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３
−カルボン酸・BF2キレート（Ｖ：Ｒ１＝OCF3）を無色
粉末として得た。
８−トリフルオロメトキシ−1,4−ジヒドロ−４−オキ
ソキノリン−３−カルボン酸・BF2キレート（Ｖ：Ｒ１
＝OCF3）の合成 参考例８で得た化合物より参考例７と同様の方法で、１
−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−８−トリフルオ
ロメトキシ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３
−カルボン酸・BF2キレート（Ｖ：Ｒ１＝OCF3）を無色
粉末として得た。
融点 ２６６−２７１℃ MSスペクトル(CI)：m/e 398(M++1) 元素分析値（％）：C14H7BF7NO4・1/2H2Oとして 〔参考例１０〕３−ヒドロキシ−2,4,5−トリフルオロ
安息香酸(XIV)の合成 ４−ヒドロキシ−2,5,6−トリフルオロフタル酸(XX)２
７００ｇ及び水６をオートクレーブにいれ、窒素置換
して１４０℃で３時間加熱した。反応終了後、室温まで
冷却し、濃縮すると結晶が析出した。その結晶を過
し、クロロホルムで洗浄した後、乾燥した。無色に粉末
として３−ヒドロキシ−2,4,5−トリフルオロ安息香酸
(XIV)１６２３ｇを得た。
安息香酸(XIV)の合成 ４−ヒドロキシ−2,5,6−トリフルオロフタル酸(XX)２
７００ｇ及び水６をオートクレーブにいれ、窒素置換
して１４０℃で３時間加熱した。反応終了後、室温まで
冷却し、濃縮すると結晶が析出した。その結晶を過
し、クロロホルムで洗浄した後、乾燥した。無色に粉末
として３−ヒドロキシ−2,4,5−トリフルオロ安息香酸
(XIV)１６２３ｇを得た。
融点 １４４−１４６℃ MSスペクトル(CI)：m/e 192(M+) NMRスペクトル（CD3OD，δ）：4.94(1H,bs,-oH),7.25(1
H,m,aromH) 〔参考例１１〕（２Ｓ）−メチルピラジンの合成 Ｌ−アラニンエチルエステル塩酸塩１０ｇ（0.065モ
ル）に水１０ｍを加え、ついでシアン化ナトリウム3.
2ｇ（0.065モル）を加えた。攪拌下に３７％ホルムアル
デヒド液5.3ｇ（0.065モル）を滴下した。（反応温度は
４０℃付近まで上昇した）滴下後室温攪拌を６時間行
い、一夜放置した。反応液を塩化メチレンで抽出、有機
層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄、さらに水で洗
浄した。次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：トル
エン−酢酸エチルの９：１混合液）に付し、Ｎ−シアノ
メチル−Ｌ−アラニンエチルエステル5.6ｇを無色油状
物として得た。
H,m,aromH) 〔参考例１１〕（２Ｓ）−メチルピラジンの合成 Ｌ−アラニンエチルエステル塩酸塩１０ｇ（0.065モ
ル）に水１０ｍを加え、ついでシアン化ナトリウム3.
2ｇ（0.065モル）を加えた。攪拌下に３７％ホルムアル
デヒド液5.3ｇ（0.065モル）を滴下した。（反応温度は
４０℃付近まで上昇した）滴下後室温攪拌を６時間行
い、一夜放置した。反応液を塩化メチレンで抽出、有機
層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄、さらに水で洗
浄した。次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：トル
エン−酢酸エチルの９：１混合液）に付し、Ｎ−シアノ
メチル−Ｌ−アラニンエチルエステル5.6ｇを無色油状
物として得た。
上記反応生成物5.0ｇ（0.321モル）と４％アンモニアエ
タノール５６ｇ、ラネーニッケル1.38ｇをオートクレー
ブに仕込み、反応温度９０℃、水素圧５０kg/cm2で２時
間攪拌した。触媒を別し、溶媒を減圧下に留去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：メタ
ノール−クロロホルムの１：２０混合液）に付し、（３
Ｓ）−メチル−２−オキソピペラジン2.8ｇを無色結晶
として得た。
タノール５６ｇ、ラネーニッケル1.38ｇをオートクレー
ブに仕込み、反応温度９０℃、水素圧５０kg/cm2で２時
間攪拌した。触媒を別し、溶媒を減圧下に留去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：メタ
ノール−クロロホルムの１：２０混合液）に付し、（３
Ｓ）−メチル−２−オキソピペラジン2.8ｇを無色結晶
として得た。
テトラヒドロフラン３５ｍにリチウムアルミニウムヒ
ドリド1.53ｇ（0.040モル）を加え、氷水冷却下、上記
（３Ｓ）−メチル−２−オキソピペラジン2.29ｇ（0.02
0ｍｏ）のテトラヒドロフラン溶液３５ｍを滴下し
た。滴下後、加熱還流を５時間行った。放冷後、氷冷
下、少量の水を加えて、過剰の還元剤の分解を行った
後、過して、反応液を得た。これに濃塩酸１０ｍ
を加えて濃縮乾固し、エーテル／エチルアルコールで結
晶化させ、（２Ｓ）−メチルピペラジン・二塩酸塩2.73
ｇを無色粉末として得た。
ドリド1.53ｇ（0.040モル）を加え、氷水冷却下、上記
（３Ｓ）−メチル−２−オキソピペラジン2.29ｇ（0.02
0ｍｏ）のテトラヒドロフラン溶液３５ｍを滴下し
た。滴下後、加熱還流を５時間行った。放冷後、氷冷
下、少量の水を加えて、過剰の還元剤の分解を行った
後、過して、反応液を得た。これに濃塩酸１０ｍ
を加えて濃縮乾固し、エーテル／エチルアルコールで結
晶化させ、（２Ｓ）−メチルピペラジン・二塩酸塩2.73
ｇを無色粉末として得た。
これを水１０ｍに溶解させ、１０％水酸化ナトリウム
溶液を加えてpHを１０以上にした後、クロロホルムで抽
出した。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を減圧留去し、残渣から減圧蒸留によって（２
Ｓ）−メチルピペラジン1.30ｇを無色針状結晶として得
た。このものはHPLC分析注１）により、光学純度98.5％
eeの（Ｓ）体であることが確認された。
溶液を加えてpHを１０以上にした後、クロロホルムで抽
出した。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を減圧留去し、残渣から減圧蒸留によって（２
Ｓ）−メチルピペラジン1.30ｇを無色針状結晶として得
た。このものはHPLC分析注１）により、光学純度98.5％
eeの（Ｓ）体であることが確認された。
注１）HPLC分析条件 〔前処理方法〕 反応 ＊2,3,4,6−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピ
ラノシルイソチオシアネート(GITC) 操作 Ａ液：２−メチルピペラジン0.0288ｇ（0.288ｍｍｏ
）／アセトニトリル２５ｍ溶液 Ｂ液：GITC 0.20ｇ（0.51ｍｍｏ）／アセトニトリル
２５ｍ溶液 Ａ液0.43ｍ（0.005ｍｍｏ）にＢ液0.24ｍ（0.005
ｍｍｏ）を加え、室温で１０分放置した。この反応液
２μをHPLC分析した。
ラノシルイソチオシアネート(GITC) 操作 Ａ液：２−メチルピペラジン0.0288ｇ（0.288ｍｍｏ
）／アセトニトリル２５ｍ溶液 Ｂ液：GITC 0.20ｇ（0.51ｍｍｏ）／アセトニトリル
２５ｍ溶液 Ａ液0.43ｍ（0.005ｍｍｏ）にＢ液0.24ｍ（0.005
ｍｍｏ）を加え、室温で１０分放置した。この反応液
２μをHPLC分析した。
カラム：TSK-gel ODS-80TM(4.6×250mm) 移動相：メタノール：0.05Ｍリン酸二水素ナトリウム＝
２５：７５ 流速：0.70ｍ／min 検出：UV２５４nm 〔参考例１２〜１５〕 参考例１１の方法に準じて下記のピペラジン類を合成し
た。
２５：７５ 流速：0.70ｍ／min 検出：UV２５４nm 〔参考例１２〜１５〕 参考例１１の方法に準じて下記のピペラジン類を合成し
た。
〔参考例１６〕（３Ｓ）−アミノピロリジン・二塩酸塩
の合成 Ｌ−アスパラギン酸エチルエステル塩酸塩14.88ｇ（0.0
66モル）を塩化メチレン２００ｍに溶かし、氷水冷却
下、トリエチルアミン7.33ｇ（0.072モル）を加えた。
２０分攪拌後、ジ−tert−ブチルジカーボネート14.4ｇ
（0.066モル）を分割添加した。さらに２時間攪拌した
後、減圧濃縮し、トルエンを加えてトリエチルアミンの
塩酸塩を過して除去した。液を減圧下に留去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：トル
エン−酢酸エチルの４：１混合液）に付し、Ｎ−tert−
ブトキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸エチルエステ
ル18.61ｇを無色油状物として得た。
の合成 Ｌ−アスパラギン酸エチルエステル塩酸塩14.88ｇ（0.0
66モル）を塩化メチレン２００ｍに溶かし、氷水冷却
下、トリエチルアミン7.33ｇ（0.072モル）を加えた。
２０分攪拌後、ジ−tert−ブチルジカーボネート14.4ｇ
（0.066モル）を分割添加した。さらに２時間攪拌した
後、減圧濃縮し、トルエンを加えてトリエチルアミンの
塩酸塩を過して除去した。液を減圧下に留去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：トル
エン−酢酸エチルの４：１混合液）に付し、Ｎ−tert−
ブトキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸エチルエステ
ル18.61ｇを無色油状物として得た。
MSスペクトル(CI)：m/e 234(M++1-CH2＝C(CH3)2), 190(M++1-CO2,-CH2＝C(CH3)2) リチウムボロヒドリド3.01ｇ（0.138モル）をテトラヒ
ドロフラン１００ｍに溶かした。この溶液に上記生成
物10.0ｇ（0.035モル）を含むテトラヒドロフラン溶液
４０ｍを滴下した。（反応温度を４０℃に維持するよ
う滴下速度を調整した）滴下終了後、さらに室温で４時
間攪拌を行った。少量の水を加えて、還元剤の分解を行
った後、過して反応液を得た。これを濃縮してテト
ラヒドロフランを除いた後、食塩を加えて酢酸エチルで
抽出を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
減圧濃縮して（２Ｓ）−tert−ブトキシカルボニルアミ
ノ−1,4−ジヒドロキシブタン6.15ｇを無色油状物とし
て得た。
ドロフラン１００ｍに溶かした。この溶液に上記生成
物10.0ｇ（0.035モル）を含むテトラヒドロフラン溶液
４０ｍを滴下した。（反応温度を４０℃に維持するよ
う滴下速度を調整した）滴下終了後、さらに室温で４時
間攪拌を行った。少量の水を加えて、還元剤の分解を行
った後、過して反応液を得た。これを濃縮してテト
ラヒドロフランを除いた後、食塩を加えて酢酸エチルで
抽出を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
減圧濃縮して（２Ｓ）−tert−ブトキシカルボニルアミ
ノ−1,4−ジヒドロキシブタン6.15ｇを無色油状物とし
て得た。
MSスペクトル(CI)：m/e 206(M++1) 150(M++1-CH2＝C(CH3)2), 106(M++1-CO2,-CH2＝C(CH3)2)， （２Ｓ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−1,4−ジ
ヒドロキシブタン13.0ｇ（0.060モル）、トリエチルア
ミン14.54ｇ（0.144モル）を２５０ｍの塩化メチレン
中に加えた。氷水冷却下、メタンスルホニルクロリド1
5.12ｇ（0.132モル）を滴下した。氷水冷却下で３時間
攪拌した後、室温で一夜放置した。水と塩化メチレンを
加えて、塩化メチレン層を分液し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥させ濃縮し、無色の結晶として、（２Ｓ）−tert
−ブトキシカルボニルアミノ−1,4−ジ−（メチルスル
ホニルオキシ）ブタン20.22ｇを得た。
ヒドロキシブタン13.0ｇ（0.060モル）、トリエチルア
ミン14.54ｇ（0.144モル）を２５０ｍの塩化メチレン
中に加えた。氷水冷却下、メタンスルホニルクロリド1
5.12ｇ（0.132モル）を滴下した。氷水冷却下で３時間
攪拌した後、室温で一夜放置した。水と塩化メチレンを
加えて、塩化メチレン層を分液し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥させ濃縮し、無色の結晶として、（２Ｓ）−tert
−ブトキシカルボニルアミノ−1,4−ジ−（メチルスル
ホニルオキシ）ブタン20.22ｇを得た。
MSスペクトル(CI)：m/e 210(M+-OSO2CH3,-CH2＝C(C
H3)2) （２Ｓ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−1,4−ジ
−（メチルスルホニルオキシ）ブタン20.22ｇ（0.056モ
ル）をメタノール１３０ｍに懸濁させ、トリエチルア
ミン6.0ｇ（0.059モル）を加えた。アンモニアガスを飽
和になるまで吸収させた後、室温で２日間攪拌した。こ
の反応液を減圧濃縮して残渣を得た。これを塩化メチレ
ン１５０ｍ中に溶かし、ジ−tert−ブチルジカーボネ
ート12.22ｇ（0.056モル）を加え、次いでトリエチルア
ミン２３ｍを滴下した。室温攪拌をさらに２時間行っ
てから、水で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥
させ濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶媒＝トルエン−酢酸エチルの９：１混合液）に付
し、（３Ｓ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−
tert−ブトキシカルボニルピロリジンを無色油状物とし
て得た。このものに濃塩酸を１０ｍ加えて濃縮乾固
し、エチルアルコールで結晶化させ、（３Ｓ）−アミノ
ピロリジン・二塩酸塩2.87ｇを無色粉末として得た。
H3)2) （２Ｓ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−1,4−ジ
−（メチルスルホニルオキシ）ブタン20.22ｇ（0.056モ
ル）をメタノール１３０ｍに懸濁させ、トリエチルア
ミン6.0ｇ（0.059モル）を加えた。アンモニアガスを飽
和になるまで吸収させた後、室温で２日間攪拌した。こ
の反応液を減圧濃縮して残渣を得た。これを塩化メチレ
ン１５０ｍ中に溶かし、ジ−tert−ブチルジカーボネ
ート12.22ｇ（0.056モル）を加え、次いでトリエチルア
ミン２３ｍを滴下した。室温攪拌をさらに２時間行っ
てから、水で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥
させ濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶媒＝トルエン−酢酸エチルの９：１混合液）に付
し、（３Ｓ）−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１−
tert−ブトキシカルボニルピロリジンを無色油状物とし
て得た。このものに濃塩酸を１０ｍ加えて濃縮乾固
し、エチルアルコールで結晶化させ、（３Ｓ）−アミノ
ピロリジン・二塩酸塩2.87ｇを無色粉末として得た。
MSスペクトル(CI)：m/e 87(M++1),70(M+-NH2) 〔参考例１７〕３−アミノ−４−（2,2,2−トリフルオ
ロエトキシ）ピロリジン・二塩酸塩の合成 2,2,2−トリフルオロエタノール１５ｍに、水冷却
下、６０％ナトリウムヒドリド1.08ｇ（0.027モル）を
加えた。２０分攪拌後、１−tert−ブトキシカルボニル
−3,4−エポキシピロリジン5.0ｇ（0.027モル）を加
え、加熱還流を３時間行った。飽和食塩水を加えて酢酸
エチルで抽出を行い、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、濃縮した。この濃縮液を５０ｍのピリジンに溶
解させ、氷水冷却下にメタンスルホニルクロリド3.23ｇ
（0.028モル）を加え、さらに室温で５時間攪拌後、一
夜放置した。水３００ｍを加え、トルエン抽出を行
い、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：トル
エン−酢酸エチルの９：１混合液）に付し、１−tert−
ブトキシカルボニル−３−（2,2,2−トリフルオロエト
キシ）−４−メチルスルホニルオキシピロリジン7.07ｇ
を得た。この生成物3.95ｇ（0.011モル）と２０％アン
モニアメタノール液１００ｍをオートクレーブに仕込
み、反応温度１４０℃で１０時間攪拌した。溶媒を減圧
留去し、飽和炭酸ナトリウム液を加えて、酢酸エチル抽
出を行い、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
媒：エタノール：酢酸エチルの１：９混合液）に付し、
３−アミノ−１−tert−ブトキシカルボニル−４−（2,
2,2−トリフルオロエトキシ）ピロリジン1.61ｇを無色
油状物として得た。
ロエトキシ）ピロリジン・二塩酸塩の合成 2,2,2−トリフルオロエタノール１５ｍに、水冷却
下、６０％ナトリウムヒドリド1.08ｇ（0.027モル）を
加えた。２０分攪拌後、１−tert−ブトキシカルボニル
−3,4−エポキシピロリジン5.0ｇ（0.027モル）を加
え、加熱還流を３時間行った。飽和食塩水を加えて酢酸
エチルで抽出を行い、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、濃縮した。この濃縮液を５０ｍのピリジンに溶
解させ、氷水冷却下にメタンスルホニルクロリド3.23ｇ
（0.028モル）を加え、さらに室温で５時間攪拌後、一
夜放置した。水３００ｍを加え、トルエン抽出を行
い、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：トル
エン−酢酸エチルの９：１混合液）に付し、１−tert−
ブトキシカルボニル−３−（2,2,2−トリフルオロエト
キシ）−４−メチルスルホニルオキシピロリジン7.07ｇ
を得た。この生成物3.95ｇ（0.011モル）と２０％アン
モニアメタノール液１００ｍをオートクレーブに仕込
み、反応温度１４０℃で１０時間攪拌した。溶媒を減圧
留去し、飽和炭酸ナトリウム液を加えて、酢酸エチル抽
出を行い、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
媒：エタノール：酢酸エチルの１：９混合液）に付し、
３−アミノ−１−tert−ブトキシカルボニル−４−（2,
2,2−トリフルオロエトキシ）ピロリジン1.61ｇを無色
油状物として得た。
MSスペクトル(CI)：m/e 285(M++1), 229(M+-CH2＝C(CH3)2) 上記の反応で得られた生成物1.61ｇ（0.006モル）にエ
タノール３０ｍ、濃塩酸２ｍ、水４ｍを加え室温
で一夜放置後、減圧下に濃縮乾固を行い、３−アミノ−
４−（2,2,2−トリフルオロエトキシ）ピロリジン・二
塩酸塩1.60ｇを無色の結晶として得た。
タノール３０ｍ、濃塩酸２ｍ、水４ｍを加え室温
で一夜放置後、減圧下に濃縮乾固を行い、３−アミノ−
４−（2,2,2−トリフルオロエトキシ）ピロリジン・二
塩酸塩1.60ｇを無色の結晶として得た。
MSスペクトル(CI)：m/e 185(M++1) 〔参考例１８〕３−アミノ−４−メトキシメチルピロリ
ジン・二塩酸塩の合成 ヒドロキシルアミン塩酸塩34.7ｇ（0.5モル）を水１３
５ｍに溶解し、室温で１−ベンジル−３−カルボエト
キシ−４−ピロリドン24.7ｇ（0.1モル）のエタノール
１３５ｍ溶液を滴下した後、炭酸ナトリウム28.1ｇ
（0.265モル）を添加、室温で6.5時間攪拌した。反応液
をクロロホルム３００ｍで抽出、得られたクロロホル
ム層を水洗、乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：トルエン−酢酸
エチル２：１の混合液）に付して、１−ベンジル−３−
カルボエトキシ−４−ヒドロキシイミノピロリジン15.8
ｇを茶色油状物として得た。
ジン・二塩酸塩の合成 ヒドロキシルアミン塩酸塩34.7ｇ（0.5モル）を水１３
５ｍに溶解し、室温で１−ベンジル−３−カルボエト
キシ−４−ピロリドン24.7ｇ（0.1モル）のエタノール
１３５ｍ溶液を滴下した後、炭酸ナトリウム28.1ｇ
（0.265モル）を添加、室温で6.5時間攪拌した。反応液
をクロロホルム３００ｍで抽出、得られたクロロホル
ム層を水洗、乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：トルエン−酢酸
エチル２：１の混合液）に付して、１−ベンジル−３−
カルボエトキシ−４−ヒドロキシイミノピロリジン15.8
ｇを茶色油状物として得た。
MSスペクトル(CI)：m/e 263(M++1) IRスペクトル（キャピラリー，νｍａｘcm-1）：3300,1
740 ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム
ヒドリドの3.4モルトルエン溶液２８ｍをトルエン３
０ｍに溶解し、１−ベンジル−３−カルボエトキシ−
４−ヒドロキシイミノピロリジン5.24ｇ（0.022モル）
のトルエン１０ｍ溶液を１時間で滴下し、室温で1.5
時間攪拌後、さらに２時間加熱還流した。反応液を室温
まで放冷後、氷水を添加、生成した沈澱を別した。濾
液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶媒：メタノール）に付し、１−ベンジル−３
−アミノ−４−ヒドロキシメチルピロリジン2.16ｇを茶
色油状物として得た。
740 ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム
ヒドリドの3.4モルトルエン溶液２８ｍをトルエン３
０ｍに溶解し、１−ベンジル−３−カルボエトキシ−
４−ヒドロキシイミノピロリジン5.24ｇ（0.022モル）
のトルエン１０ｍ溶液を１時間で滴下し、室温で1.5
時間攪拌後、さらに２時間加熱還流した。反応液を室温
まで放冷後、氷水を添加、生成した沈澱を別した。濾
液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶媒：メタノール）に付し、１−ベンジル−３
−アミノ−４−ヒドロキシメチルピロリジン2.16ｇを茶
色油状物として得た。
MSスペクトル(CI)：m/e 207(M++1) IRスペクトル（キャピラリー，νｍａｘcm-1）：3150〜
3400 １−ベンジル−３−アミノ−４−ヒドロキシメチルピロ
リジン5.87ｇ（0.0285モル）をジクロルメタン１００ｍ
に溶解、室温でジ−tert−ブチルカーボネート6.21ｇ
（0.0285モル）を分割添加した。室温で一日攪拌後、溶
媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶媒：酢酸エチル）に付し、１−ベンジル−３
−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル）アミノ−４−ヒド
ロキシメチルピロリジン6.32ｇを淡褐色油状物として得
た。
3400 １−ベンジル−３−アミノ−４−ヒドロキシメチルピロ
リジン5.87ｇ（0.0285モル）をジクロルメタン１００ｍ
に溶解、室温でジ−tert−ブチルカーボネート6.21ｇ
（0.0285モル）を分割添加した。室温で一日攪拌後、溶
媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶媒：酢酸エチル）に付し、１−ベンジル−３
−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル）アミノ−４−ヒド
ロキシメチルピロリジン6.32ｇを淡褐色油状物として得
た。
IRスペクトル（キャピラリー，νｍａｘcm-1）：3350,1
680〜1720 １−ベンジル−３−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル）
アミノ−４−ヒドロキシメチルピロリジン6.32ｇ（0.02
07モル）をエタノール１００ｍに溶解、２０％パラジ
ウム−炭素粉末2.0ｇを添加し、ステンレスオートクレ
ーブ中、室温、水素圧１００kg/cm2で２７時間攪拌反応
した。触媒を別後、液を減圧濃縮し、３−（Ｎ−te
rt−ブトキシカルボニル）アミノ−４−ヒドロキシメチ
ルピロリジン3.99ｇを無色結晶性油状物として得た。
680〜1720 １−ベンジル−３−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル）
アミノ−４−ヒドロキシメチルピロリジン6.32ｇ（0.02
07モル）をエタノール１００ｍに溶解、２０％パラジ
ウム−炭素粉末2.0ｇを添加し、ステンレスオートクレ
ーブ中、室温、水素圧１００kg/cm2で２７時間攪拌反応
した。触媒を別後、液を減圧濃縮し、３−（Ｎ−te
rt−ブトキシカルボニル）アミノ−４−ヒドロキシメチ
ルピロリジン3.99ｇを無色結晶性油状物として得た。
MSスペクトル(CI)：m/e 217(M++1) IRスペクトル（KBr，νｍａｘcm-1）：3350,3270,1680
〜1690 ３−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル）アミノ−４−ヒ
ドロキシメチルピロリジン3.08ｇ（0.0143モル）をジク
ロルメタン５０ｍに溶解、室温でジ−tert−ブチルジ
カーボネート3.12ｇを分割添加した。室温で一日攪拌
後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶媒：トルエン−酢酸エチル１：１の混
合液）に付し、１−tert−ブトキシカルボニル−３−
（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル）アミノ−４−ヒドロ
キシメチルピロリジン3.99ｇを無色結晶として得た。
〜1690 ３−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル）アミノ−４−ヒ
ドロキシメチルピロリジン3.08ｇ（0.0143モル）をジク
ロルメタン５０ｍに溶解、室温でジ−tert−ブチルジ
カーボネート3.12ｇを分割添加した。室温で一日攪拌
後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶媒：トルエン−酢酸エチル１：１の混
合液）に付し、１−tert−ブトキシカルボニル−３−
（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル）アミノ−４−ヒドロ
キシメチルピロリジン3.99ｇを無色結晶として得た。
MSスペクトル(CI)：m/e 317(M++1) １−tert−ブトキシカルボニル−３−（Ｎ−tert−ブト
キシカルボニル）アミノ−４−ヒドロキシメチルピロリ
ジン3.86ｇ（0.0122モル）をジエチルエーテル１９０ｍ
に溶解、氷冷した後、三フッ化ホウ素・ジエチルエー
テル錯体0.3ｍを添加、次いでジアゾメタンのジエチ
ルエーテル溶液（0.126モル含有）を1.5時間かけて滴下
した。同温度で0.5時間攪拌後、室温で一夜放置した。
飽和食塩水を添加して分液し、エーテル層を乾燥後、溶
媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶媒：トルエン−酢酸エチル２：１の混合液）
に付し、１−tert−ブトキシカルボニル−３−（Ｎ−te
rt−ブトキシカルボニル）アミノ−４−メトキシメチル
ピロリジン0.47ｇを無色油状物として得た。
キシカルボニル）アミノ−４−ヒドロキシメチルピロリ
ジン3.86ｇ（0.0122モル）をジエチルエーテル１９０ｍ
に溶解、氷冷した後、三フッ化ホウ素・ジエチルエー
テル錯体0.3ｍを添加、次いでジアゾメタンのジエチ
ルエーテル溶液（0.126モル含有）を1.5時間かけて滴下
した。同温度で0.5時間攪拌後、室温で一夜放置した。
飽和食塩水を添加して分液し、エーテル層を乾燥後、溶
媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶媒：トルエン−酢酸エチル２：１の混合液）
に付し、１−tert−ブトキシカルボニル−３−（Ｎ−te
rt−ブトキシカルボニル）アミノ−４−メトキシメチル
ピロリジン0.47ｇを無色油状物として得た。
MSスペクトル(CI)：m/e 331(M++1) IRスペクトル（キャピラリー，νｍａｘcm-1）：3330,1
670〜1730 １−tert−ブトキシカルボニル−３−（Ｎ−tert−ブト
キシカルボニル）アミノ−４−メトキシメチルピロリジ
ン0.58ｇ（0.0021モル）をエタノール３０ｍに溶解、
６Ｎ塩酸７ｍを添加、２時間加熱還流後、減圧乾固
し、３−アミノ−４−メトキシメチルピロリジン・二塩
酸塩0.43ｇを褐色油状物として得た。
670〜1730 １−tert−ブトキシカルボニル−３−（Ｎ−tert−ブト
キシカルボニル）アミノ−４−メトキシメチルピロリジ
ン0.58ｇ（0.0021モル）をエタノール３０ｍに溶解、
６Ｎ塩酸７ｍを添加、２時間加熱還流後、減圧乾固
し、３−アミノ−４−メトキシメチルピロリジン・二塩
酸塩0.43ｇを褐色油状物として得た。
MSスペクトル(CI)：m/e 131(M++1) 〔参考例１９〕２−フルオロメチルピペラジン・二塩酸
塩の合成 エピフルオロヒドリン22.20（0.3モル）とＮ−ベンジル
エタノールアミン67.95ｇ（0.45モル）をエタノール２
００ｍに溶解し、５時間加熱還流した。反応液を減圧
濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶媒：酢酸エチル）に付し、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３
−フルオロ−２−ヒドロキシプロピル）エタノールアミ
ン64.93ｇを無色油状物として得た。
塩の合成 エピフルオロヒドリン22.20（0.3モル）とＮ−ベンジル
エタノールアミン67.95ｇ（0.45モル）をエタノール２
００ｍに溶解し、５時間加熱還流した。反応液を減圧
濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶媒：酢酸エチル）に付し、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３
−フルオロ−２−ヒドロキシプロピル）エタノールアミ
ン64.93ｇを無色油状物として得た。
MSスペクトル(CI)：m/e 228(M++1) 上記のようにして得たＮ−ベンジル−Ｎ−（３−フルオ
ロ−２−ヒドロキシプロピル）エタノールアミン6.75ｇ
（0.03モル）を酢酸エチル２００ｍに溶解、トリエチ
ルアミン7.27ｇ（10.072モル）を添加後、氷冷攪拌下メ
タンスルホニルクロリド8.24ｇ（0.072モル）を滴下し
た。その後氷冷下に攪拌を３時間続け、炭酸水素ナトリ
ウム水溶液を添加して分液し、有機層を水洗、乾燥後減
圧濃縮し、Ｎ−（２−メチルスルホニルオキシ）エチル
−Ｎ−（３−フルオロ−２−メチルスルホニルオキシプ
ロピル）ベンジルアミン12.49ｇを微黄色油状物として
得た。
ロ−２−ヒドロキシプロピル）エタノールアミン6.75ｇ
（0.03モル）を酢酸エチル２００ｍに溶解、トリエチ
ルアミン7.27ｇ（10.072モル）を添加後、氷冷攪拌下メ
タンスルホニルクロリド8.24ｇ（0.072モル）を滴下し
た。その後氷冷下に攪拌を３時間続け、炭酸水素ナトリ
ウム水溶液を添加して分液し、有機層を水洗、乾燥後減
圧濃縮し、Ｎ−（２−メチルスルホニルオキシ）エチル
−Ｎ−（３−フルオロ−２−メチルスルホニルオキシプ
ロピル）ベンジルアミン12.49ｇを微黄色油状物として
得た。
MSスペクトル(CI)：m/e 384(M++1) 次いでこのものをエタノール２００ｍに溶解し、ベン
ジルアミン4.82ｇ（0.045モル）とトリエチルアミン9.0
9ｇ（0.09モル）を加えて２時間加熱還流後減圧濃縮し
た。残渣にエタノール１００ｍと２Ｎカセイソーダ水
溶液４０ｍを加えて再び減圧濃縮し、残渣に酢酸エチ
ルを加えて不溶物を去し、液を減圧濃縮して得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：
トルエン−酢酸エチル９：１の混合液）に付し、1,4−
ジベンジル−２−フルオロメチルピペラジン3.60ｇを黄
色油状物として得た。
ジルアミン4.82ｇ（0.045モル）とトリエチルアミン9.0
9ｇ（0.09モル）を加えて２時間加熱還流後減圧濃縮し
た。残渣にエタノール１００ｍと２Ｎカセイソーダ水
溶液４０ｍを加えて再び減圧濃縮し、残渣に酢酸エチ
ルを加えて不溶物を去し、液を減圧濃縮して得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：
トルエン−酢酸エチル９：１の混合液）に付し、1,4−
ジベンジル−２−フルオロメチルピペラジン3.60ｇを黄
色油状物として得た。
MSスペクトル(CI)：m/e 299(M++1) 1,4−ジベンジル−２−フルオロメチルピペラジン23.85
ｇ（0.08モル）をメタノール５００ｍに溶解、濃塩酸
３３ｍと２０％パラジウム−炭素粉末1.0ｇを加え、
室温で１時間水素ガスを通じながら激しく攪拌した。反
応終了後触媒を去、水洗し、液を減圧濃縮、残渣を
水２００ｍに溶解して酢酸エチルとよくふりまぜて分
液した。水層を減圧濃縮し、残渣をエタノールで洗浄し
て２−フルオロメチルピペラジン・二塩酸塩13.76ｇを
無色粉末として得た。
ｇ（0.08モル）をメタノール５００ｍに溶解、濃塩酸
３３ｍと２０％パラジウム−炭素粉末1.0ｇを加え、
室温で１時間水素ガスを通じながら激しく攪拌した。反
応終了後触媒を去、水洗し、液を減圧濃縮、残渣を
水２００ｍに溶解して酢酸エチルとよくふりまぜて分
液した。水層を減圧濃縮し、残渣をエタノールで洗浄し
て２−フルオロメチルピペラジン・二塩酸塩13.76ｇを
無色粉末として得た。
融点 ２０５−２１８℃ MSスペクトル(CI)：m/e 119(M++1) 元素分析値（％）：Ｃ５Ｈ１３Ｃ２ＦＮ２として 〔参考例２０〕（２Ｓ）−メチルホモピペラジン・二塩
酸塩の合成 Ｌ−アラニンエチルエステル15.3ｇ（0.131モル）、ア
クリロニトリル7.0ｇ（0.132モル）、ナトリウムメチラ
ート1.0ｇ（0.018モル）をエタノール１５０ｍに溶か
し、加熱還流を７時間行った。放冷後、減圧濃縮し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：トル
エン−酢酸エチルの４：１混合液）に付し、Ｎ−シアノ
エチル−Ｌ−アラニンエチルエステル12.5ｇを無色油状
物として得た。
酸塩の合成 Ｌ−アラニンエチルエステル15.3ｇ（0.131モル）、ア
クリロニトリル7.0ｇ（0.132モル）、ナトリウムメチラ
ート1.0ｇ（0.018モル）をエタノール１５０ｍに溶か
し、加熱還流を７時間行った。放冷後、減圧濃縮し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：トル
エン−酢酸エチルの４：１混合液）に付し、Ｎ−シアノ
エチル−Ｌ−アラニンエチルエステル12.5ｇを無色油状
物として得た。
MSスペクトル(CI)：m/e 171(M++1) 上記反応生成物9.8ｇ（0.057モル）に、４％アンモニア
エタノール７０ｇ、ラネーニッケル1.79ｇをオートクレ
ーブに仕込み、反応温度９０℃、水素圧６０kg/cm2で３
時間攪拌した。放冷後、触媒を別し、液を濃縮し残
渣を得た。この残渣にキシレン２００ｍ、酸化ジ−ｎ
−ブチル錫1.4ｇを加えて１０時間加熱還流した。この
間、生成するエタノールを含む留分は系外に出した。次
いで反応液を濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶媒：クロロホルム−メタノールの９：１混
合液）に付し、（３Ｓ）−メチル−２−オキソピペラジ
ン5.3ｇを淡褐色結晶として得た。
エタノール７０ｇ、ラネーニッケル1.79ｇをオートクレ
ーブに仕込み、反応温度９０℃、水素圧６０kg/cm2で３
時間攪拌した。放冷後、触媒を別し、液を濃縮し残
渣を得た。この残渣にキシレン２００ｍ、酸化ジ−ｎ
−ブチル錫1.4ｇを加えて１０時間加熱還流した。この
間、生成するエタノールを含む留分は系外に出した。次
いで反応液を濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶媒：クロロホルム−メタノールの９：１混
合液）に付し、（３Ｓ）−メチル−２−オキソピペラジ
ン5.3ｇを淡褐色結晶として得た。
MSスペクトル(CI)：m/e 129(M++1) テトラヒドロフラン６０ｍにリチウムアルミニウムヒ
ドリド2.91ｇ（0.077モル）を加え、氷水冷却下上記反
応生成物4.92ｇ（0.038モル）のテトラヒドロフラン溶
液６０ｍ（スラリー状）を滴下した。滴下後、加熱還
流を５時間行った。放冷後氷冷下少量の水を加えて、還
元剤の分解を行った後、過して、反応液を得た。こ
れに濃塩酸２０ｍを加えて、濃縮乾固し、エタノール
で結晶化させ、（２Ｓ）−メチルホモピペラジン・二塩
酸塩5.93ｇを無色結晶として得た。
ドリド2.91ｇ（0.077モル）を加え、氷水冷却下上記反
応生成物4.92ｇ（0.038モル）のテトラヒドロフラン溶
液６０ｍ（スラリー状）を滴下した。滴下後、加熱還
流を５時間行った。放冷後氷冷下少量の水を加えて、還
元剤の分解を行った後、過して、反応液を得た。こ
れに濃塩酸２０ｍを加えて、濃縮乾固し、エタノール
で結晶化させ、（２Ｓ）−メチルホモピペラジン・二塩
酸塩5.93ｇを無色結晶として得た。
融点：２１１〜２２０℃ MSスペクトル(CI)：m/e 115(M++1) 〔参考例２１〕2,6−ビス（フルオロメチル）ピペラジ
ン・二塩酸塩の合成 エピフルオロヒドリン27.28（0.359モル）とベンジルア
ミン19.20ｇ（0.1795モル）をエタノール２００ｍに
溶解し、４時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、N,
N−ビス（３−フルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ベ
ンジルアミン46.6ｇを無色油状物として得た。
ン・二塩酸塩の合成 エピフルオロヒドリン27.28（0.359モル）とベンジルア
ミン19.20ｇ（0.1795モル）をエタノール２００ｍに
溶解し、４時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、N,
N−ビス（３−フルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ベ
ンジルアミン46.6ｇを無色油状物として得た。
MSスペクトル(CI)：m/e 260(M++1) この化合物33.67ｇ（0.13モル）をテトラヒドロフラン
３００ｍに溶解、トリエチルアミン28.89ｇ（0.286モ
ル）を添加後、氷冷攪拌下、メタンスルホニルクロリド
32.76ｇ（0.286モル）を滴下した。室温で更に６時間攪
拌した後、トリエチルアミン39.40ｇ（0.39モル）、ベ
ンジルアミン20.87ｇ（0.195モル）およびエタノール３
００ｍを加え、３時間加熱還流した。反応液を減圧濃
縮し、残渣にカセイソーダ３０ｇと水３００ｍを加
え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、乾燥後減圧
濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶媒：トルエン−酢酸エチル２０：１の混合液）に付
し、1,4−ジベンジル−2,6−ビス（フルオロメチル）ピ
ペラジンのＡ異性体6.29ｇとＢ異性体6.60ｇをいずれも
無色結晶として得た。
３００ｍに溶解、トリエチルアミン28.89ｇ（0.286モ
ル）を添加後、氷冷攪拌下、メタンスルホニルクロリド
32.76ｇ（0.286モル）を滴下した。室温で更に６時間攪
拌した後、トリエチルアミン39.40ｇ（0.39モル）、ベ
ンジルアミン20.87ｇ（0.195モル）およびエタノール３
００ｍを加え、３時間加熱還流した。反応液を減圧濃
縮し、残渣にカセイソーダ３０ｇと水３００ｍを加
え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、乾燥後減圧
濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶媒：トルエン−酢酸エチル２０：１の混合液）に付
し、1,4−ジベンジル−2,6−ビス（フルオロメチル）ピ
ペラジンのＡ異性体6.29ｇとＢ異性体6.60ｇをいずれも
無色結晶として得た。
MSスペクトル(CI)：m/e 331(M++1)……Ａ，Ｂ両異性体
とも同じ 1,4−ジベンジル−2,6−ビス（フルオロメチル）ピペラ
ジンＢ異性体5.03ｇ（0.015モル）をメタノール１３０
ｍに懸濁し、濃塩酸６ｍと２％パラジウム−炭素粉
末0.6ｇを添加、室温で激しく攪拌しながら水素ガスを
１時間通じた。触媒を去し、液を減圧濃縮、残渣に
水５０ｍを加えて不溶物を去、液を減圧濃縮後残
渣をエタノールで洗浄して、2,6−ビス（フルオロメチ
ル）ピペラジン（Ｂ異性体）の二塩酸塩3.10ｇを無色粉
末として得た。
とも同じ 1,4−ジベンジル−2,6−ビス（フルオロメチル）ピペラ
ジンＢ異性体5.03ｇ（0.015モル）をメタノール１３０
ｍに懸濁し、濃塩酸６ｍと２％パラジウム−炭素粉
末0.6ｇを添加、室温で激しく攪拌しながら水素ガスを
１時間通じた。触媒を去し、液を減圧濃縮、残渣に
水５０ｍを加えて不溶物を去、液を減圧濃縮後残
渣をエタノールで洗浄して、2,6−ビス（フルオロメチ
ル）ピペラジン（Ｂ異性体）の二塩酸塩3.10ｇを無色粉
末として得た。
融点 ２０７−２２５℃ MSスペクトル(CI)：m/e 151(M++1) 元素分析値（％） Ｃ６Ｈ１４Ｃ２Ｆ２Ｎ２として 1,4−ジベンジル−2,6−ビス（フルオロメチル）ピペラ
ジンＡ異性体から同様にして、2,6−ビス（フルオロメ
チル）ピペラジン（Ａ異性体）の二塩酸塩を無色粉末と
して得た。
ジンＡ異性体から同様にして、2,6−ビス（フルオロメ
チル）ピペラジン（Ａ異性体）の二塩酸塩を無色粉末と
して得た。
MSスペクトル(CI)：m/e 151(M++1) 元素分析値（％）：Ｃ６Ｈ１４Ｃ２Ｆ２Ｎ２・1/2Ｈ
２０として 〔実施例１〕１−シクロプロピル−８−ジフルオロメト
キシ−６−フルオロ−７−（３−メチル−１−ピペラジ
ニル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸の合成 １−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−８−ジフルオ
ロメトキシ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３
−カルボン酸・BF2キレート2.58ｇ（0.0068モル）をジ
メチルスルホキシド２０ｍに溶解、２−メチルピペラ
ジン1.63ｇ（0.016モル）を加えて一夜室温に放置し
た。反応混合物を水１００ｍ中に注加、析出する黄色
結晶を取、水洗した。この結晶をトリエチルアミン１
５ｍを含む８０％メタノール５００ｍに溶解し、３
時間加熱還流後、溶媒を減圧留去、残渣をエタノールで
洗浄し、淡黄粉末2.30ｇを得た。これを水５０ｍに溶
解、不溶物を去、液を１Ｎカセイソーダ液でpH7.50
とし、析出する結晶を取、水洗、次いでエタノールで
洗浄し、目的化合物1.74ｇを微黄色微細針状結晶として
得た。
２０として 〔実施例１〕１−シクロプロピル−８−ジフルオロメト
キシ−６−フルオロ−７−（３−メチル−１−ピペラジ
ニル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸の合成 １−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−８−ジフルオ
ロメトキシ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３
−カルボン酸・BF2キレート2.58ｇ（0.0068モル）をジ
メチルスルホキシド２０ｍに溶解、２−メチルピペラ
ジン1.63ｇ（0.016モル）を加えて一夜室温に放置し
た。反応混合物を水１００ｍ中に注加、析出する黄色
結晶を取、水洗した。この結晶をトリエチルアミン１
５ｍを含む８０％メタノール５００ｍに溶解し、３
時間加熱還流後、溶媒を減圧留去、残渣をエタノールで
洗浄し、淡黄粉末2.30ｇを得た。これを水５０ｍに溶
解、不溶物を去、液を１Ｎカセイソーダ液でpH7.50
とし、析出する結晶を取、水洗、次いでエタノールで
洗浄し、目的化合物1.74ｇを微黄色微細針状結晶として
得た。
融点 ２２３−２２５℃ MSスペクトル(CI)：m/e 412(M++1) 元素分析値（％）：C19H20F3N3O4・H2Oとして 〔実施例２〕１−シクロプロピル−８−ジフルオロメト
キシ−６−フルオロ−７−（３−メチル−１−ピペラジ
ニル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸・塩酸塩の合成 実施例１で得た標記化合物のフリー体1.00ｇ（0.0024モ
ル）をメタノール５０ｍに懸濁、１Ｎ塩酸2.40ｍ
（0.0024モル）を加えて、透明溶液とした。これを減圧
濃縮、残渣をエタノールで洗浄して、目的化合物（塩酸
塩）0.97ｇを無色粉末として得た。
キシ−６−フルオロ−７−（３−メチル−１−ピペラジ
ニル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸・塩酸塩の合成 実施例１で得た標記化合物のフリー体1.00ｇ（0.0024モ
ル）をメタノール５０ｍに懸濁、１Ｎ塩酸2.40ｍ
（0.0024モル）を加えて、透明溶液とした。これを減圧
濃縮、残渣をエタノールで洗浄して、目的化合物（塩酸
塩）0.97ｇを無色粉末として得た。
融点 ２７７−２８７℃（分解） 元素分析値（％）：Ｃ１９Ｈ２１ＣＦ３Ｎ３Ｏ４とし
て 〔実施例３〕１−シクロプロピル−８−ジフルオロメト
キシ−６−フルオロ−７−（３−メチル−１−ピペラジ
ニル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸・メタンスルホン酸塩の合成 実施例１で得た標記化合物のフリー体0.40ｇ（0.00097
モル）をメタノール５０ｍに懸濁、メタンスルホン酸
0.093ｇ（0.00097モル）を加えて透明溶液とした。これ
を減圧濃縮、残渣をエタノールで洗浄して、目的化合物
（メタンスルホン塩）0.47ｇを無色粉末として得た。
て 〔実施例３〕１−シクロプロピル−８−ジフルオロメト
キシ−６−フルオロ−７−（３−メチル−１−ピペラジ
ニル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カ
ルボン酸・メタンスルホン酸塩の合成 実施例１で得た標記化合物のフリー体0.40ｇ（0.00097
モル）をメタノール５０ｍに懸濁、メタンスルホン酸
0.093ｇ（0.00097モル）を加えて透明溶液とした。これ
を減圧濃縮、残渣をエタノールで洗浄して、目的化合物
（メタンスルホン塩）0.47ｇを無色粉末として得た。
融点 ２８９−２９２℃（分解） 元素分析値（％）：C20H24F3N3O7S・1/2H2Oとして 実施例１、２または３と同様の方法により、下記の化合
物を完成した。
物を完成した。
〔実施例２２〕１−シクロプロピル−８−ジフルオロメ
トキシ−６−フルオロ−７−〔（３Ｓ）−メチル−１−
ピペラジニル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸・塩酸塩の合成 １−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−８−ジフルオ
ロメトキシ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３
−カルボン酸1.82ｇ（0.0055モル）と（２Ｓ）−メチル
ピペラジン1.20ｇ（0.012モル）をピリジン３０ｍに
溶解し、１０５−１１０℃で３時間攪拌後、溶媒を減圧
留去、残渣を水洗して得られる粉末（フリー体）をクロ
ロホルムとメタノールの１：１混合液４００ｍに溶
解、濃塩酸１ｍを加えて減圧濃縮し、残渣をクロロホ
ルムとメタノールの１：１混合液で洗浄し、標記の目的
化合物1.84ｇを微黄色粉末として得た。
トキシ−６−フルオロ−７−〔（３Ｓ）−メチル−１−
ピペラジニル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸・塩酸塩の合成 １−シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−８−ジフルオ
ロメトキシ−1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３
−カルボン酸1.82ｇ（0.0055モル）と（２Ｓ）−メチル
ピペラジン1.20ｇ（0.012モル）をピリジン３０ｍに
溶解し、１０５−１１０℃で３時間攪拌後、溶媒を減圧
留去、残渣を水洗して得られる粉末（フリー体）をクロ
ロホルムとメタノールの１：１混合液４００ｍに溶
解、濃塩酸１ｍを加えて減圧濃縮し、残渣をクロロホ
ルムとメタノールの１：１混合液で洗浄し、標記の目的
化合物1.84ｇを微黄色粉末として得た。
融点 ２８３−２８６℃（分解） MSスペクトル(CI)：m/e 412(M++1) 元素分析値（％）：Ｃ１９Ｈ２１ＣＦ３Ｎ３Ｏ４とし
て 実施例２２と同様の方法により、下記の化合物を合成し
た。
て 実施例２２と同様の方法により、下記の化合物を合成し
た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/54 9360−4Ｃ 31/55 9360−4Ｃ (72)発明者 井上 輝比古 山口県宇部市大字小串1978番地の５ 宇部 興産株式会社内宇部研究所内 (72)発明者 藤原 義巳 山口県宇部市大字小串1978番地の５ 宇部 興産株式会社内宇部研究所内 (72)発明者 勝部 哲嗣 山口県宇部市大字小串1978番地の５ 宇部 興産株式会社内宇部研究所内
Claims (1)
- 【請求項１】一般式 〔式中、Ｒ１はフッ素置換メトキシ基を示し、Ｙは式 （式中、Ｒ２は水素原子、水酸基、アミノ基、置換基と
して水酸基、低級アルコキシ基、低級脂肪族アシルオキ
シ基、低級脂肪族アシル基、カルボキシ基、低級アルコ
キシカルボニル基、スルフォ基、アミノ基、低級脂肪族
アシルアミノ基あるいはモノ若しくはジ低級アルキルア
ミノ基を有してもよい低級アルキル基、アラルキル基ま
たは低級脂肪族アシル基を示し、Ｒ３は水素原子または
置換基として水酸基、低級アルコキシ基あるいはハロゲ
ン原子を有していてもよい低級アルキル基を示し、Ａは
エチレン基、トリメチレン基または式−COCH2−基を示
し、ｍは１または２を示す。）、 （（式中、Ｗは式 （式中、Ｒ５およびＲ６は同一または異なって水素原
子、低級アルキル基またはアラルキル基を示し、ｎ′は
０または１を示す。）、水酸基または低級アルコキシ基
を示し、Ｒ４は水素原子、置換基として水酸基、低級ア
ルコキシ基あるいはハロゲン原子を有していてもよい低
級アルキル基、水酸基またはアルキル部分にフッ素原子
を有していてもよい低級アルコキシ基を示し、Ｂはメチ
レン基、エチレン基、トリメチレン基またはテトラメチ
レン基を示し、ｎは１または２を示す。））、 式 （式中、Ｒ７は水素原子または低級アルキル基を示
す。）または式 （式中、Ｚは酸素原子または硫黄原子を示す。）を示
す。〕 を有するキノロンカルボン酸誘導体およびその薬理上許
容される塩またはエステル。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18055788 | 1988-07-20 | ||
| JP63-180557 | 1988-07-20 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3164387A Division JP2589007B2 (ja) | 1991-07-04 | 1991-07-04 | キノロンカルボン酸誘導体の製造中間体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02124873A JPH02124873A (ja) | 1990-05-14 |
| JPH0645601B2 true JPH0645601B2 (ja) | 1994-06-15 |
Family
ID=16085362
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1186389A Expired - Fee Related JPH0645601B2 (ja) | 1988-07-20 | 1989-07-19 | キノロンカルボン酸誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0645601B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU3192700A (en) | 1999-03-17 | 2000-10-04 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Medicinal compositions |
-
1989
- 1989-07-19 JP JP1186389A patent/JPH0645601B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH02124873A (ja) | 1990-05-14 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |