JPH02129125A - 杭ウイルス性ヌクレオシド組合わせ剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はヌクレオシド誘導体の相乗的抗ウィルス性組合
わせ剤、前記組合わせ剤を含む医薬品製剤、医療、とり
わけウィルス感染症、特にレトロウィルス感染症の治療
′！たは予防におシＦるこれらの使用法に関する。

後天性免疫不全症候群（エイズ）ｉｌ−１：、患者？時
機に合つ次致命的感染症に催り易くする免疫抑制あるい
は免疫破壊疾患である。エイズはＴ−細胞、とりわけＯ
ＫＴ’表面マーカーをもつヘルパー−インデューサーサ
ブセットの進行性欠乏と関連するという特徴Ｚもり。

ヒト免疫欠損ウィルス（ＨＩｖ）はエイズをもつ患者あ
るいはしばしばエイズに先行する症状をもつ患者から再
現性χよく単離されて来た。ＨＩＭは細胞変性作用があ
り、ＯＫＴ’　　マーカーをもつＴ−細胞を優先的に感
染破壊するようである。現在はＨＩＶがエイズの病因学
的作用因子であると一般に認識されている。

ＨＩＭがエイズの病因学的作用因子であるという発見以
来、エイズ患者の治療に有効かもしれない抗ＨＩＶ化学
療法剤に対して数多くの提案がなされた。このようにし
て、例えば欧州特許願第シン（ＤＤＯ）　Ｙ、エイズを
含むヒトレトロウィルス性感染症の治療に有用であると
して記載している。欧州特許願第２３６９３５号明細書
は、ＨＩ”／感染症を含むウィルス感染症に対して使用
するためのある種の炭素環式プリンヌクレオシドを記載
している。あるヌクレオシＰアナログおよびそのＨＩＭ
に対する使用はＶｉｎｏｅ等、ＡｎｔｉＶｉｒ＆ｌＲｅ
５ｅａｒｏｈ　ｓ９　（１／　２　）、１２０（１９８
８）に記載されている。この炭素環式プリンヌクレオシ
ド、（＋−）−９−（ｃｉｓ−４−（ヒドロキシメチル
）−２−シクロペンテニル）グアニン（ＮＳＯ−６１４
８４６）はカルボビルとしても知られ、１９８８年４月
１０−１４日にウィリアムスバーブ（Ｖ人）　　で開催
された抗ウイルス研究の第２回国際会議でｖｉｎｏ＠に
より発表された。世界中の重大問題であるウィルス性病
原体のもう一つの群は肝炎ウィルス、とりわけＢ型肝炎
ウィルス（ＨＢＩ／）である。ＨＢＶ　Ｋよる感染の臨
床的影響は頭痛、発熱、倦怠感、悪心、嘔吐、食欲不振
、および腹痛など範囲が広い。ウィルスの複製は数週間
あるいは数ケ月間続く回復の途中で、免疫反応により抑
制されるのが普通であるが、感染症はもつと深刻で、長
く続く慢性肝臓病につながることがある。ｌ”　Ｖｉｒ
ａｌ　Ｉｎｆｅｏｔｉｏｎｓｏｒ　Ｈｕ＋ｍａｎｓ　Ｊ
　（ｉｆｔＬ　２版、！ｉ：ｖａｎａ　、人、Ｓ０編（
１９８２）。

Ｐｌｓｎｕｍ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　０ｏｒｐｏｒａ
ｔｉｏｎ　、　ニューヨーク）、１２章に肝炎ウィルス
感染症の病因論が詳しく記述されている。

本発明者等は炭素環式プリンヌクレオシドであるカルボ
ビルをある糧のジデオキシヌクレオシーと組合わせると
、化合物の抗ＨＩＶ活性が驚く程犬きく強化されること
をここに発見し友。カルボビルとジデオキシヌクレオシ
ドとの併用は、個々の化合物の抗＋（ＩＶ活性と比較し
て抗）ＴＩＶ活性に相乗的増加をもｔら丁。

本発明の第一の特徴は（イ）式■： を有する（　＋　−）　−９−（ｃｉｓ　−４−（ヒド
ロキシメチル）−２−シクロペンテニル）グアニン（カ
ルボビル）あるいはその製薬上容認しうるエステルま九
は壇と （ロ）　　４＋　　２’、　３’−ジデオキシシナジン
。

あるいはそ の製薬上容認しうるエステルま次は塩との組合わ形を単
独まｔは混合物として含むことは明白である。

本発明に従い治療ま交は防止できるウィルス悪用される
。用語「相乗的抗ウイルス効果」は、組合わせ剤の個々
の成分（イ）と（ロ）の予想される純粋に加酸的な効果
より大きい抗ウイルス効果を指す。

本発明に係る特に適当な組合わせ剤は式■の化合物と２
′，３′−ジデオキシクチジンとの組合わせである。

本発明に係る特に適当なエステルはカルボン酸エステル
、スルホネートエステル、七ノー　ジー１７’？−はト
リホスフェートエステル、およびアミノ酸エステルを包
よする。

製薬上容認しうる塩の例には壇基塩、例えばアルカリ金
属（例えば、ナトリウム）マ九はアルカリ土類金ＰＡ（
Ｉｌｉｌえば、マグネシウム）の塩といった適白な塩基
から訪導される塩が含まれる。

本発明は組合わせ剤の成分（イ）および（ロ）の光学異
性体および幾何異性体ならびにあらゆる互変異性）　Ｔ
　−細胞向リンパ球ウィルス（ＦＩＴＬＹ　）　、例え
ばｆ（ＴＬＶ　−■またはＦ！’ｒＬ、Ｖ　−１感染症
が含まれる。

本発明組合わせ剤は、エイでおよび関連臨床諸症状、例
えばエイズ関連症候群（Ａ’ＲＣ）　、進行性全身性リ
ンパ節障害（ＰＧＬ　）　、エイズ関連神経病学的症状
、例えば多発性硬化性まｔ線熱帯性部分性麻痺、抗ＨＩ
ｖ抗体−陽性患者、およびＨＩＶ−陽性症状、例えばＫ
ａｐｏｓｉ肉腫、および血小板減少性紫斑病の治ｆ１ま
次は予防に特に有用である。ま之本発明組合わせ剤は乾
癖の治療筐たは防止に使用できる。

本発明組合わせ剤はＢ型肝炎ウィルス感染症および関連
する臨床的諸症状の治Ｓまｔは予防にも使用できる。

本発明組合わせ剤はヒトレトロウィルスにより起こるあ
るいはこのウィルスと関連のあるヒトの無症候性感染症
または病気の治療に特に適用できることが分かつ九。

感染症の治療ｔｆｃは予防に使用する友めの前記組合わ
せ剤を提供することである。

本発明は更に前記組合わせ剤の製造法を包含し、木矢は
相乗的抗ウィルス効果７与える薬物中に組合わせ剤の成
分（イ）と（ロ）併合することからなる。

本発明の更にもう一つの面は、前記ウィルス性感染症’
！７’（は諸症状のいずれかの治療ま友は予防の友めの
薬物の製造に本発明組合わせ剤を使用する方法を提供す
ることである。

更に本発明は哺乳動物（ヒトまたは動物を含む）台肴琳
におけるウィルス性感染症の治療法を提供するもので、
この方法は前記哨乳動物会會体に前記組合わせ剤の有効
量を投与することからなる。

本発明によれば、組合わせ剤の成分（イ）と（ロ）を同
時に投与してもあるいは順次に投与してもよいことは明
らかであろう。しかし、後者の場合には、相乗的抗ウイ
ルス効果を確実に達成するｍめＩｃＩ％ｌ−あけずに十
分短時間のうちにこれら成分を投与する。

本発明はま交つィルス性感染乞もつ哺乳動物において組
合わせ剤の成分（イ）と（ロ）の抗ウィルス活性を強化
する方法を提供するもので、この方法は前記哺乳動物に
成分（イ）の強化有効ｆｌｔ成分（ロ）の投与と同時に
、あるいは投与の前後に投与することからなる。

本発明組合わせ剤の利点は、抗ウイルス性成分の一つの
特定の用量で抗ウイルス効力の向上を達成で′＠（単独
で用い皮成分と比べて）それＫより成分の療法係数乞改
善できることである。従って、例えば毒性問題が起こる
かもしれない比較的大用量の抗ウイルス成分を必要とす
る筈であった症状を木組合わせ剤を用いて治療できるこ
とになる。

小用量の組合わせ剤は患者にとって非常に都合よく、快
く受入れられるであろう。

本発明組合わせ剤は哺乳動物（「受薬者」）に通常の仕
方で投与できる。上に示し九通り、成分（イ）と（ロ）
は同時に（例えば、一つの医薬製剤として）投与しても
よいし、あるいは別々に（例えば、別個の医薬品製剤と
して）投与してもよい。一般に組合わせ剤は局所、経口
、直腸、または非経口（例えば、静脈内、皮下、１几は
筋肉内）経路により投与できる。この投与経路は、例え
ば治療すべき条件の軽重および受薬者が何であるかによ
り変化しうる。

組合わせ剤の用量は治療する症状、および他の臨床的因
子、例えば受薬者の体重および体調、および化合物の投
与経路により左右される。用量範囲および成分比の例は
次の通りである。

本発明により使用するための２′，３′−ジデオキンヌ
クレオシド対カルボビルの比（μモルで表わす）に１：
５０、なるべくは１：１０、最も好１しくは１：２であ
る。

以後組合わせ剤成分を「活性成分」と呼ぶ。

一般に、本発明組合わせ剤の適当な用量は、受薬者の体
′Ｍ１キログラム当り０．１０から１０〜７日の範囲、
なるべくは体重１キログラム当り０．２５から６．０１
１１９／日の範囲、最も好ましくは体Ｎ１キログラム当
ｖ　０．２０から４．０１ｎ９／日の範囲にあるであろ
う。望む用量７１日に適白な間隔？おいて２回、３回、
４回、５回、６回またはそれ以上の小用ｔＫ分割して与
えるのがよい。これら小用量は、単位投与形として、例
えば単位投与形当り活性成分１から１５０ｒｎ９、なる
べくは２か１００〜、最も好ましくは５から７０■を含
む剤形として投与″′Ｃきる。

活性成分を単独で投与することは可能であるが、なるべ
くは医薬製剤として提供することが好ましい。本発明製
剤は本発明に係る組合わせ剤７１種以上の容認しうる担
体および任意に他の治療剤と共に含有する。各担体は製
剤の他の成分と融和しかつ患者に対して有害でないとい
う意味で「容認しうる」ものでなげればならない。製剤
には経口、直、腸、鼻、局所（口内および舌下を含む）
、腟内、１７′ｃは非経口（皮下、筋肉内、静脈内、お
よび皮肉？含む）投与に適するものが含１れる。これら
製剤は単位剤形で提供するのが便利であり、調剤分野で
よく知られ次男法により製造できる。このような方法は
活性成分を担体（１種以上の付属成分を構成）と−緒に
する工程を含む。

一般に製剤は活性成分を液体担体あるいは微粉砕固体担
体と一様に均密に混合し必要に応じ生成？！７を成形す
ることによりつくられる。

経口投与に適し九本発明製剤は、個々の単位として、例
えばカプセル、カンエ、マ友は錠剤として、各々が所定
量の活性成分を含むように；散剤あるいは顆粒剤として
；水性または非水性液体中の溶液または懸濁系として；
あるいは水中油型乳濁液または油中水型乳濁液として提
供できる。活性成分はまた犬粒丸剤、砥削またはペース
トとしても提供できる。

錠剤は任意に１種以上の付属成分と共に圧縮あるいは底
形することＫよりつくりうる。圧縮錠剤は、例えば粉末
あるいは顆粒のような自由流動形とじ比活性成分を、任
意に結合剤（例えば、ポビドン、セラナン、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、
防腐剤、崩壊剤（例えば、グリコール酸デンプンナトリ
ウム、架橋ポビドン、架橋カルボキシメチルセルロース
ナトリウム）、界面活性剤あるいは分散剤と混合して適
当な機−で圧縮することにより製造できる。

成形錠剤は不活性液体希釈剤で加湿した粉末化合物の混
合物を適当な機械で成形することによりつくられる。錠
剤は任意に被覆しｆｃりあるいは刻みロタつけ之りでき
、ま几望む解放特性が得られる！うに、例えばヒドロキ
シプロピルメチルセルロースを種々な割合で使用するこ
とによって活性成分の緩徐なあるいは調節された解放が
得られるように処方することができる。錠剤は、胃でな
く腸の部分で成分を解放する定め腸溶性被覆物を任意に
施工ことができる。これはプリンヌクレオシド誘導体に
対して特に有利であるが、それはかかる化合物が酸加水
分解ン受は易いからである。

口内に局所投与するのに適し次製剤はフレーバ添加ペー
ス、通常はショ糖およびアラビアイム壕たにトラがカン
ト中て活性成分を含有するトローチ鋺、不活性ベース、
例えばゼラチンおよびグリセリン、あるいｔエショ糖お
よびアラビアイム中に活性成分を含有する香錠、ならび
に適当な液体担体中に活性成分を含有するうがい薬を包
含する。

直腸投与用製剤は、例えばカカオ脂またはサリテレート
からなる適当なペースを用いた座薬として提供でさる。

局所投与は経皮イオン導入法によっても行ないうる。

膣投与にｊτした製剤は、活性成分に加えてこの分野で
適当であることが知られている担体を含むへ：、／　ｆ
　’Ｊ−タンポン、クリーム、デル、ペースト、フオー
ム剤、またはスプレー製剤として提供できる。

非経口投与に適し几裂剤に水性および非水性等張無菌注
射ｍ液（このものは酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、およ
び製剤？意図する受薬者の血液と等張にする溶質７含み
うる）；および水性および非水性無菌懸濁液〔このもの
は懸濁剤および濃理化剤およびリポソームあるいは他の
微粒子系（化合物を血液成分まｔは１種以上の器官に向
けるよう設計される）を含みつる〕を包含する。本製剤
は単位用量あるいは多回分用ｔを封入し几容器、例えば
アンプルおよびびんに入れて提供でき、使用直前に無菌
液体担体、例えば注射用水を添加するだけで済む凍結乾
燥状態で貯蔵できる。即時の注射溶液および懸濁液は前
述し７’Ｃ種類のＰ菌粉末、顆粒および錠剤から調製で
きる。

特に適当な単位投与量製剤は、前述したように１活性成
分の１日分量あるいは１日分より少ない用量、あるいは
その適当な分割量を含むものである。

本発明に係る化合物は、例は獣医用組底物の形で使用す
るために提供することもでき、それらは例えばこの分野
で通常の方法により製造できる。

上に個々に述べた成分以外に本発明製剤は問題とする製
剤の型を顧慮してこの分野で通常の他の薬剤を含むこと
ができ、例えば経口投与に適した製剤は、甘味剤、シッ
クナー　およびフレーバ剤といった更に他の薬剤を含み
うろことは明らかである。

本発明組合わせ剤の成分は、例えば後述するように通常
の方法により製造できる。ＤＤＣ’は、例えばＨＯｒｔ
ＷｉｔＺ等、　　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　　３２
　（３）？８１７〜１８（１９６７）およびＬｉｎ等、
Ｊ。

Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　　３０　（２）　ｔ　　４４０
−４４４（１９８７）に記載のように常法により製造で
きる。ＤＤＣはＡｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｇ
ｏ、、　　ミルウオーキー　ウィスコンシン州５３２３
３から得ることメチル）−２−シクロペンテニル）グア
ニンに変換することＫより合成できる。成分化合物の塩
およびエステルは常法に【りつくられる。

カルボビルはｃｉｓ　−４−アセトアミドシクロベント
−２−エンメチルアセテ−）　［Ｄａｌｕｇｅ　　およ
びＶｉｎｃｅ、　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　　４３
．２３１１（１９７８）　）　？：　５ｈｅａｌｙおよ
びＣ１ａｙｔｏｎ　、　Ｊ。

Ｐｈａｒｍ、８ｃｉ、、６２，１４３２（１９７３）の
方法により（＋−）　−９−（ｃｉｓ　−４−ヒドロキ
シ下記の例は説明だけを意図するのであって、如何なる
仕方においても本発明の範囲を制限する積りはない。

例　　１ 錠剤製剤 下記製剤Ａ、Ｂ、およびＣは成分をポビドン溶液で湿式
粒化し、続いてステアリン酸マグネシウムを加え、圧縮
することによりつくる。

成分（イ） 成分（ロ） 乳糖（英国薬局方） ポビドン（英国薬局方） グリコール酸デンプンナトリウム ステアリン酸マグネシウム 成分（イ） 成分（ロ） 乳糖（英国薬局方） アビセルＰＨ１０１６０ ポビドン（英国薬局方）１５ グリコール酸デンプンナトリウム　　　　２０ステアリ
ン酸マグネシウム　　　　　　　　５２５（Ｓ 成分（イ）　　　　　　　　　　　　２成分（ロ）　　
　　　　　　　　　　１乳糖（英国薬局方）２００ デンプン　　　　　　　　　　　　５０ポビドン　　　
　　　　　　　　　５ ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　４下記製剤
りとＥは混合した成分の直接圧縮によりつくる。製剤Ｅ
の乳糖は直接圧縮型（ＤａｉｒｙＣｒｅｓｔ　−ｒ　Ｚ
ｅｐａｒｏｘ　ｊ　）のものである。

製剤Ｄ　　　　　　　　　　　ｍｔｉ／錠成分（イ）　
　　　　　　　　　　　４成分（ロ）　　　　　　　　
　　　　２前フ化デンプンＮＦｉ５　　　　１５０製剤
Ｅ 成分（（イ） 成分（ロ） 乳糖（英国薬局方 アビセル ｍ９／錠 製剤Ｆ（徐放性製剤） この製剤は成分をポビドン溶液で湿式粒化し、続いてス
テアリン酸マグネシウムを加え、圧縮することによりつ
くる。

〜／錠 成分（イ）　　　　　　　　　　　　　４成分（ロ）　
　　　　　　　　　　　　２ヒドロキシプロピルメチル
セルロース　　１１２（Ｍｅｃｈｏｃｅｌ　Ｋ４Ｍ　Ｐ
ｒｅｍｉｕｍ　）乳Ｓ（英国薬局方）５６ ポビドン（英国薬局方）２８ ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　７薬物解
放は約６〜８時間にわたって起こり、１２時間後に終了
する。

例　２ 製剤Ａ カプセル製剤は上記例１における製剤りの成分全混合し
、２部分硬質ゼラチンカプセル中に詰めることによりつ
くる。製剤Ｂ（下記）も同様にしてつくる。

成分（イ） 成分（Ｃ４ 乳糖（英国薬局方） グリコール酸デンプンナトリウム ステアリン酸マグネシウム 成分（イ） 成分（Ｃ４ マクロデル４０００（英国薬局方） ろ５６ 製剤Ｃのカプセルはマクロデル４０００（英国薬局方）
を融解し、この融解物中に活性成分を分散させ、融解物
を２部分硬質ゼラチンカプセル中に詰めることによりつ
くる。

成分（イ）　　　　　　　　　　　　　４成分（ロ）　
　　　　　　　　　　　２レシチン　　　　　　　　　
　　１００落花生油　　　　　　　　　　１００ 製剤りのカシセルは活性成分をレシチンおよび落花生油
中に分散させ、この分散液を軟質弾力性ゼラチンカプセ
ル中に詰めることによりつくる。

成分（イ） 成分（ロ） ミクロクリスタリンセルロース 乳糖（英国薬局方） エチルセルロース 例　　６ 注射製剤 製剤Ａ 成分（イ） 成分（ロ） 塩酸溶液０．１Ｍあるいは 〜／カプセル ４〜 ｍ９ 次の徐放性カプセル製剤は押出機を用いて成分（イ）、
仲）、ρ慢、に）を押出し、続いて押出品を球状にし、
乾かすことによりつくる。次に乾いたペレットを徐放性
の膜（巾で被覆し、２部分硬質ゼラチンカプセル中に詰
める。

活性成分を水（６５°〜４０°Ｃ）の大部分に溶かし、
−を必要に応じ塩酸または水酸化ナトリウムで４．０か
ら７．０に調節する。次にパンチを水で一定体積とし、
無菌ミクロボアフィルターを通して無菌の１０ｒＩＬｔ
黄褐色がラスびん（型１）中に濾過して入れ、無菌のふ
たとオーバーシールを用いて封じる。

製剤Ｂ 成分（■　　　　　　　　　２■ 成分（ｏ）１ｍ９ 無菌、発熱物質不含の−７ フン酸塩緩衝液　　　　　　　　２５ｍ１にする量例　
　４ 成分（イ）４〃ｌ 成分−）　　　　　　　　２〜 ベンシルアルコール　　　　　　ｏ、ｉｏ　、ｐグリコ
フロルルア５　　　　　　　１．４５ｇ注射用水　　　
　　　　　３．０Ｏｒｎｌとする量活性成分をグリコ７
０−ルに溶かす。次にベンシルアルコールを加えて溶か
し、水を加えて６ｄとする。次に混合物を無菌ミクロボ
アフィルターを通して濾過し、無菌の６ｄ黄褐色ガラス
びん（型１）中に詰める。

例　　５ シロップ 成分（イ）４ｍｙ 成分（ロ）２ｍ９ ソルビトール溶液　　　　　　　　ｉ　、ｓｏ　ｇグリ
セリン　　　　　　　　　　２．、ＯＯｇ安息香酸ナト
リウム　　　　　　　０．００５　ｇ７ｖ−パ、ｅ−チ
１７．４２．３１６９　０．０１２５　ｍｉ純水　　　
　　　　　　　　　５．０ＯＩＩＬｔとする量グリセリ
ンと純水の大部分との混合物に活性成分を溶かす。次に
この溶液に安息香酸す）　ＩＪウム水溶液を加え、続い
てソルビトール溶液そして最後にフレーバを加える。体
積を純水で補充Ｌ７、よく混合する。

例　　６ 成分（イ）（６６μｍ）＊４ 成分−）（６５μｍ）＊２ 硬質脂肪ＢＰ　（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ　Ｈ２Ｓ　−１７７
０Ｄｙｎａｍｉｔ　Ｎｏｂｅｌ　　） ８活性成分は粒子の少なくとも９０チが値径６６μｍ以
下である粉末として使用する。

Ｗｉｔｅｐｓｏｌ　Ｈ１５の五分の−を最高４５°Ｃの
水蒸気ジャケット付浅鍋中で融かす。２００μｍのふる
いを通して活性成分をふるい、なめらかな分散系が得ら
れるまで、カッティングヘッドを取付けたシルバーソン
を用いて混合しながら融けた基剤中に加える。混合物を
４５°Ｃに保ちつつ、残りのＷｉｔｅｐｓｏｌ　Ｈｉ　
５を懸濁系に加え、かきまぜて均一な混合物とする。全
懸濁系を２５０μｍステンレス鋼ふるいに通過させ、絶
えずかきまぜなから４０’ｃ−ｔで放冷する。６８°Ｃ
から４０°Ｃの温度で混合物の２．０２　、！ｉ’を適
当な２Ｉｎどのグラスチック型に入れる。座薬を室温ま
で放冷する。

例　　７ ペッサリー 成分（イ）（６３μｍ） 成分（（２）（６６μｍ） 無水ブドウ糖 ポテトデンプン ｍｙ／ペッサリー ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　７上記成分
を直接混合し、得られた混合物の直接圧縮によりペッサ
リーを調製した。

例８ の製造 Ｃｉｓ　−４−アセトアミドシクロベント−２−エンメ
チルアセテートＣＤａｌｕｇｅおよびＶｉｎｃｅ　、　
Ｊ　。

Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、４３．２３１１　（１９７８））
（１４，８Ｅｌ、０．０７３モル）および水酸化バリウ
ム８水和物（４６，１９，９，０，１４＜Ｓモル）を水
（３ＱＱｍ）中窒素下で１８時間還流した。生じた溶液
を二酸化炭素で中和した。沈殿を水、次にエタノールで
洗浄した。

合わせた濾液−洗液を蒸発させてシロップ（１１，１６
，！９）を得、このものを還流している１−ブタノ−／
’（１００ｍ／）中で２−アミノ−４゜６−シクロロピ
リミゾン（２３，９１，９，０，１４６モル）およびト
リエチルアミン（３０，５１ｍ。

［１，２１９モル）と１．５時間線合させた。１種水酸
化すｌ−ＩＪウム（７，５ｍ）の添加後、得られた混合
物を蒸発乾固し、残留固体をクロロホルム（２００ｄ）
中にスラリー化した。未反応２−アミノ−４゜６−シク
ロロビリミシンを濾別し、クロロホルム（１００７ｍ）
で洗浄した。クロロホルム濾液−洗液を濃縮し、シリカ
ゾルカラムでクロマトグラフィーを行なった。更にビリ
ミシン出発原料を２．５チメタノールークロロホルムで
溶離した。表題の化合物は６．５チメタノールークロロ
ホルムで灰色の泡沫状固体（１５，９０，！ｉ’、９１
％）として溶離された。

’Ｈ−ＮＭＲ（Ｍ８．８Ｏ−ｄ６）６１．１５−１．２
８および２．２６−２．４１　（２ｍ、　　２．　ＣＨ
２）１　２．６０−２．７１　（ｍ、　　１ｊ　　１’
−Ｈ）＋　　３．４（ｍ、重なったＨ２Ｏ、ＣＨ２０Ｈ
）、　４．６２５（ｔ＋　Ｊ＝５．６＋　　１１　　”
Ｈ２０Ｈ）　ｌ　　’Ｌ９５　（ｂｒ　Ｓ、　　１゜Ｃ
Ｈ−Ｎ）、５．６７−５．８７（ｍ、２．ＣＨ＝ＣＨお
よびピリミジ７　Ｈ−５）、　　６．６８　（１：＋ｒ
　８　、　１　、　　ＮＨ２）　、　　７．１２（ｂｒ
ｓ、　　１．　　ＮＨ）；Ｍ８　　（Ｃ１）Ｍ＋１　　
：　　２　４１２４６゜ 分析：　Ｃ１ｏＨ１３Ｎ、ＯＣｌ、０．２Ｈ２０に対す
る計算値：Ｃ２４８，９９：　　Ｈ，５，５５；　Ｎ、
　　２２．８５　　：　　ａｌ、　　１４．４６゜実測
値：　ｃ、　　４９．１０　：　Ｈ，５−５７；　Ｎ、
　　２２−８１　：Ｃ１，１４，４０゜ （±）４−（１α、４α）−（（２−アミノ−４−クロ
ロ−６−ピリミゾニル）アミン：］−］２−シクロペン
テンー１−メタノール１１．５８ｇ、４８．１ミリモル
）および酢酸ナトリウムろ水和物Ｃ９７９＞を氷酢酸（
２２５ａｌ　）および水（２２５ｄ）に溶かした。４−
クロロアニリン（６，７４，９゜５２．８ミリモル）、
儂塩酸（１４，７１ｎｉ）、水（５２ｄ）、および亜硝
酸ナトリウム（４，０１，！ｉ’。

５８．２ミリモル、水４７ＷＬｔに溶解）から塩化４−
クロロベンゼンジアゾニウムの冷溶液（０〜５°Ｃ）を
調製した。この冷溶液を最初の溶液へ５分間にわたり滴
加した。１８時間後、得られた黄色沈殿を濾過し、水洗
し、エタノールで抽出し、表題化合物を暗黄色粉末（１
２，５６，９，６９％）、融点２１８〜２２０℃分解し
て得た：’Ｆ（−ＮＭＲ（Ｍｅ２ＳＯ−δ６）δ１０．
２５（ｄ、　　１．　ＮＨ）、　　７．６９と７．５４
　（両方ともｄ、Ｊ＝８．９．）重なった７、６（ｂｒ
、　　６゜Ｃ６Ｈ，とＮＨ２）　ｔ　　５．８０−５．
９５　（ｍ　＋　　２　、　　ＣＨ＝　ＣＨ）　。

５．２４（ｍ、　　ｌ、　　ＣＨＮ）、　　４．７５　
（ｔ、　　１．　　ｃｕ２ｏＨ）。

３．４１　（ｔ、　　２．　　ｃａ２ｏＨ）、　　２．
７５　（ｍ、　　１　＋　　ＣＨ）＋２．４１　（ｍ、
　　１１　ＣＨ）　？　　１．４４−１．５３　（ｍ＋
　　１１　０Ｈ）。

分析：　Ｃ，、Ｈ，６Ｎ、Ｃｌ２Ｏに対する計算値：Ｃ
９５０，６７：　Ｈ，４，２５：　Ｎ、　　２２．１６
　：　Ｃ１，１８，７０゜実測値：　Ｃｔ　５０．５９
　；　Ｈ，４，２９：　Ｎ、　　２２．１０　：ｃｌｔ
　　１Ｂ、６６゜ 例８Ｂ（１１，６７１）の表題化合物（１１，６７ｇ）
をエタノール（２３５ｍ／）、氷酢酸（３０ｍ／）、お
よび水（２３５ｍ７）中に懸濁させた。混合物を窒素下
で還流加熱した。亜鉛末（１３，５ｇ）を少しずつ６０
分にわたり加えるとこの時間中に化合物が溶解した。反
応物を更に２０分間加熱し、次に熱溶液から過剰の亜鉛
を濾別し、エタノールで洗浄した。濾液を蒸発させ、残
留物をクロロホルム（１ｔ）およびクロロホルム：メタ
ノール／４：１（１，８ｔ）で溶離するシリカゾルカラ
ムで精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、溶
媒を減圧下に除去した表題化合物を赤−橙色油状物（１
１，２，９、収率〉１００％）として得た。純粋な試料
は別の小規模反応から、収率７６％で淡黄色固体として
得られた：　ｉ　Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅ２ＳＯ−ｄＪδ１．
２９と２．５９　（ｍ　＋　　２　ｔ　　ＣＨ２）　−
２，６９（ｔ　ｐ　　１　＋１’−Ｈ）＋　　３．３７
　（ｄｌ　　２．　　ＣＨ２０Ｈ）！　　３．９１　（
１：＋ｔ−，２゜ＮＨ２）、　　４．６０（ｂｒｔ　　
１．　　ＣＨ２０Ｈ）＋　　５．０２　（ｍ、　　１゜
ＣＨＮＨ）　＋　　５．５６　（ｂｒ　ｓ　、　　２　
ｔ　ＮＨ２）　、５．７４　（ｍ　＋　　１　＋＝ｃＨ
）、　　５．８６　（ｍ、　　１．＝ＣＨ）、　　６．
５６　（ａ、　　１　。

ＣＨＮＨ）。

例８Ｃ（〜９．７．９）の表題化合物をシェドキシメチ
ルアセテート（１００，９）に溶かし、２日間還流した
。溶媒を高真空下に５０℃で除去し、ジオキサ：／＜　
４０ｄ＞および０．５Ｎ塩酸（６０ｍ７）を加えた。反
応物を室温で１．２５時間がきまぜ、次に冷却した。反
応物を冷５Ｎ水酸化ナトリウムでｐ）１７に中和し、次
にこれをクロロホルム：メタノール１５：１で数回抽出
した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸
発させた。残留物を２％メタノール／クロロホルムで溶
離スルシリカゾルカラム上のクロマトグラフィーによっ
て梢製し３．７１（収率４６％）の表題化合物、融点１
３８〜１５９°Ｃｋ得た：　Ｉ　Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅ２ｓ
ｏ−ａ、、）δ１．６６と２．６１　（ｍ、　　２．　
　ＣＨ２）、　　２．８７　（ｍ、　１゜１’−Ｈ）、
　　５．４４　（ｍ、　　２．　　ＣＨ２０Ｈ）、　　
５．４４　（ｍ、　　ＬＣＨ−Ｎ）、　　５．８９　（
ｍ、　　１．　＝ＣＨ）ｊ　　６゜１４（ｍ、１゜＝Ｃ
Ｈ）　、　　６−８２　（ｂｒ　ｓ、　　２．　　ＮＨ
２）、　　８−０２　（Ｓ　、　　１゜８−Ｈ）、　　
ＵＶ　：　ｐＨ１λｍａｘ　６１５　　（ε７４７０）
；２１８（２６２００）：　　λｓｈ　２５９．５　　
（５６５０）：ｐＨ７，４λｍａｘ３０７　（ＩＩ　８
０００　　）ｔ　　２４５．５（４＜５ｏｎ）、２２３
（２６４００）、ＭＳ：（ＥＩ）２６５．２６７（Ｍ±
）；　（ＣＩ）２６６．２６８（Ｍ＋１）。

分析：　Ｃ＋　１Ｈ１２Ｎ５ｃ１　ｏ−２ＨｚＯに対す
る計算値：ｃ。

４３．７９　　；　　Ｈ，５，３５：　Ｎ、　　２５．
２１　　：　　Ｃ１、１１，７５゜実測値：　ｃ、　　
４３．６７　；　Ｈ，５，２９：　Ｎ、　　２３．０５
　；Ｃ１，１１，７０゜ （±）−（１α、４α）−４−（２−アミノ６−クロロ
−９Ｈ−プリン−９−イル）−２−シクロペンテン−１
−メタノール塩酸塩（０，５７Ｆ、１．８９ミリモル）
と１種塩酸（４５ｍｌ）を８０〜９０℃で１５分加熱し
た。生じた黒ずんだ浴ｇを１種水酸化ナトリウムで中和
し、炭末で処理し、熱時濾過した。濾液から表題化合物
が白色結晶として（１６７ｍｇ、２９チ）析出した。水
から２回目の結晶化により白色粉末、融点〉６２０℃を
得た。

分析：　Ｃ１１Ｈ１３Ｎ５０２−Ｈ２Ｏに対する計算値
：Ｃ２４９，８１；Ｈ＋　　５．７［１；Ｎ、　　２６
．４０゜実測値：ｃ。

４９．８９　：　Ｈｒ　　５．７１　　：　Ｎ、　　２
６．５５゜１Ｈ−ＮＭＲ（Ｍｅ　２８０−δ６）δ１０
．５４　（ｂｒＳ　、　　１　、　　ＮＨＣ＝　Ｏ）　
、　　７．５９（ｓ、　　１　、　　Ｈ−８）、　　６
．４３　（ｂｒ　ｓ、　　２．　　ＮＨ２）、　　６．
１と５．６　（ｂｏｉｈｍ、　　２．　　ＣＨ＝ＣＨ）
、　　５．３　（ｍ、　　１＋ＣＨ−Ｎ）、　　４．７
３　（ｔ、、　　Ｊ　＝　５．３．　１　＋　　ＯＨ）
、　　３．４３（ｔｌ　　Ｊ　＝５．６．　２．　　Ｃ
Ｈ２−○）、　　２．８−２．６　（ｍ。

１、　　Ｈ−４’）、　　２．６５−２．５５と１．６
−１．５　（両方ともｍ。

２、ＣＨ２）。

例　　９ ２′−ジデオキシシチジン（ＤＤＣ）の製造２’　、　
３’−ジオキシウリジン（Ａｌｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉ
ｃａｌＣｏ、、Ｓルウオーキー　ウィスコンシン州５３
２３３　）（０，４０，９，１，８９ミリモル）ｔ−ピ
リジン１０ｄ中０°Ｃ（水浴）でかきまぜた溶液へ無水
酢酸（０，９６ｇ、９，４５ミリモル）をゆっくり加え
た。

得られた溶液を４°Ｃに一晩放置した。溶媒および過剰
の無水酢酸を真空で除去した。残った残留物をクロロホ
ルム５０１に溶かし、分液ロート中で水５０縦ずつ６回
、飽和炭酸水素ナトリウム２回、そして再び水で２回洗
浄した。クロロホルム溶液をＮｏｖｉｔで清澄させ、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。次に、濾液を
濃縮して残留物を得、これをそれ以上精製せずに直ちに
次の製造に使用した。

アセテートをピリジンｌＱａ／に溶かした。混合物を冷
水浴中でかきまぜ、４−クロロフェニルホスホロジクロ
リデート（０，７０ｇ、２．８４ミリモル）を滴加し、
続いて１，２．４−ト１３７ゾール（０，３９、！ｉ＋
、５．６８ミリモル）を加えた。混合物を室温で６日間
かきまぜ、次に減圧下で濃縮した。

生じた残留物を２５１Ｌｌのジクロロメタンに溶かし、
水２５１１１／（２回）および５０％炭酸水素す）　Ｉ
Ｊつ１溶液（２５１１Ｌｔ）で洗浄した。ジクロロメタ
ン溶液をＮｏｖｉｔで清澄させ、乾燥しく硫酸マグネシ
ウム）、濾過した。濾液を真空で蒸発乾固してガラス状
残留物（４−トリアゾリルピリミジノン誘導体）を得、
これを２０ゴの水酸化アンモニウム／ジオキサン（１：
、５）に溶かした。混合物をＷｈ　ｅａ　ｔ　ｏ　ｎ圧
力びん中室温で５時間かきまぜた。次にこの溶液を濃縮
し、残った残留物を飽和メタツル性アンモニア２（１１
７中室温で圧力びんの中で一晩かきまぜた。次に溶液を
真空で小量に濃縮し、シリカゾルカラム上でクロマトグ
ラフィー（クロロホルム／メタノール、６：１、ＲｆＯ
，４）にかけ０．１８Ｎの生成物、融点２０９〜２１０
°Ｃを得た。

り相乗作用を測定した。

カルボビルの分数抑制剤濃度（ＦＩＣ）を２’　、　５
’−ジデオキシヌクレオシドのＦＩＣに対してプロット
する（表１）。点が破線の下に落ちる場合にこれら２成
分間の相乗作用が示される（第１図）データ点が破線上
に乗る場合には２成分の活性は訓戒的である。線より上
方に点があれば拮抗作用を示す。

第１図から分かる通り、カルボビルとＤＤＣとの組合わ
せ剤は強力な相乗作用がある。

本発明に係る組合わせ剤をＨＩＶ感染Ｍ’ｒ４細胞検定
で、抗ＨＩＶ活性について試験した。抗ウイルス性化合
物（複数のことがある）の添加前に細胞をＨＩＶに１時
間暴露した、成分を連続２．５倍希釈で試験した。６７
℃で５日のインキュベーション後、細胞数を測定した。

ＨＩＭで誘発される細胞変性効果の抑制を計算し、Ｅｌ
ｉｏｎ、　Ｓｉｎ、ｇｅｔ、およびＨｉｔｃｈｉｎｇｓ
、　Ｊ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ、、　２０８．　４７
７（１９５４）に記載のように、Ｆ工Ｃプロットによ表
　　１ ８０チ抑制 カルボビル ０．６ １・５ ５．８ ６．２ １・６ ０．５ ０．３／９　＝　０．０３ １．５／９　＝　０．１６ シ勺＝０．５５ ５、Ｖ９　　＝　０．６４ ８１５０　＝　０．１６ ２、２１５０　＝　０．０６ １．３１５０　＝　０．０２ ０．５１５０　＝　０．０１

【図面の簡単な説明】

第１図はカルボビルの分数抑制剤濃度を２′。 −ジデオキシヌクレオシドのそれに対してゾロトした図
である。 ６′ ツ

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. （１）（イ）（＋−）−９−（ｃｉｓ−４−（ヒドロキ
   シメチル）−２−シクロペンテニル）グア ニンあるいはその製薬上容認しうるエステ ルまたは塩および （ａ）２′，３′−ジデオキシシチジン あるいはその製薬上容認しうるエステルま たは塩 からなる組合せ剤であつて、組合わせ剤の成分（イ）お
   よび（ロ）を相乗的抗ウィルス効果が達成されるように
   一緒に使用する組合わせ剤。
2. （２）成分（イ）は（＋−）−９−（ｃｉｓ−４−（ヒ
   ドロキシメチル）−２−シクロペンテニル）グアニンで
   ある、請求項第１項記載の組合わせ剤。
3. （３）成分（ロ）は２′，３′−ジデオキシシチジンで
   ある、請求項第１項記載の組合わせ剤。
4. （４）成分（イ）は（＋−）−９−（ｃｉｓ−４−（ヒ
   ドロキシメチル）−２−シクロペンテニル）グアニンで
   あり、成分（ロ）は２′，３′−ジデオキシシチジンで
   ある、請求項第１項、第２項、または第３項記載の組合
   わせ剤。
5. （５）請求項第１項から第４項までのいずれか１項に記
   載の組合わせ剤を少なくとも１種の製薬担体と共に含有
   してなる医薬品製剤。
6. （６）錠剤またはカプセルの形にある、請求項第５項記
   載の医薬品製剤。
7. （７）医療に使用するための請求項第１項から第４項の
   いずれか１項に記載の組合わせ剤。
8. （８）ヒト免疫欠損ウィルス感染症の治療または予防に
   使用するための請求項第７項記載の組合わせ剤。
9. （９）先天性免疫不全症候詳の治療または予防に使用す
   るための請求項第８項記載の組合わせ剤。
10. （１０）ヒト免疫欠損ウィルス感染症の治療または予防
    のための治療薬の製造における請求項第１項から第５項
    のいずれか１項に記載された組合わせ剤の使用法。
11. （１１）Ｂ型肝炎ウィルス感染症の治療または予防に使
    用するための請求項第７項記載の組合わせ剤。