JPH0720966B2 - 製薬学的に活性な化合物を含有する病気治療剤 - Google Patents
製薬学的に活性な化合物を含有する病気治療剤Info
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- JPH0720966B2 JPH0720966B2 JP61500490A JP50049085A JPH0720966B2 JP H0720966 B2 JPH0720966 B2 JP H0720966B2 JP 61500490 A JP61500490 A JP 61500490A JP 50049085 A JP50049085 A JP 50049085A JP H0720966 B2 JPH0720966 B2 JP H0720966B2
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Description
【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、薬学的に活性な化合物に関する。更に詳細に
は本発明は、該化合物を含有する移植時におけるような
免疫又は拒絶反応、リューマチ性関節炎、乾癬またはマ
ラリヤを処置するための薬学的調製剤（治療剤）に関す
る。
は本発明は、該化合物を含有する移植時におけるような
免疫又は拒絶反応、リューマチ性関節炎、乾癬またはマ
ラリヤを処置するための薬学的調製剤（治療剤）に関す
る。
詳細な説明 本発明による化合物は式 〔式中、R1はＨ又はOHであり、またR2はＨ又はCH3であ
る〕 を有するポドフイロトキシン及びその誘導体からなる。
る〕 を有するポドフイロトキシン及びその誘導体からなる。
ポドフイロトキシン及びその誘導体は複数の際だつた薬
学的効果を有することが発見された。即ちそれらはリン
パＴ細胞（「キラー（killer）細胞」）の活性を抑制
し、従つて移植時の免疫及び拒絶反応を相殺するために
使用することができる。またこの化合物は変形体（plas
modia）、菌類（fungi）及びウイルスのような微生物に
対して殺生物及び生物静止的効果も有し、従つて寄生虫
病例えばマラリヤ及びウイルス病の処置に使用できる。
更にこの化合物は駆虫剤としても作用する。
学的効果を有することが発見された。即ちそれらはリン
パＴ細胞（「キラー（killer）細胞」）の活性を抑制
し、従つて移植時の免疫及び拒絶反応を相殺するために
使用することができる。またこの化合物は変形体（plas
modia）、菌類（fungi）及びウイルスのような微生物に
対して殺生物及び生物静止的効果も有し、従つて寄生虫
病例えばマラリヤ及びウイルス病の処置に使用できる。
更にこの化合物は駆虫剤としても作用する。
化合物ポドフイロトキシンは従来公知であり、植物か
ら、主に鬼臼属（Podophillum）から抽出される。しか
しながらこの化合物は新しい指示分野での使用を可能に
した本発明によるほど高純粋形では従来用いられなかつ
た。過去の研究では、鬼臼種からの不純な抽出物、所謂
ポドフイロトキシンを20〜40％で含有するにすぎない
「ポドフイリ」が多く使用されてきた。更にこの抽出物
は抽出物を回収する種に依存して多くの他の成分例えば
デソキシポドフイロトキシン、デヒドロポドフイロトキ
シン、α−及びβ−ペルタチンなどを含有する。これら
の他の成分のいくつかはかなり変異誘発性であることが
発見された。化合物ポドフイロトキシン（前述の式にお
いてR1がOH、R2がCH3である化合物）は純粋な状態で次
の物理的データを有する： 融点:183〜184℃（無溶媒基質） 旋光度▲〔α〕20 D▼：−132.5（ｃ＝0.2 CHCl3） 水への溶解度:120mg/l ポドフイロトキシン及びその誘導体は、鬼臼属の多くの
種例えばP.エモジ・ウオール（emodi Wall）及びP.ペル
タタム（peltatum）L.の植物部分、特に根又は根茎から
抽出することができる。この化合物は他の植物種例えば
杜松属、例えばJ.バージニアナ（virginiana）L.におい
ても産生される。
ら、主に鬼臼属（Podophillum）から抽出される。しか
しながらこの化合物は新しい指示分野での使用を可能に
した本発明によるほど高純粋形では従来用いられなかつ
た。過去の研究では、鬼臼種からの不純な抽出物、所謂
ポドフイロトキシンを20〜40％で含有するにすぎない
「ポドフイリ」が多く使用されてきた。更にこの抽出物
は抽出物を回収する種に依存して多くの他の成分例えば
デソキシポドフイロトキシン、デヒドロポドフイロトキ
シン、α−及びβ−ペルタチンなどを含有する。これら
の他の成分のいくつかはかなり変異誘発性であることが
発見された。化合物ポドフイロトキシン（前述の式にお
いてR1がOH、R2がCH3である化合物）は純粋な状態で次
の物理的データを有する： 融点:183〜184℃（無溶媒基質） 旋光度▲〔α〕20 D▼：−132.5（ｃ＝0.2 CHCl3） 水への溶解度:120mg/l ポドフイロトキシン及びその誘導体は、鬼臼属の多くの
種例えばP.エモジ・ウオール（emodi Wall）及びP.ペル
タタム（peltatum）L.の植物部分、特に根又は根茎から
抽出することができる。この化合物は他の植物種例えば
杜松属、例えばJ.バージニアナ（virginiana）L.におい
ても産生される。
本発明による高純度のポドフイロトキシン又はその誘導
体の製造では、例えばポドフイルム・エモジ又はポドフ
イルム・ペルタタムの乾燥し且つ微粉砕した根茎を例え
ば酢酸エチルで抽出し、抽出物を濃縮し且つシリカゲル
を通して過する。次いでポドフイロトキシン及びその
誘導体の所望を画分を酸性アルミナでのクロマトグラフ
イーで処理し、実質的に５つの成分（lignane）、デオ
キシポドフイロトキシン、ポドフイロキソン、イソピク
ロポドフイリン、ポドフイロトキシン及び４′−デメチ
ルポドフイロトキシンを含む画分を得る。そして更にポ
ドフイロトキシン又は他の所望の誘導体をシリカゲルで
の注意深いクロマトグラフイーにより上記混合物から分
離し、次いで所望の画分を再結晶する。
体の製造では、例えばポドフイルム・エモジ又はポドフ
イルム・ペルタタムの乾燥し且つ微粉砕した根茎を例え
ば酢酸エチルで抽出し、抽出物を濃縮し且つシリカゲル
を通して過する。次いでポドフイロトキシン及びその
誘導体の所望を画分を酸性アルミナでのクロマトグラフ
イーで処理し、実質的に５つの成分（lignane）、デオ
キシポドフイロトキシン、ポドフイロキソン、イソピク
ロポドフイリン、ポドフイロトキシン及び４′−デメチ
ルポドフイロトキシンを含む画分を得る。そして更にポ
ドフイロトキシン又は他の所望の誘導体をシリカゲルで
の注意深いクロマトグラフイーにより上記混合物から分
離し、次いで所望の画分を再結晶する。
本発明による非常に純粋なポドフイロトキシン及びその
誘導体は多くの優れた薬学的効果を有し、いくつかの病
気に対して使用できることがわかつた。これにより本発
明は、ポドフイロトキシン及び／又はその誘導体を１種
又はそれ以上の薬学的に許容しうる担体物質と一緒に含
有することが特色の薬学的調製剤も含んでなる。
誘導体は多くの優れた薬学的効果を有し、いくつかの病
気に対して使用できることがわかつた。これにより本発
明は、ポドフイロトキシン及び／又はその誘導体を１種
又はそれ以上の薬学的に許容しうる担体物質と一緒に含
有することが特色の薬学的調製剤も含んでなる。
担体物質としては、活性化合物と好ましくない具合に反
応しない或いはある不適当な作用を示さない限りにおい
て薬学的調製剤の製造に有用であることが公知のすべて
の物質が使用できる。製薬学的調製剤は経腸、非経口又
は経皮的投与に対して作ることができ、これらは例えば
固体調製剤例えば錠剤、粉剤、カプセル剤、坐薬又は経
膣剤、多かれ少なかれ半液体調製剤例えば軟こう、ゲル
又はクリーム、或いは液体調製剤例えば液剤、懸濁剤又
は乳剤の形であつてよい。それらは更なる通常の添加剤
も、また他の治療学的に活性な試剤も含有しうる。投与
法及び他の投与条件が既知のとき、適当な組成物を調製
することは同業者の知識に包含されることである。
応しない或いはある不適当な作用を示さない限りにおい
て薬学的調製剤の製造に有用であることが公知のすべて
の物質が使用できる。製薬学的調製剤は経腸、非経口又
は経皮的投与に対して作ることができ、これらは例えば
固体調製剤例えば錠剤、粉剤、カプセル剤、坐薬又は経
膣剤、多かれ少なかれ半液体調製剤例えば軟こう、ゲル
又はクリーム、或いは液体調製剤例えば液剤、懸濁剤又
は乳剤の形であつてよい。それらは更なる通常の添加剤
も、また他の治療学的に活性な試剤も含有しうる。投与
法及び他の投与条件が既知のとき、適当な組成物を調製
することは同業者の知識に包含されることである。
用いる投薬量は、通常の基準例えば病気の深刻さ、投与
方法、患者の年令及び状態などに照らして、同業者によ
り決定することができる。
方法、患者の年令及び状態などに照らして、同業者によ
り決定することができる。
本発明によるポドフイロトキシン及びその誘導体は、次
の群に要約することのできる多くの異なつた病気の処置
に使用することができる。限定するものではないが、各
群に対する例を示す： 1.熱帯病例えばマラリヤ及びシゾトミアシス（shizotom
iasis）； 2.皮膚病例えば乾癬、菌感染及び円形脱毛症； 3.移植時の拒絶反応； 4.膠原病（結合組織病）例えばリユーマチ性関節炎、全
身的狼瘡、エリセマトサス・ジセミナツール（erythoma
tosus disseminatur）、鞏皮症、多発関節英、及び類肉
腫症； 5.精神病（ウイルス起源）例えば痴呆及び精神病； 6.神経学的病気例えば多発性硬化症及び筋無力症。
の群に要約することのできる多くの異なつた病気の処置
に使用することができる。限定するものではないが、各
群に対する例を示す： 1.熱帯病例えばマラリヤ及びシゾトミアシス（shizotom
iasis）； 2.皮膚病例えば乾癬、菌感染及び円形脱毛症； 3.移植時の拒絶反応； 4.膠原病（結合組織病）例えばリユーマチ性関節炎、全
身的狼瘡、エリセマトサス・ジセミナツール（erythoma
tosus disseminatur）、鞏皮症、多発関節英、及び類肉
腫症； 5.精神病（ウイルス起源）例えば痴呆及び精神病； 6.神経学的病気例えば多発性硬化症及び筋無力症。
上述の病気に及ぼす治療学的効果は、ポドフイロトキシ
ン及びその誘導体の多くの作用操作に基づいている。最
後に本化合物はリンパＴ細胞（いわゆる「キラー細
胞」）の活性を禁止する。これは移植時の拒絶反応を相
殺するのに重要である。更に本化合物はある種の皮膚病
例えば乾癬状態において非常に重要である中期の細胞分
裂を相殺する。また本化合物は合胞体、菌及びウイルス
のような微生物に対して殺生物的又は生物静止的効果を
示し、この結果微生物並びにマラリヤによつて引き起こ
される多くの病気が処置できる。最後に、本化合物は駆
虫性も有し斯くして蠕虫及び他の寄生虫に対する薬剤と
しても使用できる。
ン及びその誘導体の多くの作用操作に基づいている。最
後に本化合物はリンパＴ細胞（いわゆる「キラー細
胞」）の活性を禁止する。これは移植時の拒絶反応を相
殺するのに重要である。更に本化合物はある種の皮膚病
例えば乾癬状態において非常に重要である中期の細胞分
裂を相殺する。また本化合物は合胞体、菌及びウイルス
のような微生物に対して殺生物的又は生物静止的効果を
示し、この結果微生物並びにマラリヤによつて引き起こ
される多くの病気が処置できる。最後に、本化合物は駆
虫性も有し斯くして蠕虫及び他の寄生虫に対する薬剤と
しても使用できる。
即ち本発明の他の観点によれば、それは上述の病気の薬
剤の活性によつて引き起こされる病気の状態を処置する
方法を含んでなり、本発明により１種又はそれ以上の化
合物或いは薬学的調製剤を、病気によつて攻撃されてい
る有機体に供給することに特徴がある。
剤の活性によつて引き起こされる病気の状態を処置する
方法を含んでなり、本発明により１種又はそれ以上の化
合物或いは薬学的調製剤を、病気によつて攻撃されてい
る有機体に供給することに特徴がある。
該病気の攻撃を受ける有機体は人間でも動物でもよい。
本発明によるポドフイロトキシン及びその誘導体は、そ
の治療学的性質を確立するために多くの薬学的、毒物学
的及び臨床学的検討に供した。これらの検討の結果を次
に記述する。なお、使用された化合物はすべて前述の式
においてR1がOH、R2がCH3である化合物である。
の治療学的性質を確立するために多くの薬学的、毒物学
的及び臨床学的検討に供した。これらの検討の結果を次
に記述する。なお、使用された化合物はすべて前述の式
においてR1がOH、R2がCH3である化合物である。
急性毒性 ポドフイロトキシンの急性毒性を、種々の試験動物につ
いて及び種々の投与法により決定した。結果は次の第１
表から理解される。
いて及び種々の投与法により決定した。結果は次の第１
表から理解される。
マラリヤに対する効果（参考例） マラリヤ寄生虫プラスモジウム・フアルシパルム（Plas
modium falciparum）で冒された多くの患者に対して、
マラリヤに対する効果を臨床学的に決定した。ポドフイ
ロトキシンを２つの異なる投薬量で投与し、患者の寄生
虫の数を毎日測定し、血液１mm3当りの無性寄生虫の数
として決定した。結果は第２表から知ることができる。
modium falciparum）で冒された多くの患者に対して、
マラリヤに対する効果を臨床学的に決定した。ポドフイ
ロトキシンを２つの異なる投薬量で投与し、患者の寄生
虫の数を毎日測定し、血液１mm3当りの無性寄生虫の数
として決定した。結果は第２表から知ることができる。
免疫及び拒絶の反応に対する効果 ヒツジからの赤血球の懸濁液をマウスに注射すると、こ
の抗原に対する特異的抗体が生成する。普通この非常に
強い反応は異なる細胞種、実質的に大食細胞、Ｔ及びＢ
リンパ細胞間の共働を必要とする。この反応は赤血球の
投与後ポドフイロトキシンを毎日注射することによつて
投薬量依存的に禁止することができる。
の抗原に対する特異的抗体が生成する。普通この非常に
強い反応は異なる細胞種、実質的に大食細胞、Ｔ及びＢ
リンパ細胞間の共働を必要とする。この反応は赤血球の
投与後ポドフイロトキシンを毎日注射することによつて
投薬量依存的に禁止することができる。
皮膚の遺伝的に異なるマウスへの移植は、普通10日以内
に拒絶を引き起こす。今回本発明による化合物で処置し
た動物は、未処置の対照群と比べて15日間及びそれ以上
の著るしく長い期間の生存が達成されることが多くの場
合に発見された。
に拒絶を引き起こす。今回本発明による化合物で処置し
た動物は、未処置の対照群と比べて15日間及びそれ以上
の著るしく長い期間の生存が達成されることが多くの場
合に発見された。
試験管内での検討において、ポドフイロトキシンは有糸
分裂生殖生レクチンによつて起因する細胞又は無関連の
個体からの細胞の増殖を禁止し、また細胞毒性細胞の発
育も禁止することが発見された。しかしながら著しく低
い投与量においてこれらの効果は増大した。他の検討は
ポドフイロトキシンで処理した細胞がこれらの刺激に対
して24時間以内に完全に反応性を回復するということを
示す。
分裂生殖生レクチンによつて起因する細胞又は無関連の
個体からの細胞の増殖を禁止し、また細胞毒性細胞の発
育も禁止することが発見された。しかしながら著しく低
い投与量においてこれらの効果は増大した。他の検討は
ポドフイロトキシンで処理した細胞がこれらの刺激に対
して24時間以内に完全に反応性を回復するということを
示す。
乾癬に対する効果 尋常性乾癬に悩む19才〜71才（平均46.1才）の患者152
人の全数に対して臨床的検討を行なつた。患者を50人、
51及び51人の３つの群に分け、それぞれポドフイロトキ
シンを0.1、0.25及び0.5％で含有するクリームで局所的
に処置した。各患者を体の特別な冒されている区域だけ
処置し、一方他の冒されている区域を対照域とした。乾
癬の深刻さを処置の開始時とこれから2,4,8,12及び16週
間目に評価し、４週間の最後の期間中、処置を行なわな
かつた。検討を二重空実験法を用いて行ない、結果を統
計学的に処理した。
人の全数に対して臨床的検討を行なつた。患者を50人、
51及び51人の３つの群に分け、それぞれポドフイロトキ
シンを0.1、0.25及び0.5％で含有するクリームで局所的
に処置した。各患者を体の特別な冒されている区域だけ
処置し、一方他の冒されている区域を対照域とした。乾
癬の深刻さを処置の開始時とこれから2,4,8,12及び16週
間目に評価し、４週間の最後の期間中、処置を行なわな
かつた。検討を二重空実験法を用いて行ない、結果を統
計学的に処理した。
すべての３種の投与濃度において、関連する徴候に関
し、処置した病巣の深刻さに対し統計学的に有意な改良
（ｐ＜0.001）が得られた。２週間の処置期間後のでき
るだけ早期において、処置と未処置の病巣の間には統計
学的に重要な差（ｐ＜0.001）が存在し、この差は処置
の経過とともに増大した。第５の対照において、患者の
70〜75％は徴候がなく或いはあつても穏やかなものであ
り、一方患者の２人だけが病巣に対して対応する改良を
示した。続く期間、13〜16週間目において、処置した病
巣の深刻さ又は徴候に関して悪化は起こらなかつた。患
者の11人だけが皮疹のような副作用を報告した。これら
の副作用は処置の中断後に消失した。３つの処置群間の
副作用の数の相違は統計学的に有意（ｐ約0.50）でなか
つた。以上を概括して本発明および関連事項を列記すれ
ば次のとおりである。
し、処置した病巣の深刻さに対し統計学的に有意な改良
（ｐ＜0.001）が得られた。２週間の処置期間後のでき
るだけ早期において、処置と未処置の病巣の間には統計
学的に重要な差（ｐ＜0.001）が存在し、この差は処置
の経過とともに増大した。第５の対照において、患者の
70〜75％は徴候がなく或いはあつても穏やかなものであ
り、一方患者の２人だけが病巣に対して対応する改良を
示した。続く期間、13〜16週間目において、処置した病
巣の深刻さ又は徴候に関して悪化は起こらなかつた。患
者の11人だけが皮疹のような副作用を報告した。これら
の副作用は処置の中断後に消失した。３つの処置群間の
副作用の数の相違は統計学的に有意（ｐ約0.50）でなか
つた。以上を概括して本発明および関連事項を列記すれ
ば次のとおりである。
1.式 ［式中、R1はＨ又はOHであり、そしてR2はＨ又はCH3で
ある］ のポドフイロトキシン又はその誘導体からなる、リンパ
Ｔ細胞の活性を特異的に禁止するための薬剤として、中
期（meta phase）における細胞分裂を禁止するための薬
剤として、微生物例えば合胞体に対する及び菌並びにウ
イルス及び／又は寄生虫に対する殺す生物性又は生物静
止性を有する薬剤として使用するための化合物。
ある］ のポドフイロトキシン又はその誘導体からなる、リンパ
Ｔ細胞の活性を特異的に禁止するための薬剤として、中
期（meta phase）における細胞分裂を禁止するための薬
剤として、微生物例えば合胞体に対する及び菌並びにウ
イルス及び／又は寄生虫に対する殺す生物性又は生物静
止性を有する薬剤として使用するための化合物。
2.ポドフイラム種の植物部分を酢酸エチルで抽出し、こ
の抽出物を濃縮し且つシリカゲルを通して濾過し、次い
でこれを酸性アルミナでのクロマトグラフイーに供し、
そして主画分をシリカゲルでのクロマトグラフイーで処
理し、そして所望の生成物を再結晶させる１記載の化合
物を製造する方法。
の抽出物を濃縮し且つシリカゲルを通して濾過し、次い
でこれを酸性アルミナでのクロマトグラフイーに供し、
そして主画分をシリカゲルでのクロマトグラフイーで処
理し、そして所望の生成物を再結晶させる１記載の化合
物を製造する方法。
3.1記載の化合物を１種又はそれ以上の薬学的に許容し
うる担体と一緒に含有する薬学的組成物。
うる担体と一緒に含有する薬学的組成物。
4.リンパＴ細胞の不適な活性によって、中期における細
胞分裂によって、合胞体及び菌のような微生物によっ
て、及び／又は寄生虫によって引き起こされる病気の状
態を処置する方法であって、１記載の化合物を、該病気
の状態に冒されている有機体に供することを特徴とする
方法。
胞分裂によって、合胞体及び菌のような微生物によっ
て、及び／又は寄生虫によって引き起こされる病気の状
態を処置する方法であって、１記載の化合物を、該病気
の状態に冒されている有機体に供することを特徴とする
方法。
5.病気の状態が例えば移植時における免疫又は拒絶反応
である４記載の方法。
である４記載の方法。
6.病気の状態が乾癬である４記載の方法。
7.病気の状態がマラリヤである４記載の方法。
8.病気の状態がウイルス病である４記載の方法。
9.式 ［式中、R1はＨ又はOHであり、そしてR2はＨ又はCH3で
ある］ を有するポドフイロトキシン又は誘導体の、リンパＴ細
胞の不適当な活性によって、中期における細胞分裂によ
って、合胞体及び菌のような微生物によって、及び／又
は寄生虫によって引き起こされる病気を処置するための
薬学的組成物の調製に対する使用。
ある］ を有するポドフイロトキシン又は誘導体の、リンパＴ細
胞の不適当な活性によって、中期における細胞分裂によ
って、合胞体及び菌のような微生物によって、及び／又
は寄生虫によって引き起こされる病気を処置するための
薬学的組成物の調製に対する使用。
10.該病気が移植時におけるような免疫又は拒絶反応で
ある９記載の使用。
ある９記載の使用。
11.該病気が乾癬である９記載の使用。
12.該病気がマラリヤである９記載の使用。
13.該病気がウイルス病である９記載の使用。
Claims (1)
- 【請求項１】式 ［式中、R1はＨ又はOHであり、そしてR2はＨ又はCH3で
ある］ を有するポドフイロトキシン又はその誘導体よりなる移
植時におけるような拒絶反応、リユーマチ性関節炎、乾
癬の治療剤。
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