JPH02129199A - エライオフイリンのエノールエーテル類およびその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はエライオフィリンのエノールエーテル類、その
製法、エライオフィリンのエノールエーテル類から作ら
れる薬剤、およびこれら薬剤の使用に関する。

エライオフィリンはＡｒｃａｍｏｎｅ等（Ｇｉｏｒｎ、
　Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ、　７．２０７．１９５９）によ
り２５年以上前に初めて単離されそして後程Ａｒａ　ｉ
によりアザロマインン（ａｚａｌｏｍｙｃｉｎ）　Ｂの
名称で記載された。

Ｋａｉｓｅｒ等（Ｈｅｌｖ、　Ｃｈｉｍ、　Ａｃｔａ、
　６４（１９８１）、　４０７）はストレプトミセス・
ビオラセオニガ−（Ｓｔ−ｒｅｐＬｏｍｙｃｅｓ　Ｖｉ
ｏｌａｃｅｏｎｉｇｅｒ）の菌株の培養物からナイジェ
リ／ンおよびニフィトリ／ン（ｎｉｐｈｉｔｒｉｃｉｎ
ｅ）　ＡおよびＢと並んでエライオフィリンを単離した
。

エライオフィリンの１１−位およびｌビー位におけるア
ルキル、アルケニルＢよびアルキニル誘導体ならびにフ
ェニルおよびフリルアルキル誘導体はすでに規程か知ら
れている（特開昭６１３６２９５号、ＹＯＫＵＲＡ他）
。同様にエライオフィリンの還元および部分還元された
ヘミアセタール（ここで６′環はＣ１１−位でまたはＣ
１１−位およびＣ１ｌ’−位で開環されている）および
エライオフィリンのテトラアセチル誘導体（３”、３’
″、４″、４″′−テトラ−Ｏ−アセタール）も知られ
ている（＠記Ｋａｉｚｅｒ等の引用文献参照）。還元さ
れたヘミアセクールについてもテトラアセチル誘導体に
ついてもマクロジオライド還の炭素−１災素二重結合が
完全に水素添加されている化合物はすでに知られている
（前記Ｋａｉｚｅｒ等の引用文献参照）。

今、ジメチルエライオフィリンをアシル化条件下に反応
させると８日後に相当するＣ−１１工ノールエーテル誘
導体が生成することが見出された。これら生成物は他の
誘導体を形成させるｔ；めの重要な中間化合物であるの
みならず良好な抗菌活性を有する化合物である。さらに
これら化合物は羊の線虫に対し良好な駆虫活性を示す。

それゆえ本発明は化合物■ および■ に！Ｕ に関する。

ここで上式中、 ＲｏはＨまたはＣＨ，を表わし、 Ｒ２はＨまたは式 ％式％） （式中、 ｎは０〜３であり、そして Ｒ１は（Ｃ＋＝Ｃ＋ｓ）−アルキル、（ＣＺ〜Ｃ３，）
−アルケニル、（Ｃｔ〜Ｃ１，）−アルキニル、（ＣＳ
〜Ｃ，）−シクロアルキル、フェニル、ナフチル、７リ
ルまｔ；はチエニルを意味し、ここで後者の四つの環系
は未置換であるかまたはＦ、ＣＱ。

Ｂｒ１１、ニトロ、シアノ、（ＣＩ−Ｃ４）−アルキル
もしくは（Ｃ＋〜Ｃ４）−アルコキシによって置換され
ているものとする） を有する基を表わす。

特に本発明は、 Ｒ１がＨまたはＣＨ，でありそして Ｒ２がＨまたは式Ｖ Ｒｓ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ＝ＯＶ （式中、 ｎは１〜３であり、そして Ｒ１は（Ｃ＋〜Ｃ５）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）−ア
ルケニル、（Ｃ２〜Ｃ５）−アルキニル、（Ｃ３〜ＣＳ
）シクロアルキル、フェニルまたはフリルまたはチエニ
ルを意味し、ここでフェニル、フリルおよびチエニル基
は未置換であるかまたはＦ　５ＣＱ−、Ｂｒ１１、ニト
ロ、シアノ、（Ｃ１〜Ｇ、）−アルキルもしくは（Ｃ＋
〜Ｃ４）−アルコキシによって置換されているものとす
る） を有する基を表わす弐■または■で示されるエライオフ
ィリン誘導体に関する。

弐■または■を有するエライオフィリン誘導体において
、 Ｒ１がＨまたはＣＨ，であり、そして Ｒ２が水素または式■ Ｒｓ−（ＣＨｚ）。−Ｃ＝ＯＶ （式中、 ｎはｌであり、そして Ｒ３ハＣＧ＋〜Ｃ６）−アルキル、シクロヘキシル、フ
ェニル、フリルまたはチエニルでアリ、コこでフェニル
、フリルおよびチエニル基は未置換であるかまたはＦ、
ＣＱもしくはＢｒにより置換されているものとする） を有する基を意味する 化合物が特に好ましい。

本発明はさらに、式■および■のエライオフィリン誘導
体を製造するに当り、以下のことからなる方法にも関す
る、すなわち ａ）　ジメチルエ・ライオフイリンエ 四つの環系は未置換であるかまたはＦ、ＣＱ。

Ｂｒ、　　Ｉ、ニトロ、シアノ、（ＣＩ−Ｃ４）−アル
キルまたは（Ｃ＋〜Ｃ，）−アルコキシによって置換さ
れているものとする） を有する無水物の過剰と反応させて、１日後に化合物■ （式中Ｒ，＝ＣＨ，）を式Ｖ ＣＲｉ（ＣＨｚ）ｎｃｏ）、ｏ　　　　　　　　　　　
　　ｖ（式中、 ｎ＝ｏ〜３であり、そして Ｒ３は（Ｃ＋〜Ｃ＋ｓ）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ目）−
アルケニル、（Ｃ２−Ｃｐｓ）−アルキニル、（Ｃ３〜
ＣＩ）−シクロアルキル、フェニル、ナフチル、フリル
またはチエニルを意味し、ここで後者のＵＫ。

〔式中Ｒ２は式Ｒ３−（ＣＨ２）。−ＣＯ（ここで式中
ｎはＯ〜３であり、そしてＲ１は（Ｃ＋〜Ｃ１，）−ア
ルキル、（ｃｚ〜Ｃ１，）−アルケニル、（０２〜Ｃ１
，）−アルキニル、（Ｃ３Ｎｃｓ）−シクロアルキル、
フェニル、ナフチル、フリルまたはチエニルを意味し、
ここで後者の四つの環系は未置換であるかまたはＦ、Ｃ
Ｑ。

Ｂ「、１１ニトロ、シアノ、（（＋”Ｃ４）−アルキル
または（０１〜Ｃ４）−アルコキシによって置換されて
いるものとする） を有する基を表わす〕を生成させ、そしてさらに７日間
反応させて化合物■（式中Ｒｒ＝ＣＨｓでありそしてＲ
２は前記定義のとおりである）となすか、または化合物
ＩＶ　（Ｒ２は前記定義のとおりである）となすか、ま
たは ｂ）エライオフィリン■ リバｔ （式中Ｒ，＝ＨでありそしてＲ２は前記方法ａ）に定義
されたとおりである）を少過剰の無水トリフルオロ酢酸
もしくは無水トリクロロ酢酸と反応させて化合物■ Ｈ （式中Ｒ，−Ｈである）またはエライオフィリン（式中
Ｒ，−ＨでありモしてＲ２は方法ａ）に定義されたとお
りである）または化合物■ のテトラアシル誘導体■ ＫＩＩＪ （式中Ｒ２は前記方法ａ）項に定義されたとおりである
）となす。

方法ａ）においては、ジメチルエライオフィリン（Ｒ１
＝ＣＨ３）を場合によりクロロホルム、メチレンクロラ
イド、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、酢酸エチルまた
はジオキサンのような不活性の非プロトン性溶媒中で等
モル量から５０倍までの過剰の式Ｖの化合物と場合によ
り塩基好ましくはピリジンの存在下に反応が完結するま
で反応させるのが最善である。

その場合の反応温度は一り０℃〜＋ｌ　ＯＯ’Ｃ！、好
ましくは溶媒を使用してその溶媒の凝固点と沸点との間
、特に−７０°Ｃ〜＋４０°Ｃである。反応時間は１〜
６００時間、好ましくは１〜３００時間、特に好ましく
は１〜２００時間である。反応の終了は例えば薄層クロ
マトグラフィーにより判定できる（ＴＬＣ検査）。

出発物質として必要なエライオフィリンは例えば西ドイ
ツ特許出願Ｐ　３７２１７２２．４号記載の方法により
調製できる。その場合エライオフィリンはストレプトミ
セス・ビオラセオニガ−ＤＳＭ４１３７またはストレプ
トミセス・パルブルス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ　ｐ
ａｒｖｕｌｕｓ）ＤＳＭ　３８１６の菌株の培養物から
発酵生成物として得られる。そのものからジメチルエラ
イオフィリンか特開昭６１−３６２９５号記載の方法ま
たは西ドイツ特許出願Ｐ３７２１７２２．４号記載の方
法により製造される。式Ｖを有する出発化合物はそれを
購入できない場合は文献上知られた方法により簡単に調
製できる。

方法ｂ）においては、エライオフィリン（式Ｉ。

Ｒ，＝Ｈ）またはエライオフィリン誘導体（式Ｈ１Ｒ１
・Ｈ，Ｒ２は前記ａ）項に定義されたとおりである）を
、場合によケクロロホルム、メチレンクロライド、テト
ラヒドロフラン、酢酸エチルまたはジオキサンのような
不活性非プロトン性溶媒中で場合により塩基好ましくは
ピリジンの存在下に２．２倍の過剰の無水トリフルオロ
酢酸または無水トリクロロ酢酸と反応が完結するまで反
応させることが最善である。

その場合の反応温度は一７０°Ｃ〜＋１００　’Ｏ１好
ましくは溶媒を使用してその溶媒の凝固点と沸点との間
、特に−７０°Ｃ〜＋４０　℃である。反応時間は１〜
６００時間、好ましくは１〜３００時間、特に好ましく
は１〜２００時間である。反応の終了は例えば薄層クロ
マトグラフィーにより判定できる（　ＴＬＣ検査）。

必要なアシル誘導体ＣＲ，＝ＨでありそしてＲ２は方法
ａ）に記載されるとおりである）は西ドイツ特許用＠　
Ｐ　３７２１７２２．４号記載の方法に従い、方法ａ）
に記載される方法と同様ではあるが前記した反応時間で
製造される。

化合物の精製、単離および後処理は常法により行われる
。例えば反応生成物はメタノールのような低級アルカノ
ールまたはクロロホルムまたは酢酸エチルのような溶媒
、またはメタノール／クロロホルム混合物を用い、シリ
カゲルまたはセファデックスＬＨ２０のような極性担体
物質でクロマトグラフィーすることによるか、あるいは
また液体／液体抽出もしくは固体／液体抽出のような抽
出法によるかまたは結晶化により精製されうる。

エライオフィリンの誘導体は特にヘモンヵス、トリクス
トロンギルス、オステルタジア、クーペリア、ンヤベル
チア、ストロンギロイデス、イーソファゴストムム、ヒ
オストロンギルス、鉤虫、駆虫およびヘテラキスに対し
て駆虫作用を示す。とりわけ家畜および有用動物を侵す
胃腸円形線史料および肺寄生虫に対し特に著明な効力を
有する。これら化合物は顕著な抗菌作用をも示す。

エライオフィリン誘導体は原則的にはそのままの化合物
として投与できる。適当な付形剤と混合して使用するの
が好ましい。付形剤としては慣用の飼料混合物が使用で
きる。

下記実施例により本発明をより詳しく説明する。別に断
わりがなければ％の記載は重量によるものとしそして液
体の混合比は容量に基づくものとする。

方法　１ １ミリモルのエライオフィリンをメタノール１０ｍｒｌ
中に溶解させこの混合物を７０ｍｇのＦｅＣで、と室温
で撹拌する。酢酸エチル１００ｍ１２を添加したのち飽
和ＥＤＴＡ溶液（ｐＨ＝７、ＮａＯＨで調整）　５０ｍ
ｇで２回そして水５０ｍＱで１回洗う。有機相を硫酸ナ
トリウムで乾燥後真空下に濃縮して固形残留物を得る。

方法　２ １ミリモルのジメチルエライオフィリンをピリジン２０
ＩＩＩＱ中４ｍ＋２の無水酢酸と室温で８日間撹拌する
。水（６０ｍ（１）で加水分解後この混合物を酢酸エチ
ルを用いて抽出する。を機相を０．１ＮＨ（ｌおよび水
で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥しそして真空下に濃縮す
る。残留物をシリカゲルでクロマトグラフィーする（溶
離剤、酢酸エチル／ヘキサンｌ：３〜ｌ：Ｉ）。

方法　３ １ミリモルのエライオフィリンをピリジン２０ｍＱ中２
．２ミルモルの無水トリフルオロ酢酸と室温で１２時間
撹拌する。後処理は方法２と同様にして行う。残留物を
シリカゲルでクロマトグラフィーする（溶離剤ＣＨ２Ｃ
ｌ２２／　ＣＨ３０Ｈ２０：　Ｉ　）。

これらの方法１〜３により得られた化合物を第１表に別
記しそしてその物理化学的データを第２表に示す。

第 表 物理化学的デ 夕 ＭＮａ” ＭＲ １３Ｃ（ＣＤＣＬ、中） １０５３．５３ １２４１．５ １７０．８゜ １７０．３ ＋７０．１６７．４゜ ＋９５．４゜ ＋４４．４゜ １３＋、７゜ １２２．２，９６．３゜ ９４．９ １００７．３ ＋０１１ １６７．４゜ １５５．０ ＋４５．５゜ ＋４４．０゜ １３１．９゜ ＋２２．０゜ ９８゜０ ９３．５

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）化合物III ▲数式、化学式、表等があります▼III およびIV ▲数式、化学式、表等があります▼IV ここで上式中、 Ｒ＿１はＨまたはＣＨ＿３を表わし、 Ｒ＿２はＨまたは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 ｎは０〜３であり、そして Ｒ＿３は（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿５）−アルキル、（Ｃ＿２
   〜Ｃ＿１＿５）−アルケニル、（Ｃ＿２〜Ｃ＿１＿５）
   −アルキニル、（Ｃ＿３〜Ｃ＿９）−シクロアルキル、
   フェニル、ナフチル、フリルまたはチエニルを意味し、
   こ こで後者の四つの環系は未置換であるかま たはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿４）−アルキルもしくは（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アル
   コキシによって置換されているものとす る） を有する基を表わす。 ２）Ｒ＿１がＨまたはＣＨ＿３であり、そしてＲ＿３が
   Ｈまたは式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ （式中、 ｎは１〜３であり、そして Ｒ＿３は（Ｃ＿１〜Ｃ＿５）−アルキル、（Ｃ＿２〜Ｃ
   ＿５）−アルケニル、（Ｃ＿２〜Ｃ＿６）−アルキニル
   、（Ｃ＿３〜Ｃ＿６）−シクロアルキル、フェニルまた
   はフリルまたはチエニルを意味し、ここでフェ ニル、フリルおよびチエニル基は未置換で あるかまたはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、（
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アルキルもしくは（Ｃ＿１〜Ｃ＿４
   ）−アルコキシによって置換されているものとする） を有する基を表わす 請求項１記載の化合物IIIまたはIV。 ３）Ｒ＿１がＨまたはＣＨ＿３であり、そしてＲ＿２が
   Ｈまたは式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ （式中、 ｎは１であり、そして Ｒ＿３は（Ｃ＿１〜Ｃ＿５）−アルキル、シクロヘキシ
   ル、フェニル、フリルまたはチエニルであ り、ここでフェニル、フリルおよびチエニ ル基は未置換であるかまたはＦ、ＣｌもしくはＢｒによ
   り置換されているものとする） を有する基を意味する 請求項１記載の化合物IIIまたはIV。 ４）ａ）ジメチルエライオフイリン I ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中Ｒ＿１＝ＣＨ＿３）を式Ｖ 〔Ｒ＿３（ＣＨ＿２）ｎＣＯ〕＿２ＯＶ （式中、 ｎ＝０〜３であり、そして Ｒ＿３は（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿５）−アルキル、（Ｃ＿２
   〜Ｃ＿１＿５）−アルケニル、（Ｃ＿２〜Ｃ＿１＿５）
   −アルキニル、（Ｃ＿３〜Ｃ＿９）−シクロアルキル、
   フェニル、ナフチル、フリルまたはチエニルを意味し、
   こ こで後者の四つの環系は未置換であるかま たはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿４）−アルキルもしくは（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アル
   コキシによって置換されているものとす る） を有する無水物の過剰と反応させて、１日後に化合物I
   I ▲数式、化学式、表等があります▼II 〔式中Ｒ＿２は式Ｒ＿３−（ＣＨ＿２）ｎ−ＣＯ−（こ
   こで式中ｎは０〜３であり、そして Ｒ＿３は（Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿５）−アルキル、（Ｃ＿２
   〜Ｃ＿１＿５）−アルケニル、（Ｃ＿２〜Ｃ＿１＿５）
   −アルキニル、（Ｃ＿３〜Ｃ＿９）−シクロアルキル、
   フェニル、ナフチル、フリルまたはチエニルを意味し、
   こ こで後者の四つの環系は未置換であるかま たはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿４）−アルキルもしくは（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−アル
   コキシによって置換されているものとす る） を有する基を表わすものとする〕を生成させ、そしてさ
   らに７日間反応させて化合物III（式中Ｒ＿１＝ＣＨ＿
   ３でありそしてＲ＿２は前記定義のとおりである）とす
   るか、または化合物IV（Ｒ＿２は前記定義のとおりであ
   る）とするか、または ｂ）エライオフィリン I ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中Ｒ＿１＝Ｈである）またはエライオフィリンのテ
   トラアシル誘導体II ▲数式、化学式、表等があります▼II （式中Ｒ＿１＝ＨでありそしてＲ＿２は前記方法ａ）に
   定義されたとおりである）を少過剰の無水トリフルオロ
   酢酸もしくは無水トリクロロ酢酸と反応させて化合物I
   II ▲数式、化学式、表等があります▼III （式中Ｒ＿１＝ＨでありそしてＲ＿２は方法ａ）に定義
   されたとおりである）または化合物IV ▲数式、化学式、表等があります▼IV （式中Ｒ＿２は前記ａ）項に定義されたとおりである）
   とする、 ことからなる請求項１記載の化合物IIIまたはIVの製法
   。 ５）請求項１記載の化合物IIIまたはIVの有効量を含有
   する駆虫剤。 ６）請求項１記載の化合物IIIまたはIVの駆虫剤として
   の使用。 ７）駆虫剤の製造への請求項１記載の化合物IIIまたは
   IVの使用。 ８）抗菌性薬剤の製造への請求項１記載の化合物IIIま
   たはIVの使用。