JPH0212933B2 - - Google Patents
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- JPH0212933B2 JPH0212933B2 JP60249093A JP24909385A JPH0212933B2 JP H0212933 B2 JPH0212933 B2 JP H0212933B2 JP 60249093 A JP60249093 A JP 60249093A JP 24909385 A JP24909385 A JP 24909385A JP H0212933 B2 JPH0212933 B2 JP H0212933B2
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Description
本発明はアンチモンと結合したタングステンを
含有する新規なヘテロポリアニオン化合物を含む
抗ウイルス特性を有する薬剤組成物に関する。こ
の新規化合物は人間および動物におけるウイルス
感染の処置並びにウイルスに対する病理学的治療
に活性剤として使用することができ、本発明は少
なくとも１種の上記化合物の治療有効量を含有す
る薬剤組成物に関する。 本発明において用いる有効成分の化合物は本出
願人によりすでに出願された特願昭51−147899号
の発明による抗ウイルス特性を有するヘテロポリ
アニオン化合物、特にHPA23化合物として示さ
れるタングステンおよびアンチモンの化合物に関
連するものである。 一般に、アンモニウム塩の形態のHPA23化合
物を製造するには、Sb〓イオン含有水溶液をタン
グステン酸ナトリウムの1M溶液と加熱しながら
反応させ、反応媒質を無色にするのに十分な分量
の濃水酸化アンモニウムを添加することにより反
応媒質をほぼ中性に維持する。この結果、所要の
アンモニウム塩の沈澱が生成し、これを濾過によ
り回収し、次いで常法で処理する。 反応温度は反応媒質の沸騰温度より低く、例え
ば80℃にする。Sb〓イオン含有水溶液はSbCl3を
NH4Clの飽和溶液に溶解することにより有利に
製造することができる。 上述するように化合物HPA23は式： 〔NaSb9W21O86〕18- に相当するヘテロポリアニオンである。 そのアンモニウム塩の形態においては化合物は
次式： 〔NaSb9W21O86〕（NH4）18′ を有し、種々の形態、特に８分子の水を有する水
和物の形態で存在している。上述するように化合
物HPA23のアニオン部分は〔NaW21Sb9O86〕18-
（式中Na+はＷ−Sb−Ｏに形成されたキヤビテイ
に閉じ込められている）であり、これに対するカ
チオン部分は（NH4）18であるが、（NH4）17Na 〔NaW21Sb9O86〕14H2Oについては「J.Am.
Chem.Soc.」第3050頁（1976年５月）に発表され
ている。 本発明において用いる１つの有効成分は上記化
合物HPA23のナトリウム原子の位置を空虚にす
るか、または他の金属イオンで占めるようにした
新規なヘテロポリアニオン化合物、またかかる金
属形態、すなわち、金属またはアンモニウムとの
塩形態のヘテロポリアニオン化合物である。 第１の観点においては、本発明において用いる
有効成分は式（）： 〔MSb9W21O86〕n- （） （式中、Ｍは存在しないかまたはカリウムを示
し、ｎはＭが存在しない場合には19またはｐがＭ
イオンの電荷（chage）である場合には19−ｐで
示す）で表わされるヘテロポリアニオン類の新規
な一般的な化合物を挙げることができる。 上記ヘテロポリアニオン化合物（）は式
（）： 〔Sb9W21O86〕（NH4）19 （） のアンモニウム塩の形態の固体状態で分離でき
る。 かかる化合物の（）のIRスペクトルは説明
の便宜上、第１ａ図および１ｂ図に分けた第１図
に示している（濃度6/600mg、相KBr、パーキン
−エルマ225装置）。 化合物（）の製造においては、タングステン
酸アンモニウムの水溶液を加熱（60〜80℃）しな
がらSb2O3をHClに溶解した溶液（またはSbCl3
を飽和NH4Clに溶解した溶液）に添加し、不溶
性部分の除去後、濃アンモニアを添加して所望の
アンモニウム塩を沈澱させる。 タングステン酸アンモニウムの水溶液は無水タ
ングステン酸WO3をアンモニアと沸騰温度で反
応させて作る。 WO3とSb2O3との間におけるモル割合はSb2O3
の１モルに対してWO3を4.5〜６モルにする。 式（）のヘテロポリアニオンを含有する他の
化合物は式（）： 〔MSb9W21O86〕M′18 （） （式中、Ｍはナトリウム以外のカリウム、カル
シウムまたはマグネシウムの如きアリカリまたは
アマカリ土類金属、M′はセシウム、ルビジウム
またはカリウムの如きアルカリ金属、またはカル
シウムまたはバリウムの如きアルカリ土類金属、
またはアンモニウムまたは第四アンモニウムを示
す）で表わされる化合物に相当する。 特に、本発明における有効成分としては式
（）： 〔KSb9W21O86〕18- （） に相当する新規なヘテロポリアニオン化合物を用
いることができる。 この新規化合物は９−アンチモニオ−−21−
タングスト−−カリウム化合物である。この化
合物はそのままの形でまたはアンモニウムまたは
金属塩の形態で、特にアルカリまたはアルカリ土
類金属の形態で生成することができる。代表的な
例としては式（）： 〔KSb9W21O86〕（NH4）18 （） で示されるアンモニウム塩である。他の特に有利
な例としてはヘテロポリアニオン化合物（）の
カリウム塩であり、この塩は式（）： 〔KSb9W21O86〕K18 （） に相当する。 この化合物（）は340℃以上で分解する。こ
の化合物のIRスペクトルを便宜上第２ａ図およ
び２ｂ図に分けた第２図に示す。 得られIRスペクトルはKBr錠剤によるベツク
マンIR−12分光光度計を用いて得た。 化合物（）のラマンスペクトルを第３図に示
す。次のデータを用いた： 粉末状態の化合物（） 5145Å 400mW 干渉フイルター PM 720V 分離能４cm-1 速度50cm-1／分 コテージPHO分光計 本発明における有効成分の１つであるヘテロポ
リアニオン化合物における化学結合に相当する
IRスペクトルのピークは広範囲にわたつて定め
ることができないが、しかしIRスペクトルおよ
びラーマン スペクトルのパターンは各化合物の
特性を示している。一般に、500cm-1以下におけ
るスペクトルは変形を含む複合振動によるもので
あり、500〜550cm-1におけるスペクトルはＷ−Ｏ
−Ｗ結合の対称伸縮によるものであり、700〜900
cm-1のスペクトルはＷ−Ｏ−Ｗ結合の非対称伸縮
によるものであり、また900〜1000cm-1における
スペクトルはＷ−末端Ｏ結合の伸縮によるもので
ある。更に、NH4 +のスペクトルは3150，3000，
2800，1405cm-1に与えられ、およびH2O（結晶性
塩が水和物である場合）のスペクトルは3400〜
3420cm-1および1635〜1640cm-1に与えられる。 ヘテロポリアニオン化合物（）はそのまま蒸
留水溶液の状態で用いることができる。しかしな
がら、ポリアニオン構造（polyanionic
structure）は水溶液に金属イオンが存在してい
ると不安定であり、このために他の化合物を第１
のプロセスにより作ることができる。この点に関
して、上記特願昭51−147899号明細書に記載して
いる化合物HPA23を、ヘテロポリアニオン化合
物（）水溶液を0.5MNaCl水溶液で処理して得
ることできる。 化合物（）はヘテロポリアニオン化合物
（）の水溶液を、例えば0.5MのKCl水溶液で処
理することによつてヘテロポリアニオン化合物
（）から得ることができる。 本発明における他の化合物はヘテロポリアニオ
ン化合物（）をイオン構造に導入するのに必要
とされる金属の塩の溶液で処理することによつて
同様に作ることができる。１例においては、ヘテ
ロポリアニオン化合物（）を0.5MのMgCl2溶
液で処理することによつて得たマグネシウム化合
物を示すことができる。 勿論、本発明における１つの有効成分の化合物
は次の例に示すように直接合成して作ることがで
きる。また、かかる新規な化合物は種々の水和物
の形態で存在させることができる。この化合物の
すべての水和物形態は本発明における有効成分の
範囲に存在する。 ヘテロポリアニオン化合物（）は中心にＫイ
オンを有するSb−Ｏ−Ｗ−Ｏ−Sb鎖から形成さ
れた中心双環キヤビテイ（central bicyclic
cavity）からなる。このキヤビテイのまわりには
ＷおよびSbの他の原子が存在し、全割合ｒ＝
Ｗ／Sbはほぼ2.4である。 また、本発明における有効成分は関連したヘテ
ロポリアニオンのすべての異性形態に関する。ま
た、PHおよび存在させる溶液の性質における変化
によるヘテロポリアニオン化合物の転化によつて
得られた混合物に関する。 上述するように、ヘテロポリアニオン化合物
（）は水溶液において安定でない。安定化する
ために、錯体の内側に導入しうる金属イオンの存
在する水溶液に入れる必要がある。かかる金属イ
オンとしてはナトリウム、カリウム、マグネシウ
ムまたはカルシウムイオンが好ましい。 カリウムイオンを含有する水性媒質、特に塩化
カリウムの稀水溶液においては、ヘテロポリアニ
オン化合物（）は化合物（）（アンモニウム
塩）を生成する。 また、HPA23化合物をイオン交換反応させ、
この工程において、カリウムをナトリウムおよび
アンモニウムイオンに代えることができる。この
ことはHPA23化合物を塩化カリウムの濃水溶液
に溶解することによつて簡単に行なうことができ
る。この方法において化合物HPA23、（）およ
び（）の混合物を作ることができる。 しかしながら、化合物（）はSbCl3、KClお
よびK2WO4から出発する直接プロセスにより作
るのが有利である。 この方法によれば、Sb〓イオンを含有する第１
溶液は熱SbCl3をKClの飽和水溶液に溶解するこ
とにより作ることができ、この第１溶液を
K2WO4の水溶液からなる第２水溶液に添加する。
反応温度は60〜90℃、特に約80℃にし、反応の末
期において重炭酸カリウムの飽和溶液を反応媒質
が無色になり、かつそのPHが約７になるまで導入
する。 化合物（）は反応過程中に沈澱し、続いて冷
却中沈積させる。精製するために、沈澱物を濾過
し、次いでKCl、例えば0.5モルの溶液で洗浄し、
最後に蒸留水中で結晶させる。 反応における反応物の割合は選択することによ
つて化合物（）に相当するヘテロポリアニオン
を得ることができる。この目的のために、１重量
部のSbCl3を3.4重量部のK2WO4に対して使用す
る。例えば、K2WO4のモル水溶液を用い、相当
する量のSbCl3を飽和KCl溶液に溶解する。 次に本発明において用いる１つの有効成分のヘ
テロポリアニオン化合物の製造例について説明す
る。 例 １ 式（）の化合物：〔Sb9W21O86〕（NH4）19の
製造 タングステン酸アンモニウムの水溶液を81ｇの
無水タングステン酸とNH3（1.2モル アンモニア
１）とを沸騰温度で反応させて作つた。この生
成溶液に、21.8ｇの三酸化アンチモン（Sb2O3）
を100mlの6MHClに溶解した溶液を80℃で徐々に
添加した。 反応の末期において約20mlの12MNH3を添加
した。不溶性沈澱が生成し、これを速やかに加熱
しながら濾過した。アンモニウム塩
〔Sb9W21O86〕（NH4）19が上澄液から冷却過程中
に晶出した。 得られた結晶を濾過し、次いでNH4Clの飽和
溶液で洗浄した。かようにして得た上記式の化合
物（）のIRスペクトルを第１ａおよび１ｂ図
に示す。 例 ２ 式（）の化合物：〔KSb9W21O86〕K18の製造 12.2ｇのSbCl3を50mlのKCl飽和溶液に加熱し
ながら溶解した溶液を予め80℃に加熱した
K2WO4の125mlのモル水溶液に添加した。反応の
末期において約20mlの重炭酸カリウムの飽和溶液
を、反応混合物が無色になり、そのPHが７になる
まで添加した。 ヘテロポリアニオンのカリウム塩は製造過程中
沈澱し、引続いて冷却中堆積が継続した。沈澱物
を濾過し、次いで、0.5モルKClの溶液で洗浄し、
最後に蒸留水中で晶出させた。約25ｇの上記式の
化合物（）を得た。この化合物のIRおよびラ
マンスペクトルをそれぞれ第２図および３図に示
す。 本発明は上述する１種の有効成分としてヘテロ
ポリアニオン化合物に他の有効成分としてインタ
ーフエロンを共同させて含有させることによつて
優れた抗ウイルス特性を有する薬剤組成物を得る
ことができる。この場合、インターフエロンは相
剰的に有効的な分量で含有させることができる。
１例において、上記薬剤組成物は、例えば人体ま
たは動物に注射投与する。このために、この薬剤
組成物は中性付近のPHの水溶液（生理的溶液）の
注射液の形態に調製することができ、１日当り１
〜3.5mg／Kgの範囲で、蓄積投与量800〜2000mgの
範囲で、静脈または腹腔内投与することができ
る。 次に記載する最初の薬理学試験において、本発
明における有効成分のヘテロポリアニオン
（HPA39）として示された式（）の化合物を使
用し、このHPA39の活性を式： 〔NaSb9W21O86〕（NH4）18′ のナトリウム化合物（HPA23）と比較した。こ
れらの試験をフレンドの白血病（Friend′s
Ieukemia）のウイルス治療に適用した。 薬理学試験 試験においては生後２〜３ケ月、体重20ｇの雄
または雌のDBA2二十日ネズミを使用した。 フレンドのウイルス（VFP）の多血球血病菌
株（polycythemia strain）を研究所に幾年にわ
たり保有して使用した。ウイルス株は0.5M PBS
−スクロース溶液に形成した基白血症脾臓
（ground leukemic spleens）の遠心法により得
たアセルラー上燈液（acellular supernatent
liquid）によつて構成されていた。株の滴定はリ
ード（Reed）およびミユエンチ（Muench）の方
法により生体内で行なつた（アメリカン ジヤー
ナル オブ ハイジエン（American Journal
of Hygiene）1938，27，493〜497）。測定値は
SD50（「脾臓拡大投与50％（Spleen enla rging
does50％）」）として示した。 試験手段 フレンドのウイルスを二十日ネズミに腹腔内投
与した。動物には特有の脾腫が現われた。通常使
用される投与においてウイルス接種（viral
innoculation）後３週間で死滅が現われ、動物は
脾腫の研究のために感染後21日目で犠牲となつ
た。脾臓を摘出し、それぞれ重量を測定した。重
量が250ｇに増大した脾臓を病理学的に調べた。 通常、HPA23およびHPA39ヘテロポリアニオ
ン化合物を生理的血清または蒸溜水に稀釈した。 これらをウイルス接種期間に対して変化した期
間に１回または繰返し腹腔内投与によりウイルス
のように投与した。 １ フレンドの白血病に対するHPA39の保護作
用 表は２つの連続試験の結果を示している。こ
の場合、二十日ネズミはVFPの20SD50で接種し、
ウイルスと同じ日にHPA39を0.5〜２mgの範囲で
１回投与した。 生存割合はウイルス注射（viral injection）後
62日目で確めた。 ２ 接種ウイルス投与の作用に関するHPA39に
対する応答試験 脾腫の観点から、試験を２mgのHPA39を１回
注射した場合の効果を調べた、この場合、動物は
動物当り５〜50SD50の範囲のVFPの高められた
投与で接種した、この結果を次の表に示す。 ３ HPA39の反復注射によるフレンドの白血病
の治療試験 この試験において、20SD50のVFPで接種した
上記動物を使用した。５日間にわたり0.5mgの
HPA39を１日当り１回注射した治療効果を調べ
た。 ０日（D0）は注射した日で、期間をＤ＋３〜
Ｄ＋７、Ｄ＋10〜Ｄ＋14およびＤ＋17〜Ｄ＋21の
３つに選択した。各治療の始めに病状を知るため
に、10匹の対照動物を10日および17日目に犠牲に
した。 平行して、この治療の毒性に対する試験を白血
病にかかつていない動物について行なつた。 表には注射後21日目の脾臓重量の平均値並び
に各試験の開始時における脾臓の平均重量を示し
ている。 ４ VFPにより誘発させた脾腫におけるHPA23
およびHPA39の作用の比較試験 表は20SD50の注射後VFP21日間により誘発
させた脾腫におけるHPA23およびHPA39のそれ
ぞれ１mgを１回注射した場合に得られた結果を総
括して示している。
含有する新規なヘテロポリアニオン化合物を含む
抗ウイルス特性を有する薬剤組成物に関する。こ
の新規化合物は人間および動物におけるウイルス
感染の処置並びにウイルスに対する病理学的治療
に活性剤として使用することができ、本発明は少
なくとも１種の上記化合物の治療有効量を含有す
る薬剤組成物に関する。 本発明において用いる有効成分の化合物は本出
願人によりすでに出願された特願昭51−147899号
の発明による抗ウイルス特性を有するヘテロポリ
アニオン化合物、特にHPA23化合物として示さ
れるタングステンおよびアンチモンの化合物に関
連するものである。 一般に、アンモニウム塩の形態のHPA23化合
物を製造するには、Sb〓イオン含有水溶液をタン
グステン酸ナトリウムの1M溶液と加熱しながら
反応させ、反応媒質を無色にするのに十分な分量
の濃水酸化アンモニウムを添加することにより反
応媒質をほぼ中性に維持する。この結果、所要の
アンモニウム塩の沈澱が生成し、これを濾過によ
り回収し、次いで常法で処理する。 反応温度は反応媒質の沸騰温度より低く、例え
ば80℃にする。Sb〓イオン含有水溶液はSbCl3を
NH4Clの飽和溶液に溶解することにより有利に
製造することができる。 上述するように化合物HPA23は式： 〔NaSb9W21O86〕18- に相当するヘテロポリアニオンである。 そのアンモニウム塩の形態においては化合物は
次式： 〔NaSb9W21O86〕（NH4）18′ を有し、種々の形態、特に８分子の水を有する水
和物の形態で存在している。上述するように化合
物HPA23のアニオン部分は〔NaW21Sb9O86〕18-
（式中Na+はＷ−Sb−Ｏに形成されたキヤビテイ
に閉じ込められている）であり、これに対するカ
チオン部分は（NH4）18であるが、（NH4）17Na 〔NaW21Sb9O86〕14H2Oについては「J.Am.
Chem.Soc.」第3050頁（1976年５月）に発表され
ている。 本発明において用いる１つの有効成分は上記化
合物HPA23のナトリウム原子の位置を空虚にす
るか、または他の金属イオンで占めるようにした
新規なヘテロポリアニオン化合物、またかかる金
属形態、すなわち、金属またはアンモニウムとの
塩形態のヘテロポリアニオン化合物である。 第１の観点においては、本発明において用いる
有効成分は式（）： 〔MSb9W21O86〕n- （） （式中、Ｍは存在しないかまたはカリウムを示
し、ｎはＭが存在しない場合には19またはｐがＭ
イオンの電荷（chage）である場合には19−ｐで
示す）で表わされるヘテロポリアニオン類の新規
な一般的な化合物を挙げることができる。 上記ヘテロポリアニオン化合物（）は式
（）： 〔Sb9W21O86〕（NH4）19 （） のアンモニウム塩の形態の固体状態で分離でき
る。 かかる化合物の（）のIRスペクトルは説明
の便宜上、第１ａ図および１ｂ図に分けた第１図
に示している（濃度6/600mg、相KBr、パーキン
−エルマ225装置）。 化合物（）の製造においては、タングステン
酸アンモニウムの水溶液を加熱（60〜80℃）しな
がらSb2O3をHClに溶解した溶液（またはSbCl3
を飽和NH4Clに溶解した溶液）に添加し、不溶
性部分の除去後、濃アンモニアを添加して所望の
アンモニウム塩を沈澱させる。 タングステン酸アンモニウムの水溶液は無水タ
ングステン酸WO3をアンモニアと沸騰温度で反
応させて作る。 WO3とSb2O3との間におけるモル割合はSb2O3
の１モルに対してWO3を4.5〜６モルにする。 式（）のヘテロポリアニオンを含有する他の
化合物は式（）： 〔MSb9W21O86〕M′18 （） （式中、Ｍはナトリウム以外のカリウム、カル
シウムまたはマグネシウムの如きアリカリまたは
アマカリ土類金属、M′はセシウム、ルビジウム
またはカリウムの如きアルカリ金属、またはカル
シウムまたはバリウムの如きアルカリ土類金属、
またはアンモニウムまたは第四アンモニウムを示
す）で表わされる化合物に相当する。 特に、本発明における有効成分としては式
（）： 〔KSb9W21O86〕18- （） に相当する新規なヘテロポリアニオン化合物を用
いることができる。 この新規化合物は９−アンチモニオ−−21−
タングスト−−カリウム化合物である。この化
合物はそのままの形でまたはアンモニウムまたは
金属塩の形態で、特にアルカリまたはアルカリ土
類金属の形態で生成することができる。代表的な
例としては式（）： 〔KSb9W21O86〕（NH4）18 （） で示されるアンモニウム塩である。他の特に有利
な例としてはヘテロポリアニオン化合物（）の
カリウム塩であり、この塩は式（）： 〔KSb9W21O86〕K18 （） に相当する。 この化合物（）は340℃以上で分解する。こ
の化合物のIRスペクトルを便宜上第２ａ図およ
び２ｂ図に分けた第２図に示す。 得られIRスペクトルはKBr錠剤によるベツク
マンIR−12分光光度計を用いて得た。 化合物（）のラマンスペクトルを第３図に示
す。次のデータを用いた： 粉末状態の化合物（） 5145Å 400mW 干渉フイルター PM 720V 分離能４cm-1 速度50cm-1／分 コテージPHO分光計 本発明における有効成分の１つであるヘテロポ
リアニオン化合物における化学結合に相当する
IRスペクトルのピークは広範囲にわたつて定め
ることができないが、しかしIRスペクトルおよ
びラーマン スペクトルのパターンは各化合物の
特性を示している。一般に、500cm-1以下におけ
るスペクトルは変形を含む複合振動によるもので
あり、500〜550cm-1におけるスペクトルはＷ−Ｏ
−Ｗ結合の対称伸縮によるものであり、700〜900
cm-1のスペクトルはＷ−Ｏ−Ｗ結合の非対称伸縮
によるものであり、また900〜1000cm-1における
スペクトルはＷ−末端Ｏ結合の伸縮によるもので
ある。更に、NH4 +のスペクトルは3150，3000，
2800，1405cm-1に与えられ、およびH2O（結晶性
塩が水和物である場合）のスペクトルは3400〜
3420cm-1および1635〜1640cm-1に与えられる。 ヘテロポリアニオン化合物（）はそのまま蒸
留水溶液の状態で用いることができる。しかしな
がら、ポリアニオン構造（polyanionic
structure）は水溶液に金属イオンが存在してい
ると不安定であり、このために他の化合物を第１
のプロセスにより作ることができる。この点に関
して、上記特願昭51−147899号明細書に記載して
いる化合物HPA23を、ヘテロポリアニオン化合
物（）水溶液を0.5MNaCl水溶液で処理して得
ることできる。 化合物（）はヘテロポリアニオン化合物
（）の水溶液を、例えば0.5MのKCl水溶液で処
理することによつてヘテロポリアニオン化合物
（）から得ることができる。 本発明における他の化合物はヘテロポリアニオ
ン化合物（）をイオン構造に導入するのに必要
とされる金属の塩の溶液で処理することによつて
同様に作ることができる。１例においては、ヘテ
ロポリアニオン化合物（）を0.5MのMgCl2溶
液で処理することによつて得たマグネシウム化合
物を示すことができる。 勿論、本発明における１つの有効成分の化合物
は次の例に示すように直接合成して作ることがで
きる。また、かかる新規な化合物は種々の水和物
の形態で存在させることができる。この化合物の
すべての水和物形態は本発明における有効成分の
範囲に存在する。 ヘテロポリアニオン化合物（）は中心にＫイ
オンを有するSb−Ｏ−Ｗ−Ｏ−Sb鎖から形成さ
れた中心双環キヤビテイ（central bicyclic
cavity）からなる。このキヤビテイのまわりには
ＷおよびSbの他の原子が存在し、全割合ｒ＝
Ｗ／Sbはほぼ2.4である。 また、本発明における有効成分は関連したヘテ
ロポリアニオンのすべての異性形態に関する。ま
た、PHおよび存在させる溶液の性質における変化
によるヘテロポリアニオン化合物の転化によつて
得られた混合物に関する。 上述するように、ヘテロポリアニオン化合物
（）は水溶液において安定でない。安定化する
ために、錯体の内側に導入しうる金属イオンの存
在する水溶液に入れる必要がある。かかる金属イ
オンとしてはナトリウム、カリウム、マグネシウ
ムまたはカルシウムイオンが好ましい。 カリウムイオンを含有する水性媒質、特に塩化
カリウムの稀水溶液においては、ヘテロポリアニ
オン化合物（）は化合物（）（アンモニウム
塩）を生成する。 また、HPA23化合物をイオン交換反応させ、
この工程において、カリウムをナトリウムおよび
アンモニウムイオンに代えることができる。この
ことはHPA23化合物を塩化カリウムの濃水溶液
に溶解することによつて簡単に行なうことができ
る。この方法において化合物HPA23、（）およ
び（）の混合物を作ることができる。 しかしながら、化合物（）はSbCl3、KClお
よびK2WO4から出発する直接プロセスにより作
るのが有利である。 この方法によれば、Sb〓イオンを含有する第１
溶液は熱SbCl3をKClの飽和水溶液に溶解するこ
とにより作ることができ、この第１溶液を
K2WO4の水溶液からなる第２水溶液に添加する。
反応温度は60〜90℃、特に約80℃にし、反応の末
期において重炭酸カリウムの飽和溶液を反応媒質
が無色になり、かつそのPHが約７になるまで導入
する。 化合物（）は反応過程中に沈澱し、続いて冷
却中沈積させる。精製するために、沈澱物を濾過
し、次いでKCl、例えば0.5モルの溶液で洗浄し、
最後に蒸留水中で結晶させる。 反応における反応物の割合は選択することによ
つて化合物（）に相当するヘテロポリアニオン
を得ることができる。この目的のために、１重量
部のSbCl3を3.4重量部のK2WO4に対して使用す
る。例えば、K2WO4のモル水溶液を用い、相当
する量のSbCl3を飽和KCl溶液に溶解する。 次に本発明において用いる１つの有効成分のヘ
テロポリアニオン化合物の製造例について説明す
る。 例 １ 式（）の化合物：〔Sb9W21O86〕（NH4）19の
製造 タングステン酸アンモニウムの水溶液を81ｇの
無水タングステン酸とNH3（1.2モル アンモニア
１）とを沸騰温度で反応させて作つた。この生
成溶液に、21.8ｇの三酸化アンチモン（Sb2O3）
を100mlの6MHClに溶解した溶液を80℃で徐々に
添加した。 反応の末期において約20mlの12MNH3を添加
した。不溶性沈澱が生成し、これを速やかに加熱
しながら濾過した。アンモニウム塩
〔Sb9W21O86〕（NH4）19が上澄液から冷却過程中
に晶出した。 得られた結晶を濾過し、次いでNH4Clの飽和
溶液で洗浄した。かようにして得た上記式の化合
物（）のIRスペクトルを第１ａおよび１ｂ図
に示す。 例 ２ 式（）の化合物：〔KSb9W21O86〕K18の製造 12.2ｇのSbCl3を50mlのKCl飽和溶液に加熱し
ながら溶解した溶液を予め80℃に加熱した
K2WO4の125mlのモル水溶液に添加した。反応の
末期において約20mlの重炭酸カリウムの飽和溶液
を、反応混合物が無色になり、そのPHが７になる
まで添加した。 ヘテロポリアニオンのカリウム塩は製造過程中
沈澱し、引続いて冷却中堆積が継続した。沈澱物
を濾過し、次いで、0.5モルKClの溶液で洗浄し、
最後に蒸留水中で晶出させた。約25ｇの上記式の
化合物（）を得た。この化合物のIRおよびラ
マンスペクトルをそれぞれ第２図および３図に示
す。 本発明は上述する１種の有効成分としてヘテロ
ポリアニオン化合物に他の有効成分としてインタ
ーフエロンを共同させて含有させることによつて
優れた抗ウイルス特性を有する薬剤組成物を得る
ことができる。この場合、インターフエロンは相
剰的に有効的な分量で含有させることができる。
１例において、上記薬剤組成物は、例えば人体ま
たは動物に注射投与する。このために、この薬剤
組成物は中性付近のPHの水溶液（生理的溶液）の
注射液の形態に調製することができ、１日当り１
〜3.5mg／Kgの範囲で、蓄積投与量800〜2000mgの
範囲で、静脈または腹腔内投与することができ
る。 次に記載する最初の薬理学試験において、本発
明における有効成分のヘテロポリアニオン
（HPA39）として示された式（）の化合物を使
用し、このHPA39の活性を式： 〔NaSb9W21O86〕（NH4）18′ のナトリウム化合物（HPA23）と比較した。こ
れらの試験をフレンドの白血病（Friend′s
Ieukemia）のウイルス治療に適用した。 薬理学試験 試験においては生後２〜３ケ月、体重20ｇの雄
または雌のDBA2二十日ネズミを使用した。 フレンドのウイルス（VFP）の多血球血病菌
株（polycythemia strain）を研究所に幾年にわ
たり保有して使用した。ウイルス株は0.5M PBS
−スクロース溶液に形成した基白血症脾臓
（ground leukemic spleens）の遠心法により得
たアセルラー上燈液（acellular supernatent
liquid）によつて構成されていた。株の滴定はリ
ード（Reed）およびミユエンチ（Muench）の方
法により生体内で行なつた（アメリカン ジヤー
ナル オブ ハイジエン（American Journal
of Hygiene）1938，27，493〜497）。測定値は
SD50（「脾臓拡大投与50％（Spleen enla rging
does50％）」）として示した。 試験手段 フレンドのウイルスを二十日ネズミに腹腔内投
与した。動物には特有の脾腫が現われた。通常使
用される投与においてウイルス接種（viral
innoculation）後３週間で死滅が現われ、動物は
脾腫の研究のために感染後21日目で犠牲となつ
た。脾臓を摘出し、それぞれ重量を測定した。重
量が250ｇに増大した脾臓を病理学的に調べた。 通常、HPA23およびHPA39ヘテロポリアニオ
ン化合物を生理的血清または蒸溜水に稀釈した。 これらをウイルス接種期間に対して変化した期
間に１回または繰返し腹腔内投与によりウイルス
のように投与した。 １ フレンドの白血病に対するHPA39の保護作
用 表は２つの連続試験の結果を示している。こ
の場合、二十日ネズミはVFPの20SD50で接種し、
ウイルスと同じ日にHPA39を0.5〜２mgの範囲で
１回投与した。 生存割合はウイルス注射（viral injection）後
62日目で確めた。 ２ 接種ウイルス投与の作用に関するHPA39に
対する応答試験 脾腫の観点から、試験を２mgのHPA39を１回
注射した場合の効果を調べた、この場合、動物は
動物当り５〜50SD50の範囲のVFPの高められた
投与で接種した、この結果を次の表に示す。 ３ HPA39の反復注射によるフレンドの白血病
の治療試験 この試験において、20SD50のVFPで接種した
上記動物を使用した。５日間にわたり0.5mgの
HPA39を１日当り１回注射した治療効果を調べ
た。 ０日（D0）は注射した日で、期間をＤ＋３〜
Ｄ＋７、Ｄ＋10〜Ｄ＋14およびＤ＋17〜Ｄ＋21の
３つに選択した。各治療の始めに病状を知るため
に、10匹の対照動物を10日および17日目に犠牲に
した。 平行して、この治療の毒性に対する試験を白血
病にかかつていない動物について行なつた。 表には注射後21日目の脾臓重量の平均値並び
に各試験の開始時における脾臓の平均重量を示し
ている。 ４ VFPにより誘発させた脾腫におけるHPA23
およびHPA39の作用の比較試験 表は20SD50の注射後VFP21日間により誘発
させた脾腫におけるHPA23およびHPA39のそれ
ぞれ１mgを１回注射した場合に得られた結果を総
括して示している。
【表】
【表】
物に対する致死率を示している。
【表】
【表】
＊ 脾臓の重量増加は白血病の連続進行を
示している
＊＊ 白血病の抑制
示している
＊＊ 白血病の抑制
【表】
表の結果から、化合物HPA23およびHPA39
は脾腫に対し極めて著しく減少させ、フレンドの
白血病の進行を抑制するのに効果的であることが
わかる。更に、HPA39はHPA23の活性より高い
ことがわかる。 上述する試験結果において、フレンドの白血病
ウイルスで感染させた二十日ネズミにHPA39を
投与しても毒性のないことがわかる。このため
に、１匹の二十日ネズミ当り２mgのHPA39を投
与しても感染二十日ネズミは62日目まで100％生
存し、この日に犠牲にした。 本発明における有効成分として上述する優れた
薬学効果を有するヘテロポリアニオン化合物
HPA39を他の有効成分のインターフエロンと同
時に投与した場合にはかかる化合物は相剰作用を
有する優れた特性を示した。HPA−インターフ
エロンのこの相剰作用を証明するために、４つの
グループの二十日ネズミを使用し、供試化合物を
次に示す条件で投与した： インターフエロン：注射（500U／ネズミ腹腔内
投与）前に６時間予備処理する。 HPA39：３mg／ネズミ−ウイルスの接種後ただ
ちに腹腔内投与する。 ネズミの脳心筋炎ウイルス−50致死量：接種皮下
投与（SC）する。 試験グループ：10匹の二十日ネズミにウイルス
を与えて対照物として用いた。 試験グループ：10匹の二十日ネズミにインター
フエロンを与え、６時間後ウイルスを与え
た。 試験グループ：10匹の二十日ネズミにウイルス
をSC投与で与え、HPA39を腹腔内投与で
与えた。 試験グループ：10匹の二十日ネズミにインター
フエロンを与え、６時間後ウイルスおよび
HPA39を与えた。 15日間にわたる結果 致死量 試験グループ：対照 8/10 試験グループ：インターフエロン 8/10 試験グループ：HPA39 8/10 試験グループ：HPA＋インターフエロン
3/10 上記の結果は化合物単独で得た結果より
HPA39−インターフエロン組合せの場合に極め
て優れていることを示している。 更に、本発明における有効成分としてのヘテロ
ポリアニオン化合物（HPA39）について、他の
「試験管内」試験を、DBA−２二十日ネズミにお
けるフレンドのウイルス誘発白血病に対する予防
に関して、種々の化合物（HPA39）および従来
の種々の比較化合物について上述する方法に従つ
て行なつた。 HPA23および２種の有機クリプテート
（organi ccryptates）についての比較試験を行な
つた： クリプトフイツクス（Cryptofix）222（メルク）： 式C18H36N2O6（MW：376） クリプトフイツクス211（メルク）： 式C14H29N2O6（MW：288.35） フレンドのウイルスで予め接種したDBA2二十
日ネズミのグループには上記各化合物を１mg／二
十日ネズミの割合で投与した。対照グループには
ウイルスだけを与えた。 二十日ネズミはウイルス接種後21日目で犠牲に
した。脾臓を摘出し、次いで個々の重量を調べ
た。各脾臓の重量は250mg以上で白血病と考察さ
れた。これらの試験結果を表に示す。この表
に示すように既知のクリプテートは不活性でしか
も毒性であるにもかかわらず、本発明におけるす
べての化合物はフレンドのウイルスにより誘発さ
れた脾腫が二十日ネズミにおいて減少することが
わかる。 更に、化合物（）またはHPA39はHPA23よ
り一層活性である。 フレンドの白血病 フレンドの白血病はウイルスの多血球血病菌株
によりDBA2二十日ネズミに誘発する。 病気の進行に従つて選択される基準としては脾
腫および生存状態を考慮した。 動物はウイルスの注射後21日目で犠牲にした。
脾臓を取出し、それぞれの重量を測定した。 脾腫に対するHPA39の作用 表に示すようにHPA39をウイルスと同時に
腹腔内投与により１回投与で注射（20SD50）し、
脾腫が著しく減少した。この試験において、１〜
５mgの範囲で投与した。これらの投与量は同様に
著しい活性を有していた。しかし、５mgである程
度の毒性が現われた。 表はウイルスの投与量を増加させ、従来と同
じ条件下でHPAを試験した結果を総括して示し
ている。ウイルス接種するすべての場合に、
HPA39はその活性を示すことが明らかである。 生存期間に対するHPA39の作用 生存期間は20SD50で接種した動物（20）のグ
ループについて、同日で0.5、１および２mg
HPA39 １回投射により処理して調べた。 対照動物の中位の生存期間は56日で、0.5mgで
処理したグループで128日、１mgで処理したグル
ープで151日および最後の２mgで処理したグルー
プで108日であつた。 試験の開始後200日目で、１または２mgで処理
した動物の25％はまだ生きていた。 HPA39の活性時間 表は脾腫に対するHPA39の試験結果を示し
ている。 すべての動物には20SD50のフレンドのウイル
スを接種した。表の最初の部分、すなわち、上段
部分における試験はHPA39を0.5mg／日の投与量
で５回注射して処理した結果を示している。 これらの条件下において、HPA39は脾腫に対
して著しい活性をしめしているが、ウイルスと同
日に１回注射した後より活性作用は低かつた。表
の第２の部分、すなわち、下段部分における試
験においてはウイルス接種に対し異なつた日に２
mgで１回投与した場合の結果を示している。 ウイルス接種後２日目に１回注射した場合にあ
る程度の効果を示したが、しかし得られた保護レ
ベルはウイルスと同日に注射した場合より低かつ
た。 脾臓内ウイルスに対するHPA39の作用 対照動物の脾臓におけるウイルス比とHPA39
投与によりD0で処理した動物の脾臓におけるウ
イルス比とを比較した。処理動物は対照動物より
極めて小さい脾臓重量を有していたけれども、ウ
イルスレベルは２つのグループに匹敵していた。
方法としては基脾臓（ground spleen）のＳ＋Ｌ
−滴定を用いた。 脳心筋炎 二十日ネズミにおける脳心筋炎の致死作用に対
するHPA39の作用について試験した。 菌株V77L3およびS3（株L3については培養を通
しおよび株S3については試験管内）、VR129L3お
よびS3を用いた。 50LD50のウイルスを皮下に接種する30分前に
腹腔内投与によりHPA39を１回（３mg）注射し
た。 HPA39を注射しない対照動物に対して、
HPA39を投与した場合には動物の生存数が顕著
に増加することを観察した。
は脾腫に対し極めて著しく減少させ、フレンドの
白血病の進行を抑制するのに効果的であることが
わかる。更に、HPA39はHPA23の活性より高い
ことがわかる。 上述する試験結果において、フレンドの白血病
ウイルスで感染させた二十日ネズミにHPA39を
投与しても毒性のないことがわかる。このため
に、１匹の二十日ネズミ当り２mgのHPA39を投
与しても感染二十日ネズミは62日目まで100％生
存し、この日に犠牲にした。 本発明における有効成分として上述する優れた
薬学効果を有するヘテロポリアニオン化合物
HPA39を他の有効成分のインターフエロンと同
時に投与した場合にはかかる化合物は相剰作用を
有する優れた特性を示した。HPA−インターフ
エロンのこの相剰作用を証明するために、４つの
グループの二十日ネズミを使用し、供試化合物を
次に示す条件で投与した： インターフエロン：注射（500U／ネズミ腹腔内
投与）前に６時間予備処理する。 HPA39：３mg／ネズミ−ウイルスの接種後ただ
ちに腹腔内投与する。 ネズミの脳心筋炎ウイルス−50致死量：接種皮下
投与（SC）する。 試験グループ：10匹の二十日ネズミにウイルス
を与えて対照物として用いた。 試験グループ：10匹の二十日ネズミにインター
フエロンを与え、６時間後ウイルスを与え
た。 試験グループ：10匹の二十日ネズミにウイルス
をSC投与で与え、HPA39を腹腔内投与で
与えた。 試験グループ：10匹の二十日ネズミにインター
フエロンを与え、６時間後ウイルスおよび
HPA39を与えた。 15日間にわたる結果 致死量 試験グループ：対照 8/10 試験グループ：インターフエロン 8/10 試験グループ：HPA39 8/10 試験グループ：HPA＋インターフエロン
3/10 上記の結果は化合物単独で得た結果より
HPA39−インターフエロン組合せの場合に極め
て優れていることを示している。 更に、本発明における有効成分としてのヘテロ
ポリアニオン化合物（HPA39）について、他の
「試験管内」試験を、DBA−２二十日ネズミにお
けるフレンドのウイルス誘発白血病に対する予防
に関して、種々の化合物（HPA39）および従来
の種々の比較化合物について上述する方法に従つ
て行なつた。 HPA23および２種の有機クリプテート
（organi ccryptates）についての比較試験を行な
つた： クリプトフイツクス（Cryptofix）222（メルク）： 式C18H36N2O6（MW：376） クリプトフイツクス211（メルク）： 式C14H29N2O6（MW：288.35） フレンドのウイルスで予め接種したDBA2二十
日ネズミのグループには上記各化合物を１mg／二
十日ネズミの割合で投与した。対照グループには
ウイルスだけを与えた。 二十日ネズミはウイルス接種後21日目で犠牲に
した。脾臓を摘出し、次いで個々の重量を調べ
た。各脾臓の重量は250mg以上で白血病と考察さ
れた。これらの試験結果を表に示す。この表
に示すように既知のクリプテートは不活性でしか
も毒性であるにもかかわらず、本発明におけるす
べての化合物はフレンドのウイルスにより誘発さ
れた脾腫が二十日ネズミにおいて減少することが
わかる。 更に、化合物（）またはHPA39はHPA23よ
り一層活性である。 フレンドの白血病 フレンドの白血病はウイルスの多血球血病菌株
によりDBA2二十日ネズミに誘発する。 病気の進行に従つて選択される基準としては脾
腫および生存状態を考慮した。 動物はウイルスの注射後21日目で犠牲にした。
脾臓を取出し、それぞれの重量を測定した。 脾腫に対するHPA39の作用 表に示すようにHPA39をウイルスと同時に
腹腔内投与により１回投与で注射（20SD50）し、
脾腫が著しく減少した。この試験において、１〜
５mgの範囲で投与した。これらの投与量は同様に
著しい活性を有していた。しかし、５mgである程
度の毒性が現われた。 表はウイルスの投与量を増加させ、従来と同
じ条件下でHPAを試験した結果を総括して示し
ている。ウイルス接種するすべての場合に、
HPA39はその活性を示すことが明らかである。 生存期間に対するHPA39の作用 生存期間は20SD50で接種した動物（20）のグ
ループについて、同日で0.5、１および２mg
HPA39 １回投射により処理して調べた。 対照動物の中位の生存期間は56日で、0.5mgで
処理したグループで128日、１mgで処理したグル
ープで151日および最後の２mgで処理したグルー
プで108日であつた。 試験の開始後200日目で、１または２mgで処理
した動物の25％はまだ生きていた。 HPA39の活性時間 表は脾腫に対するHPA39の試験結果を示し
ている。 すべての動物には20SD50のフレンドのウイル
スを接種した。表の最初の部分、すなわち、上段
部分における試験はHPA39を0.5mg／日の投与量
で５回注射して処理した結果を示している。 これらの条件下において、HPA39は脾腫に対
して著しい活性をしめしているが、ウイルスと同
日に１回注射した後より活性作用は低かつた。表
の第２の部分、すなわち、下段部分における試
験においてはウイルス接種に対し異なつた日に２
mgで１回投与した場合の結果を示している。 ウイルス接種後２日目に１回注射した場合にあ
る程度の効果を示したが、しかし得られた保護レ
ベルはウイルスと同日に注射した場合より低かつ
た。 脾臓内ウイルスに対するHPA39の作用 対照動物の脾臓におけるウイルス比とHPA39
投与によりD0で処理した動物の脾臓におけるウ
イルス比とを比較した。処理動物は対照動物より
極めて小さい脾臓重量を有していたけれども、ウ
イルスレベルは２つのグループに匹敵していた。
方法としては基脾臓（ground spleen）のＳ＋Ｌ
−滴定を用いた。 脳心筋炎 二十日ネズミにおける脳心筋炎の致死作用に対
するHPA39の作用について試験した。 菌株V77L3およびS3（株L3については培養を通
しおよび株S3については試験管内）、VR129L3お
よびS3を用いた。 50LD50のウイルスを皮下に接種する30分前に
腹腔内投与によりHPA39を１回（３mg）注射し
た。 HPA39を注射しない対照動物に対して、
HPA39を投与した場合には動物の生存数が顕著
に増加することを観察した。
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
第１ａおよび１ｂ図は本発明における有効成分
としてのヘテロポリアニオン化合物（）のIR
スペクトルの曲線図、第２ａ図および２ｂ図は本
発明における有効成分としてのヘテロポリアニオ
ン化合物（）のIRスペクトルの曲線図、およ
び第３図は本発明における化合物（）のラマン
スペクトルの曲線図である。
としてのヘテロポリアニオン化合物（）のIR
スペクトルの曲線図、第２ａ図および２ｂ図は本
発明における有効成分としてのヘテロポリアニオ
ン化合物（）のIRスペクトルの曲線図、およ
び第３図は本発明における化合物（）のラマン
スペクトルの曲線図である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式： 〔MSb9W21O86〕n-（Ｑ）o （） （式中、Ｍは存在しないか、またはカリウム
カチオンを示し、ｎはＭが存在しない場合には19
またはｐがカチオンの電荷の場合には19−ｐを示
し、およびＱはH+，NH4 +またはK+から選択し
たカチオンを示す）で表わされる有効成分のヘテ
ロポリアニオン化合物またはその水和物、および
相剰的に有効量のインターフエロンからなること
を特徴とする抗ウイルス特性を有する薬剤組成
物。 ２ 化合物は一般式： 〔Sb9W21O86〕19-（NH4）19 で表わされるヘテロポリアニオン化合物とする特
許請求の範囲第１項記載の薬剤組成物。 ３ 化合物は一般式： 〔KSb9W21O86〕18-（Ｑ）18 （式中、ＱはK+またはNH4 +を示す）で表わさ
れるヘテロポリアニオン化合物とする特許請求の
範囲第１項記載の薬剤組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7636498A FR2372633A2 (fr) | 1976-12-03 | 1976-12-03 | Compose d'heteropolyanions contenant du tungstene combine a de l'antimoine, leur obtention et leurs applications |
| FR7636498 | 1976-12-03 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61165336A JPS61165336A (ja) | 1986-07-26 |
| JPH0212933B2 true JPH0212933B2 (ja) | 1990-03-30 |
Family
ID=9180628
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP14562577A Granted JPS5392400A (en) | 1976-12-03 | 1977-12-03 | Heteropolyanion compounds* method of making same and antivirus consisting of same as effective component |
| JP60249093A Granted JPS61165336A (ja) | 1976-12-03 | 1985-11-08 | 抗ウイルス特性を有する薬剤組成物 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP14562577A Granted JPS5392400A (en) | 1976-12-03 | 1977-12-03 | Heteropolyanion compounds* method of making same and antivirus consisting of same as effective component |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPS5392400A (ja) |
| BE (1) | BE861233A (ja) |
| CA (1) | CA1124989A (ja) |
| CH (1) | CH628005A5 (ja) |
| DE (2) | DE2760338A1 (ja) |
| FR (1) | FR2372633A2 (ja) |
| GB (1) | GB1575940A (ja) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0629191B2 (ja) * | 1984-09-04 | 1994-04-20 | 株式会社ポリトロニクス | 抗腫瘍剤、抗ウィルス剤 |
| DE3542165A1 (de) * | 1984-12-03 | 1986-07-10 | Centre National De La Recherche Scientifique (C.N.R.S.), Paris | Medikament zur behandlung des syndroms der erworbenen immunschwaeche (aids) und entsprechende pharmazeutische zusammensetzungen |
| FR2587214B1 (fr) * | 1985-09-13 | 1987-12-24 | Pasteur Institut | Anticoagulants constitues d'heteropolyanions tungstiques et utilisation de ces heteropolyanions a la preparation de medicaments anticoagulants |
| JP2707252B2 (ja) * | 1987-08-03 | 1998-01-28 | 利博 山瀬 | 抗ウィルス剤 |
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