JPH02134357A - 新規化合物、その製造法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents

新規化合物、その製造法及びそれを含む医薬組成物

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JPH02134357A
JPH02134357A JP1239791A JP23979189A JPH02134357A JP H02134357 A JPH02134357 A JP H02134357A JP 1239791 A JP1239791 A JP 1239791A JP 23979189 A JP23979189 A JP 23979189A JP H02134357 A JPH02134357 A JP H02134357A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は薬理活性を有する新規化合物、それらの製造方
法および医薬としてのそれらの使用に関する。
〔従来の技術〕
欧州特許公開第１０７４２３．１６８６１９，１２６３
６７゜２０５２９２および３２１１７５号（Ｂｅｅｃｈ
ａｍ　Ｑｒｏｕｐｐ、ｌ、ｃ、）（それぞれ米国特許第
４４９６５６５゜４８００２１２．４５７５５１１およ
び４引２４甘９５号に対応する）は４位にウレイド置換
基を有するベンゾビラン、テトラヒト′ロナフタレン、
ピラノピリジンおよびインダン誘導体を開示しておシ、
これらの化合物は薬理活性、とシわけ抗高崩圧および／
′または気管支拡張作用を有すると報じられている。
〔発明の構成〕
今や、４位にグアニジン置換基を有する新規な化合物群
が開発でれた。これらの化合物は高血圧症の治療に有用
が血圧低下作用、および呼吸器疾患の治療に有用な気管
支拡張作用をもつことが見出された。さらに、これらの
化合物はに＋チャンネル活性剤であると考えられ、この
ことはそれらが胃腸管、呼吸器系、子宮または尿管を含
めた尿路の平滑筋収縮を伴う障害の治療に使用しうろこ
とを示している。このような障害には過敏性腸症候群お
よび憩室病；ぜん息を含む可逆的気道閉塞：早産；並び
に失禁、腎仙痛および腎結石に関連した障害が含壕れる
。それらはまた高血圧症以外の心臓血管系疾患１例えば
うつ血性心不全、アンギナ、末梢血管疾患、大脳通管疾
患、肺高血圧症および右室不全の治療に有用でありうる
。
従って１本発明は式（Ｉ）； ＮＲ。
〔式中、ａおよびｂは一緒になって−０−またけ−ＣＨ
，−結合もしくは単結合を形成し；ＹｌｄＮであり且つ
Ｒ１は水素である）か、あるいは ＹはＣ−Ｒ，であυ、ここで Ｒ３およびＲ８のうち一方は水素であ）、他方はニトロ
、シアノ、ハロ、ＣＦｓ、ホルミル、アルドキシム、Ｃ
ＦｓＯ，Ｎｏｖ−ＣＨ工ＣＨ−１ＮＣ−Ｃ）Ｉ＝ＣＨ−
１基ＲｘＸ−（ここでＲｘはＣ，−Ｓアルキル２アリー
ルまｔ＋はヘテロアリールであり、これらの基のいずれ
も１個、２個″！たＶｉ３個のＣ，−Ｓアルキル。
Ｃ２、アルコキシ、ニトロ、八日、ＣＦ、　およびシア
ノで置換されていてもよく、ｘＶｉｃ＝ｏ。
０、Ｃ＝Ｏ，Ｃ＝Ｏ，Ｏ，ＣＨＯＨ，Ｓｏ、　ＳＯ２，
Ｏ，ＳＯ。
Ｃ０−ＣＨ＝ＣＨ，Ｃ＝Ｎ）ＪＯＨ，またけＣ＝ＮＮＨ
！である）、まｆｔ　ｕ　Ｍ　ＲｙＲｚＮＺ−（ここで
Ｒ，およびＲｚは独立して水素ま虎はＣ１−。アルキル
であり、２はｃ＝ｏ、ｓｏまたけＳ　Ｏｚである）であ
る；か、あるいは Ｒ３は（ヒドロキシｔｃＩ−１１アルコキシ、１個また
は２個のＣＩ−。アルキル基で置換されていてもよいア
ミノ、ＣＩ−？アルカノイルアミノ、　Ｃ，−ｓシクロ
アルキルオキシま六はＣ１−、シクロアルキルアミノで
場合によシ置換された）Ｃｓ−ａシクロアルキル基もし
くはＣ１−６アルキル基であり、且つＲ１け水素である
；か、あるいは Ｒ１およびＲ１のうち一方はニトロ、シアノまたはＣｌ
−１アルキルカルボニルであシ、他方はニトロ、シアノ
、ハロ、ｃ、−３アルキルカルボニル。
メトキシ、または１個もしくけ２個のＣ，−Ｓアルキル
またはＣＩ−、アルカノイルで置換場れてぃてもよいア
ミノから選ばれる異なる基であり；ＲＳおよびＲ４のう
ち一方は水素ま＋　ＶｉＣ，−４アルキルでアリ、他方
ｔｊ：ｃｔ　−アルキルである；か、あるいは Ｒ３およびＲ，け−緒になってＣ２−５ポリメチレンを
形成し； ＲＳは水素、ヒドロキシ、Ｃ３−６アルコキシま７ｔ　
Ｆｉｃ、−ｙアシルオキシであり、且っＲ，ｔ−１水素
である；か、あるいは Ｒ，およびＲｏは一緒になって単結合を形成し；Ｒ２は
水素、Ｃ，−Ｓアルキル、Ｃｓ−。シクロアルキル、Ｃ
ｔ−ａアルケニルまたはｃ、−１アルキニルであシ、且
つＲ６は水素まｆｃはＣｒ−６アルキルである：か、あ
るいけ Ｒ？およびＲ，は−緒になってＣ７−、ポリメチレンを
形成し； Ｒ，はＣＮ、　Ｎｏｔ　、　ＣＯＲ＋ｏまたは５ＯｔＲ
ｔｏ　（ここでＲ１゜はＣ，−Ｓアルキル、　ＮＨｔ　
、　ＮＨ（Ｃｔ−Ｓアルキル）、ＣＦ３．またはＲＸＫ
関して定義しなように置換されていてもよいフェニルで
ある）であシ；そして Ｒｅ　Ｎ　（Ｎ　Ｒｅ　）　ＮＨＲｖの部分は、Ｒ３が
ヒドロキシ、Ｃ，−ａアルコキシまたはＣｔ−ｔアシル
オキシである場合、Ｒ１１基に対してトランスである〕
で表これる化合物またはその薬学的に許容しうる吏を桿
供する。
好ましくは、１−ｊＮオたはＣ−Ｒ１であシ且っａおよ
びｂは一緒になって一〇−結合を形成するか、あるいは
Ｙ　Ｆｌ　Ｃ−ＲＩであ）且つａおよびｂは一緒になっ
て単結合を形成する・ Ｒ＋およびＲ２の一方が水素である場合、他方はハロ、
　ＣＦｓ　、　ＣＩ−Ｓアルキルカルボニル、Ｃ１−。
アルコキシカルボニル。ニトロまたはシアンから選ぶの
が好ましい。
Ｒ８およびＲ１の一方がニトロ　シアノまたはＣｌ−３
アルキルカルボニルである場合、他方は好ましくは１個
または２個のｃｌ−６アルキル基で又はＣＩ−？アルカ
ノイル基で場合により置換きれたアミンである。特に、
Ｒ３およびＲ２の一方がニトロ２シアノまたはアセチル
である場合、他方はアミノ、メチルアミノ、ジメチルア
ミノまたはアセチルアミノである。好ましくけ、Ｒ＋　
およびＲ２の一方がニトロｔ＆はシアノ、特にシアノで
ある場合、他方はアミノである。
Ｒ８および／またはＲ１中の八日置換基は一般にクロロ
またはブロモである。
Ｒ＋／Ｒｔ中のアルキルであるときのＲｘは一般にメチ
ル、エチル、ｎ−およびイソ−プロピル、ｎ−、イソ−
、Ｂｅｅ−およびｔｅｒｔ−ブチルから選ばれ、好まし
くｔまメチルまたはエチルである。現中のおよびアルキ
ルであるときのＲ５およびＲ６中の他のアルキル基また
はアルキル含有基の適当な例は、ＲｔおよびＲ，アルキ
ル含有基について先に示したものである。Ｃｓ　−８シ
クロアルキル基にはＣｓ　４Ｃ４、Ｃｍ　、　Ｃｓシク
ロアルキルが含まれ、特にシクロペンチルが好ましい。
Ｒｘヘテロアリール基Ｆｉ５ま六は６員の単環式もしく
は９またけ１０員の二環式へテロアリールであり、５ま
たは６員の単環式ヘテロアリールが好適である。さらに
、５ｔ７’ｅは６員の単環式もしくは９ｔたは１０員の
二環式へテロアリールは好ましくは酸素、窒素および硫
黄から選ばれる１個、２個または３個のへテロ原子を含
み、１個より多いヘテロ原子が存在する場合、それらは
同一であっても異なっていてもよい。酸素、窒素および
硫黄から選ばれる１個、２個または３個のへテロ原子を
含む５または６員単項式へテロアリール基にはフリル、
チエニル、ピリル、オキサシリル、チアゾリル、イミダ
ゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ビリダジル、ピリ
ミジル、ビラジルおよびトリアジルが含まれる。この種
の基の好適な例はバフラニル、チエニル、ピリルおよび
ピリジルであシ、特に２−および３−フリル、２−＄’
よび３−ピリル、２−および３−チエニル、並びに２−
３−および４−ピリジルである。酸素、窒素および硫黄
から選ばれる１個、２個まｆｃは３個のへテロ原子を含
む９または１０員二環式へテロアリール基の例Ｋ　Ｈベ
ンゾフラニル、ベンゾチエニル。
インドリル、ベンゾフリル、キノリル、イソキノリルお
よびキナゾリニルが含まれる。この種の基の好適な例は
２−および３−ベンゾフリル、２−および３−ぺ／ゾチ
ェニル、２−および３−インドリル２並びに２−および
３−キノリルである。
了り−ルまたはへテロアリールであるときのＲｘの任意
１換基の好適な例はメチル、メトキシ、クロロ、ニトロ
またはシアノである。
Ｒ８は好ましくはニトロ、シアノ、アセチル、ＣＦＩ、
メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチルまたはシク
ロペンチルである。
好ましくはＲ３およびＲ４は両方ともメチル基である。
アルコキシであるときのＲ１の適当な例はメトキシ、エ
トキシ、ｎ−およびイソ−プロポキシであり、中でもメ
トキシが好適である。Ｒ，がＣ１−７アシルオキシであ
るとき、それは一般にＣ３−？　カルボン酸のアシルオ
キシ、例えばＣ，−ｔアルカノイルオキシ（このアルキ
ル部分はＲ１およびＲ６中のアルキル基について先に示
したとおりである）である。
Ｒ５は好ましくはヒドロキシであシ、あるいはＲ５とＲ
６が一緒になって単結合を形成する。
Ｃ１−６アルキル／Ｃ５−ａシクロアルキルであるとき
の適当なＲ１およびＲ，はＲｔおよびＲ，アルキル部分
について示したものである。
アルケニルおよびアルキニルであるときのＲ？（’１ｌ
ＪＨヒニル、フロブー２−エニル、ｉ−メチルビニル、
７’）−１−エニル、フトー２−エニル。
ブドー３−エニル、１−メチレンプロピル、１−メチル
プロプ−１−エニルおよび１−メチルプロブ−２−エニ
ル（立体異性体が存在する場合はそれらのＥお゛よび２
体）、並びに上記のものの対応するアルキニル類似体で
ある。
Ｒ１およびＲ８が結合している場合、それらは好ましく
は−（ＣＨ＊）ｔ−である。
有利には、Ｒ１は水素、メチル、　−ＣＨ，−ＣＨ＝Ｃ
山、−ＣＨ，Ｃ三ＣＨまｆｃＦｉシクロプロピル、特に
メチルであり、そしてＲａＦｉ水素である。
Ｒ０中の適当なＲ４゜の例はＣ１−、アルキルであると
きのＲ，について記載したとおりであり、ｒｔｔ。
が置換フェニルである場合、適当な置換基はアリールで
あるときのＲｘについて記載したとお）である。Ｒ９は
好ましくはシアノである。
薬学的に許容しうる塩の例には塩酸、臭化水素酸、燐酸
、硫酸、クエン酸、酒石酸、乳酸または酢酸のような酸
との酸付加塩が含まれる。
Ｒ５およびＲ６が単結合を形成していない式（１）の化
合物は少なくとも１つの不斉中心を有し、それ故に立体
異性体として存在する。本発明は個々のこれらの立体異
性体およびラセミ体のようなその混合物を包含する。
式（１）の化合物およびそれらの塩は水和物のような溶
媒和物を形成することができ、本明細書中で式（１）の
化合物またはその塩について言及するときはいつでも、
これらを本発明の一部として含めるものとする。
式（１）に含まれる好適な化合物は式（ＩＩ）：ＮＲ書 （式中、Ｈ、ｌはニトロ、シアノ、ＣＦ５、メチル。
エチル、イソプロピルまたはアセチルであり　；　６１
およばｂｌは一緒になって一〇−結合または単結合を形
成し；そしてＲ＊　−Ｒ＊は式（１）　において定義し
たとおりである〕で表される。
それぞれの記号の好適な例は式（Ｉ）中の対応する記号
について記載した通りである。
本発明はまた。Ｒｔが水素以外の基であり且つＲ９がＣ
ＮまたＦｉ８０．ＮＨ！である式（１）の化合物の製造
方法を提供し２この方法は式（■）：〔式中　Ｙｌおよ
びｈ′はそれぞれＹおよびＲ１もしくはそれらに転化し
うる基であり　Ｓ　Ｒ１’は保護ヒドロキシｔｆｃＦｉ
ヒドロキシ以外のＲ５であり；そして残りの記号は式（
１）において定義したとおりである〕の化合物をホスゲ
ｙ　（ＣＯＣｌｚ）および１）Ｒ。
がＣＮであるときシアナミドと、または１ｆ）Ｒｅが８
０、Ｎ）１．であるときスルファミドと反応源せ；次い
で所望により又は必要に応じて任意にＹ′、Ｒ１′およ
び／またけＲ６′をＹ、ＲｔおよびＲ３へ転化し：任意
にＲｅが単結合を形成する化合物をＲ６が水素である化
合物へ転化し；その後任意にその薬学的に許容しうる塩
を形成することから成っている。
この反応は好ましくはテトラヒドロフランのような不活
性溶媒中−１０〜＋２５℃（好ましくは約０℃ないし周
囲温度）で不活性雰囲気下（例えば窒素下）に、好まし
くはジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在に
おいて実施される。
この反応は式（Ｆ／＋Ｌ）および／または式（Ｆ／ｂ）
：の中間体を軽て進行する。
式（１）の化合物の別の製法はＪ、Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ
。
１９７８　Ｖｏｌ　　２１　ｐ７７３−７８１　Ｋ記載
され一部（イる０式（１）の目的化合物中のＲ２がヒド
ロキシであるｊｉＪｌ、　Ｒ４’　Ｖｉ一般にアセトキ
シである。それはメタノールのようなアルカノール溶媒
中で炭酸カリウムのような塩基の存在下に加水分解する
ことにより、ヒドロキシであるＲ３へ転化される。
Ｙ′からＹへおよびＲ，／からＲ２への転化は芳香族化
学の分野において慣例的である。
ＲｓおよびＲ８が一緒になって単結合である化合物、並
びにＲ１およびＲ６が両方とも水素である化合物は前記
特許に記載される方法に従って製造しうるが、Ｒ３およ
びＲｏが水素である場合は、式（■）の中間体から以後
に記載の方法により製造する方が一般に好適である。
薬学的に許容される塩は常法により形成される。
式（ＩＩＩ）の中間体は欧州特許公開筒１０７４２３゜
１６８６１９．１２６３６７．２０５２９２および３２
１１７５号に開示てれている。
本発明はまたＲ１およびＲ，が−緒になってｃｍ−４ポ
リメチレ／を形成している式（１）の化合物の別の製造
方法を提供し、この方法はＮ−シアノジチオイミノ炭酸
ジメチルを式（至）：たとおシに実施される。
Ｒｓ’がヒドロキシである式（Ｖ）の中間体は式（■）
：〔式中、ｎは２，３ま７’ｌ１ｍは４であり、残シの
記号は先に定義したとおりである〕の化合物と反応させ
；次いで所望により又は必要に応じて任意にＹ′、Ｒ１
′および／また＃′ｉＲ，’をＹ、Ｒ，およびＲラヘ転
化し；その後任意にその薬学的に許容しうる塩を形成す
ることから成っている。
この反応は高められた温度（好ましくは還流温度）でト
ルエンのような不活性溶媒を用いて行われる。
Ｙ’、　Ｒｔ’　、　Ｒｓ’　、　Ｒａの転化および塩
の形成は１式（ＩＩＩ）の中間体を利用する方法におい
て先に記載しのエポキシドを、以後の製造例７に記載の
方法に従ってＨｚ　Ｎ　（ＣＨｔ　）ｎ　ＮＨｔ　　と
反応はせることにより製造できる。
Ｒ３′が水素である式（ｖ）の中間体は、以後に定義さ
れる式（ＸＩ）の中間体をＨｔ　Ｎ　（ＣＨｔ　）ｎ　
ＮＨｔと反応させることにより製造できる。
式（Ｍ）の中間体は醍知であるか、あるいけ構造的に類
似した化合物のために使用され大方法と類似した方法１
例えば米国特許第４７５８６７７゜４４４６１１３．４
５４２１４９．４８００２１２および４１８１２４５９
号（Ｅｖａｎｍら）および欧州特許公開第２０５２９２
．２１４８１８．２５００７７　および３２１１７５号
（Ｂｅｅｃｈａｍ　Ｇｒｏｕｐ　ｐ、　１．　ｃ、　）
に記載される方法により製造できる。
Ｒ１およびＲ，が−緒に結合していない式（１）の化合
物の別の製造方法は、式（■）： 〔式中、Ｒ５！はヒドロキシまたは水素であシ、残シの
記号は先に定義したとおりであシ、そしてＲ−がＯＨで
あるとき、Ｒ，ＮＨ基とＲ，１；基とはトランスである
〕の化合物を、式（■）： 〔式中、ＬＶｉ離脱基であり、Ｅは離脱基または定義し
た通りのＮＨＲ？であ）、そしてＲ９は先に定義したと
おりである〕の化合物と反応させ；次いでＥが離脱基で
ある場合、得られた化合物をＲ，ＮＨ，と反応させ；所
望にょシ又は必要に応じてＲ，を他のＲｏへさらに／ま
ｆＣＹ’および／ま六はｈ′をＹおよび／またはＲ８へ
転化し；任意にＲ，１ヒドロキシ基を他のＲ１またはＲ
５とＲ６が一緒になって単結合を形成する化合物へ転化
し；その後任意にその薬学的に許容しつる塩を形成する
ことから成っている。
離脱基であるときのＥおよびＬの適当な例にはＳＣＨ，
、クロロ＊　ｃｌ　６アルコキシまたはフェノキシが含
まれ、好ましくはＳＣＨ，である。
この反応は好ましくはアセトニトリルのような不活性溶
媒中高められた温度で行われる。
好ましくＶｉＥはＳＣＨ１であり、その場合生成する式
（ＩＸ）　： ＮＲ。
の化合物は慣用条件下でＲｔ　Ｎ　Ｈ！　　と反応させ
ることによシ、対応する式（Ｉ）の化合物へ転化される
。
Ｒ，がシアノである場合、それは慣用の酸加水分解によ
＃）ＣＯＮＨ，へ転化しうる。
Ｙ７およびＲ３′の転化および塩の形成は、式（ＩＩＩ
）の中間体を利用する方法に関して先に記載したとおシ
に実施される。
Ｒｓ／Ｒｅの転化は前記の欧州特許に記載されるとおシ
に行われる。
Ｒ，１がヒドロキシである式（■）の中間体は既知であ
り、前記特許に記載をれる方法に従って製造できる。
Ｒ，ｌが水素であり且つＲ１が水素である式（■）の中
間体は次の反応式に従って式（Ｘ）の中間体から製造で
きる： （Ｘ） （ＸＩ） Ｒ８がＣ１−６アルキルであり且っＲ，ｌが水素である
式（■）の中間体は、慣用のアミンアルキル化または還
元的アミノ化法によシ式（■）′の中間体から製造され
る。
Ｒ，がヒドロキシ、Ｃｌ−５アルコキシまたはｃ、−１
アシルオキシである場合２式（１）の化合物は純粋な単
一の対掌体、好ましく　ｔ：ｊ　（３Ｓ、　４Ｒ）−Ａ
柱体の形で単離するのが好適であると理解されるであろ
う。これはラセミ分割するか、または分割嘔れた中間体
を立体特異的に用いることにより得られる。
先に述べたようＫ、式（１）の化合物は血圧低下作用を
有することが見出された。従って、それらは高血圧症の
治療に有用である。それらはまた先に言及した他の疾患
の治療にも使用できると考えられる。
従って、本発明は式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に
許容しうる塩、および製剤学的に許容しうる担体を含有
する薬剤組成物を提供する。特に、本発明は有効量の式
（１）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩、およ
び製剤学的に許容しうる担体を含有する抗高血圧ま六は
気管支拡張用薬剤組成物を提供する。
本組成物は経口投与に適している。しかしながら、それ
らは他の投与方法も可能であり１例えば心不全患者に対
しては非経口投与が向いている。
他の投与方法には舌下ま′ｆｃは軽度投与が含１れる。
本組成物は呼吸器疾患を治療するためにスプレーエーロ
ゾルまたはその他の慣用吸入法の形であり得る。
本発明組成物は錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、ロゼ
ンジ剤、座剤、用時調製粉剤、ｔａＶｉ液体製剤（例え
ば経口ま六は滅菌非経口溶液剤もしくは懸濁剤）であシ
得る。
投与の一貫性を得るために１本発明組成物は単位用量の
形であるのが好適である。経口投与のための単位用量形
体は錠剤およびカプセル剤であり、結合剤（例、シロッ
プ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカ
ント、′１＆はポリビニルピロリドン）：充填剤（例、
ラクトース、砂糖。
トウモロコシ澱粉、リン酸カルシウム、ソルビトールま
たはグリシン）；錠剤用滑沢剤（例、ステアリン酸マグ
ネシウム）；崩壊剤（例、澱粉、ポリビニルピロリドン
、ナトリウム澱粉グリコレートまたは微結晶質セルロー
ス）；もしくＶ′ｉ製剤学的に許容しうる湿潤剤（例、
ラウリル硫酸ナトリウム）のよりな゛慣用賦形剤を含有
しうる。
固体経口組成物は混合、充填または打錠の常法に従って
調製される。反復混合操作は大量の充填剤を用いるこれ
らの組成物の全体に活性薬剤を均一に分配するために用
いられる。このような操作はもちろん当分野で慣例的で
ある。錠剤は一般的な製剤分野においてよく知られ大方
法に従って、特に腸溶皮として塗被することができる。
経口液体製剤は例えば乳剤、シロップ剤、またはエリキ
シル剤の形であり得、″また使用前に水や適当なビヒク
ルで再調製される乾燥製品としても提供される。このよ
うな液体製剤は懸濁化剤（例。
ソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン
、とドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセル
ロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、水素化食用油
脂）；乳化剤（例、レシチン。
ソルビタンモノオレエート、またはアラビアゴム）；非
水性ビヒクル（食用油を含む）（例、アーモンド油１分
留ヤシ油、グリセリンのエステルのようす油性エステル
　　　　　　　　−　、プロピレンクリコール、ｔｆｃ
はエチルアルコール）：防腐剤（例、ｐ−ヒドロキシ安
息香酸メチルまたはプロモル、もしくはソルビン酸）；
所望により香味剤または着色剤のような慣用添加剤を含
有しつる。
非経口投与用の液体単位剤形は本発明化合物と無１ビヒ
クルを用いて調製され、使用する濃度に応じてビヒクル
中に懸濁″１ｆｃは溶解される。溶液剤を調製する場合
は、本発明化合物を注射用水に溶解して濾過滅菌し、そ
の後適当なバイアル中アンプルに充填し、密封する。有
利には、局所麻酔剤、防腐剤および懸濁化剤のような補
助剤をビヒクル中に溶解きせる。安定性を高めるために
、本発明組成物はバイアルに充填後凍結し、真壁下で水
を除去することができる。非経口懸濁剤は実質的に同じ
方法で調製されるが、ただし本発明化合物は溶解畑れる
代わりにビヒクル中に懸濁され、さらに滅菌は濾過によ
って達成されない。本発明化合物は無菌ビヒクル中に懸
濁する前にエチレンオキシドにきらすことにより滅菌す
ることができる。有利には、界面活性剤や湿混ｊ剤を組
成物に配合して１本発明化合物の均一分布を促進にする
。
本発明組成物は投与方法に応じて０１〜９９重貴チ、好
ましくは１０〜６０重ｉ！に％の活性物質を含むことが
できる。
本発明はさらに、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその
薬学的に許容しうる塩を哺乳類患者に投与することから
成る。ヒトを含めた哺乳類の高血圧症または呼吸器疾患
を予防または治療する方法を提供する。
有効量は本発明化合物の相対的効力、治療すべき疾患の
程度および性質、並びに患者の体重により左右されるで
あろう。しかしながら１本発明組成物の単位用量形体は
０．０５〜５００１ＩＰの本発明化合物を含むことがで
き、より一般的には０．１〜５０Ｗｑ。
例えば０．５．１．２．５．１０．１５または２０岬の
ように０．５〜２５りを含むであろう。このような組成
物は１日に１〜６回、より一般的には１日に１〜４回、
１　ａノＪＴ［カ０．０１〜２５＋１９／に９（休ｖ）
。
特に０．１〜１０　ｎｙ　／　Ｋｏとなるような方法で
投与される。本発明化合物は前記の投与量範囲において
毒物学的副作用を全く示感ない。
本発明はさらに高血圧症および／または呼吸器疾患の治
ｅまたは予防に用いるための式（１）の化合物″！！７
Ｉ＋：はその薬学的に許容しつる塩を提供する。
以下の製造例は中間体の製法に関ｌ−１そして以下の実
施例は式（１）の化合物の製法に関するものである。
製造例１ （Ｄｌ） 室温で攪拌した乾燥ジクロロメタン１０ｍ／中のトラン
ス−６−ジアツー３．４−ジヒドロ−２゜２−ジメチル
−４−Ｎ−（Ｎ’−メチルチオウレイド）　−２Ｈ−ベ
ンゾビラン−３−オールＩＰ（欧州特許公開第１２６３
６７号に記載）、トリエチルアミン０Ｊａｆおよび４−
ジメチルアミノピリジン７５ηの混合物に無水酢酸０．
５３　Ｆを加えた。
約１５分後、均質な溶液が観察された。２時間後メタノ
ール１５ｍ１を加え、室温で３０分攪拌した。
溶媒を真空下で蒸発させ、得られ六透明油状物を酢酸エ
チル５０−とＩＮ塩酸５０−とに分配した。
その後、有機相を水３Ｘ５０ｍ／次にプライン２×３０
−で洗い、無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥し、溶媒を真
空蒸発させて透明な油１．３ｔを得大。エーテル／ベト
ロールを用いてつき砕いて白色結晶質固体の表題化合物
０．５７　ｔを得た。融点１９４〜１９７℃。
６０ＭＨｚ　’ｌ（−ｎｍｒ　（ＣＤＣＩ、）δ１．３
７　（ｓ、　６Ｈ）　：２．１３（ａ、　３Ｈ）　：３
．ＯＯ（ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　３Ｈ）　：５．０３（ｄ
、Ｊ＝９Ｈｚ、ＩＨ）：５．９３（巾広、　　ｄｄ、　
Ｊ＝９．１ｏＨｚ。
ＩＨ）：６．４０（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、ＩＨ）、６．６７
−７．１（ｍ。
２Ｈ）ニア、１７−７．７７（ｍ、２Ｈ）。
製造例２ ラン（Ｄ２） 製造例１の製法に類似した方法を用いて、白色発泡体の
表題化合物を得た。
’ｉ（−ｎｍｒ　（ＣＤＣＩｓ）δ１．３４（ｓ、３Ｈ
）１．４９（！１．９Ｈ） １．５１（ａ、３Ｈ） ３．６２　（ｄｄ、　Ｊ＝５．１０Ｈｚ、　ＩＨ）４．
４３−４．６５（巾広シグナル。
ＩＨ） ５．８−６．１（巾広シグナル、２Ｈ）６３６−ｄ６６
１（巾広シグナル。
ＩＨ） ６．８８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＩＨ） ７、４３　（ｄ　ｄ、　Ｊ＝２．８Ｈｚ　、　ＩＨ）７
、　ｓ　８　（ｄ、　Ｊ＝２Ｈｚ、　ＩＨ）製造例３ ２Ｈ−１−ベンゾビラン−３−オール（Ｄ３３゜６９（
ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、ＩＨ）：６．８２（ｄ、Ｊ＝８．３
Ｈｚ。
ＩＨ）　；　７．４０　（ｄｄ、　Ｊ＝１．　８．３Ｈ
ｚ、ＩＨ）　：　７．７４　（ｄ。
Ｊ＝ＩＨｚ、ＩＨ）。
製造例４ ６−ジアツー３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−３
，４−エポキシ−２Ｈ−１−ベンゾビラン−３−オール
０゜９２７Ｆ　とエチレ〉Ｉジアミン２７８ｆの混合物
をエタノール７０ｍｔ中で１６時間還流下に加熱した。
溶媒を真空蒸発させ、残留物をカラムク臼マドクラフィ
ー（Ｋｉｅｇｅ１ｇｅ１６０勾配溶出：０−９％８８０
アンモニア−メタノール）にかけて表題化合物０．８６
８Ｆを発泡体として得た。
ＩＩ（ｎｍｒ（ＣＤＣＩｓ　）δ１．２３　（ｆｉ、　
３Ｈ）　：　１．５２　（ｆｉ、　３Ｈ）：２．５−３
．２５（ｍ、８Ｈ）：３．５５（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、Ｉ
Ｈ）：ＣＮ アセトニトリルＳ　ｍｅ中のトランス−４−アミノ−６
−ジアツー３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ
−ベンゾビラン−３−オール３．５ＦおよびＮ−シアノ
ジチオイミノ炭酸ジメチル２４２２の溶液を油浴中９０
℃で乾燥窒素流下に４８時間加熱した６溶媒を蒸発させ
て黄色のガラス質物質を得、これをシリカゲルのクロマ
トグラフィー（Ｋｉａｓｅｌｇｅｌ　６０：勾配溶出１
００％りｏａホルム−２％メタノール９８％クロロホル
ム）ニカケて白色固体の表題化合物４．８２を得た。融
点２１６〜２１８℃（分解）。
’ｌ（−ｎｍｒ（ｄ、−ＤＭＳＯ）δ１．１６（ＩＩ、
　３Ｈ）：１．４１（ｆｉ。
３Ｈ）：　２．６３（８，３Ｈ）：３．７９（ｄｄ、Ｊ
＝６．１０Ｈｚ。
ＩＨ）；５．０７（ｄｄ、Ｊ＝９．１０Ｈｚ、ＩＨ）：
５．９４（ｄ。
Ｊ＝６Ｈｚ、ＩＨ）：６．９６（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、ＩＨ
）ニア、５２（ｄ、　Ｊ＝２Ｈｚ、　ＩＨ）　ニア、６
４（ｄｄ、　Ｊ＝２．９Ｈｚ。
ＩＨ）：８．５７（ｄ、Ｊ＝９Ｈ１，ＩＨ）。
製造例５ ＣＮ アセトニトリル１〇−中のトランス−４−アミノ−６−
クロロ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−
ベンゾビラン−３−オール２，０２およびＮ−シアノジ
チオイミノ炭酸ジメチル１．３１の溶液を７０〜８０℃
で窒素下に４８時間加熱した。冷却後に形成をれた結晶
をＰ取し、融点１８３〜１８５Ｃの目的生成物１，７２
を得た。
Ｉ　Ｈｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄａ　）δ１．１２（ｓ、　
３Ｈ）、　１．３８　（８゜３Ｈ）、２．６３（８，３
Ｈ）、３．７７（ｄｄ、Ｊ＝６．１０Ｈｚ。
ＩＨ）、５．０４（ｄｄ、Ｊ＝９．１０Ｈｚ、ＩＨ）、
５．８９（ｄ。
Ｊ＝６Ｈｚ、ＩＨ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、ＩＨ
）、７．００（ｄ、　Ｊ＝２Ｈｚ、　ＩＨ）、　７．２
３（ｄｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ。
ＬＨ）、８．６３（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、ＩＨ）。
製造例６ Ｎ′−シアノ−Ｎ−４−（３，４−ジヒドロ−２３，４
−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベＣＮ ＣＮ 製造例５に記載の方法と類似した方法によシ、無色固体
の表題化合物を得た。融点１８０〜１８２℃。
’　　）［ｎｍｒ　　（ＤＭＳＯ−ｄｎ　　）　　δ　
１．１５（ｓ、　　　３Ｈ）、　　　１．４２（ａ。
３Ｈ）。２．６４（ｓ、３Ｈ）、３．８０（ｄｄ、Ｊ＝
６．１０Ｈｚ。
ＬＨ）、５．１０（ｄｄ、Ｊ＝９．ｌ０Ｈｚ、ＩＨ）、
５．９８（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、ＩＨ）、６８０（ｄ、Ｊ＝
６Ｈｚ、ＩＨ）。
８．１７（ａ、ＩＨ）、８．２６（ｍ、ＬＨ）、８．６
３（ｄ、Ｊ＝９１（ｚ、　ＩＨ）。
製造例７ 製造例５に記載の方法と類似した方法にょ如。
無色固体の表題化合物を得た。融点１６７〜１６９℃。
”Ｈｎｍｒ　（ＤＭＳＯ−ｄａ　）δ１．１０（ｔ、３
Ｈ）、１．１２（ａ。
３Ｈ）、１゜３７（ｓ、　３Ｈ）、　２．５（ｑ、　２
Ｔ−Ｔ）、　２．６２（ｓ。
３Ｈ）、　３．７４（ｄｄ、　Ｊ＝６．１０Ｈｚ、　Ｉ
Ｈ）、　５．０６（ｄｄ。
Ｊ＝９．１０Ｈｚ、　ＩＨ）、　５．７５（ｄ、　Ｊ＝
６Ｈｚ、　１）１）。
６．７０（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、ＩＨ）、６．８４（ｄ、Ｊ
＝２Ｈｚ’。
ＩＨ）、７．００（ｄｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１８）、８
６０（ｄ。
Ｊ＝１０Ｈｚ、ＩＨ）。
！Ｒ造例８ ３−アジド−インダン−２−オール ｂ）　　トランス−５−シアノ−１，１−ジメチル−乾
燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍ／中の５−シア
ノ−１，１−ジメチル−２，３−工＋ドキシインダン１
．３４　Ｆ　、アジ化ナトリウム０．５３３Ｆ、　　お
よび塩化アンモニウム０．４４　Ｆの混合物を６０℃で
窒素下に３時間借拌加熱し★。この混合物を水で希釈し
、酢酸エチルで抽出し★。
合わせた有機層を水およびブラインで洗い、乾燥（Ｍ　
ａＲ３０４）させた。真璧下に溶媒を除去し、残留物を
クロマトグラフィー（Ｓｔゲル；３０％ＥｔＯＡｃ／ペ
ンタンで溶出）にかけてガム状の表題化合物０．９３Ｆ
を得た。
１、Ｒ，２１２，５，２１４０ｍ−１ 質量スペクトル：実測値：Ｍ　　２２８．１０１１：Ｃ
Ｉ　！　Ｈ１！　Ｎ４０としての計算値：Ｍ”２２８．
１０１１゜乾燥メタノール２０ｄ中のトランス−５−シ
アノ−１，１−ジメチル−３−アジド−インダン−２−
オール０．９３Ｆ、トリエチルアミン１．２　ｍｌおよ
び１．３−プロパンジチオール０．９　Ｔｎｌの溶液を
室温で４８時間攪拌した。ｐ過後、溶液を真壁蒸発きせ
てガム状の表題化合物０．７９Ｆを得た。
’）ｉ　ｎｍｒ（ＤＮＳＯ−ｄａ　）δ１．０５（！Ｉ
、３Ｈ）、１．３４（ｓ。
３Ｈ）、２．７−３．４（巾広ａ、３Ｈ）、３．５７（
ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ。
ＩＨ）、　４．０５　（ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ、　ＩＨ）、
７．２８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、　ＩＨ）、　７．６５　（
ａ、　１）（）。
−カルバミミドチオ酸メチルエステル ＣＮ Ｊ＝２Ｈｚ、ＩＨ）、７．７７Ｃｄｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ
、ＩＨ）、８．３０（１１゜ＩＨ）。
製造例９ −２．２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾビランアセトニ
トリル１〇−中のトランス−５−シアノ−１，１−ジメ
チル−３−アミノ−インダン−２−オール０．７９９お
よびＮ−シアノジチオイミノ炭酸ジメチル０５７Ｆの溶
液を７０〜８０℃で２４時間加熱した。溶媒を真空下で
除去し、残留物をクロマトグラフィー（Ｓｔケル、１０
％メタノール：り【］ロホルムで溶出）にかけ灰白色固
体の表題化合物１．０５９を得た。融点１２０〜１２２
℃。
１ｉ（ｎｍｒ　（ＤＭＳＯ−δ６　）δｔ、０２（ｓ、
　３）Ｉ）、　１．３０（１゜３Ｈ）、２．６５（ｓ、
３Ｈ）、４．０７（ｄｄ、Ｊ＝６．１０Ｈｚ。
ＩＨ）、５．３０（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、ＩＨ）、５．７
０（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、ＩＨ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝９Ｈ
ｚ、ＩＨ）、？−６２（ｄ。
ジクロロメタン１００＋ａ／中の６−ジアツー３゜４−
ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾビラン
−４−オール（英国特許公開ＧＢ２２０４８６８Ａ）２
．９３Ｆおよびトリエチルアミン４、０４　ｍ／の溶液
に、塩化メタンスルホニル２２４−を窒素雰囲気下で３
０分にわたり加えた。この反応混合物を１８時間攪拌し
、水を加え、有機相を分離し、炭酸水素ナトリウム水溶
液で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過およ
び溶媒の真空蒸発により固体の表題化合物３．０３９を
得。
これ以上精製することなく次の工程で使用し喪。
Ｉ　Ｈｎｍｒ（ＣＤＣＩｇ　）δ１．３４（１，３Ｈ）
；　１．５２（１゜３Ｈ）：　２．２６（ｄｄ、Ｊ＝９
．１４Ｈｚ、ＩＨ）：２．４３（ｄｄ、　Ｊ−６，１４
Ｈｚ、　ＩＨ）　：５．１８（ｄｄ、　Ｊ＝６゜９Ｈｚ
、ＩＨ）：６．８６（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、ＩＨ）ニア、４
６（ｄｄ、　Ｊｗ２．９Ｈｚ、　ＩＨ）　”、７．８５
（ｄ、　Ｊ＝２Ｈｚ。
ＩＨ）。
トリウムで乾燥した。濾過および溶媒の真空蒸発波に固
体の表題化合物３．０３　Ｆを得、これ以上精製するこ
となく次の工程で使用した。
’Ｈｎｍｒ（ＣＤＣＩｓ）δ１．３４（ｓ、３Ｈ）：１
．４８（ｓ、３Ｈ）：２．０１　（ｄｄ、　Ｊ＝９．１
４Ｈｚ、　ＩＨ）　：２．２４（ｄｄ、　Ｊ＝６゜１４
Ｈｚ、　ＩＨ）　：　４．５９　（ｄｄ、　Ｊ＝６−９
Ｈｚ、　ＬＨ）　：　６．８６（ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ、　
ＩＨ）　ニア、４７（ｄｄ、　Ｊ＝２．９Ｈｚ、　ＩＨ
）ニア、７０（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、ＩＨ）。
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２０　ｄ中の４−クロロ
−６−ジアツー３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−
２Ｈ−１−ベンゾビラン３２およびアジ化す）　ＩＪウ
ム０．９９の混合物を室温で３日間攪拌した。水を加え
、この混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を分離し、
水で洗い２無水硫酸ナアセトン２〇−中の４−アジド−
６−シアツー３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２
Ｈ−１−ぺ／ノビラン０．９２　ｆの溶液に、濃塩酸３
ｄと亜鉛末０．６ｆを少量ずつ激しく攪拌しながら加え
六。１５分後反応混合物を水で希釈し２濾過し、ｒ液を
酢酸エチルで抽出した。水相を１０ｖ／ｖ　％水酸化ナ
トリウム溶液で塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。合
わせた有機相を無水硫酸ナトＩＪウムで乾燥し、濾過し
、溶媒を真空蒸発させて表題化合物０．６９　ｆを得た
。
ＩＨｎｍｒ（ＣＤＣＩｓ）δ１．３０（１１，３Ｈ）　
：１．４６（ａ、３Ｈ）　：１．６８（ａｄ、Ｊ＝１２
．１４Ｈｚ、ＩＨ）：１．８１（巾広Ｓ。
２Ｈ）；２．１４（ｄｄ、Ｊ＝６．１４Ｈｚ、ＩＨ）：
４．０３（ａｄ。
Ｊ＝６．１２Ｈｚ、ＩＨ）；６．８１（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ
、ＩＨ）ニア、４１（ｄｄ、　Ｊ＝２．９Ｈｚ、　ＩＨ
）　ニア、８６（ｄ、　Ｊ＝２Ｔ（ｚ。
ＩＨ）。
アセト、ニトリル４ｍ中の４−アミノ−６−ジアツー３
．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾ
ビラン０．６９ｆおよびＮ−シアノジチオイミノ炭酸ジ
メチル０．２４５　Ｆの溶液を油浴中８０℃で窒素雰囲
気下に２４時間加熱した。溶媒を真空蒸発させて、エー
テルでつき砕いた後に固体の表題化合物０．４２を得た
。
’Ｈｎｍｒ　（ＣＤＣＩｓ　−ｄ、　−ＭｅＯＨ）　　
δｔ、ａｓ（ｓ、３Ｈ）：１．５０（ｓ、３Ｈ）：１゜
８６（ｄｄ、Ｊ＝１２．１４Ｈｚ、］、Ｈ）：２．２６
（ｄｄ、Ｊ＝６．１４Ｈｚ、ＩＨ）：２．６５（ａ、３
Ｈ）：４．８６−５．５３（巾広シグナル、ＩＨ）：６
８９（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、　ＩＨ）　；７．４０　７．６
５　（ｍ、　２Ｈ）−ｊ＋：ｊ　□１１１　例　１０ （Ｄ９） ＣＮ ＣＮ −３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−製造例
４に記載し六方法と類似した方法峯により、無色固体の
衣類化合物を得々。融点２１６〜２１８℃（分解）。
’Ｈｎｍｒ（δ６−ＤＭＳＯ）δ１．１６（ｓ、３Ｈ）
；　１．４ｉ（ｓ。
３Ｈ）：２．６３（ａ、３Ｈ）：　３７９（ｄｄ、Ｊ＝
６．１０Ｈｚ。
ＩＨ）：５．０７（ｄｄ、Ｊ＝９．１０Ｈｚ、ＩＨ）：
５．９６（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、ＩＨ）：６．９６（ｄ、Ｊ
＝９Ｈｚ、ＬＨ）ニア、５２（ｄ、　Ｊ＝２Ｈｚ、　Ｉ
Ｈ）　ニア、６５（ｄｄ、　Ｊ＝２．９Ｈｚ、　ＩＨ）
：８．５９（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、ＩＨ）。
米分割剤（→−３−プロモーショウノウー９−スルホン
酸アンモニウムを用いて製造した分割済みのアミノアル
コールを使用。
製造例１１ エタノール４−中のトランス−４−アミノ−６−ジアツ
ー３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベ
ンゾビラン−３−オール１ｆおよびＮ−アセチルジチオ
イミノ炭酸ジメチル０．７５２の溶液を室温で８日間放
置した。溶媒の蒸発後。
得られた橙色のガム状物質をカラムクロマトグラフィー
（Ｋｉｅａｅｌｇｅｌ　６０：　１００％クロロホルム
−２チメタノ一ル９８％クロロホルムで勾配溶出）にか
けてガム状の表題化合物０．２４　ｔを得、これはそれ
以上精製することなく次の工程で使用した。
実施例１ ＣＮ 乾燥テトラヒドロフラン７Ｍｌ中のトランス−３−アセ
トキシ−６−ジアツー３．４−ジヒドロ−２，２−ジメ
チル−４−Ｎ−（Ｎ’−メチルチオウレイド）−２Ｈ−
ベンゾビラン（Ｄｉ）　ｏ、　５７　ｔの攪拌溶液に、
０℃で窒素雰凹気下にトルエン中のホスゲン（１，９３
Ｍ）　１．５１１１／を加えた。この反応容器を密閉し
、室温まで温めて１８時間攪拌した。
溶媒を真空蒸発させ、残留物を乾燥テトラヒドロフラン
７ｍ／に溶解し、水浴温度へ冷却して攪拌しなからＮ、
　Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．７ｄを加え穴。
その後シアナミド９０■を加え、この混合物を室温で３
日間攪拌した。溶媒を真空蒸発させ、残留物を酢酸エチ
ル２５−と０．５Ｎ塩酸２０−とに分配した。水相をさ
らに酢酸エチル２゜−で抽出し、合わせた有機相を水３
Ｘ２５ｓｔ／、希炭酸水素ナトリウム溶液（０，５’Ａ
　）　２０−およびプライン２　Ｘ　２５　耐で洗い、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空蒸発させて白色固
体の粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィー
（Ｋｉｅａｅｌｇｅｌ　　６０．勾配溶出：ｏ−１％メ
タノール／クロロホルム）Ｋかけて油状物１８０１１９
を得、クロロホルム−エーテルから結晶化して表題化合
物１２０１１Ｐを得た。融点２４４〜２４５℃（分解）
。
２７０ＭＨｚ　’Ｈｎｍｒ（ｄａ−ＤＭＳＯ）δｔ、ａ
　ｔ　（＋１．３Ｈ）　；１．４０（ｓ、３Ｈ）：２．
１１（ａ、３Ｈ）：２．７９（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、３Ｈ）
：５．１３−５．２７（ｒｎ、２Ｈ）：６９２（ｄ。
Ｊ＝８Ｈｚ、　　ＩＩ（）　：　７．０５　（巾広ｑ、
Ｊ＝５Ｈｚ、ＩＨ）；７、２０　（巾広ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ
、ＩＨ）：　７．４７−７．５６（ｍ。
２）（）。
質量スペクトル：実測値Ｍ＋３４１．１４８９゜実施例
２ ＮＣＮ ＨＮＣＮＨＣＨｓ 盗 炭酸カリウム１７■およびＮ−１ランス−４−（３−ア
セトキシ−６−ジアツー３．４−ジヒドロ−２，２−ジ
メチル−２Ｈ−ベンゾピラン）−Ｎ′−シアノ−Ｎ′−
メチルグアニジ７（ＥＣＩ）１７０■をメタノール１７
ｍｇ中で室温にて９０分間攪拌した。溶媒を真空蒸発源
せ、残留物をクロロホルム３０Ｐｎｌと水２０　ｍｌと
に分配した。水相はクロロホルム２５−でさらに抽出し
た。合わせた有機相をプラインで洗い４無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。
溶媒を真空蒸発させて粗製油状物１４０ｍ９を得。
これを酢酸エチル−ジイソプロピルニーｆ　ルカラ結晶
化して表題化合物１００■を得た。融点２２５〜２２７
℃。
２７０ＭＨｚ　”Ｈ−ｎｍｒ（ｄａ−ＤＭＳＯ）δ１．
１６　（ａ、　３Ｈ）　：１．４１（ａ、３Ｈ）；２．
７６（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、３Ｈ）；３．７２（ｄｄ、Ｊ＝
６．１０Ｈｚ、ＩＨ）；４．８０（巾広ｄｄ、　　Ｊ＝
８゜１０Ｈｚ、ＩＨ）；５．８１（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、Ｉ
Ｈ）：６．９３（ｄ、　Ｊ＝９ＩＩＺ、　ＩＨ）　ニア
、２−７．３２（ｍ、　２Ｈ）　；７．４９（ｄ、Ｊ＝
２Ｈｚ、ＩＨ）ニア、６２（ｄｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ。
ＩＨ）。
質１スペクトル：実測値：Ｍ”２９９．１３８７゜Ｃ＋
ｓ　Ｈａｔ　Ｎｓ　０２とし逸１話−値：　２９９．１
３８２゜実施例３ ＣＮ ＣＮ 実施例１ＯＮ′−メチルグアニジンの製法に類似した方
法によシ、Ｄ２から白色結晶質固体の表題化合物を得＋
、融点２１６〜２１８℃。
’Ｈｎｍｒ　（ＣＤＣＩｇ　）δ１．４１（ｓｔ、３Ｈ
）：１．４３（Ｌ１２Ｈ）；２．１５（ｓ、３Ｈ）：４
．８−５．２（巾広ｍ、３Ｈ）：５．７１（巾広ａ、Ｉ
Ｈ）：６．９４（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、ＩＨ）ニア、５１　
（ｄｄ、　Ｊ＝２．９Ｈｚ、　ＩＨ）　；７．５６（ｄ
、　Ｊ＝２Ｈｚ。
ＩＨ） 実施例４ 実施例２ＯＮ′−メチルグアニジンの製法に類句した方
法によ、９．Ｅ３から白色結晶質の表題化合物を得た。
融点１９８〜２０１℃。
ＩＨｎｍｒ（ＣＤＣＩｓ）δ１．２４（ａ、３Ｈ）：１
．３７（ｓ。
９Ｈ）；１．４９（ａ、３Ｈ）；３．７１（ｄｄ、Ｊ＝
６．１０Ｈｚ。
ＩＨ）：４．６（巾広シグナル、ＩＨ）：５．０６（巾
広シグナル、ＩＨ）；５．７３（巾広シグナル、ＩＨ）
；６２１（巾広シグナに、　　Ｉ　Ｈ）　：　６．８６
　（ｄ、　　Ｊ　＝８Ｊ（ｚ。
ＩＨ）　ニア、４６　（ｄｄ、　　Ｊ＝２．８Ｈｚ、　
ＩＨ）；　７．６７　（ｄ、　　Ｊ＝２Ｈｚ、　　ＬＨ
）。
ヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ペンゾピラン−
３−オール　Ｅ５） トランス−４−（２−アミノエチルアミノ）−６−ジア
ツー３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−
ベンゾビラン−３−オール（Ｄ３）０．３’ｌおよびＮ
−シアノジチオイミノ炭酸ジメチル０．１５８　Ｆの混
合物をトルエン３〇−中で還流下に７１時間加熱した。
溶媒を真空蒸発ζせ、残留物をカラムクロマトグラフィ
ー（Ｋｉｅｍｅ１ｇｅ１６０、勾配溶出：２−７％メタ
ノール／クロロホルム）にかけて白色固体として表題化
合物０．３３Ｆを得た。＃酸エチルーエーテルから再結
晶して融点２５７〜２６０℃のサンプルを得た。
’　Ｈｎｍｒ　（ＣＤＣＩｓ　−ｄｏ　　ＤＭＳＯ）δ
１．０１（１，３Ｈ）：１．２６（ａ、３Ｈ）：２．９
５（ｍ、ＩＨ）：３．３２−３．４７（ｍ、　　４Ｈ）
　：　４．７６　（ｄ、　Ｊ＝１０．５Ｈｚ、　　ＩＨ
）　：　５．２１（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、Ｄ、Ｏにより
消失、ｔＨ）：６．δ２（ｄ。
Ｊ＝８．５Ｈｚ、ＩＨ）ニア、０５（ｍ、ＩＨ）ニア、
１９（ｍ、ＩＨ）ニア、４９（ｉ、　ｌ）、Ｑにより消
失、ＩＨ）。
元素分析　実測値：　Ｃ，６１，７９；　Ｈ，５，５６
：Ｎ、　２２．１２Ｃ１ａ　Ｈ１？　ＮＳ　Ｏ！として
の 計算値：　Ｃ，６１，７２：Ｈ，５，５１：Ｎ、２２．
５０％実施例６ ＣＮ Ｎ′−シアノ−４−（トランス−６−シアツー３゜４−
ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾビラン−３
−オール）−カルパミミドチオ酸メチルエステル（Ｄ４
）ｏ、ｓｒ、アンモニア水溶１　（比重０．８８）１０
−およびピリジン４−の溶液を室温で９０時間放置した
。溶液を真空蒸発させ、残留油を酢酸エチル３０−に溶
解し、その後真壁蒸発させた。残留物を再び酢酸エチル
３０ｍ／に溶解し、真空蒸発させた。エタノール−イソ
プロパノ−ルー酢酸エチルから再結晶して白色固体の表
題化合物０．３４　Ｆを得た。融点２４８〜２５０℃。
’）（−ｎｍｒ　（ｄ、−ＤＭＳＯ）δ１．２７Ｃ＠、
３Ｈ）：１゜５０　（１゜３Ｈ）：３．６８（ｄｄ、Ｊ
＝６．’１０Ｈｚ、ＬＨ）：４．６０−４．９５（巾広
シグナル、ＩＨ）：５．８７（巾広ｆｉ、　　ＩＨ）：
６９８（巾広ａ、２Ｈ）ニア、０３（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、
ＩＨ）ニア３６（巾広ｓ　＊　　Ｉ　Ｈ）　：　７．５
６　（ｄ　、Ｊ　＝２　Ｈｚ＋　　Ｉ　Ｈ）　ニア、７
２（ｄｄ、　Ｊ＝２．９Ｈｚ、　１）１）。
元素分析実測値：　Ｃ，５８，７９；Ｈ，５，３４：Ｎ
、　２４．３５チ、Ｃ１４Ｈ１ＩＮＳＯ！　としての 計算値：　　Ｃ，５８，９４；Ｈ，５，３０；Ｎ、２４
．５５％。
実施例７ 一ペンゾビランー３−オール）−ＮＳ−メチル、グアＣ
Ｎ ３３％メチルアミン−ＩＭＳ溶沿１〇−中のＮ′−シア
ノ−Ｎ−４−（）ランス−６−クロロ−３゜４−ジヒド
ロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾビラン−３−オー
ル）−力ルバミミドチオ酸メチルエステル（Ｄ５）３２
５〜の溶液を室温で２４時間放置した。溶媒を真空除去
し、残留物を酢酸エチル／６０−８０’ベトロールから
再結晶して灰白色固体の表題化合物２４０ηを得た。動
点１９７〜１９９℃。
１３−１　ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄａ　）δ１．１３　（
ｓ、　３Ｈ）、　１．３８　（ａ。
３Ｈ）、２゜７４（ｄ、Ｊ＝４Ｈ１，３Ｈ）、３．６８
（ｄｄ、Ｊ＝６．１０Ｈｚ、ＩＨ）、４．７５（ｄｄ、
Ｊ＝９．１０Ｈｚ、Ｈ（）。
５．７２（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、ＩＨ）、６７７（ｄ、Ｊ−
９Ｈｚ。
ＨＬ）、７．００（ｄ、Ｊ−２１Ｈｚ、ＩＨ）、７．１
８（ｄｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、ＩＨ）、７．２０−７．３
０Ｃｍ、２Ｈ）。
実施例８ ５．８２（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、ＩＨ）、６゜７７（ｄ、Ｊ
＝９Ｈ２，ＩＨ）、７゜２０−７．３０（ｍ、２Ｈ）、
８．１８（ｄ、Ｊ＝２Ｈ１゜ＩＨ）、８．２２（ｄｄ、
Ｊ＝９．２Ｈｚ、ＩＨ）。
実施例９ ＣＮ ＣＮ 実施例７に記載の方法と類似した方法によシ。
Ｄ６から無色結晶の表題化合物を得た。融漬２４８〜２
８６℃（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｅ　）。
ＩＨｎｍｒ　（ＤＭＳＯ’ｄａ）δ１．１５（ｓ、３Ｈ
）、１．４０（ｓ。
３Ｈ）、２．７４（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、３Ｈ）、３．７１
（ｄｄ、Ｊ＝６、ｌＯＨ２，ＩＨ）、４．８２（ｄｄ、
Ｊ＝９．１０Ｈｚ、１）Ｔ）。
実施例７に記載の方法と類似した方法により、Ｄ７から
無色結晶の表題化合物を得た。融点２０８〜２０９℃（
ＥｔＯＡｃ／６０−８０°ベトロール）”ｌ（ｎｍｒ（
ＤＭＳＯ−ｄａ）δ１．１０（ａ、３Ｈ）、１．１２（
ｔ。
３Ｈ）、１．３５（ａ、３Ｈ）、２．５０（（１，２Ｈ
）、２．７４（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、３Ｈ）、３．６７（ｄ
ｄ、Ｊ＝６．１０Ｈｚ。
ＩＨ）、４．７８（ｄｄ、Ｊ＝９．１０Ｈｚ、ＩＨ）、
５．５８（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、ＩＨ）、６．６５（ｄ、Ｊ
−９Ｈｚ、ＩＨ）。
６．９０（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、ＩＨ）、’６．９８（ｄｄ
、Ｊ＝９゜２Ｈｚ、ＩＨ）、７．１０−７．２４（ｍ、
２Ｈ）。
実施例１０ ７．４５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、ＩＨ）、７．５０（ｄ、Ｊ
＝２Ｈｚ。
ＩＨ）、７．７４（ｄｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、ＩＨ）。
実施例１１ ＣＮ ＣＮ 実施例７に記載の方法と類似した方法により。
Ｄ８から灰白色結晶の表題化合物を得た。融点２４４〜
２４６℃（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）。
’　Ｈｎｍｒ　（ＤＭＳＯ−ｄｏ　）δ１．０２（！ｌ
、３Ｈ）、１．３０（ａ。
３Ｈ）、２．７５（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、３Ｈ）、４．００
（ｄｄ、Ｊ＝６．１０Ｈｚ、ＩＨ）、５．０３（ｄｄ、
Ｊ＝９．１０Ｈｚ、ＩＨ）。
５．６０（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、ＩＨ）、７．２０−７．３
０（ｍ、２Ｈ）。
実施例７に記載の方法と類似した方法により。
１■（ｎｍｒ（ｄ、−ＤＭＳＯ）　　δ１．２７　（１
１，３Ｈ）　：　１゜４１（ｓ。
３Ｈ）：１．８８（ｄｄ、Ｊ＝１２，１４Ｔ（Ｚ、ＩＨ
）：２１１（ｄｄ、Ｊ＝６．１４Ｈｚ、ＩＨ）：２．７
４（ｄ、Ｊ＝５）ｆｚ。
３Ｂ）；４．９８−５．１６（ｍ、ＩＨ）：　　６．９
１　（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ。
ＩＨニア、２０−７．４８（ｍ、２Ｈ）；７．５５−７
．６７（ｍ、２Ｈ）。
実施例１２ ＮＳＯ＊ＮＨｔ 乾燥テトラヒドロフラン７ＩＩ＋／中のトランス−３−
アセトキシー６−シアノー３．４−ジヒドロ２．２−ジ
メチル−４−Ｎ−（Ｎ’−メチルチオウレイド）−２Ｈ
−べｙゾビラ７（ＤＩ）０．５７Ｐの攪拌溶液に、トル
エン中のホスゲン（１，９３Ｍ）１５−を０℃で窒素雰
囲気下に加えた。この反応容器を密閉し、室温着で温め
、７２時間撹拌した。
溶媒を真空蒸発させ、残留物を乾燥テトラヒドロフラン
７１に溶解し、水浴温度へ冷却した後Ｎ。
Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１．３　ｍ／を攪拌下
に加えた。３０分後この混合物を室温へ温め、窒素雰囲
気下に１時間攪拌した。溶媒を真空蒸発させ、残留物を
ジエチルエーテル／ジイソプロピルエーテル（１：１）
溶液でつき砕き、溶媒を真空蒸発させて褐色のガム状物
質を得、これをアセトニトリル５＋ｔ／に溶解した。ス
ルファミド０．５１を加え、この反応混合物を室温で１
０日間放置した。
溶媒を真９Ｍ発させ、残留物をクロロホルムと水（希塩
酸でｐＨ７に整整）とに分配した１、有機相を水１次に
プラインでさらに洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
濾過し、溶媒を真空蒸発づせて褐色の油を得た。カラム
クロマトグラフィー（１（ｉｅｓｅｌｇｅｌ　　６０　
りａｏホルム／メタノール４５：１で溶出）およびその
後のクロマトグラフィー（中性アルミナ、勾配溶ｍ　：
　Ｏ−５％メタノール−クロロホルム）Ｋよ！ｌｌ無色
の油として表題化合物９０ｑを得々。
’Ｈｎｍｒ（ＣＤＣＩ、）δ１．３７　（ａ、　３Ｈ）
　：　１．４３　（ｓ、　３Ｈ）　：２．１６　（ｓ、
　　３Ｈ）　：　２．８８　（巾広シグナル、３Ｈ，ｄ
ａＭ６０）ｉの添加によシー重線に崩壊）：４．６５（
巾広１ｍ、２Ｈ。
ｄ、−ＭｅＯＨの添加によシ消失）：５．０８（巾広シ
グナル、２Ｈ１ｄ、−ＭｅＯＨの添加によりδ５．１８
でｄ、　Ｊ−１０Ｈｚ、　ＩＨに崩壊）：５．３７（巾
広シグナル、ＩＨ）：６．９０（ｄ、Ｊ＝９Ｔ（ｚ、　
ＩＨ）　：　７．２２　（巾広ｓ、ＩＨ，ｄ、−ＭｅＯ
Ｈの添加により消失）：　７．４７（ｄｄ、Ｊ＝２．９
Ｈｚ、ＩＨ）ニア、６６（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、ＩＨ）。
ＦＪｔＯＡｅ−ジイソプロピルエーテル）。
’Ｈｎｍｒ（ｄ＠−アセトン）δｉ、２６　（ａ、　　
３Ｈ）　：　１．４？（８，３Ｈ）：２．９５（巾広ａ
、３）Ｉ）：３．８１　（ｄｄ、Ｊ＝６、　１０）１ｚ
、　　ＩＨ）　：　５．１６　（巾広８．ＩＨ）：５３
７（巾広ｓ、ＩＨ）：５．６４（ａ、２Ｈ）；６．４６
（巾広ａ、ｉＨ）：６９１　（ｄ、　　Ｊ＝９Ｈ２，Ｉ
Ｍ）　；　７．２１　（巾広ｓ、ＩＨ）ニア、５４（ｄ
ｄ、Ｊ＝２，９１１ｚ、ＩＨ）ニア、７７（巾広”＊　
　’ｕ）−ＮＳＯ，ＮＨｔ ＮＣＯＮＨ。
実施例２のＮ′−シアノ−Ｎ′−メチルグアニジンの製
法に類似した方法により、Ｅ１２から白色結晶質固体の
表題化合物を得な。融点１６０〜１６５℃■−シアノ−
Ｎ−トランス−４−（６−ジアツー３．４−ジヒドロ−
２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾビラン−３−オール）
−Ｎ’−メチルグアニジン（Ｅ２）ｏｕｆを加温エタノ
ール２０Ｍ／に溶解し、ＩＮ塩酸５ゴを加え、この溶液
を約４５℃で３０分間加熱した。溶媒を真空蒸発させ、
残留物をクロロホルムと水に分配し、水相を飽和炭酸ナ
トリウム溶液で中和し、有機相を分離し、プラインで洗
った後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
濾過および溶媒の蒸発後にガム状物質を得、これをクロ
マトグラフィー（クロマトトロン−Ｋｉｅａｅｌｇｅｌ
　６０：　勾配溶出：０−１０％メタノール／クロロホ
ルム）にかけて白色泡状物の表題化合物０．１４５　ｔ
を得た。
ＩＨｎｍｒ（ｄ、−ＤＭＳＯ）δ１．１６（１１，３Ｈ
）：１．４０（ａ。
３Ｈ）　：　２．７６　（ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ、　　３Ｈ
，−Ｄｔ　Ｏの添加により一重線に崩壊）； ３．５１−３．７８（巾広シグナル、ＩＨ）：　４．９
０−５．３０（巾広シグナル、ＩＨ）：５．４４−５．
９７（巾広シグナル、２Ｈ，ＤｔＯの添加により消失）
：６０６（巾広８゜ＩＨ，Ｄ、Ｏの添加により消失）：
６−５Ｏ−６８０（巾広シグナル、ＩＨ，Ｄ、Ｏの添加
によシ消失）：６．９２（ｄ、　　Ｊ−１０Ｈｚ、　　
ＩＨ）　；　７．５１　７．６８　（ｍ、　　２Ｈ）　
：９．４２−９．７Ｑ（巾広シグナル、　　ＩＨ，Ｄ、
０の添加によシ＃消失）。
実施例１５ ＣＮ 実施例７に記賊の方法と類似した方法によシ。
ＤＩＯから白色微結晶質固体の表題化合物を得た。
融点２２３−２２４℃（ＥＬＯＡｃ−ペンタン）。
〔ｔｘ〕Ｄ２ｏ　（（！＝１．　ＭｅＯＨ）ｘｌ、９゜
’Ｈｎｍｒ（ｄｇ−ＤＭＳＯ）δ１．１５（ｓ、３Ｈ）
：１．４１（ａ。
３Ｈ）：２．７５（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、３Ｈ）：３．７２
（ｄｄ、Ｊ＝６．１０Ｈｚ、ＩＨ）；４．７９（ｄｄ、
Ｊ＝８．１０Ｈｚ、ＩＨ）：：７．１８−７．３５　（
ｍ、２Ｈ）：　７．４８　（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、ＩＨ）ニ
ア、６２（ｄｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、ＩＩ（）。
実施例１６ ＣＮ 乾燥テトラヒドロフラン２５ｍ／中のＮ′−シアノ−Ｎ
−トランス−４−（６−ジアツー３．４−ジヒドロ−２
，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾビラン−３−オール
）−Ｎ′−メチルグアニジン（Ｅ２：０．５ｆおよび水
素化す）　ＩＪウム（鉱油中の８０％分散体）５８ｗ９
を窒素雰囲気下で還流しながら１７時間加熱した。トル
エン２５ｒｎｔを加え、この混合物を窒素雰囲気下に還
流しながらさらに２４時間加熱した。冷却後との混合物
を濾過し、残渣を酢酸エチルで十分に洗った。炉液を真
空下で蒸発乾固させて黄色の固体０．４５ｆ’を得、サ
ンプル（ｏ、　ｔ　ｙ　）をカラムクロマトグラフィー
（Ｋｉｅａｅｌｇｅｌ　６０．２　％メタノールー９８
チクロロホルムで溶出）にかけてレモン色の固体として
表題生成物５８ηを得た。りＯＯホルムから再結晶して
無色の微結晶質固体を得た。融点２４９〜２２５２℃（
分Ｍ）。
’ｌ（ｎｍｒ（δ６−ＤＭＳＯ）δ１．３９（８，６Ｈ
）：２９３（ｓ。
３Ｈ）；５．３６（ｓ、ＩＨ）；７．０１（ｄ、Ｊ＝９
Ｈ７，ＩＨ）ニア、６８（ｄｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、ＩＨ
）；７．８４（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ。
ＩＨ）：９．２２（ｓ、ＩＨ）：１１．７９（巾広ｓ、
　　１Ｂ、）。
ＣＣＨ１ ＩＭＳ溶液中のメチルアミン２ｄを、エタノール３ｄ中
のＮ′−アセチル−Ｎ−４−（）ランス−６−ジアツー
３．４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベン
ゾビラン−３−オール）カルパミミドチオ酸メチルエス
テル０．２２　Ｆの溶液に加えた。２６時間後溶媒を真
空蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解した。有機溶液
を順次水、希塩酢、水およびプラインで洗い、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。この溶液を濾過し、真空蒸発づ
せた。得られたガム状物質をクロマトグラフィー（シリ
カゲル；勾配溶出：Ｏ−２％メタノール／クロロホルム
）にかけて白色固体の表題化合物を得た。融点１６６〜
１６７℃。
ＩＩ　ｎｍｒ（ｄ＠−ＤＭＳＯ）δ１．２９（８，３Ｈ
）：１．５１（ＩＩ。
ＪＨ）　：　２．１０　（１１，３Ｈ）　：　２．９４
　（ａ、　　３Ｈ）　：３．７２　（ｄ−Ｊ＝１０Ｈｚ
、ＩＨ）：４．３０−５．３０（巾広シグナに、　ＩＨ
）：５．１３（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、ＩＨ）：６．９３（
ｄ、Ｊ＝（ＪＨｚ。
ＩＨ）ニア、４９（ｄａ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、ＩＨ）ニア
、６３（ｄ。
Ｊ＝２Ｈｚ、ＩＨ）：１０．２８（巾広ｍ、ＩＨ）。
薬理データ １６　　抗高血圧作用 収縮期血圧はＩ　、　Ｍ、　Ｃ１ａｘｔｏｎ、　Ｍ、　
Ｇ、　Ｐａｌｆｒｅｙｍａｎ。
Ｒ，）Ｌ　Ｐｏｙａｅｒ、　Ｒ，、Ｌ、　Ｗｈ　ｉｔ　
ｉｎｇ、　ＥｕｒｏｐｅａｎＪｏｕｒｎａｌ　　ｏｆ　
　ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、　３７．１７９（１９７
６）に記載されるティルーカフ（ｔａｉｌ　Ｃｕｆｆ）
法の変法により記録した。脈拍の表示にｆｉＷ＋ＷＢＰ
Ｆ録装置８００５型装置８００５型すべての訓電に先立
って６ラツトは加温し六環境（３３５±０５℃）に入れ
、その後拘束ケージに移した。血圧の決定は少なくとも
５回の読取υの平均であった。収縮期血圧が１８０ｍｍ
Ｈｒを越える自然発生高血圧ラット（年齢１２〜１８週
）は高血圧症であると見なした。
実施例２，６．８および１０の化合物は１〜／む（経口
）の用量で血圧を２０〜３０％低下させた。
２、気管支拡張作用 雄モルモツ）　（３００〜６００Ｆ）は頭を強打するこ
とによシ気絶させ、頚動脈から血液を流出させた。気管
を露出させ、結合組織を含まないよう切除し、そして３
７℃の酸素添加Ｋｒｅｂｓ液に移した。
次に、気管全体をその縦軸に沿ってらせん状に切断し、
このらせんを縦方向に分割することにより。
らせん標本（気管あたり２本）を作製した。それぞれの
標本Ｆｉ３７℃の１（ｙｅｂａ　液を満たした１０−器
官浴の中に絹糸を使って固定し、０．と共に５０％ＣＯ
！を送入した。標本の静止張力を２Ｆに設定し、気管支
筋の緊張の変化はＵＰＩ（２オンス）力およびＬｉｎａ
ｅｉａペン記録装置に接続した置換トランスデユーサ−
（Ｏｒｍ＠ｄ　Ｌｔｄ）を用いて等尺的（アイソメトリ
カル）に監初した。全部の標本は６０分間平衡化させた
。この平衡化の間、標本は１５分おきに上方置換によシ
洗い、必要ならば機械的顕微操作装置を用いて静止張力
を２２に再調整した。
ひとたび一定の静止張力が得られたら、標本に被験化合
物（１０−ｓ〜２Ｘ１０−ｓＭ）を同時に投与し、最後
に１０−’Ｍインプレナリンの添加によシ最大弛緩を達
成し穴。被験化合物によって誘起された緊張の低下は、
１０−”　Ｍイソブレナリンの存在下で誘起された全弛
緩の百分率として表した。その後、適当な濃度−弛緩曲
線を作成し、効力（ｘｃｓｏ）の値を得た。
（Ｋｒｅｂａ液の組成は塩化ナトリウム１１８．０７ｒ
ｎＭ、炭酸水素ナトリウム２６．１９　ｍＭ、塩化カリ
ウム４．６８ｍＭ、オルトリン酸カリウム１．１８ｍＭ
、硫酸マグネシウム充水［１，８ｍＭおよび塩化カルシ
ウム２．５２ｍＭ、約ｐＨ７，４５である。〕実施例２
の化合物はＩＣ，。値が５．５μｍｏｌであった。
代理人　弁理士　　秋　沢　政　光 他１名 １自発手の’ｃ：？＋ｆｆ正−Ｙ 触；ｊ＋Ｌ７−２３９７９／号 ２２発明の名１１； ｎ１規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物３、
補正をする者 １７１件との関係　　出　願　人 住　所　イギリス国、ミドルセックス用、ブレンｉ・フ
Ａ・−ド、グレートウェストＵ−ド、ビーヂ十ムハウス
（番ＪＩ！ｌなし）名１＋＋；　　Ｌ’−チ中ム響グル
ープーピーエルシ−４、代理人

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、ａおよびｂは一緒になつて−Ｏ−または−ＣＨ
    ＿２−結合もしくは単結合を形成し；ＹはＮであり且つ
    Ｒ＿２は水素である；か、あるいは ＹはＣ−Ｒ＿１であり、ここで Ｒ＿１およびＲ＿２のうち一方は水素であり、他方はニ
    トロ、シアノ、ハロ、ＣＦ＿３ホルミル、アルドキシム
    、ＣＦ＿３Ｏ、ＮＯ＿２−ＣＨ＝ＣＨ−、ＮＣ−ＣＨ＝
    ＣＨ−；基ＲｘＸ−（ここでＲｘはＣ＿１＿−＿６アル
    キル、アリールまたはヘテロアリールであり、これらの
    基のいずれも１個、２個ま六は３個のＣ＿１＿−＿４ア
    ルキル、Ｃ＿１＿−＿４アルコキシ、ニトロ、ハロ、Ｃ
    Ｆ＿３およびシアノで置換されていてもよく、ＸはＣ＝
    Ｏ、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｏ．Ｏ、ＣＨＯＨ、ＳＯ、ＳＯ＿
    ２、Ｏ．ＳＯ、Ｏ．ＳＯ＿２、ＣＯＮＨ、Ｏ．ＣＯＮＨ
    、Ｃ＝Ｓ、Ｏ．Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝Ｓ．Ｏ、ＣＨ．ＳＨ、ＳＯ
    ＮＨ、ＳＯ＿２ＮＨ、Ｏ．ＳＯＮＨ、Ｏ．ＳＯ＿２ＮＨ
    、ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ＝ＮＨＯＨ、またはＣ＝ＮＮＨ
    ＿２である）、または基ＲｙＲｚＮＳ−（ここでＲｙお
    よびＲｚは独立して水素またはＣ＿１＿−＿６アルキル
    であり、ＺはＣ＝Ｏ、ＳＯまたはＳＯ＿２である）であ
    る；かあるいは Ｒ＿１は（ヒドロキシ、Ｃ＿１＿−＿６アルコキシ、１
    個または２個のＣ＿１＿−＿６アルキル基で置換されて
    いてもよいアミノ、Ｃ＿１＿−＿７アルカノイルアミノ
    、Ｃ＿３＿−＿８シクロアルキルオキシまたはＣ＿３＿
    −＿８シクロアルキルアミノで場合により置換された）
    Ｃ＿３＿−＿８シクロアルキル基もしくはＣ＿１＿−＿
    ６アルキル基であり、且つＲ＿２は水素である；か、あ
    るいは Ｒ＿１およびＲ＿２のうち一方はニトロ、シアノまたは
    Ｃ＿１＿−＿３アルキルカルボニルであり、他方はニト
    ロ、シアノ、ハロ、Ｃ＿１＿−＿３アルキルカルボニル
    、メトキシ、または１個もしくは２個のＣ＿１＿−＿６
    アルキルまたはＣ＿２＿−＿７アルカノイルで置換され
    ていてもよいアミノから選ばれる異なる基であり；Ｒ＿
    ３およびＲ＿４のうち一方は水素またはＣ＿１＿−＿４
    アルキルであり、他方はＣ＿１＿−＿４アルキルである
    ；か、あるいは Ｒ＿３およびＲ＿４は一緒になつてＣ＿２＿−＿５ポリ
    メチレンを形成し； Ｒ＿５は水素、ヒドロキシ、Ｃ＿１＿−＿６アルコキシ
    またはＣ＿１＿−＿７アシルオキシであり、且つＲ＿６
    は水素である；か、あるいは Ｒ＿５およびＲ＿６は一緒になつて単結合を形成し；Ｒ
    ＿７は水素、Ｃ＿１＿−＿６アルキル、Ｃ＿３＿−＿６
    シクロアルキル、Ｃ＿２＿−＿６アルケニルまたはＣ＿
    ２＿−＿６アルキニルであり、且つＲ＿３は水素または
    Ｃ＿１＿−＿６アルキルである；か、あるいは Ｒ＿７およびＲ＿８は一緒になつてＣ＿２＿−＿４ポリ
    メチレンを形成し； Ｒ＿９はＣＮ、ＮＯ＿２、ＣＯＲ＿１＿０またはＳＯ＿
    ２Ｒ＿１＿０（ここでＲ＿１＿０はＣ＿１＿−＿３アル
    キル、ＮＨ＿２、ＮＨ（Ｃ＿１＿−＿３アルキル）、Ｃ
    Ｆ＿３、またはＲｘに関して定義したように置換されて
    いてもよいフェニルである）であり；そして Ｒ＿３Ｎ（ＮＲ＿６）ＮＨＲ＿７の部分は、Ｒ＿５がヒ
    ドロキシ、Ｃ＿１＿−＿６アルコキシまたはＣ＿１＿−
    ＿７アシルオキシである場合、Ｒ＿３基に対してトラン
    スである〕で表される化合物またはその薬学的に許容し
    うる塩。
  2. （２）ＹはＮまたはＣ−Ｒ＿１であり且つａおよびｂは
    一緒になつて−Ｏ−結合を形成するか、あるいはＹはＣ
    −Ｒ＿１であり且つａおよびｂは一緒になつて単結合を
    形成する、請求項１記載の化合物。
  3. （３）Ｒ＿３およびＲ＿４は両方ともメチル基である、
    請求項１または２記載の化合物。
  4. （４）式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１＾１はニトロ、シアノ、ＣＦ＿３、メチ
    ル、エチル、イソプロピルまたはアセチルであり；ａ＾
    １およびｂ＾１は一緒になつて−Ｏ−結合または単結合
    を形成し；そしてＲ＿５〜Ｒ＿９は請求項１で定義した
    とおりである〕で表される、請求項１または２記載の化
    合物。
  5. （５）Ｒ＿１＾１はシアノである、請求項４記載の化合
    物。
  6. （６）Ｒ＿５はヒドロキシであるか、あるいはＲ＿５お
    よびＲ＿６は一緒になつて単結合を形成する、請求項１
    〜５のいずれか１項記載の化合物。
  7. （７）Ｒ＿７およびＲ＿８は独立して水素またはメチル
    から選ばれる、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合
    物。
  8. （８）Ｒ＿９はシアノである、請求項１〜７のいずれか
    １項記載の化合物。
  9. （９）次の化合物： Ｎ−トランス−４−（３−アセトキシ−６−シアノ−３
    ，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾ
    ピラン）−Ｎ″−シアノ−Ｎ′−メチルグアニジン； Ｎ″−シアノ−Ｎ−トランス−４−（６−シアノ−３，
    ４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピ
    ラン−３−オール）−Ｎ′−メチルグアニジン；Ｎ−ト
    ランス−４−（３−アセトキシ−６−シアノ−３，４−
    ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン
    ）−Ｎ″−シアノ−Ｎ′−ｔ−ブチルグアニジン； Ｎ″−シアノ−Ｎ−トランス−４−（６−シアノ−３，
    ４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピ
    ラン−３−オール）−Ｎ′−ｔ−ブチルグアニジン； トランス−６−シアノ−４−〔２−（Ｎ−シアノイミノ
    ）イミダゾリジン−１−イル〕−３，４−ジヒドロ−２
    ，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール
    ； Ｎ′−シアノ−Ｎ−４−トランス−６−シアノ−３，４
    −ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラ
    ン−３−オール）グアニジン；Ｎ″−シアノ−Ｎ−トラ
    ンス−４−（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，２−
    ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−オール）−Ｎ
    ′−メチルグアニジン； Ｎ″−シアノ−Ｎ−トランス−４−（３，４−ジヒドロ
    −２，２−ジメチル−２Ｈ−ピラノ〔３，２−ｃ〕ピリ
    ジン−３−オール）−Ｎ′−メチルグアニジン； Ｎ″−シアノ−Ｎ−トランス−４−（６−エチル−３，
    ４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピ
    ラン−３−オール）−Ｎ′−メチルグアニジン； Ｎ″−シアノ−Ｎ−トランス−３−（５−シアノ−１，
    １−ジメチル−インダン−２−オール）−Ｎ′−メチル
    グアニジン； Ｎ″−シアノ−Ｎ−（６−シアノ−３，４−ジヒドロ−
    ２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン）−Ｎ′−
    メチルグアニジン； Ｎ−トランス−４−（３−アセトキシ−６−シアノ−３
    ，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾ
    ピラン）−Ｎ′−メチル−Ｎ″−スルファモイル−グア
    ニジン； Ｎ−トランス−４−（６−シアノ−３，４−ジヒドロ−
    ２，２−ジメチル−２Ｈ−ベンゾピラン−３−オール）
    −Ｎ′−メチル−Ｎ″−スルファモイル−グアニジン； Ｎ″−カルボキサミド−Ｎ−トランス−４−（６−シア
    ノ−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−
    ベンゾピラン−３−オール）−Ｎ′−メチルグアニジン
    ； （３Ｓ，４Ｒ）−Ｎ″−シアノ−Ｎ−４−（６−シアノ
    −３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベ
    ンゾピラン−３−オール）−Ｎ′−メチルグアニジン； Ｎ″−シアノ−Ｎ−４−（６−シアノ−２，２−ジメチ
    ル−２Ｈ−１−ベンゾピラン）−Ｎ′メチルグアニジン
    ；および Ｎ″−アセチル−Ｎ−４−トランス−６−シアノ−３，
    ４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピ
    ラン−３−オール）−Ｎ′−メチルグアニジン より成る群から選ばれる化合物。
  10. （１０）請求項１記載の化合物の製造方法であつて：（
    １）（Ｒ＿７が水素以外の基であり且つＲ＿９がＣＮま
    たはＳＯ＿２ＮＨ＿２である場合）、式（III）：▲数
    式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｙ′およびＲ′＿２はそれぞれＹおよびＲ＿２
    もしくはそれらに転化しうる基であり；Ｒ＿５′は保護
    ヒドロキシまたはヒドロキシ以外のＲ＿５であり；そし
    て残りの記号は請求項１で定義したとおりである〕の化
    合物をホスゲン（ＣＯＣｌ＿２）およびｉ）Ｒ＿８がＣ
    Ｎであるときシアナミドと、またはｉｉ）Ｒ＿９がＳＯ
    ＿２ＮＨ＿２であるときスルファミドと反応させ；次い
    で所望により又は必要に応じて任意にＹ′、Ｒ′＿２お
    よび／またはＲ＿５′をＹ、Ｒ＿２およびＲ＿５へ転化
    し；任意にＲ＿６が単結合を形成する化合物をＲ＿６が
    水素である化合物へ転化し；その後任意にその薬学的に
    許容しうる塩を形成する；または （ｉｉ）（Ｒ＿７およびＲ＿８が一緒になつてＣ＿２＿
    −＿４ポリメチレンを形成する場合）、Ｎ−シアノジチ
    オイミノ炭酸ジメチルを式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ｎは２，３または４であり、残りの記号は請求
    項１で定義したとおりである〕の化合物と反応させ；次
    いで所望により又は必要に応じて任意にＹ′、Ｒ＿２′
    および／またはＲ＿５′をＹ、Ｒ＿２およびＲ＿５へ転
    化し；その後任意にその薬学的に許容しうる塩を形成す
    る；または （ｉｉｉ）（Ｒ＿７およびＲ＿８が一緒に結合していな
    い場合）、式（VII）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） 〔式中、Ｒ＿５＾１はヒドロキシまたは水素であり、残
    りの記号は請求項１で定義したとおりであり、そしてＲ
    ＿５＾１がＯＨであるとき、Ｒ＿５ＮＨ基とＲ＿５＾１
    基とはトランスである〕の化合物を、式（VIII）：▲数
    式、化学式、表等があります▼（VIII） 〔式中、Ｌは離脱基であり、Ｅは離脱基または定義した
    通りのＮＨＲ＿７であり、そしてＲ＿９は請求項１で定
    義したとおりである〕の化合物と反応させ；次いでＥが
    離脱基である場合、得られた化合物をＲ＿７ＮＨ＿２と
    反応させ；所望により又は必要に応じてＲ＿９を他のＲ
    ＿９へさらに／またＹ′および／またはＲ＿２′をＹお
    よび／またはＲ＿２へ転化し；任意にＲ＿５＾１ヒドロ
    キシ基を他のＲ＿３またはＲ＿５とＲ＿６が一緒になつ
    て単結合を形成する化合物へ転化し；その後任意にその
    薬学的に許容しうる塩を形成する。 ことから成る上記方法。
  11. （１１）請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物およ
    び製剤学的に許容しうる担体を含有する薬剤組成物。
  12. （１２）活性治療物質として用いるための請求項１〜９
    のいずれか１項記載の化合物。
  13. （１３）高血圧症および／または呼吸器疾患の治療に用
    いるための請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
  14. （１４）高血圧症および／または呼吸器疾患の治療用医
    薬を製造するための請求項１〜９のいずれか１項記載の
    化合物の使用。
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