JPS6254786B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新化合物の製造方法に関する。さらに
特に本発明はベンゼン環が５(6)の位置で置換され
ている駆虫効果のあるベンズイミダゾール−２−
カルバメート誘導体の製造方法に関する。 ５(6)の位置で置換されていないすなわちここで
記載され、特許請求しているものとは異なる置換
基で置換されている駆虫効果のあるベンズイミダ
ゾール−２−カルバメート誘導体は当業で既に知
られている（たとえば米国特許第3480642号、第
3573321号、第3574845号、第3578676号および第
3595870号各明細書）。 関連の抗真菌化合物はまた米国特許第2933504
号および第3010968号の各明細書に示されてい
る。 本発明の目的化合物であるベンゼン環置換ベン
ズイミダゾール−２−カルバメート誘導体は次の
式で表わすことができる： 〔式中Ｒは１〜４個の炭素原子を有する低級アル
キル基であり；R¹は−Ｓ（Ｏ）_oＸまたは−SOY
であり、Ｘはハロゲンまたはシアノ基で置換され
た低級アルキル、非置換フエニルまたは低級アル
キル、ハロゲンまたは低級アルコキシで置換され
たフエニルであり、ｎは１であり、そしてＹは−
CH₂−Ｏ−低級アルキルまたは−C₂H₄−Ｏ−低
級アルキルであり、R¹置換基は５(6)位にある〕。 式（）の化合物は、式 （式中Ｒ^1*は−Ｓ（Ｏ）_nＸまたは−SYであり、
ｍは０であり、そしてＲ、ＸおよびＹは前記定義
の意味を有する）の化合物を酸化して、Ｒ^1*が
−Ｓ（Ｏ）_nＸ基である場合にはR₁が−Ｓ（Ｏ）_oＸ
を表わす式の化合物を、およびＲ^1*が−SY基
である場合には、R₁が−SOYを表わす式の化
合物を生成させ、所望により、生成する化合物を
生理学的に許容されうるその塩に変換することを
含む方法により製造できる。 本詳細な説明および特許請求の範囲において使
用されている「低級アルキル」は全体で１ないし
４個の炭素原子あるいは１ないし６個の炭素原子
を有する直鎖および側鎖のアルキル基を示し、し
たがつて一級、二級および三級アルキル基を含
む。典型的な低級アルキルはたとえばメチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−アミル、ｎ−
ヘキシルおよび類似のものを含む。「アルコキ
シ」は式RO−（式中Ｒは上で定義した低級アルキ
ルである）を有する基を示す。典型的なアルコキ
シ基はたとえばメトキシ、エトキシ、ｔ−ブトキ
シ、およびその類似のものを含む。「ハロ」はヨ
ウ素、臭素、塩素およびフツ素を示す。「アリー
ル」はフエニルのような芳香族、炭化水素基を示
す。「アルキルチオ」、「アルキルスルフイニル」
および「アルキルスルフオニル」はそれぞれ式
RS−、

【式】および

【式】（Ｒは上で定義し た１ないし６個の炭素原子を有する低級アルキル
である）を有する基を示す。本発明の目的化合物
および製剤上可能な無機あるいは有機酸で形成さ
れたその無毒性酸塩はたとえば一般の毛様線虫
（Trichostronglylus）、針金虫（Haemonchus）、
オステルタギア（Ostertagia）、クーペリア
（Cooperia）、円虫（Nematodirus）、および糞線
虫（Strongyloides）によつて表わされる成虫お
よび未成虫を含むほ乳動物の寄生虫に対して、そ
して特にたとえば回虫（Nematospiroides
dubius）、矮小条虫（Hymenolepis nana）、シフ
アキアオプベラダ（Syphacia Obvelata）および
あるいはアスピキユラリステトラプテラ
（Aspiculuristetraptera）に対して広範囲の活性
を有す。特にこれらの化合物は経済的に重要な動
物の腸管のいろいろな寄生虫症に対し高い活性を
示し宿主の動物に対しては低い組織毒性を示すと
いうことがわかつている。 本発明の目的化合物はまた抗真菌剤としてもま
た有用で、特に経済的に重要な植物の真菌病を制
御するのに組織的抗真菌剤として有用である。 記載の駆虫および抗真菌性に加えて本発明のあ
る化合物は本発明の次の化合物の製造の中間体と
してもまた有用である。たとえば５(6)−スルフイ
ニル化合物を製造するとそれから対応する５(6)−
スルフオニル化合物の製造の出発物質として利用
される。 化合物が塩基を持つ場合、ここで使用される無
毒性塩は当業で一般に使用されている塩のように
塩基性化合物の抗真菌性あるいは駆虫性に逆の効
果を示さない本化合物の製剤学的に可能な塩を示
す。たとえばそのような無毒性塩には、たとえば
硫酸、スルホン酸、スルフアミン酸、硝酸、リン
酸、塩酸およびその類似のもののような無機塩酸
そしてたとえば酢酸、クエン酸、乳酸、パルミチ
ン酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、安息香酸
およびその類似のもののような有機酸塩を含む。
化合物が酸塩を持つ場合、無毒性塩はたとえばナ
トリウム、カリウム、アンモニウムおよびその類
似のものの塩のように陽イオン塩を含む。 本化合物の投与量は使用される実際の化合物お
よび投与される動物の体重に依る。けれども一般
に１日当りの投与量は通常投与する動物の体質で
５mg／Kgと100mg／Kgの間である。活性成分は混
合飼料として動物のえさと混合して動物に投与す
るか、駆虫成分投与するのに無毒性の担体と処方
して投与する。担体はたとえばゼラチンカプセル
のような経口で消化する活性成分の容器でもよ
く、あるいはとうもろこしでんぷん、白土、乳
糖、蔗糖、リン酸カルシウム、ゼラチン、ステア
リン酸、寒天、ペクチンあるいはその類似物を含
むこの性質の医薬品に通常使用されている種類の
賦形剤であつてもよい。適切な液担体の例として
ピーナツ油、ごま油および水がある。 医薬品の場合は食物と混合しない場合に広範な
剤形が採用することができる。従つて固形担体を
使用する場合は化合物は錠かあるいはカプセルで
投与することができる。液体の担体を使用する場
合はその医薬品は軟ゼラチンカプセルあるいは懸
濁液の形で投与できる。 本発明の方法の原料化合物は一般にベンゼン核
の隣接位置（すなわち１および２の位置）にニト
ロおよびアミノあるいはアシルアミノ（たとえば
アセトアミド）置換基およびベンゼン核の４ある
いは５の位置（それは製造するベンズイミダゾー
ル化合物の５あるいは６位置である）で望みの
R¹基（あるいは反応して望みのR¹基を得る）を
持つベンゼン出発物質から製造することができ
る。ニトロ基をアミノ基に還元すると１および２
の位置にアミノ基を持つベンゼン誘導体を得る。
それからジアミノ化合物を１・３−ビス（アルコ
キシ−カルボニル）−ｓ−アルキル−イソチオウ
レアと反応させると対応する５(6)−置換ベンズイ
ミダゾール２−カルバメート誘導体を得る。 ベンゼン出発物質の４あるいは５の位置の官能
基はたとえば残りのベンゾイミダゾール２−カル
バメートの形成の間その位置で不変のままにして
おくことのできるチオシアナトであり得るかない
しは既知の反応でアルキルチオあるいはアリール
チオ基にそして順に既知の反応によりアルキルあ
るいはアリールスルフイニルあるいはアルキルあ
るいはアリールスルフオニル基と転換することが
できる。４あるいは５の位置の官能基はまた塩素
であることができ、それは置換あるいは非置換の
アリールメルカプタンと反応させて対応するアリ
ールチオ化合物を得、さらにそれは順番にたとえ
ばアリールスルフイニル化合物に転換することが
できる。この点に関してチオシアナト、塩素等出
発物質は以前に文献で報告した化合物である。 これらの段階を例示し特に５(6)−アルキルスル
フイニル、５(6)−アルキルスルフオニル、そして
５(6)−チオシアナト−ベンズイミダゾール−２−
カルバメートを生成するために採用される反応順
は次の通りである。 式中Ｚは採用した反応体およびあるいは反応条
件により、

【式】あるいは

【式】（式中 R²は上で定義したと同じで特に１−６個の炭素
原子を有する低級アルキル基である）を表わす。 置換あるいは非置換の５(6)−アリールチオ、ア
リールスルフイニルおよびアリールスルフオニル
−ベンズイミダゾール２−カルバメートを製造す
るのに特に有用な反応順序は次の通りである。 式中R²は上記で定義したように特にアリール
でありＺは

【式】あるいは

【式】であり ＭはＯかあるいはＳである。 上記の最初の反応順序の適切な出発物質は１−
アセタミド−２−ニトロ−４−チオシアナートベ
ンゼン（すなわち化合物Ａ）であり、それはF.
ChallengerおよびA.T.petersの方法により製造
することができる。（J.Chem.Soc.1364（1928））
他の反応順序の出発物質はたとえば１−アミノ−
２−ニトロ−４−チオシアナト−ベンゼン、２−
アミノ−４−クロロ−１−ニトロベンゼン、２−
アセタミド−４−クロロ−１−ニトロベンゼン、
１−アセタミド−４−ヒドロキシ−２−ニトロベ
ンゼンおよび１−アミノ−４−ヒドロキシ−２−
ニトロベンゼンを含む。 アシルアミノ基たとえばアセトアミノ基をアミ
ノ基に転換するには上記段階１、６、および14に
例示したようにアシルアミノ基を含む化合物を水
性メタノール中で20℃から100℃で1/4時間から24
時間塩酸のような強酸あるいは水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸カリウムあるいは炭酸
ナトリウムのような強塩基で処理して行なうこと
ができる。強酸か強塩酸基かの選択はベンゼン核
の４あるいは５の位置の置換基に依存し、たとえ
ばチオシアナト置換基の存在ではその置換基をそ
のままにしておく場合は強酸を使用しなければな
らない。一般に他の表われた置換基には強塩基が
使用されるけれども、個々の置換基あるいは化合
物にとつて必要な物質は型にはまつた実験で決定
することができるか、含まれた個々の化合物の性
質および化学安定性から明らかであろう。 上記段階２、７、10および15で例示されている
ニトロ基のアミノ基への還元はたとえばニトロ基
をパラジウム／木炭触媒で水素を使用して触媒的
に還元するといういろいろな方法で行なうことが
できる。この反応はメタノールのような不活性溶
媒で０℃ないし35℃で一般には室温で1/2ないし
２時間行なう。他の適切な溶媒は酢酸エチル、酢
酸およびエタノールを含む。この方法はベンゼン
核の４あるいは５の位置にアリールスルフイニル
あるいはアリールスルフオニル置換基を含む化合
物には特に適している。 もう一つの適切な還元方法としてニトロ含有化
合物を鉄粉および硫酸第一鉄あるいは塩化第一鉄
のような鉄塩で水性メタノール中中性の条件で１
から６時間還流しながら処理する方法がある。他
の適切な反応溶媒に酢酸あるいは濃塩酸そして他
の亜鉛のような適切な金属を含む。鉄粉は別々に
分けて（１度に全部を加えるのに反して）加え、
反応体と反応条件をたとえばスルフイニル化合物
が対応するチオ化合物に還元されていないことを
確めるために注意深く検査することが望ましい。
この方法はアリールチオあるいはアリールスルフ
オニル置換基を含む物質に適している。 チオシアナトあるいはアリールチオ置換化合物
を使用するのに適した還元方法は、そういつた化
合物を−20℃から100℃の範囲の温度一般には室
温で1/2から６時間濃塩酸中で塩化第一スズで処
理する方法である。塩化第一スズ反応体は過量使
用すべきで一般には出発化合物の単位重量あたり
約５部（重量比）を使用する。 反応はまた塩基性水性メタノール中でジチオナ
イトナトリウム（亜硫酸水素ナトリウム）を使用
して10分から６時間還流して行なう。 上記化合物Ｃ、Ｉ、ＭおよびＲで例示したよう
にジアミノ化合物はたとえばそれぞれ反応段階
３、８、11および16によりジアミノ化合物をたと
えば１・３−ビス（メトキシカルボニル）−Ｓ−
メチルイソチオウレアあるいは１・３−ビス（エ
トキシカルボニル）−Ｓ−メチルイソチオウレア
のような１・３−ビス（アルコキシカルボニル）
−Ｓ−アルキルイソチオウレアでたとえば水性メ
タノールあるいは水性エタノールのような水性ア
ルコール溶媒中で室温から反応溶媒の還流温度の
間で1/2から６時間反応させることによつて対応
するベンズイミダゾール２−カルバメート化合物
に転換される。望ましくは反応溶媒はPH４から６
の酸性、たとえば酢酸の充分量（１から２モル）
にしておく。約１から２モル一般には約1.1モル
のイソチオウレア反応体をジアミノ化合物１モル
に対して使用する。 １−アセトアミド２−ニトロ−４−チオシアナ
トベンゼン出発物質のチオシアナト基をアルキル
チオあるいはアリールチオ基への転換、同時にア
セトアミド基のアミノ基への転換は上記段階
（4′）に表わしているようにチオシアナト化合物
（化合物Ａ）をシクロアルキルハライドあるいは
活性アリールハライドのようなアルキルハライド
でジメチルフオリムアミドあるいはメタノールあ
るいはエタノールのようなアルコール溶媒中で水
酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム
あるいは炭酸ナトリウムのような塩基の存在下で
反応させることによつて行なうことができる。反
応は主要反応体の実質的に１モル比を使用して10
℃から50℃の温度で一般には室温で1/4から12時
間行なう。ハライド反応体の炭化水素基がアルコ
ール反応溶媒の炭化水素基と同様でない場合は反
応は望ましくはイソプロパノールあるいはジメチ
ルフオルムアミド中で行なう。任意にチオシアナ
ト基は上記段階(4)で例示したようにアセトアミド
基を変えないで１−アセトアミド−２−ニトロ−
４−チオシアナトベンゼン出発物質を室温でジメ
チルフオルムアミド中でホウ水素化ナトリウムで
1/4から２時間処理し、引き続き前述ハライド反
応体の１つで上記でおいた条件下で処理すること
によつてアルキルチオあるいはアリールチオ基に
転換することができる。 アミノ基のたとえばアセトアミド基のようなア
シルアミノ基への転換は上記段階4″および12に例
示しているように不活性有機反応溶媒に処理する
化合物を溶解しあるいは溶解するように調整した
とえばアセチルクロライドのようなアシルハライ
ドあるいは無水酢酸で処理して便利に行なうこと
ができる。たとえば適切な有機反応溶媒にはピリ
ジンの存在下でのテトラヒドロフラン、水酸化カ
リウムあるいは炭酸カリウムのような塩基の存在
化でのアセテンあるいはピリジン単独などを含
む。無水酢酸はアシル化反応体として使用するこ
とができ、また反応溶媒としても利用できる。そ
のように利用する場合、無水酢酸は実質的に過
量、一般的には反応化合物を溶解するのに充分な
量存在する。既知のSchotten−Baumann反応は
また上記目的で利用することもできる。そういつ
た反応において反応化合物は水性塩基に溶解し、
過量の無水酢酸を加え、沈殿生成物をろ過して集
める。無水酢酸はこれらの反応で利用する場合、
硫酸あるいはパラトルエンスルフオン酸のような
酸性触媒と配合して利用することができる。これ
らの反応はアシル化剤をやや過量（約1.5−２モ
ル）使用して−30℃から室温の温度で1/4時間か
ら24時間典型的に行なう。 本発明の目的化合物を生成させるアルキルチオ
あるいはアリールチオ基の対応するスルフイニル
あるいはスルフオニル基への転換あるいはスルフ
イニルのスルフオニル基への転換は上記段階５、
13および13′に例示したように反応化合物を不活
性溶媒中で過酢酸、過安息香酸、メタクロロ過安
息香酸あるいは過フタル酸のような過酸で処理し
て便利に行なう。適切な溶媒物質はたとえばメチ
レンクロライドあるいはクロロフオルムを含む。
反応化合物が利用することを望んだ個々の反応溶
媒に溶解しない場合は酢酸あるいはメタノールの
ような共溶媒物質を反応化合物を溶解するのに充
分の量利用すべきである。典型的に反応は−30℃
から室温の温度で1/2から６時間行なう。アルキ
ルチオあるいはアリールチオを対応するスルフイ
ニル基に転換することを望む場合、モル量を利用
し、反応条件を反応が望んだよりさらに進まない
ことを確かめるために注意深く検査する。アルキ
ルチオあるいはアリールチオ基を対応するスルフ
オニル基に転換するあるいはスルフイニル基を対
応するスルフオニル基に転換することを望む場合
はたとえば反応化合物１モルあたり２モルの過酸
というように適量の過酸を利用し、反応条件は注
意深く検査する必要はない。そのような転換はま
た任意に水性メタノールあるいは水性アセトニト
リル中で−20から50℃の範囲の温度で1/2から12
時間過ヨウ素酸塩で処理して行なうこともでき
る。 ２−アミノ−４−クロロ−１−ニトロベンゼン
（化合物Ｋ）あるいは２−アセトアミド−４−ク
ロロ−１−ニトロベンゼンを出発物質として利用
する場合、上記反応９に示されているようにそれ
をフエニルメルカプタン、パラクロロフエニルメ
ルカプタンあるいはパラメトキシフエニルメルカ
プタンのような適当なアリールメルカプタンで、
ジメチルフオルムアミド、エタノールあるいはメ
タノールのような不活性溶媒中で水酸化カリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナト
リウムあるいはナトリウム水素化物のような適切
な無機塩基の存在で反応させて、対応する置換あ
るいは非置換の４−フエニルチオ化合物に転換す
ることができる。典型的にこの反応はメルカプタ
ン反応体のやや適量（1.5から２モル）を使用し
て、20℃から150℃の温度（溶媒物質の還流温度
で）約1/2から６時間行なう。上記反応段階17は
段階９の点から上に述べたように行なうことがで
きるが、しかし望ましくはその反応は出発物質と
して２−アセトアミド−４−クロロ−１−ニトロ
ベンゼン（化合物Ｔ）を使用して、ジメチルフオ
ルムアミド中で行なう。２−アミノ−４−クロロ
−１−ニトロベンゼン出発物質はまた塩素をたと
えばベンゼンスルフイネートナトリウムのような
アリールスルフイネート金属塩で置きかえること
によつて対応する４−アリールスルフオニル化合
物に転換することができる。この置換は典型的に
ジメチルフオルムアミド、アセトンあるいはジメ
チルスルフオキシイドのような不活性の有極有機
溶媒中で室温から個々の採用した溶媒の還流温度
の間の温度で、出発物質の実質的に１モル比とス
ルフイネート金属塩を使用して約1/2から６時間
行なう。 ５(6)位置に−OR⁵あるいは−Ｏ（CH₂）_oMR⁷置
換基を持つ化合物は１−アセトアミド−４−ヒド
ロキシ−２−ニトロベンゼンを低級アルケニルハ
ライド（１−ブロモ−プロプ−２−エンのよう
な）、低級アルキニルハライド（１−ブロモ−プ
ロプ−２−インのような）、アラルキルハライド
（ベンジルブロマイドのような）、ハロアルキルア
リールエーテル（２−ブロモエチルフエニルエー
テルのような）、ハロアルキルアルキルサルフア
イド（クロロメチルメチルサルフアイドのよう
な）あるいはハロアルキルアルキルエーテル（ク
ロロメチルメチルエーテルのような）等で反応さ
せることによつて製造することができ、それから
必要に応じ上述したように他の段階を経て望みの
化合物を得る。５(6)の位置に−Ｓ（CH₂）_oMR⁷置
換基を持つ化合物は１−アセトアミド−２−ニト
ロ−４−チオシアナト−ベンゼンを室温でジメチ
ルフオルムアミド中で約1/4から２時間反応さ
せ、ハロアルキルアルキルサルフアイド（クロロ
メチルメチルサルフアイドのように）、ハロアル
キルアルキルエーテル（クロロメチルメチルエー
テルのように）、ハロアルキルアリールサルフア
イド（クロロメチルｐ−クロロフエニルサルフア
イドのように）等で処理することによつて製造す
ることができ、さらに必要に応じ上述したように
他の段階を経て望みの化合物を得る。−
M′（CH₂）_oMR⁷置換基のチオ橋は上述の段階によ
つて対応するスルフイニルおよびあるいはスルフ
オニル橋に転換することができる。 この以前および以降述べられている反応段階に
おいて別に指示されてないかぎり個々の中間生成
物は反応混合物から分離し、本方法の次の段階の
出発物質として使用する前に精製することが望ま
しい。その分離および精製は適当な方法で行なう
ことができる。たとえば典型的な分離方法はろ
過、抽出、蒸発を含み、典型的な精製は結晶化を
含み両方とも薄層クロマトグラフイーおよびカラ
ムクロマトグラフイーを含む。当業者には明らか
である日常の実験で与えられた段階に対して最適
の分離および単離の方法がとられる。 本発明の範囲に入る特定の目的化合物は、たと
えば上記に属するものから適当な出発物質を選択
し、そしてたとえば上記に述べたような特定の反
応段階を選ぶことによつて製造することができ、
望みの化合物を得ることができる。この表現から
みて本発明の範囲に入るが、本明細書に記載され
ていない化合物を含む特定の化合物の製造は当業
者に明らかであろう。 下記にあげる化合物は前記式で示される本発
明の目的化合物の例である： ５(6)−フエニルスルフイニル−２−カルボメト
キシアミノベンズイミダゾール（融点253℃分
解）、 ５(6)−ｐ−フルオロフエニルスルフイニル−２
−カルボメトキシアミノベンズイミダゾール（融
点273℃分解）、 ５(6)−メトキシメチルスルフイニル−２カルボ
メトキシアミノベンズイミダゾール（融点＞300
℃）、 これらの化合物は特に上記に属する寄生虫に対
して実質的活性を示した好ましい化合物である。 本発明の範囲に入る他の目的化合物の例として
は、たとえば ５(6)−フエニルスルフオニル−２−カルボメト
キシアミノベンズイミダゾール（融点＞320℃）、 ５(6)−ｐ−クロロフエニルスルフイニル−２−
カルボメトキシアミノベンズイミダゾール（融点
292℃分解）、 ５(6)−ｍ−クロロフエニルスルフイニル−２−
カルボメトキシアミノベンズイミダゾール、 ５(6)−ｐ−メチルフエニルスルフイニル−２−
カルボメトキシアミノベンズイミダゾール（融点
265〜267℃）、 ５(6)−ｐ−メトキシフエニルスルフイニル−２
−カルボメトキシアミノベンズイミダゾール（融
点275℃分解）、 ５(6)−ｍ−メトキシフエニルスルフイニル−２
−カルボメトキシアミノベンズイミダゾール、 ５(6)−シアノメチルスルフイニル−２−カルボ
メトキシアミノベンズイミダゾール（融点＞325
℃）、 ５(6)−（２−メトキシエチルスルフイニ）−２−
カルボメトキシアミノベンズイミダゾール、（融
点197〜200℃分解）、 ５(6)−（２−エトキシエチルスルフイニル）−２
−カルボメトキシアミノベンズイミダゾール、
（融点167〜170℃分解）、 ５(6)−エトキシメチルスルフイニル−２−カル
ボメトキシアミノベンズイミダゾール（融点200
℃分解）、 ５(6)−チオシアナトメチルスルフイニル−２−
カルボメトキシアミノベンズイミダゾール、 ５(6)−（２・２・３・３−テトラフルオロプロ
プ−１−イルスルフイニル）−２−カルボメトキ
シアミノベンズイミダゾール（融点＞310℃）、 ５(6)−（２・２・３・３・３−ペンタフオロプ
ロプ−１−インスルフイニル）−２−カルボメト
キシアミノベンズイミダゾール（融点＞300℃）、 ５(6)−（２−フエノキシエチルスルフイニル）−
２−カルボメトキシアミノベンズイミダゾール、
（融点227℃分解）、 ５(6)−（２−シアノエチルスルフイニル）−２−
カルボメトキシアミノベンズイミダゾール（融点
227〜228℃分解）、 および対応する２−カルボエトキシアミノ、 ２−カルボプロポキシアミノ−、および２−カ
ルボブトキシアミノ−化合物。 次の特別な説明は当業者に本発明をもつと明ら
かに理解し、実施させるために示してある。それ
は本発明の範囲を限定するものとして考えない
で、単にその例および代表的なものである。 製造１ １の水中Ｓ−メチルイソチオウロニウムサル
フエート175ｇを０℃に冷却し、メチルクロロフ
オルメート162.5ｇを加え、引き続き、750mlの水
中水酸化カリウム250ｇの溶液を０から５℃で加
える。粗生成物をベンゼンで抽出し、そのベンセ
ンを乾燥し蒸発させ、残留物をメタノールから再
結晶する。かくて１・３−ビス（メトキシカルボ
ニル）−Ｓ−メチルイソチオウレアを得る。 同様な方法でメチルクロロフオルメートをエチ
ルクロロフオルメート、プロピルクロロフオルメ
ートあるいはブチルクロロフオルメートに換え
て、１・３−ビス（エトキシカルボニル）−Ｓ−
メチルイソチオウレア、１・３−ビス（プロポキ
シカルボニル）−Ｓ−メチルイソチオウレアおよ
び１・３−ビス（ブトキシカルボニル）−Ｓ−メ
チルイソチオウレアをそれぞれ製造する。 製造２ ２−アミノ−４−クロロ−１−ニトロベンゼン
の５ｇを、窒素下でジメチルフオルムアミドの20
ml中57％水素化ナトリウム2.53ｇおよびチオフエ
ノール6.2mlから製造したフエニルメルカプトナ
トリウム溶液にジメチルフオルムアミド10mlリン
スとともに加える。混合物を窒素下で20−30℃で
３時間かきまぜそれから水で希釈する。粗生成物
を水とヘキサンで洗いそれからメタノールから再
結晶すると２−アミノ−４−フエニルチオ−１−
ニトロベンゼンを生成する。 ２−アミノ−４−フエニルチオ−１−ニトロベ
ンゼンの6.0ｇを無水酢酸80mlに溶解し、硫酸の
２、３滴で処理する。混合物を20−30℃で２時間
放置しておきそれから、少量の酢酸ナトリウムを
加え、溶媒を真空下で除去する。残留物を水で処
理し、ろ過しメタノールから再結晶すると２−ア
セトアミド−４−フエニルチオ−１−ニトロベン
ゼンを生成する。この物質はまた２−アセトアミ
ド−４−クロロ−１−ニトロベンゼンを実質的に
上述したように遊離アミンに対してフエニルメル
カプトナトリウムで反応させても得ることができ
る。 ２−アセトアミド−４−フエニルチオ−１−ニ
トロベンゼンの7.0ｇをクロロフオルム70mlに溶
解し、−20から−15℃で、メタノール10ml中40％
過酢酸5.0ｇの溶液で処理する。混合物をゆつく
り20℃まで温めておき４時間かきまぜる。反応混
合物を亜硫酸水素ナトリウム溶液で、それから炭
酸水素ナトリウム溶液で抽出し、乾燥し蒸発す
る。残つたガム状の２−アセトアミド−４−フエ
ニルスルフイニル−１−ニトロベンゼンを５規定
水酸化ナトリウム20mlおよびメタノール50mlで20
−25℃で１時間処理する。それから水を加え、実
質的に純粋な２−アミノ−４−フエニルスルフイ
ニル−１−ニトロベンゼンをろ過する。再結晶は
ベンゼンから行なうことができる。 ２−アミノ−４−フエニルスルフイニル−１−
ニトロベンゼン5.4ｇを５％パラジウム加炭素の
存在下500mlメタノール中１気圧で、理論的に水
素のとりこみが起るまで水素添加する。触媒をろ
過して除きろ液を真空下で蒸留する。残留物をメ
タノール−ベンゼンから再結晶すると１・２−ジ
アミノ−４−フエニルスルフイニルベンゼンを生
成する。 エタノール100mlおよび水100ml中１・２−ジア
ミノ−４−フエニルスルフイニル−ベンゼンの
5.5ｇ、１・３−ビス−メトキシカルボニル−Ｓ
−メチルイソチオウレアの4.3ｇおよび酢酸1.2ml
の混合物を４時間還流する。混合物を冷却し、実
質的に純粋な５(6)−フエニルスルフイニル−２−
カルボメトキシアミノベンズイミダゾールをろ過
し、メタノールで洗う。再結晶はメタノール−ク
ロロフオルムから行なうことができる。（融点253
℃分解、収率95％、全収率約80〜85％） 同様の方法で１・３−ビス−メトキシカルボニ
ル−Ｓ−メチルイソチオウレアを１・３−ビス−
エトキシカルボニル−Ｓ−メチルイソチオウレ
ア、１・３−ビス−プロポキシカルボニル−Ｓ−
メチルイソチオウレアあるいは１・３−ビス−ブ
トキシカルボニル−Ｓ−メチルイソチオウレアに
替えて対応する２−カルボアルコキシアミノ−５
(6)−フエニルスルフイニルベンズイミダゾール化
合物〔式中Ｒはエチル、プロピルあるいはブチル
である〕を製造する（ブチル化合物の融点127.5
〜132.5℃）。 例 １ ジメチルフオルムアミド20ml中２−アミノ−４
−クロロ−１−ニトロベンゼン2.5ｇ、ｐ−チオ
クレゾール3.6ｇ、炭酸カリウム4.2ｇの混合物を
室温で一夜かきまぜ、それから水の中に注ぐ。そ
の粗生成物をメタノールから再結晶して２−アミ
ノ−４−（ｐ−メチルフエニルチオ）−１−ニトロ
ベンゼンを得る。 濃塩酸16mlおよび酢酸16ml中の２−アミノ−４
−（ｐ−メチルフエニルチオ）−１−ニトロベンゼ
ン3.35ｇを蒸気浴で１時間塩化第一スズ16ｇで処
理する。混合物を冷却し適量の炭酸水素カリウム
で処理してクロロフオルムで抽出する。クロロフ
オルムを蒸発すると１・２−ジアミノ−４−（ｐ
−メチルフエニルチオ）ベンゼンが残る（全収率
50％）。 水50mlおよびエタノール50ml中の１・２−ジア
ミノ−４−（ｐ−メチルフエニルチオ）ベンゼン
2.5ｇおよび１・３−ビス−メトキシカルボニル
−Ｓ−メチルイソチオウレア2.35ｇおよび酢酸
0.75mlを３時間還流する。混合物をろ過し、生成
物をメタノール−クロロフオルムから再結晶する
と、２−（カルボメトキシアミノ）−５(6)−（ｐ−
メチルフエニルチオ）−ベンズイミダゾール（融
点226℃分解、収率90％）を生成する。 ５(6)−ｐ−メチルフエニルチオ−２−カルボメ
トキシアミノベンズイミダゾール1.88ｇを酢酸
150mlおよびクロロフオルム150mlの混合液に溶解
する。クロロフオルム20ml中メタクロル過安息香
酸1.22ｇの溶液を−15から−10℃で加え、それか
らその混合物をゆつくり20から25℃まで温めてお
く。６時間後20−30℃で真空下溶媒を除去し、残
留物を炭酸水素ナトリウム溶液で処理する。生成
物をろ過し、メタノール−クロロフオルムから再
結晶すると５(6)−ｐ−メチル−フエニルスルフイ
ニル−２−カルボメトキシアミノベンズイミダゾ
ールを得る。（融点265−７℃、収率90％） 同様の方法で、ｐ−チオクレゾールのかわりに
ｐ−クロロフエニルメルカプタイド、ｐ−メトキ
シフエニルメルカプタイドおよびｐ−フルオロフ
エニルメルカプタイドを使用して、５(6)−ｐ−ク
ロロフエニルスルフイニル−２−カルボメトキシ
アミノベンズイミダゾール（融当292℃分解）、５
(6)−ｐ−メトキシフエニルスルフイニル−２−カ
ルボメトキシアミノベンズイミダゾール（融点
275℃分解）および５(6)−ｐ−フルオロフエニル
スルフイニル−２−カルボメトキシアミノベンズ
イミダゾール（融点273℃分解）をそれぞれ製造
する。 また同様な方法で本例上記製造の１・２−ジア
ミノ化合物のいずれかを使用し、１・３−ビス−
メトキシカルボニル−Ｓ−メチルイソチオウレア
を１・３−ビス−エトキシカルボニル−Ｓ−メチ
ルイソチオウレア、１・３−ビス−プロポキシ−
Ｓ−メチルイソチオウレアあるいは１・３−ビス
−ブトキシカルボニル−Ｓ−メチルイソチオウレ
アに替えて、対応する５(6)−ｐ−メチルフエニル
−スルフイニル−、５(6)−ｐ−クロロフエニルス
ルフイニル−、５(6)−ｐ−メトキシフエニルスル
フイニル−および５(6)−ｐ−フルオロフエニルス
ルフイニル−２−カルバルコキシアミノベンズイ
ミダゾール化合物〔式中Ｒはエチル、プロピルあ
るいはブチルである〕を製造する。 例 ２ 例１の５(6)−（ｐ−置換フエニルチオ）−２−カ
ルバルコキシアミノベンズイミダゾールを例１で
示したような条件のもとで、しかしさらに長時間
適量のｍ−クロロ過安息香酸で処理すると対応す
る５(6)−（ｐ−置換フエニルスルフオニル）−２−
カルバルコキシアミノベンズイミダゾールを得
る。これらの化合物はまた例１により製造した５
(6)−（ｐ−置換−フエニルスルフイニル）−２−カ
ルバルコキシアミノベンズイミダゾールから同様
な方法で製造することができる。 例 ３ エタノール25mlおよび水25ml中２−ニトロ−５
−クロロアニリン５ｇおよび亜硫酸ナトリウム１
水和物7.5ｇの混合物を１時間還流し、水で総量
約150mlに希釈し、ろ過して少量の不溶性の不純
物を除く。ろ液を酢酸2.5mlで処理して２−ニト
ロ−５−メルカプトアニリンをろ過する。 ジメチルフオルムアミド20ml中２−ニトロ−５
−メルカプトアニリン3.4ｇ溶液を100％水素化ナ
トリウム0.5ｇで処理し、その溶液にクロロメチ
ル−エチルエーテル2.2ｇを加える。30分後20−
25℃で溶液を水で希釈しクロロフオルムで抽出す
る。クロロフオルムを除去すると油状の２−ニト
ロ−５−（エトキシメチルチオ）アニリンが残
る。 上記油状物質をメタノール50ml、水50ml、炭酸
ナトリウム12ｇ、および亜硫酸水素ナトリウム12
ｇの煮沸している混合物中で15分間処理する。混
合物を濃縮し水で希釈し、クロロフオルムで完全
に抽出する。クロロフオルムを蒸発すると油状の
１・２−ジアミノ−４−エトキシメチルチオベン
ゼンが残る。 上記油状物質の2.6ｇ、１・３−ビス（メトキ
シカルボニル）−Ｓ−メチル−イソチオウレアお
よび酢酸１mlの混合物を還流50％水性エタノール
40mlで４時間処理する。冷却した混合物をろ過す
ると５(6)−エトキシメチルチオ−２−カルボメト
キシアミノベンズイミダゾールを生成し、それは
メタノール−クロロフオルムから再結晶すること
ができる（融点199−201℃）。 ５(6)−エトキシメチルチオ−２−カルボメトキ
シアミノベンズイミダゾール0.84ｇをクロロフオ
ルム50mlおよび酢酸10mlの混合液に溶解する。そ
の溶液を−30から−20℃で、ｍ−クロロ過安息香
酸0.62ｇのクロロフオルム15ml溶液で処理し、そ
れからゆつくり室温まで温めさせておく。15時間
後真空下で溶媒を除去し、残留物を希炭酸水素カ
リウム溶液で処理する。粗５(6)−エトキシメチル
スルフイニル−２−カルボメトキシアミノベンズ
イミダゾールをろ過し、メタノール−クロロフオ
ルムから再結晶する（融点200℃分解）。 例 ４ ジメチルフオルムアミド10ml中１−アセトアミ
ド−２−ニトロ−４−チオシアナトベンゼン2.37
ｇの溶液を窒素下でホウ水素化ナトリウム0.38ｇ
で20−30℃で処理する。１時間後クロロメチル−
メチルエーテル1.6mlを20−30℃で加え、それか
らさらに３時間後混合物を水で希釈してろ過す
る。粗１−アセトアミド−２−ニトロ−４−メト
キシメチルチオベンゼンをシクロヘキサンから再
結晶する。 １−アセトアミド−２−ニトロ−４−メトキシ
メチルチオベンゼン1.4ｇをメタノール６ml中
で、５規定水酸化ナトリウム水溶液３mlで処理
し、15分間還流する。溶媒を真空下で除去し、残
留物を水で希釈してクロロフオルムで抽出する。
クロロフオルムを蒸発すると赤色結晶として２−
ニトロ−４−メトキシメチルチオアニリンを生成
する。 上記アニリン化合物の1.4ｇをメタノール80ml
および水20mlの還流混合物中で鉄粉1.48および硫
酸鉄0.7ｇで処理する。２時間後さらに鉄1.4ｇを
加える。さらに約１ないし２時間後、混合物をろ
過し、ろ液を真空下で濃縮する。残つた１・２−
ジアミノ−４−メトキシメチルチオベンゼンをシ
クロヘキサンから再結晶する。 １・２−ジアミノ−４−メトキシメチルチオベ
ンゼンで1.7ｇを還流50％水性エタノール50ml中
で、１・３−ビス（メトキシカルボニル）−Ｓ−
メチルイソチオウレア2.0ｇおよび酢酸0.7mlで４
時間処理する。混合物を冷却し５(6)−メトキシメ
チルチオ−２−カルボメトキシアミノベンズイミ
ダゾールをろ過する。再結晶はメタノール−クロ
ロフオルムから行なうことができる（融点200〜
201.5℃分解）。 上記ベンズイミダゾール0.53ｇをクロロフオル
ム50mlおよび酢酸50mlの混合物に−15℃で溶解す
る。クロロフオルム10ml中ｍ−クロロ過安息香酸
0.41ｇの溶液を−15から−10℃で加えそれからそ
の混合物を放置して20−25℃まで温める。10時間
後20−25℃で溶媒を真空下で除去し、残留物を希
炭酸水素ナトリウム溶液（PHは約７）で注意深く
処理する。粗生成物をろ過し、メタノール−クロ
ロフオルムから再結晶すると５(6)−メトキシメチ
ルスルフイニル−２−カルボメトキシアミノベン
ズイミダゾール〔融点＞300℃、質量スペクト
ル：ｍ／ｅ＝283（m⁺）、ベースピーク＝45〕を
生成する。 例 ５ ジメチルフオルムアミド10ml中１−アミノ−２
−ニトロ−４−チオシアナトベンゼン4.4ｇを窒
素下30℃以下でジメチルフオルムアミド10ml中ホ
ウ水素化ナトリウム0.85ｇで処理する。混合物を
15゜から20℃で１時間かきまぜそれから20から25
℃で１・１・１−トリフルオロ−２−ブロモエタ
ン５ｇで処理する。混合物を３時間100℃に熱
し、冷却し水で希釈する。混合物をクロロフオル
ムで抽出し、クロロフオルム溶液を硫酸ナトリウ
ムで乾燥する。溶液を蒸発して２−ニトロ−４−
（２・２・２−トリフルオロエチルチオ）アニリ
ンを得る。 メタノール60mlおよび水12ml中２−ニトロ−４
−（２・２・２−トリフルオロエチルチオ）アニ
リン4.1ｇを還流しながら硫酸鉄1.25ｇおよび鉄
粉3.3ｇで処理する。２時間後硫酸鉄1.25ｇと鉄
粉3.3ｇを加えて４時間熱し続ける。混合物を熱
いテトラヒドロフラン600ml中に注ぎろ過する。
ろ液を蒸発して１・２−ジアミノ−４−（２・
２・２−トリフルオロエチルチオ）ベンゼンを得
る。 エタノール17ml、水17mlおよび酢酸１ml中１・
２−ジアミノ−４−（２・２・２−トリフルオロ
エチルチオ）ベンゼン3.4ｇを還流しながら４時
間１・３−ビス（メトキシカルボニル）−Ｓ−メ
チルイソチオウレア3.5ｇで処理する。混合物を
冷却し、ろ過し生成物をメタノール−クロロフオ
ルムから再結晶すると５(6)−（２・２・２−トリ
フルオロエチルチオ）−２−カルボメトキシアミ
ノベンズイミダゾールを得る。 クロロフオルム480ml、メタノール120mlおよび
酢酸２ml中５(6)−（２・２・２−トリフルオロエ
チルチオ）−２−カルボメトキシアミノベンズイ
ミダゾール1.2ｇを０℃で85％ｍ−クロロ過安息
香酸0.75ｇで処理する。溶液を１時間かきまぜ、
それから飽和炭酸水酸ナトリウム溶液および水で
抽出する。クロロフオルム溶液を硫酸ナトリウム
で乾燥し蒸発する。メタノールから再結晶すると
５(6)−（２・２・２−トリフルオロエチルスルフ
イニル）−２−カルボメトキシアミノベンズイミ
ダゾール〔融点＞300℃、質量スペクトル：ｍ／
ｅ＝321（m⁺）、ベースピーク＝206〕を得る。 例 ６ クロロフオルム200mlおよび酢酸１ml中５(6)−
２−（２−エトキシエチルチオ）−２−カルボメト
キシアミノベンズイミダゾール1.8ｇを15℃で酢
酸溶液中30％過酢酸1.55ｇで処理する。溶液を１
時間かきまぜそれから蒸発する。残留物をジエチ
ルエーテルで粉砕し、固形物をろ過により集め
る。メタノール−クロロフオルムから再結晶して
５(6)−（２−エトキシエチルスルフイニル）−２−
カルボメトキシアミノベンズイミダゾール（融点
167〜170℃分解、収率約60％）を得る。 同様な方法で５(6)−（２−メトキシエチルチ
オ）−２−カルボメトキシアミノベンズイミダゾ
ールを使用して、５(6)−（２−メトキシエチルス
ルフイニル）−２−カルボメトキシアミノベンズ
イミダゾール（融点197〜200℃分解、収率約70
％）を製造する。 例 ７ ジメチルフオルムアミド20ml中１−アミノ−２
−ニトロ−４−チオシアナトベンゼン５ｇを窒素
下30℃以下でジメチルフオルムアミド20ml中ホウ
水素化ナトリウム0.97ｇで処理する。混合物を15
から20℃で１時間かきまぜ、それから１−ヨード
−２・２・３・３−テトラフルオロプロパン６ｇ
で処理する。混合物を４時間100℃に熱し、それ
から冷却し水で希釈する。混合物をクロロフオル
ムで抽出しクロロフオルムを蒸発すると赤色油状
物質を生成する。シリカゲルでクロマトグラフイ
ーにかけると２−ニトロ−４−（２・２・３・３
−テトラフルオロプロピルチオ）アニリンを得
る。 ２−ニトロ−４−（２・２・３・３−テトラフ
ルオロプロピルチオ）アニリン４ｇを濃塩酸25ml
中塩化第一スズ24ｇで処理する。混合物を１時間
半かきまぜ、水酸化アンモニウムで塩基性にしク
ロロフオルムで抽出する。クロロフオルム溶液を
ろ過し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発すると
１・２−ジアミノ−４−（２・２・３・３−テト
ラフルオロプロピルチオ）ベンゼンを得る。 エタノール20ml、水20mlおよび酢酸0.8ml中
１・２−ジアミノ−４−（２・２・３・３−テト
ラフルオロプロピルチオ）ベンゼン3.5ｇを、還
流しながら４時間１・３−ビス（メトキシカルボ
ニル）−Ｓ−メチルイソチオウレア4.5ｇで処理す
る。混合物を冷却し、ろ過し、その生成物をメタ
ノールから再結晶すると５(6)−（２・２・３・３
−テトラフルオロプロピルチオ）−２−カルボメ
トキシアミノベンズイミダゾールを得る。 ５(6)−（２・２・３・３−テトラフルオロプロ
ピルチオ）−２−カルボメトキシアミノベンズイ
ミダゾール10ｇを酢酸10mlに溶解し、20℃で酢酸
溶液中30％過酢酸0.8ｇで処理する。その溶液を
１時間半かきまぜ水150mlで希釈する。混合物を
ろ過し固形物をメタノールから再結晶すると５(6)
−（２・２・３・３−テトラフルオロプロピルス
ルフイニル）−２−カルボメトキシアミノベンズ
イミダゾール〔融点＞310℃、質量スペクトル：
ｍ／ｅ＝276（m⁺）、ベースピーク＝276〕を得
る。 例 ８ 例７の方法と同様な方法で(a)１−ヨード−２・
２・３・３・３−ペンタフルオロプロパン、(b)鉄
粉（メタノール100ml、酢酸10mlおよび鉄粉10
ｇ）、そして(c)ベンズイミダゾール形成段階にお
いて、１・２−ジアミノ−４−（２・２・３・
３・３−ペンタフルオロプロピルチオ）ベンゼン
4.1ｇ、１・３−ビス（メトキシカルボニル）−Ｓ
−メチルイソチオウレア５ｇ、エタノール30ml、
水30mlおよび酢酸１mlを使用して、５(6)−（２・
２・３・３・３−ペンタフルオロプロピルチオ）
−２−カルボメトキシアミノベンズイミダゾール
および５(6)−（２・２・３・３・３−ペンタフル
オロプロピルスルフイニル）−２−カルボメトキ
シアミノベンズイミダゾール〔融点＞300℃、質
量スペクトル：ｍ／ｅ＝371（m⁺）、ベースピー
ク＝69〕を製造する。 例 ９ ジメチルフオルムアミド25中１−アミノ−２
−ニトロ−４−クロロベンゼン6.0Kg、炭酸カリ
ウム7.2Kgの混合物を窒素下でチオフエノール4.0
Kgで処理する。混合物を２時間かきまぜ、冷却し
氷水140で希釈する。混合物を１時間かきまぜ
ろ過して１−アミノ−２−ニトロ−５−フエニル
チオベンゼンを単離する。 メタノール60および水30中１−アミノ−２
−ニトロ−５−フエニルチオベンゼン4.5Kgを窒
素下還流しながらジチオナイトナトリウム8.0Kg
および炭酸ナトリウム2.0Kgで処理する。混合物
を２時間熱し、メタノールを蒸留して除去する。
混合物を冷却してジクロロメタンで抽出する。ジ
クロロメタン溶液をろ過し、硫酸ナトリウムで乾
燥し、蒸発して１・２−ジアミノ−４−フエニル
チオベンゼンを単離する。 エタノール45、水45および酢酸２中１・
２−ジアミノ−４−フエニルチオベンゼン3.25Kg
を還流しながら４時間１・３−ビス（メトキシカ
ルボニル）−Ｓ−メチルイソチオウレア4.3Kgで処
理する。混合物を冷却し、ろ過して５(6)−フエニ
ルチオ−２−カルボメトキシアミノベンズイミダ
ゾールを単離する。 酢酸30中５(6)−フエニルチオ−２−カルボメ
トキシアミノベンズイミダゾール3.26Kgを酢酸溶
液中30％過酢酸2.70Kgで処理する。その溶液を１
時間かきまぜ水300で希釈する。ろ過して５(6)
−フエニルスルフイニル−２−カルボメトキシア
ミノベンズイミダゾール（融点253℃分解）を単
離する。 例 Ａ 次の組成を有する浸潤粉末を製造する。 ５(6)−フエニルスルフイニル−２−カルボメトキ
シアミノベンズイミダゾール 30％ カーボワツクス6000 40％ Myrj52〔ポリオキシル（40）ステアレート；ア
トラス化学社の製品〕 30％ 液体浸潤物をこの粉末１オンスと水１クオート
を混合して作り、その適当な大きさで割りきれる
量（別の言い方では動物の大きさおよび投与回数
による）を治療する動物に投与する。 例 10 ジメチルフオルムアミド15ml中１−アミノ−２
−ニトロ−４−チオシアナトベンゼン５ｇを窒素
下30℃以下でジメチルフオルムアミド10ml中ホウ
水素ナトリウム0.97ｇで処理する。混合物を15゜
から20℃で１時間かきまぜ、それから20℃から25
℃で３−プロピオニトリル4.5ｇで処理する。混
合物を３時間100℃に熱し、冷却し水で希釈す
る。混合物をクロロフオルムで抽出し、クロロフ
オルム溶液を硫酸ナトリウムで乾燥する。その溶
液を蒸発して１−アミノ−２−ニトロ−４−（２
−シアノエチルチオ）ベンゼンを得る。 メタノール30mlおよび水６mm中１−アミノ−２
−ニトロ−４−（２−シアノエチルチオ）ベンゼ
ン2.3ｇを還流しながら硫酸鉄2.5ｇおよび鉄粉3.3
ｇで処理する。２時間後硫酸鉄1.25ｇおよび鉄粉
3.3ｇを加え４時間熱し続ける。混合物を熱いテ
トラヒドロフラン600mlに注ぎろ過する。ろ液を
蒸発して１・２−ジアミノ−４−（２−シアノエ
チルチオ）ベンゼンを得る。 エタノール10ml、水10mlおよび酢酸１ml中上記
ジアミノ化合物1.9ｇを還流しながら４時間１・
３−ビス（メトキシカルボニル）−Ｓ−メチルイ
ソチオウレア2.1ｇで処理する。混合物を冷却し
ろ過して、その生成物をメタノール−クロロフオ
ルムから再結晶すると５(6)−（２−シアノエチル
チオ）−２−カルボメトキシアミノベンズイミダ
ゾールを得る。 クロロフオルム400ml、メタノール100mlおよび
酢酸２ml中５(6)−（２−シアノエチルチオ）−２−
カルボメトキシアミノベンズイミダゾール1.2ｇ
を、０℃で85％ｍ−クロロ過安息香酸0.85ｇで処
理する。その溶液を１時間かきまぜ、それから飽
和炭酸水素ナトリウム溶液および水で抽出する。
クロロフオルム溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し蒸
発する。メタノールから再結晶すると５(6)−（２
−シアノエチルスルフイニル）−２−カルボメト
キシアミノベンズイミダゾール（融点227〜228℃
分解）を得る。 例 11 ジメチルフオルムアミド10ml中１−アミノ−２
−ニトロ−４−チオシアナトベンゼン4.4ｇを30
℃以下でジメチルフオルムアミド10ml中ホウ水素
化ナトリウム0.85ｇで窒素下に処理する。混合物
を15゜ないし20℃で１時間かきまぜ、それから20
℃ないし25℃でクロロアセトニトリル５ｇで処理
する。混合物を室温で一夜処理し、水に注ぐ。ろ
過し、メタノールから再結晶すると１−アミノ−
２−ニトロ−４−シアノメチルチオベンゼンを得
る。 メタノール60mlおよび水12ml中１−アミノ−２
−ニトロ−４−シアノメチルチオベンゼン4.1ｇ
を還流しながら硫酸鉄1.25ｇおよび鉄粉3.3ｇで
処理する。２時間後硫酸鉄1.25ｇおよび鉄粉3.3
ｇを加え４時間熱し続ける。混合物を熱いテトラ
ヒドロフラン600mlに注ぎろ過する。ろ液を蒸発
して１・２−ジアミノ−４−ジアノメチルチオベ
ンゼンを得る。 エタノール17ml、水17mlおよび酢酸１ml中１・
２−ジアミノ−４−シアノメチルチオベンゼン
3.4ｇを還流しながら４時間１・３−ビス（メト
キシカルボニル）−Ｓ−メチルイソチオウレア3.5
ｇで処理する。混合物を冷却し、ろ過して、生成
物をメタノール−クロロフオルムから再結晶する
と５(6)−シアノメチルチオ−２−カルボメトキシ
アミノベンズイミダゾールを得る。 クロロフオルム480ml、メタノール120mlおよび
酢酸２ml中５(6)−シアノメチルチオ−２−カルボ
メトキシアミノベンズイミダゾール1.2ｇを０℃
で85％ｍ−クロロ過安息香酸0.75ｇで処理する。
溶液を１時間かきまぜ、それから飽和炭酸水素ナ
トリウム溶液と水で抽出する。クロロフオルム溶
液を硫酸ナトリウムで乾燥し蒸発する。メタノー
ルから再結晶すると５(6)−シアノメチルスルフイ
ニル−２−カルボメトキシアミノベンズイミダゾ
ール〔融点＞325℃、質量スペクトル：ｍ／ｅ＝
278（m⁺）、ベースピーク＝206〕を得る。 例 12 エタノール25mlおよび水25ml中２−ニトロ−５
−クロロアニリン５ｇおよび硫化ナトリウム１水
和物7.5ｇの混合物を１時間還流し、水で総量約
150mlに希釈しろ過して少量の不溶性の不純物を
除く。ろ液を酢酸2.5mlで処理して２−ニトロ−
５−メルカプトアニリンをろ過する。 ジメチルフオルムアミド20ml中２−ニトロ−５
−メルカプトアニリン3.4ｇの溶液を100％水素化
ナトリウム0.5ｇで処理し、その溶液にクロロメ
チルチオシアネート2.2ｇを加える。30分後20−
25℃でその溶液を水で希釈し、クロロフオルムで
抽出する。クロロフオルムを除去すると１−アミ
ノ−２−ニトロ−５−（チオシアナトメチルチ
オ）ベンゼンが残る。 メタノール50ml、水50ml、炭酸ナトリウム12ｇ
および亜硫酸水素ナトリウム12ｇの沸とう混合物
中で上記化合物を15分間処理する。混合物を濃縮
し水で希釈しクロロフオルムで完全に抽出する。
クロロフオルムを蒸発すると１・２−ジアミノ−
４−（チオシアナトメチルチオ）ベンゼンが残
る。 上記ジアミノ化合物2.6ｇ、１・３−ビス（メ
トキシカルボニル）−Ｓ−メチル−イソチオウレ
アの2.6ｇおよび酢酸１mlの混合物を還流50％水
性エタノール40mlで４時間処理する。冷却した混
合物をろ過すると５(6)−チオシアナトメチルチオ
−２−カルボメトキシアミノベンズイミダゾール
を生成し、それはメタノール−クロロフオルムか
ら再結晶することができる。 ５(6)−チオシアナトメチルチオ−２−カルボメ
トキシアミノベンズイミダゾール0.84ｇをクロロ
フオルム50mlおよび酢酸10mlの混合物に溶解す
る。その溶液をクロロフオルム15ml中ｍ−クロロ
過安息香酸0.62ｇの溶液で−30℃から−20℃で処
理し、それからゆつくり室温まで温めておく。15
分後溶媒を真空下で除去し、残留物を希炭酸水素
カリウム溶液で処理する。粗５(6)−チオシアナト
メチルスルフイニル−２−カルボメトキシアミノ
ベンズイミダゾールをろ過しメタノール−クロロ
フオルムから再結晶する。 上記例中のある例では特定の反応過程を他の類
似の関連化合物を製造するのに一般的な意味で拡
大して用いた。けれども特定の反応過程を拡大使
用することにより、製造された化合物について、
そのような拡大使用を行う特定の反応過程におい
て与えられている以外の溶媒、反応媒体、再結晶
化媒体、反応時間あるいは温度等を利用すること
が必要であるしまたは望ましいということは理解
すべきである。さらに、ある化合物を製造する特
定の反応過程あるいは方法は、必要な出発物質が
入手し易いか否か、あるいは所望の出発物質が製
造し易いか否か、および出発物質の反応性に特に
左右される。これらの変化は当業者の熟練技術の
範囲内に入ると考えられ、製造に利用する特定の
反応体および／あるいは製造したいと思う特定の
化合物を考慮すれば明らかである。 例 Ｂ 本発明の目的化合物の駆虫活性試験結果を次に
示す。 １群４匹の若いSwiss−Webster種の雄マウス
（16〜20ｇ）をNematospiroides dubius種（蛔
虫）およびHymenolepis nana種（真田虫）の
200幼虫で人工的に感染させ、そしてSyphacia
obvelataおよびAspiculuris tetraptera（蟯虫
類）の15〜40幼虫で自然注入させた（naturally
injected）。薬剤は第１日から第18日まで下表に
表示の投与量で市販のラツト／マウス用食餌中に
投与し、前記の感染は第０日に行つた。試験動物
を第18日に犠牲にし、全小腸、盲腸および大腸中
に残つている寄生虫を区別して数えた。各投与群
中に残つた各寄生虫の平均数を対照の中に残つた
平均数と比較した。この比較を対照群中の寄生虫
に対する減少％で表わした。本発明の代表的化合
物のデータを下表に示す。

【表】

【表】 例 Ｃ 本発明の目的化合物の急性毒性をマウスを使つ
たLD₅₀で下表に示す。

【表】

【表】 本発明はその特定の具体化に関して述べられた
が当業者には、本発明の真の精神および目的から
離れることなく、様々な変化がなされ、同等のも
のが置き換えることができることを理解すべきで
あろう。さらに、特別の情況、物質の原料あるい
は組成、方法、一工程か数工程かあるいは諸目的
を、その本質的に教示するところから離れること
なく本発明の精神に適応するように多くの修正を
行うこともできる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 〔式中Ｒは１〜４個の炭素原子を有する低級アル
   キル基であり；R¹は−Ｓ（Ｏ）_oＸまたは−SOY
   であり、Ｘはハロゲンまたはシアノ基で置換され
   た低級アルキル、非置換フエニルまたは低級アル
   キル、ハロゲンまたは低級アルコキシで置換され
   たフエニルであり、ｎは１であり、そしてＹは−
   CH₂−Ｏ−低級アルキルまたは−C₂H₄−Ｏ−低
   級アルキルであり、R¹置換基は５(6)位にある〕 で示される化合物またはその生理学的に許容され
   うる塩の製造方法であつて、式 （式中Ｒ^1*は−Ｓ（Ｏ）_nＸまたは−SYであり、
   ｍは０であり、そしてＲ、ＸおよびＹは前記定義
   の意味を有する）の化合物を酸化して、Ｒ^1*が
   −Ｓ（Ｏ）_nＸ基である場合にはR₁が−Ｓ（Ｏ）_oＸ
   を表わす式の化合物を、およびＲ^1*が−SY基
   である場合には、R₁が−SOYを表わす式の化
   合物を生成させ、所望により、生成する化合物を
   その生理学的に許容されうる塩に変換することか
   らなる上記式の化合物の製造方法。