JPH0327375A - ピラニルシアノグアニジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 童泉Ｌ仝秋凰立匪 本発明はビラニルシアノグアニジン誘導体、更に詳しく
は、カリウム管（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ　ｃｈａｎｎｅｌ
）活性化作用を有し、たとえば心臓血管剤（特に抗虚血
剤）として有用な新規化合物に関する。

発明の構成と効果 本発明に係る新規化合物は、下記式（［）で示される。

Ｒ Ｋ◆ 〔式中、ａ，ｂおよびＣは全て炭素、またはａ，ｂおよ
びＣの１つは窒素もしくは一Ｎｏ一で他の２つが炭素； Ｒ１は Ｒ，およびＲ４はそれぞれ独立して水素、アルキルもし
くはアリールアルキル、またはＲ３とＲ４はそれらが結
合する炭素原子と合して５員〜７員炭素環式基： Ｒ，はＨ１アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アル
キニル、シクロアルキル、アリールアルキル、シクロア
ルキルアルキル、−ＣＮ，−Ｎｏ，、−ＣＯＲ，−ＧＯ
ＯＲ，−ＣＯＮＨＲ，−ＣＯＮＲ，、−ＣＦ３、一Ｓ−
アルキル、一ＳＯ・アルキル、　Ｓ　Ｏ　ｔ　’アルキ
ル、 ハロゲン、アミノ、置換アミノ、一〇・アルキル、−Ｏ
ＣＦ．、−０ＣＨ，ＣＦ’．、−ＯＣＯ・アルキル、−
０ＣＯＮＲアルキル、−ＮＲＣＯ・アルキル、−ＮＲＣ
ＯＯ・アルキルまたは一ＮＲＣＯＮＲ．（これらの中で
、Ｒは水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、
シクロアルキル、または（シクロアルキル）アルキルで
ある）；Ｒ８はＨ１アルキル、ＯＨ，−０●アルキル、
アミノ、置換アミノ、ＣＮまたはＮｏ．：Ｒ７およびＲ
８はそれぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、ア
リール、ヘテロシクロ、（へテロシク口）アルキル、ア
リールアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）
アルキルもしくは置換アルキル（置換基としてアルコキ
シ、アルキルチオおよび置換アミノが包含される）、ま
たはＲ７とＲ．はそれらが結合する窒素原子と合してｌ
−ピロリジニル、■−ピペリジニル、■−アゼピニル、
４−モルホリニル、４−ヂアモルフィリニル、１−ピペ
ラジニル、４−アルキルー！−ピペラジニルもしくは４
−アリールアルキル＝１−ピペラジニル（これらの基は
アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロゲンまたは
トリフルオロメチルで置換されていてもよい）； Ｒ．およびＲｈｏは水素、アルキル、アルヶニル、アリ
ール、アリールアルキル、シクロアルキルまたはシクロ
アルキルアルキル：および ｎは１、２または３である〕 本発明はその最も広い観点において、上記式〔■〕のシ
アノグアニジン化合物、該化合物から或る治療剤および
該治療剤の使用法に関連する。本発明化合物（ｒ）は、
たとえば心臓血管剤として有用で、３Ｓ，４Ｒの立体化
学を持つ化合物が好ましい。

本明細書を通じて、各種記号の定義に用いる語句の定義
は以下の通りである。

「アルキル」とは、炭素数８以下、好ましくは１〜５の
直鎖もしくは分枝鎖飽和炭化水素基を指称する。同様に
、「アルコキシ」および「アルキル．チオ」とは、上記
アルキル基が酸素または硫黄に結合したものを指称する
。

「アルケニル」とは、炭素数２〜８、好ましくは３〜５
の、二重結合１個を有する直鎖もしくは分枝鎖炭化水素
基を指称する。「アルキニル」とは、炭素数２〜８、好
ましくは３〜５の、三重結合１個を有する直鎖もしくは
分枝鎖炭化水素基を指称する。

「シクロアルキル」とは、炭素数３〜７の飽和炭素環式
基を指称し、シクロプロビル、シクロペンチルおよびシ
クロヘキシルが最も好ましい。

「ハロ」または「ハロゲン」とは、クロロ、プロモおよ
びフルオロを指称する。

「ハロ置換アルキル」とは、上記アルキル基において１
個もしくはそれ以上の水素がクロロ、ブロモまたはフル
オロで置換されたものを指称し、たとえばトリフルオロ
メチル（これが好ましい）、ペンタフルオロエチル、２
，２．２−トリクロロエチル、クロロメチル、プロモメ
チル等が挙げられる。

「アリール」とは、フェニル、ｌ−ナフチル、２ナフチ
ルまたはモノ置換したフェニル，ｌ−ナフチルもしくは
２−ナフチル〔これらの置換基として炭素数１〜４のア
ルキル、炭素数１〜４のアルキルチオ、炭素数１〜４の
アルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミ
ノ、−ＮＨアルキル（アルキルの炭素数１〜４）、−Ｎ
（アルキル）１（アルキルの炭素数１〜４）、−ＣＦ３
、ＯＣＨＦ，、 （ここで、Ｒｌｌは水素、炭素数１〜４のアルキル、炭
素数１〜４のアルコキシ、炭素数１〜４のアルキルチオ
、ハロ、ヒドロキシまたはＣＦ．）、一〇ＣＨ，−シク
ロアルキル、または一Ｓ−ＣＨｆ−シクロアルキルが挙
げられる〕、およびジ置換したフェニル，ｌ−ナフチル
もしくは２−ナフチル〔これらの置換基としてメチル、
メトキシ、メチルチオ、ハロ、ＣＦ３、ニトロ、アミノ
、またはＯ　Ｃ　Ｈ　Ｆ　２が挙げられる〕を指称する
。

好ましいアリール基としては、非置換フエニルおよびニ
トロ．ハロ，　　ＣＦ３，アルキル，シアノまたはメト
キシによるモノ置換フエニルが包含される。

「ヘテロシクロ」とは、ｌもしくは２個のＯおよびＳ原
子および／またはｌ〜４個のＮ原子を含有する５員もし
くは６員の完全飽和または非飽和環基を指称する（但し
、環中のへテロ原子の総数は４以下）。このヘテロ環基
は、環を構成する炭素原子を介して結合する。好ましい
モノ環式へテロシクロ基としては、２−および３−チェ
ニル、２および３−フリル、２−、３−および４−ピリ
ジル、およびイミダゾリルが包含される。また「ヘテロ
シクロ」には、上記Ｏ，ＳおよびＮ原子を含有する５員
もしくは６員環基がベンゼン環に縮合したり環式基が含
まれ、このノ環式へテロ環基は、環を構成する炭素原子
を介して結合する。好ましいジ環式へテロ環基としては
、４，５．６もしくは７−インドリル、４，５．６もし
くは７−イソインドリル、５．６．７もしくは８−キノ
リニル、５６．７もしくは８−イソキノリニル、４，５
．６らしくは７−ペンゾチアゾリル、４，５．６もしく
は７−ペンズオキサゾリル、４，５．６もしくは７一ペ
ンズイミダゾリル、４，５．６もしくは７−ペンズオキ
サジアゾリル、および４，５．６もしくは７一ベンゾフ
ランザニルが包含される。

さらにまた「ヘテロシクロ」には、上述のモノ環式およ
びジ環式へテロ環基において、１つの構成炭素原子が炭
素数１〜４の低級アルキル、炭素数１〜４の低級アルキ
ルチオ、炭素数１〜４の低級アルコキシ、ハロ、ニトロ
、ケト、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、−ＮＨ−アルキ
ル（アルキルの炭素数１〜４）、ｃＦ３またはＯ　Ｃ　
Ｈ　Ｆ　ｔ　テ置換されているもの、あるいは２または
３つの構成炭素原子がメチル、メトキン、メチルチオ、
ハロ、ＣＦ，、ニトロ、ヒドロキシ、アミノおよびＯＣ
ＨＦ，から選ばれる置換基を有しているものが含まれる
。

「置換アミノ」とは、式： Ｎ　Ｚ　，Ｚ　ｔ 〔式中、ＺＩは水素、アルキル、シクロアルキル、アリ
ール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキルで、
Ｚ，はアルキル、シクロアルキル、アリール、アリール
アルキル、シクロアルキルアルキル、またはＺ，とＺ，
はそれらが結合する窒素原子と合して１−ピロリジニル
、■−ピベリジニル、１−アゼビニル、４−モルポリニ
ル、４−チアモルホリニル、■−ピベラジニル、４−ア
ルキルーＩ−ピペラジニル、４−アリールアルキル−１
−ピペラジニル、４−ジアリールアルキル−１ビベラジ
ニル、またはアルキル，アルコキン．アルキルチオ、ハ
ロ，トリフルオロメチルもしくはヒドロキシで置換され
たｌ−ピロリジニル，１ピベリジニルもしくはｌ−アゼ
ビニルである〕の基を指称する。

Ｒ１が である本発明化合物ＣＩ）は、式 のチオ尿素化合物を、ジメチルホルムアミド、テトラヒ
ドロフラン、アセトニトリルまたはジクロロメタンなど
の有機溶媒中、カルボジイミド、好ましくはＩ−（３−
ジメチルアミノプロピル）−３エチルカルボジイミドま
たはジンクロヘキンルカルボジイミド、および酸供給源
の存在下、式のアミン化合物で処理することにより、製
造することができる。

上記Ｒ８が水素であるチオ尿素化合物（ＩＩ）は、式： ｒ｛，Ｎ＝Ｃ＝Ｓ　　　　　　　　　　　（■）のイソ
チオシアネート化合物を、トリエチルアミンなどの有機
塩基の存在下、モノナトリウム・シアナミドまｈはシア
ナミドのいずれかと共に加熱することにより、製造する
ことができる。

他のチオ尿素化合物〔ｎ〕は、技術文献、たとえばＣ．
Ｒ．ラスムヅセン、Ｆ．Ｊ．ビラニイ・ジュニアー、Ｌ
．Ｅ．ウェナー、Ｂ．Ｅ．レイノズル、Ａ．Ｒ．フッド
、Ｌ．Ｒ．ヘツカー、Ｓ　Ｏ．ノーティ、Ａ．ハンスリ
ン、Ｍ．Ｊ．コスタンゾ、Ｅ．Ｔ．ボウエルおよびＡ．
Ｊ．モリナリのｒｓｙｎｔｈｅｓｉｓＪ（４　５６頁、
１９８８年）；およびＶ．Ｖ．モゾリスおよびＳ．Ｐ．
ｃ７キュバイタイトのｒＲｕｓｓｉａｎ　Ｃｈｅｍｉｃ
ａｌＲｅｖｉｅｗｓＪ（４　２　，　５　８　７頁、！
９７３年）に記載の通常の方法に従って製造することが
できる。

上記Ｒ，がヒドロキシであるアミン化合物（ＩＩＩ）は
、技術文献、たとえばＪ　．Ｍ．エバンス、Ｃ．Ｓフヱ
イク、Ｔ．Ｃ．ハミルトン、Ｒ．Ｈ．ボイサーＥ．Ａ．
ワッツのｒＪ　．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｊ（２　６　．　
１　５　８　２頁、１９８３年）およびｒ　Ｊ　．Ｍｅ
ｄ．　Ｃｈｅｍ．Ｊ（２　９　．２ｌ９４頁、１９８６
年）：Ｒ．Ｗ．ラング、Ｐ．Ｆ．ウエンクのｒＨｅｌｖ
ｅｔｉｃａ　　Ｃｈｉｎｉｃａ　Ａｃｔａｊ（７　１５
９６頁、１９８８年）；ＥＰＯ２０５２９２Ａ２（１９
８６年）、およびＷＯ８７／０７６０７に記載の方法に
従って製造することができる。

上記Ｒ，が水素であるアミン化合物〔■〕は、式： ０ Ｋ４ のケトン化合物より、通常の方法で製造することができ
る。上記ケトン化合物（Ｖ）は、技術文献、たとえばＰ
．セボクおよびＴ，チマーのｒＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ
ｓＪ（２　７　．　２　５　９　５頁、１９８８年）：
Ｐ．ティキシドアーらのｒＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓＪ
（２　７　．　２　４　５　９頁、１９８８年）：Ａ．
ベネルジおよびＮ．Ｃ．グーマーのｒＴｅｔｒａｈｅｄ
ｒｏｎ　ＬｅｔｔｅｒｓＪ（３　６　８　５頁、１９７
９年）；Ｇ．アリアマラおよびＫ．Ｋサブラマニアンの
ｒＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　ＬｅｔｔｅｒｓＪ（Ｖｏｌ
．　２　９　，Ｎｏ．　２　８　．３４８７〜３４８８
頁、１９８８年）に開示の手順に従って得ることができ
る。

またＲ１が カルボジイミドの存在下、モノナトリウム・シアナミド
と共に加熱することによっても、製造することができる
。

上記チオ尿素化合物（Ｖｌｌｌは、上述のアミン化合物
［Ｉ［Ｉ）より通常の方法（すなわち、上記ラスムッセ
ンおよびモゾリス文献の方法）で製造することができる
。

さらにまたＲ１が である本発明化合物（１）は、式； である本発明化合物〔１〕は式： 五４ のチオ尿素化合物を、有機溶媒中１−（３−ジメチルア
ミノブロピル）−３−エチルカルボジイミドまたはジシ
クロヘキシルカルボジイミドなどのバ４ の化合物をイソブロパノールなどの極性溶媒中、式： Ｒ．Ｒ．ＮＨ　　　　　　　　　　　［：■〕のアミン
化合物と反応させることによっても、製造することがで
きる、上記化合物〔■〕は、上記アミン化合物（ＩＩＩ
）をジフェニルシアノカルボンイミデートと反応させる
ことによって製造される。

Ｒ，が Ｒ． である本発明化合物（１）は、式： 上記化合物Ｃ　ＩＫ　）は、式： １１４ のジアミン化合物をジメチルーＮ−シアノジチオイミノ
カーボネートで処理することによって、製造される。

またＲ，が Ｒ． Ｋ４ の化合物をメタノールなどのアルコール溶媒中、酢酸水
銀で処理することにより、製造することができる。

である本発明化合物ＣＩ）は、上記ジアミン化合物〔Ｘ
〕を２−プロパノールなどのアルコール溶媒中、ジフェ
ニルシアノカルボンイミデートで処理することによって
も、製造することができる。

上記Ｒ，がトランスヒドロキシルであるジアミン化合物
ＣＸ）は、式： Ｋ◆ のエボキシド化合物をエタノールなどのアルコール溶媒
中、式： のジアミン化合物で処理することによって、得られる。

上記エボキシド化合物（Ｘ［］の製法は、上記エバンス
およびラングの文献に記載されている。

また上記ジアミン化合物（Ｘ）は、上記アミン化合物（
１）と、塩基触媒の存在下の式；〔式中、Ｐは保護基お
よびＸはＣＱ，ＢｒおよびＩなどの脱離可能基である〕 のアルキル化剤によって、次いで脱保護を行うことによ
り製造することができる。さらにまたジアミン化合物（
Ｘ）は、上記式（ＸＩＩ［）のケトンまたはアルデヒド
化合物（すなわち、Ｘはオキソ）とアミン化合物（ＩＩ
Ｉ）から、通常の還元アミノ化法により、次いで保護基
Ｐの脱離を行うことによっても製造することができる。

Ｒ，が−ＯＣＯ・アルキルである本発明化合物（１）は
、Ｒ，がＯＨである本発明のアルコール化合物（１）を
ピリジンまたはトリエチルアミンなどの塩基触媒の存在
下、式： アルキ４−″”“゛へＣＱ　　　　　　　　　　　　　
　［ＸＩＶ］の酸クロリド化合物でアシル化することに
より、製造することができる。

Ｒ．７！ｌ＜Ｈ，ＯＨである本発明化合物〔Ｉ〕の個々
のエナンチオマーを製造する場合、Ｒ，がＨ，ＯＨであ
るアミン化合物〔■〕を、ジシクロへキシルカルボジイ
ミドの存在下、キラル非ラセミマンデル酸で処理して、
式： 次いで、アミド化合物〔Ｘ■〕および〔Ｘ■〕を、硫酸
／ジオキサンの存在下で加熱して加水分解に付し、式： および Ｋ◆ および Ｋ◆ κ４ のジアステレオマーアミド化合物に変換する。

上記アミド化合物（ＸＶ）および〔Ｘ■〕を、結晶化ま
たはクロマトグラフィーで分離する。結晶性ジアステレ
オマーを所望の４Ｒ一立体化学のペンゾビラン（上記式
（ＸＶ）参照〕と共に生成するマンデル酸のエナンチオ
マーを、分割工程で選択する。

■４ のエナンチオマーを得る。

次にこれらのエナンチオマー〔Ｘ■〕および〔Ｘ■〕を
本発明のキラル非ラセミ化合物（ｒ）に変換する。

本発明、化合物は、ペンゾピラン環の２〜４炭素に不斉
中心を有しうる。また各種置換基Ｒｌ−Ｒ８のいずれか
も不斉炭素を有しうる。このため、本発明化合物〔■〕
はジアステレオマ一体またはそれらの混合物で存在しう
る。上述の製造法において、出発物質としてラセミ化合
物、エナンチ才マーまたはジアステレオマーを利用する
ことができる。ジアステレオマー生成物を製造するとき
、それらを通常のクロマトグラフィーまたは分別結晶法
で分離しうる。

Ｒｅおよび／またはＲ８が水素である本発明化合物は、
下記式で示される互変異性体の混合物で存在しうる。化
合物が異なる互変異性体生成物は、相対量で得られる。

本発明化合物〔１〕の範囲内に、下記式の全ての形体が
含まれる。

Ｋ４ 本発明化合物（１）およびその医薬的に許容しうる塩は
、カリウム管活性化剤として作用する。

すなわち、本発明化合物は抗不整脈剤．抗虚血剤として
および高血圧の治療に有用である。

Ｒ７がアリール、アリールアルキル、シクロアルキル、
（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロまたは（ヘ
テロシクロ）アルキルである本発明化合物ＣＩ）は、抗
虚血剤として、すなわち、心筋虚血、脳虚血、下肢虚血
などの虚血症状の治療に好ましいことがわかった。特に
好ましいのは、Ｒ，がアリールまたはアリールアルキル
、Ｒ．およびＲ，がそれぞれ水素である本発明化合物（
１）である。本発明化合物（１）のいずれかは、抗虚血
剤として使用しうるが、これらの好ましい抗虚血剤は、
血管拡張活性をほとんどもしくは全く有しないことがわ
かっｔこ。このことは、虚血心臓の治療において、これ
らの化合物が冠スチール（ｃｏｒｏｎａｒｙ　ｓｔｅａ
ｌ）、深在性低血圧および冠潅流低下を起す可能性の少
ないことを意味する。

同様に、高血圧を下げるのに最も好ましい本発明化合物
（１）は、Ｒ７が水素もしくは炭素数ｌ〜３のアルキル
、Ｒ，およびＲ８がそれらが結合する窒素原子と合して
５員もしくは６員環基（たとえばピロリジンまたはビベ
リデン）、Ｒ＠およびＲ。がそれぞれ水素、およびｎが
１または２である化合物である。

このように、たとえば、本発明化合物の１種（または混
合物）を含有する治療剤を投与することにより、啼乳動
物（たとえばヒト）の虚血症状が低下する。虚血症状を
低下させるには、約０．００１〜１００ｕ／体重（　１
　ｋｇ）／日、好ましくは約０．１〜２５Ｒ９７体重（
ｌｋｇ）／日を基にして、１日１回投与、または好まし
くは２〜４回の分割投与の用量が適当である。有効物質
の投与は経口投与が好ましいが、皮下経路、筋肉内経路
もしくは静脈内経路などの非経口経路、または吸入もし
くは鼻腔内溶液あるいは経皮パッチなどの他の便宜的な
分与システムを採用することもできる。なお、上記用量
は他の心臓血管用途（たとえば高血圧用）および非心臓
血管用途にも適当である。

また本発明化合物は、そのカリウム管活性化作用に基づ
き、心臓血管障害や平滑筋収縮に伴う障害の治療にも有
用である。たとえば、本発明化合物は、うっ血性心不全
、末梢血管障害（たとえばレイノー病）、肺高血圧の治
療剤、抗狭心剤、抗細動剤、血栓溶解剤として、および
心筋梗塞の抑制に使用される。

また、本発明化合物は付加的に、中枢神経系障害（たと
えばパーキンソン症候群、抗振戦剤として、てんかん）
の治療に、腎不全の治療に、尿失禁の治療に、抗下痢剤
として、子かん前症．月経困難症および早産の治療に、
並びに毛髪成長の促進（たとえば男性パターンはげ症の
治療）におよび抗喘息剤として使用しうろことが予想さ
れる。

また本発明化合物は、クロロチアジド、ヒドロクロ口ヂ
アジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ペン
ドロフルメチアジド、メチルクロチアジド、トリクロロ
メチアジド、ポリチアジドまたはペンズチアジド並びに
エタクリン酸、トリクリナフエン、クロルタリドン、フ
ロセミド、ムソリミン、ブメタニド、トリアムテレン、
アミロリドおよびスピロノラクトンおよびこれらの化合
物の塩などの利尿剤：カプトブリル、ゾフェノプリル、
ホシノプリル、エナラプリル、セラノプリル、シラゾプ
リル、デラプリル、ベントグリル、キナブリル、ラミプ
リル、リシノプリルおよびこれらの化合物の塩などのア
ンギオテンシン変換酵素抑制剤；組織プラスミノーゲン
活性化剤（ｔＰＡ）、組換ｔＰ　Ａ，ストレプトキナー
ゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、およびアニソイ
ル化ブラスミノーゲンストレプトキナーゼ活性化剤錯体
（ＡＰＳＡＣ，ビーチャム・ラボラトリーズ社のＥｍｉ
ｎａｓｅ）などの血栓溶解剤；またはニフェジビンまた
はジルチアゼムなどのカルシウム管遮断剤と組合せて、
配合することができる。かかる組合せ物を一定用量で配
合する場合、本発明化合物を上記用量範囲で、およびそ
れ以外の医薬的活性剤をその認可用量軽囲内で使用する
。

本発明化合物（１）およびその組合せ混合物を、経口投
与の場合は錠剤、カプセル剤またはエリキシル剤などの
剤形で、非経口投与の場合は殺菌溶液または懸濁岐で上
述の如く製剤することができ、また経皮パッチあるいは
鼻吸入液を介して投与してもよい。約ｌＯ〜５００旬の
本発明化合物（１３を通常の医薬実務で要求される単位
投与剤形で、生理学的に許容しうるビヒクル、担体、賦
形剤、結合剤、保存剤、安定剤、フレーバー等といっし
ょに配合する。これらの配合物もしくは製剤における有
効物質の量は、上述の範囲内の適当な用量が得られるよ
うに選定する。

本発明化合物（１）にあって、 ａが窒素または一Ｃ　Ｒ　ｓ　； ｂおよびＣがそれぞれ一〇Ｈ−． Ｒ１が Ｒｔがヒドロキシ； Ｒ，およびＲ４がそれぞれアルキル； Ｒ６が電子離脱基（ｅｌｅｃｔｒｏｎ　ｗｉｔｈｄｒａ
ｗｉｎｇ　ｇｒｏｕｐ）６．が水素、アルキル、一〇・
アルキルまたはアミノ； Ｒ７が水素、アルキル、アリールまたはアリールアルキ
ル： Ｒ８が水素： Ｒ．が水素またはアルキル： ＲＩＧが水素；および ｎが１または２である化合物が好ましい。

最も好ましい本発明化合物（１）は、 ８が窒素または−Ｃ　Ｒ　ｇ　； ｂおよびＣがそれぞれ一ＣＨ−． Ｒ．がトランスヒドロキシ； Ｒ，およびＲ４がそれぞれメチル： Ｒ，がーＣＮまたは−Ｎ　Ｏ　！　： Ｒ０が水素； Ｒ，がメチル、エチル、フエニルまたはフェニルメチル
： Ｒ．が水素： Ｒ８が水素： ＲＩＧが水素；および ｎが！の場合である。

抗虚血剤として好適に使用される好ましい本発明化合物
は、式： で示される。

次に実施例を挙げて、本発明の特別な具体例について説
明する。

（以下余白） 実施例ｌ （トランス）−Ｎ“−シアノーＮ−（６−シアノー３，
４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２．２一ノメチル−２
Ｈ−１−ペンゾピラン−４−イル）一Ｎ゛−（１．１−
ジメチルブ口ピル）グアニジンの製造：Ａ．Ｎ−シアノ
ーＮ’−（１．１−ジメチルプ口ビル）チオ尿素 無水エタノール（３０１１２）中のモノナトリウム・シ
アナミド（０．６４９、１０ミリモル）の懸濁液に、室
温でｌ，ｌ−ジメチルプ口ピルイソチオシアネート（１
　，２　９９、１０ミリモル）をゆっくりと加える。添
加中に発熱反応を起こり、ほぼ添加の終了時に、最初の
不均質混合物が均質溶液となる。これを室温で２時間撹
拌せしめ、次いで７５℃で１時間加熱する。反応混合物
を室温に冷却し、固体を濾過する。濾液を濃縮して、標
記Ａ化合物（１．６９）を無色固体で得る。

Ｂ．（トランス）−Ｎ”−シアノーＮ一（６−シアノー
３．４−ジヒドロー３−ヒドロキシ−２．２−ジメチル
−２Ｈ−１−ペンゾピラン−４−イル）−Ｎ’−（１．
１−ジメチルプ口ピル）グアニジンジメチルホルムアミ
ド（５ｊｌｄ）中の上記Ａ化合物（０．９４９、５，５
ミリモル）および（トランス）−４−アミノー３．４−
ジヒドロー３−ヒドロキシ＝２，２−ジメチル−２Ｈ−
１−ペンゾピラン−６−カルボニトリル［エバンスらの
ｒＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｗ．　Ｊ（２　６．　　１　５　
８　２頁、＋９８３年）およびｒ．ｒ．　Ｍｅｄ，　Ｃ
ｈｅＩｌｌ．　Ｊ（２９．　２　１９４頁、１９８６年
）の記載に従って製造］（１．Ｏｙ、４．６ミリモル）
の溶液にアルゴン下、室温で１−（３−ジメチルアミノ
プロビル）−２−エチルカルボジイミド（１．１４９、
５．９ミリモル）を加える。反応混合物を室温で２時間
撹拌し、次いでＩＮ−ＨＣ＆と酢酸エチル間に分配する
。有機層を分離し、水性相を酢酸エチルで再抽出し、コ
ンバインした有機相を水、重炭酸ナトリウム水溶液およ
び塩水で洗う。

無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、濾液を濃縮し、残渣
をシリカゲルにてフラッシュクロマトグラフィー（ヘキ
サン／ＥｔｏＡｃ＝ｔ：Ｉ）で精製する。所？生成物を
含有する両分をコンバインし、濃縮して無色固体を得る
（６２０Ｑ）。この固体をイソプロビルエーテルと共に
トリチュレートして、標記化合物を得る。ａ．ｐ．　２
　０　７〜２０８℃。

元素分析（Ｃ．。Ｈ■Ｎ，０，として）計算値：Ｃ６４
．２０、Ｈ７．０９、Ｎ　１　９．７　１実測値：Ｃ６
４．０４、Ｈ７。１１，ＮＩ９．４４実施例２ （トランス）−Ｎ″−シアノーＮ−（６−シアノ３．４
−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２．２−ジメチル−２Ｈ
−１−ペンゾピラン−４−イル）−Ｎ″ーエチルグアニ
ジンの製造：一 Ａ．Ｎ−シアノーＮ゜一エチルチオ尿素無水エタノール
Ｃ３０ｘＱ）中のモノナトリウム・シアナミド（６．４
ｙ、１００ミリモル）の懸濁液に、室温で撹拌下エチル
イソチオシアネート（９．Ｏａｆｆ、１００ミリモル）
をゆっくりと加える。添加中、発熱反応が起こり、ほぼ
添加の終了時に反応混合物が均質溶液となる。これを室
温で２時間撹拌せしめ、次いで７５℃で１時間加熱する
。反応混合物を室温に冷却し、不溶均質を濾去する（７
００Ｒｇ）。母液を濃縮し、生成する固体をイソプロパ
ノール／イソブロビルエーテルと共にトリチュレートし
て、標記Ａ化合物（１１．２ｇ）を得る。園．ｐ．〉２
４０℃。

Ｂ．（トランス）−Ｎ”−シアノーＮ一（６−シアノー
３．４−ジヒドロー３−ヒドロキシ−２．２−ジメチル
−２Ｈ−１−ペンゾピラン−４−イル）Ｎ゜一エチルグ
アニジン ジメチルホルムアミドＣ５Ｒ（１）中の上記Ａ化合物（
１．１５ｇ、８。９ミリモル）および（トランス）−４
−アミノー３．４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ＝２．２
−ジメチル−２Ｈ−１−ペンゾピラン一一６−カルボニ
トリル［エバンスらのｒＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．　Ｊ（
２　６．　　１　５　８　２頁、１９８３年）およびｒ
Ｊ．　Ｍｅｄ．　ＣｈｅＩｌ．　Ｊ（２　９　．　２　
１　９　４頁、１９８６年）の記載に従って製造］（１
．５ｇ、６．９ミリモル）の溶液にアルゴン下、室温で
ｔ−（ａ−ジメチルアミノブロピル）−２−エチルカル
ボジイミド塩酸塩（１，７１９、８．９ミリモル）を加
える。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いでＩ　Ｎ
−ＨＣｅと酢酸エチル間に分配する。有機相を分離し、
水性相を酢酸エチルで再抽出する。コンバインした有機
相を水、重炭酸ナトリウム水溶液、塩水で洗う。無水硫
酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を蒸発し、残渣をシリ
カゲルにてフラッシュクロマトグラフィー（２５％アセ
トン／ジクロロメタン）で精製する。所望生威物を含有
する両分をコンバインし、蒸発して無色固体を得る（８
０１ｘ９）。この固体生成物をアセトニトリル／エーテ
ルより再結晶して、標記化合物を得る。一．ｐ．　１　
８　５〜１８８℃。

元素分析（Ｃ　ｌ＠Ｈ　ｔｓＮ　ｓｏ　ｔ　・０　．　
２　Ｈ　ｔｏとして）計算値：Ｃ６０．６４、Ｈ６．１
７、Ｎ２２．ＩＯ実測値：Ｃ６０．６３、Ｈ６．１６、
Ｎ２２．２５実施例３ （トランス）−Ｎ”−シアノ〜Ｎ−（６−シアノー３．
４−ジヒドロー３−ヒドロキシ−２．２−ジメチル−２
Ｈ−１−ペンゾピラン−４−イル）一Ｎ゛−フエニルグ
アニジンの製造二一 Ａ．Ｎ−シアノーＮ゛−フエニルチオ尿素無水エタノー
ル（１７０ｚＱ）中のモノナトリウム・シアナミド（６
．４９、１００ミリモル）の懸濁液に、室温で撹拌下フ
ェニルインチオシアネート（ｌ２．５ｊ＋１２．１０４
．５ミリモル）をゆっくりと加える。反応液を室温で１
時間撹拌せしめ、次いで７５℃で４時間加熱する。反応
液を室温に冷却し、無色固体を濾別し、エタノールで洗
って標記Ａ・化合物（１３．６ｇ）を得る。簡．ｐ，＞
２５０℃。

Ｂ．（トランス）−Ｎ”−シアノーＮ−（６−シアノー
３．４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２．２−ジメチル
−２Ｈ−１−ペンゾピラン−４−イル）Ｎ′−フェニル
グアニジン ジメチルホルムアミド（５村）中の上記Ａ化合物（ｔ　
．Ｑ　６９、５．９６ミリモル）および（トランス）−
４−アミノー３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２、
２−ジメチル−２Ｈ−１−ペンゾピラン−６−カルボニ
トリル［エバンスらのｒＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｒａ．　Ｊ
（２　６，　　１　５　８　２頁、■９８３年）および
ｒＪ．　Ｍｅｄ．　ＣｈｅＩｌ．　Ｊ（２　９．　２　
１　９　４頁、１９８６年）の記載に従って製造］（　
１　．　Ｏ　ｖ、４．５　９　ミリモル）の溶液にアル
ゴン下、室温で１−（３−ジメチルアミノプロピル）−
２−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．１７９、５．９
６ミリモル）を加える。

反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いでＩＮ−ＨＣ（
！と酢酸エチル間に分配する。有機相を酢酸エチルで再
抽出し、コンバインした有機相を水、重炭酸ナトリウム
水溶液、塩水で洗う。無水硫酸マグネシウム上で乾燥後
、溶媒を蒸発し、無色残渣をエーテルと共にトリチュレ
ートして、標記化合物（１．３ｇ）を得る。ｍ．ｐ．２
４７〜２４９℃（発泡）。

元素分析（Ｃｔ。Ｈ　＋　ｓ　Ｎ　ｓ　Ｏ　＊として）
計算値：Ｃ６６．４　６、Ｈ５．３　０ＳＮ　１　９．
３　Ｂ実測値：Ｃ６Ｂ．０９、Ｈ５．３０、Ｎ１９．３
５実施例４ （トランス）−Ｎ”−シアノーＮ−（３．４−ジヒドロ
ー３−ヒドロキシ−２．２−ジメチル−６−二トロ−２
Ｈ−！−ペンゾピラン−４−イル）一Ｎ゜一エチルグア
ニジンの製造二一 ジメチルホルムアミド（５村）中の実施例２／Ａ化合物
（１．２ｇ、９．４ミリモル）および（トランス）−４
−アミノー３．４−ジヒドロ−２．２−ジメチル−６−
ニトロ−２８−１−ペンゾピラン［エバンスらのｒ．ｔ
　．　Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ．　ｊ（２　６　．　　１　
５　８　２頁、１９８３年）およびｒＪ　．　Ｍｅｄ．
　Ｃｈｅｗ．　Ｊ（２　９　，２ｌ９４頁、ｌ９８６年
）の記載に従って製造］（１．５９、６．３ミリモル）
の溶液にアルゴン下、室温で！一（３−ジメチルアミノ
プロピル）−２−エチルカルボジイミド塩酸塩（２．１
９、１０．７ミリモル）を加える。反応混合物を室温で
２時間撹拌し、次いでＩＮ−ＨＣｆ２と酢酸エチル間に
分配する。

有機相を取り、水性相を酢酸エチルで再抽出し、コンバ
インした有機相を水、重炭酸ナトリウム水溶液、塩水で
洗う。無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を蒸発し
、残渣をシリカゲルにてフラッシュクロマトグラフィー
（ヘキサン／アセトン＝６＝４）で精製し、無色固体を
得る（５００＋９）。これをイソブロビルエーテルと共
にトリチュレートして、標記化合物を得る。鴫．ｐ．　
２　０　４〜２０５℃．元素分Ｆｒ（Ｃ．．ＨＩ．Ｎａ
Ｏ．−　０．１　７Ｈ．Ｏとして） 計算値：Ｃ５３．５５、Ｈ５，７９、Ｎ２０．８２実測
値：Ｃ５３．８９、Ｈ５．６３、Ｎ２０．４Ｂ実施例５ （トランス）−３．４−ジヒドロー３−ヒドロキシ−２
．２−ジメチル−４−［２−（シアノイミノ）ｌ−ビロ
リジニル］−２８−１−ペンゾピラン−６−カルボニト
リルの製造二一 Ａ．（トランス）−４−［（２−アミノエチル）アミノ
）］−３．４−ジヒドロー３−ヒドロキシ−２．２−ジ
メチル−２８−１−ペンゾビラン−６−カルボニトリル エタノール（７．０１１２）中の６−シアノー３．４一
エボ゜キシ−３．４−ジヒドロー２．２−ジメチル２Ｈ
−ペンゾピラン［エバンスらのｒＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｓ
．　Ｊ（２　６．　　１　５　８　２頁、ｌ９８３年）
およびｒＪ　．　Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｗ．　Ｊ（２　９　
．　２　１　９　４頁、１９８６年）の記載に従って製
造］（１．２ｇ、５．９７ミリモル）の懸濁液に、室温
でエチレンジアミン（２．？９、３　５．８　ミリモル
）を加え、反応混合物を室温で３６時間撹拌する。溶媒
を減圧除去し、残渣をさらに真空ポンプを用いて乾燥し
、標記Ａ化合物（１　．７　４９、〉ｌ００％）を無色
泡状物で得る。

この物質を精製せずに、次反応に使用する。

Ｂ，（トランス）−３．４−ジヒドロー３−ヒドロキシ
−２．２−ジメチル−４−［２−（シアノイミノ）−１
−ビロリジニル］−２Ｈ−１−ペンゾピラン−６−カル
ポニトリル 上記Ａ化合物（１．７４９、５．９７ミリモル）のエタ
ノール溶液に室温で、トリエチルアミン（１．７ＲＩ２
、１１．９４ミリモル）をゆっくり加えた後、ジメチル
Ｎ−シアノジチオイミノカーボネート（１．１６９、１
１．９４ミリモル、９０％）を加える。

反応混合物を８０℃で３時間加熱し、次いで周囲温度に
冷却する。溶媒を蒸発して、淡黄色泡状物（２．４ｇ）
を得る。この物質をメタノール（２０ｍ■に溶かし、得
られる懸濁液を酢酸水銀（２．５　２９、７．７　７　
ミリモル）で処理する。反応混合物を室温で２時間撹拌
し、溶媒を減圧下で蒸発せしめる。

残渣を水で希釈し、５Ｎ−ＮａＯＨでｐＨ　９　．　０
以上のアルカリ性とし、生成物を５％メタノール性クロ
ロホルムで抽出する。コンバインしｔこ有機抽出物を塩
水で洸って、粘稠なエマルジョンを生成する。２相混合
物をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）パッドで濾過し、有機層
を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒を蒸発
し、残渣をシリカゲルにてフラッシュクロマトグラフィ
ー（５％メタノール／クロロホルム）で精製して、無色
残渣を得る。

この残渣を酢酸エチルと共にトリチュレートして、所望
生成物を得る（７４０ａ９）。母液を濃縮し、酢酸エチ
ルと共にトリチュレートして第２収量（３７０ｍｇ）を
得、トータル１．ｌ９とする。コンバインした均質な温
酢酸エチルより再結晶して、標記化合物を白色粉末で得
る。ｍ，ｐ．　２　５　４〜２５５℃。

元素分析（Ｃ，．８．７Ｎ５０１０．４　２Ｈ，Ｏとし
て） 計算値：Ｃ６０．２７、Ｈ５．６３、Ｎ２１．９７実測
値：Ｃ６０．４０、Ｈ５．３０、Ｎ２＋．８４実施例６ （トランス）−Ｎ”−シアノーＮ−（３，４−ジヒドロ
ー３−ヒドロキシ−２．２−ノメチル−２Ｈーピラノ［
３．２−Ｃ］ビリジン−４−イル）フェニルグアニジン
の製造： ノメチルホルムアミド（５　１！Ｑ）中の実施例３／Ａ
化合物（２．２９、１２．５ミリモル）および（トラン
ス）−４−アミノー３．４−ジヒドロ〜２．２−ジメチ
ル−２Ｈ−ビラノ［３　．　２　−　Ｃ］ピリジン−３
一オール（１．１ｇ、５．７ミリモル）［ＥＰＯ２０５
　　２９２　　Ａ２の記載に従って製造コの溶液にアル
ゴン下、室温で１−（３−ジメチルアミノプロピル）−
２−エチルカルボジイミド塩酸塩（２．２ｙ、１　０．
８　ミリモル）を加える。反応混合物を室温で２時間撹
拌し、次いで水（ｐＨ−ＩＩ）と酢酸エチル間に分配す
る。有機相を分離し、水性相を酢酸エチルで再抽出し、
コンバインした有機相を水、重炭酸ナトリウム水溶液、
塩水で洗う。無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を
蒸発し、残渣をシリカゲルにてフラッシュクロマトグラ
フィ−（アセトン／ジクロロメタン＝ｌ：４）で精製し
、無色固体を得（４　７　０　ｍｙ），これをアセトニ
トリル上り晶出して、標記化合物を得る。ｍ．ｐ．　２
　３　３〜２３６℃。

元素分析（Ｃ＋ｉＨ＋ｓＮａＯｔとして）計算値：Ｃ６
４．０８、Ｈ５．６７、Ｎ２　０．７　６実測値：Ｃ６
３．８８、Ｈ５．４Ｂ、Ｎ２０．７６実施例７ （トランス）一Ｎ゜−シアノーＮ−（６−シアノー３．
４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２．２−ジメチル−２
Ｈ−１−ペンゾビラン−４−イル）−１ーピロリノンカ
ルボキシイミダミドの製造：一Ａ．（トランス）−４−
［［（シアノイミノ）フエノキシメチル］アミノ］−３
．４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２．２−ジメチル−
２Ｈ−１−ペンゾビラン−６−カルボニトリル イソブロパノール（５０Ｒｌ２）中の（トランス）−４
−アミノー３．４−ジヒドロー３−ヒドロキン２．２−
ジメチル−２８−１−ペンゾピラン−６−カルボニトリ
ル（エバンスらのｒ　Ｊ　．Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ．　Ｊ
（２６．１５８２頁、１９８３年）およびｒＪ．Ｍｅｄ
Ｃｈｅｍ．　Ｊ（２　９．　２　１　９　４頁、１９８
６年）の記載に従って製造］（５．０９、２３ミリモル
）の溶液に、室温でジフェニルシアノカルボンイミデー
ト（５．５ｇ、２５ミリモル）を加え、反応混合物を室
温で１６時間撹拌する。イソプロバノールのほとんどを
蒸発し、残渣を酢酸エチルに溶解する。得られる溶液を
１０％クエン酸、ＩＮ水酸化ナトリウム溶液および塩水
で連続して洗う。これを無水硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濃縮し、残渣をクロロホルム／イソブロビルエーテ
ルより晶出させて、標記Ａ化合物（４．２９）を無色固
体で得る。ｍ．ｐ．　１８６〜１８８℃。

元素分析（ｃ　ＩＯＨ　ＩＩＩＮ−０　３・ｏ　．　ｅ
　Ｈ　２０として）計算値：Ｃ６４．３７、Ｈ５．１　
Ｂ、Ｎ１５．０２実測値：Ｃ６４．６４、Ｈ４．８６、
Ｎ１４．７５Ｂ．（トランス）一Ｎ゜−シアノーＮ一（
６−シアノー３．４−ジヒドロー３−ヒドロキシ−２．
２−ジメチル−２Ｔ｛−１−ペンゾピラン−４−イル）
−１−ビロリジンカルボキシイミダミドイソプロパノー
ル（４ｘ（！）中の上記Ａ化合物（０．？９、１２．２
ミリモル）の溶液に、室温でピロリジン（０　．　５　
１Ｑ）を加え、反応混合物を室温で一夜撹拌する。懸濁
液をエーテルで希釈し、無色固体を濾過し、乾燥して標
記化合物を得る（０．４９＞。

ｎ．ｐ．　２　６　３〜２６４℃。

元素分析（Ｃ，．Ｈ■Ｎ，０，として）計算値：Ｃ６３
．７０１Ｈ６．２４、Ｎ２０．６４実測値・Ｃ６３．４
５、Ｈ６．２９、Ｎ２０．８８実施例８ （トランス）−Ｎ”−シアノーＮ−（６−シアノー３．
４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２．２−ジメチル−２
Ｈ−１−ペンゾピラン−４−イル）一Ｎ゛エチルーＮ−
メチルグアニジンの製造・−Ａ．（トランス）一Ｎ゜−
シアノーＮ−（６−シアノー３．４−ジヒドロー３−ヒ
ドロキシ−２．２ジメチル−２Ｈ−１−ペンゾピラン−
４−イル）Ｎ−メチル力ルバミド酸フェニルエステルイ
ソプロパノール（４村）中のくトランス）一３４−ジヒ
ドロ−３−ヒドロキシ−２．２−ジメチルー４−（メチ
ルアミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピランー６−カルボニト
リル［エバンスらのｒＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅａ＋．Ｊ（２
６．１５８２頁、１９８３年）および「Ｊ　．　Ｍｅｄ
．　Ｃｈｅｗ．　Ｊ（２　９　．　２　１　９　４頁、
１９８６年）の記載に従って製造］（１．０ｇ、４．３
ミリモル）の溶液に、室温でジフェニルシアノカルボン
イミデート（１　．０ｇ、４，３ミリモル）を加え、反
応混合物を室温で１６時間撹拌する。イソプロパノール
のほとんどを蒸発し、残渣を酢酸エチルに溶解する。得
られる溶液を１０％クエン酸、ＩＮ水酸化ナトリウムお
よび塩水で連続して洗う。これを無水硫酸マグネシウム
上で乾燥し、濃縮する。

残渣をシリカゲルにてフラッシュクロマトグラフィー（
酢酸エチル／ヘキサン＝１：１）で精製し、標記Ａ化合
物を得る。この化合物をそれ以上精製せずに次工程に用
いる。

Ｂ．（トランス）−Ｎ”−シアノーＮ−（６−シアノー
３．４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２．２一ジメチル
−２Ｈ−１−ペンゾピラン−４−イル）−Ｎ’一エチル
ーＮ−メチルグアニジンイソプロパノール（　１　ｘＱ
）およびトリエチルアミン（０．２５村）中の上記Ａ化
合物（０．１９、０．２７ミリモル）の溶液に、室温で
エチルアミン塩酸塩（０．１９、１．２ミリモル）を加
え、反応混合物を室温で一夜撹拌する。溶媒のほとんど
を蒸発し、残渣を酢酸エチルに溶解する。溶肢を１０％
クエン酸、重炭酸ナトリウム水溶肢および塩水で連続し
て洗う。無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を蒸発
し、残渣をエーテルと共にトリチュレートして、標記化
合物を無色固体で得る。ｍ．ｐ．　２　２７〜２２８℃
。

実施例９ （トランス）−Ｎ“−シアノーＮ＝（６−シアノー３．
４−ジヒドロー３−ヒドロキシ−２．２−ジメチル−２
Ｈ−１−ペンゾピラン−４−イル）一Ｎ゜一［２−（ジ
メチルアミノ）エチルコグアニジンの製造二一 イソプロバノール（ｓＲＯ中の実施例７／Ａ化合物（０
．８９、２．２ミリモル）の懸濁液に、室温で９５％１
．１−ジメチルエチレンジアミン（０．５ｇ、５．７ミ
リモル）を加える。これを室温で２０時間撹拌せしめ、
減圧濃縮する。残渣をイソプロビルエーテルと共にトリ
チュレートして、標記化合物（０．０）を白色固体で得
る。ｍ．Ｉ）．１７２〜１７３℃。

’Ｈ　　ＮＭＲ　（Ｃ　Ｄ　ＣＱｓ）：６７．６（ｓ．
ＩＨ）、７．４（ｄｄ，Ｊ＝２．０および９，ＯＨｚ，
ＩＨ）、６．９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，ＩＨ）、６．６
（ｓ，ＩＨ）、４．９（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ．２Ｈ）、
３．５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，ＩＨ）、３．４（ｓ．２
Ｈ）、２．５（ｏ＋．２Ｈ）、２．０（ｓ，６Ｈ）、１
．５（ｓ．３Ｈ）、１．３（ｓ，３Ｈ）”Ｃ　　ＮＭＲ
（ＣＤＣ１２ｓ）：δ１６３．４、！５６．８、１３３
．１、１　３　２．５、ｌ　２　２．８、１１Ｂ．８、
１　１　８．７、１１８．０，１０３．９、８ｏ．４、
７６．２、６９．１、６ｏ．８、５Ｉ．８、４４．６、
４１，７、２６．４、ｌ８，５ Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：　１　１　２　６．９、ｌ２６７．
０，１４３ト４、１４８９．０，１５７７．ＯＳ１６３
５．８、２１７３．３、３３９　１，９、３４０７．６
ｃｍ″１元素分析（　Ｃ　１ｓ　Ｈ　ｔ　４　Ｎ　ａ　
Ｏ　ｔとして）計算値：Ｃ６０．６５、Ｈ６．７９、Ｎ
２３．５８実測値：Ｃ６０．５３、Ｈ６．７５、Ｎ２３
．６２実施例ｌＯ （トランス）−Ｎ”−シアノーＮ−（６−シアノー３．
４−ジヒドロー３−ヒドロキシ−２．２−ジメチル−２
８−１−ペンゾビラン−４−イル）一Ｎ゛ーメチルグア
ニジンの製造二一 イソプロパノール（６　ＭＱ＞中の実施例７／Ａ化合物
（１　．０９、２．８　ミリモル）の懸濁岐に、室温で
メチルアミン（４０％メタノール溶液、１１１２）を加
える。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、減圧濃縮す
る。得られる粗生成物をイソプロパノールより晶出させ
て、標記化合物（０．４ｇ）を白色固体で得る。ｍ．ｐ
，２　１　２〜２　１　４℃。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２ａ／ＤＭＳＯ）：δ７．５（
ｓ，ＩＨ）、７．４　５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，ＩＨ）
、６　．　９　（ｍ２Ｈ）、６．８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ．ＩＨ）、５．５５（ｂｒ，　　Ｉ　　Ｈ）、　　４
　　．８５（ｂｒ．ｌＨ）、　　３．７（ｍ，ＩＨ）、
　　２８８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．４８（
ｓ，３Ｈ）、１．２４（ｓ，３Ｈ） 目Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２ｓ／ＤＭＳＯ）：ｌ　６０．
５、夏　５　５　．５、　　ｔａｔ．ａ　、　　１３１
．３　、　　１２３．７　、１１７．９、＋１７．３、
１１６．９、１　０　２．２、７９，４、７６．６、７
０．９、２７．６、２５．６、１　７．７ Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：　Ｉ　２　６　７、ｌ４１９、ｌ４
８９、１５７６、１６０８、２ｌ７０、２２２５、２９
７７、３　３　３　８ｃｍ−’ 実施例ｌ１ （トランス）−４−［（シアノイミノ）［［４−（フエ
ニルメチル）−１−ピペラジニル〕メチルコアミノ］−
３．４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル
−２８−１−ペンゾビラン−６〜カルボニトリルの製造
； イソブロバノールＣ５ｘＱ）中の実施例７／Ａ化合物（
２．０９、５．５ミリモル）の懸濁液に、室温で４−（
フエニルメチル）−１−ピペラジン（１．０ｍｌ２）を
加える。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、減圧濃縮
する。得られる粗生成物をシリカゲルにてジクロロメタ
ン／アセトン（７：３）で溶雌するフラッシュクロマト
グラフィーを精製し、標記化？物を得る（０．６９）。

これをイソブロパノール／エーテルより再結晶して、所
望生成物を白色固体で得る（２５０ｍｇ）。ｍ．ｐ．２
　０　５〜２　０　７℃。

’Ｈ　　ＮＭＲ（ＤＭＳ　Ｏ−ｃｔａ）：δ７　．４　
（ｓ，　ｌ　Ｈ）、７．３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，ＩＴ
｛）、７．２（ｄＪ＝ｌｌｌ．ＯＨｚ．ＩＨ）、７．０
（ｓ，６Ｈ）、６．６（ｄ，Ｊ＝９０　Ｈｚ，　ｌ　Ｈ
）、５．６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，ＩＨ）、４．６（ｔ
，Ｊ＝８．０およびｌｏ．ＯＨｚ．ＩＨ）、３．２（ｍ
，５Ｈ）、２．２（ｍ．５Ｈ）、１．１４（ｇ，３Ｈ）
、０８８（ｓ，３Ｈ） ｌ３Ｃ　−　ＮＭＲ（ＤＭＳ　Ｏ　　ｄｏ）：　１　６
　１　．　ｌ、Ｉ５６．４、＋３７．６、１３３．１、
１　３　２．９、ｌ２９．１，１２８．３、１　２　７
．２、１２４．６、■１７８９、Ｉ　Ｏ　２．７、８０
．６、７ｌ．５、６ｌ．９、５３．０、５２４２、４６
．６、２６．７、ｌ８．６Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：　ｌ　１
　２　５、ｌ４９０、１５２４、！５７７、１６１１，
２１７０、２２２４、３４２９ｃｘ−’ 元素分析（Ｃ■Ｈ■Ｎ　ｓ　Ｏ　ｘとして）計算値：Ｃ
６７．５４、Ｈ６．３５、Ｎ１Ｂ．９１実測値：Ｃ６７
．２９、Ｈ６．３７、Ｎ１Ｂ．７３実施例ｌ２ （トランス）−Ｎ”−シアノーＮ一（６−シアノー３．
４−ジヒドロー３−ヒドロキシ−２．２−ジメチル−２
Ｈ−！−ペンゾピラン−４−イル）グアニジンの製造： イソプロバノール（６叶）中の実施例７／Ａ化合物（１
　．０９、２．８ミリモル）の懸濁液に、室温で水酸化
アンモニウム（１ｌＯを加える。これを室温で２０時間
撹拌し、減圧濃縮する。得られる粗生成物をアセトン／
酢酸エチルより晶出させて、標記化合物（０．３１９）
を白色固体で得る。一．ｐ．２５０〜２５１℃。

’　Ｈ　　Ｎ　Ｍ　Ｒ　（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ　　ｄａ）　
：δ７．７（ｄｄ，Ｊ＝２．０および７．０Ｈｚ，ＩＨ
）、７．５（ｓ．ＩＨ）、６．９（ｍ．２Ｈ）、７．０
（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，ＩＨ）、５．８　（ｂｒ　ｓ，
　Ｌ　Ｈ）、４．８（ｂｒｓ．ＩＨ）、３．６（ｍ．Ｉ
Ｈ）、１．４８（ｓ，３Ｈ）、１．２５（ｓ，３Ｈ）”
Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ＠）：ｌ　　６　　２．３　
、　夏　５６，３、ｌ　３　２．９、１　３　２．６、
１２４．８、１１９．１、１　１　８．１、１　０　２
．７、８０．５、７１３、２６，５、■９．０ Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：　１　０　６　４、１２６８、１４
８９．７、ｌ５５５、ｌ６３５、２１８３、２２２５、
３４３２ｃｒゝ 元素分析（　Ｃ　ｒ　−　Ｈ　＋　ｓ　Ｎ　ｓ　Ｏ　ｔ
として）計算値：Ｃ５Ｂ．９３、Ｈ５．３０、Ｎ２４．
５５実測値：Ｃ５８．７４、Ｈ５．３２、Ｎ２４．２３
実施例ｌ３ （トランス）−Ｎ”−シアノーＮ−（６−シアノー３．
４−ジヒドロー３−ヒドロキシ−２．２−ジメチル−２
Ｈ−１−ペンゾピラン−４−イル）一Ｎ′−（メチルエ
チル）グアニジンの製造：一イソプロパノール（５１１
２）中の実施例７／Ａ化合物（２．０９、５．５ミリモ
ル）の懸濁液に、室温でイソプロビルアミン（１．５次
１２）を加える。これを室温で２０時間撹拌し、減圧濃
縮する。得られる担生成物をシリカゲルにて、ジクロ口
メタン／アセトン（７：３）で溶離するフラッシュクロ
マトグラフィーで精製し、標記化合物を得る（１．２９
）。

この固体をイソプロパノール／イソプロビルエーテル上
り晶出させて、所望生戊物を白色固体で得る。ｍ．ｐ．
　１　５　０〜１５２℃。

’Ｈ　　ＮＭＲ（ＤＭＳ　Ｏ　　ｄｓ）：δ７．６（ｄ
ｄ，Ｊ＝２．０および７．０Ｈｚ，ＩＨ）、７．５（ｓ
．ＩＨ）、７．２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，ＩＨ）、７．
０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，　Ｉ　Ｈ）、６．８（ｄ，Ｊ
＝８．０Ｈｚ，ＩＨ）、５　．　９　（ｄ．Ｊ＝５．０
Ｈｚ，ＩＨ）、４．８（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，ＩＨ）、
３．９（＋＋＋，ＩＨ）、３．８（ＩＩｌ，ＩＨ）、１
．４７（ｓ，３Ｈ）、　　１．２４（ｓ，３Ｈ）、　　
１．２（ｄ，Ｊ　　＝３．０Ｈｚ，６Ｈ） ｌ３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）：１　５　９．６、
ｌ５６．３、１　３　２．７、！３２．４、１　２　５
．２、１１９．１，ｌｔ８．０、１１７．８、１０２．
７、８０．５、７１．１，５１．５、４３．４、２６．
７、２２．６、２２．４、１８．７ Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：　１　２　６　８、ｌ４９０、１５
Ｂ７．８、２ｌ７０、２２２６、２９７８、３４！９Ｃ
１１１ ？素分析（Ｃ　．．Ｈ■Ｎ．Ｏ．−　０．１｝１，０と
して）計算値：Ｃ６２．０３、Ｈ６．４９、Ｎ２１．２
８実測値：Ｃ６１．７５、Ｈ６．６６、Ｎ２１，８６実
施例１４ （トランス）−Ｎ″−シアノーＮ一（６−シアノー３，
４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２．２−ジメチル−２
８−１−ペンゾピラン−４−イル）一Ｎ゜ージメチルグ
アニジンの製造： イソブロパノール（６１Ｑ）中の実施例７／Ａ化合物（
１　．０９、２．８ミリモル）の懸濁液に、室温でジメ
チルアミン塩酸塩（０．３３９、４．２ミリモル）を加
えた後、炭酸カリウム粉Ｃ０．５７９、４，２ミリモル
）を加える。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、減圧
濃縮する。残渣をクロロホルム（ｌ５０紅）に溶解し、
水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮する。

得られる粗生成物をジクロロメタン／エーテルより晶出
させて、標記化合物（０．４４ｇ）を白色固体で得る。

この固体をアセトニトリル／クロロホルムより再結晶し
て、無色固体を得る。ｍ．ｐ．　１　９　６〜１９７℃
。

’Ｈ−−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｏ）：δ７，７（ｓ．Ｉ
Ｈ）、７．６（ｄｄ，Ｊ＝３．０および８．０Ｈｚ，Ｉ
Ｈ）、７．２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，ＩＨ）、６．９（
ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，　Ｉ　Ｈ）、５．８（ｄ，Ｊ＝６
，ＯＨｚ，ＩＨ）、４．９（ｔ，Ｊ＝９．０およびｉｏ
．ＯＨｚ．ｌＨ）、３．６（ｄｄ，Ｊ一８．０および５
．０Ｈｚ．ＩＨ）、３．０（ｓ，６Ｈ）、１．４２（ｓ
，３Ｈ）、１．２４（ｓ，３Ｈ）１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄａ）：１　５　９．３、ｌ５４．９、１３１．
５、＋　３　０．８、１２３．４、ＩＩ６．１，１０１
．４、７８、９、７０．３、５ｌ．５、２５．２、　ｌ
７．Ｏ Ｔ　Ｒ（ＫＢｒ）：　１　１　４　３、ｌ２６９、ｌ３
９８、１４８９、ｌ５２７、ｌ５９５、２ｌ６８、２２
２６、２９３５、２９８０、３　４　３　３ｃｒ’元素
分析（Ｃ＋ｅＨ＋ｓＮｓＯ１０．５ＨｔＯとして）計算
値：Ｃ５９，６＋、Ｈ６．２５、Ｎ２１．７３実測値：
Ｃ５９．４４、Ｈ５，９５、Ｎ２２．０３実施例１３ （トランス）一Ｎ２−シアノーＮ一（６−シアノー３，
４−ジヒドロー３−ヒドロキシ−２．２−ジメチル−２
Ｈ−１−ペンゾピラン−４−イル）一Ｎ゜一フェニルメ
チルグアニジンの製造： イソプロパノール（３ｉ（２）中の実施例７／Ａ化合物
（０．５９、Ｌ４ミリモル）の懸濁液に、室温でペンジ
ルアミン（９０％、０　．　５　ｘＱ）を加える。反応
混合物を室温で２０時間撹拌し、減圧濃縮する。

残渣を他のバッチの同物質とコンバインし、シリカゲル
にてヘキサン／酢酸エチル（３：７）で溶離するフラッ
シュクロマトグラフイーで精製し、白色固体を得る（０
．８９）。この固体をアセトニトリル／イソブロビルエ
ーテルより晶出させて、標記化合物を無色固体で得る。

ｍ．ｐ．　１　８　８〜１８９℃。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣム）：δ７．７Ｑｎ，ＩＨ）、７
．５（ｄｄ，Ｊ＝２．０および９．０Ｈｚ，ＩＨ）、７
　．　４　（ｍ６［■）、６．８６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈ
ｚ，ＩＨ）、５．８（ｓ，ＩＨ）、４．８（ｍ，ＩＨ）
、４．５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ．２Ｈ）、３．７（ｄｄ
，Ｊ＝６．０および４．０Ｈｚ．ｌＨ）１．４１（ｓ，
３Ｈ）、１　．　１　９（ｓ，３　Ｈ）”Ｃ−ＮＭＲ（
ＣＤＣｌ２３）：ｌ　５　８．７、■５４．５、＋　３
　６．８、Ｉ　３　０．７、！　２　６．５、！２５．
２、１２５．０、！２３．Ｑ、１１６．０、１０１．？
、７８．６、４２，６、２４．８、ｌ６．９Ｉ　Ｒ（Ｋ
Ｂｒ）：　１　２　６　７、１４９１，１５７９、ｌ５
９５、２１７５、２２２２、３　４　３　３ｃｃ’元素
分析（Ｃ＊＋Ｈ■Ｎ，０，として）計算値：Ｃ６７．１
８、Ｈ５．６４、Ｎ１８．６６実測値：Ｃ６７．１４、
Ｈ５．５５、Ｎ　Ｉ　Ｂ．６　５実施例１６ （トランス）−Ｎ”−シアノーＮ−（６−シアン３．４
−ジヒドロー３−ヒドロキシ−２．２−ジメチル−２Ｈ
一！−ペンゾピラン−４−イル）一Ｎ′−［２−［（フ
ェニルメチル）メチルアミノ］エチル］グアニジンの製
造： イソプロパノール（３ｊ１１２）中の実施例７／Ａ化合
物（０．５ｇ、！．４ミリモル）の懸濁液に、室温でＮ
−メチルベンジルエチルアミン（０．５１７２）を加え
る。反応混合物を室温で２４時間撹拌する。最初の不均
質混合物はゆっくりと均質溶液となり、反応が進むにつ
れて、反応混合物から生成物が析出する。反応が終了す
ると、固体を濾別し、工一テルと共にトリチュレートし
て、標記化合物（０．４５ｇ）を無色固体で得る。ｍ．
！）．１８４　〜１８５℃。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＱ，）：　δ　９．４（ｓ，ＩＨ
）、　　７　．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ．ＩＨ）、７
．２（ｍ．４Ｈ）、６．９６（ｓ．２Ｈ）、６．８７（
ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，ＩＨ）、６．４（ｓ，ＩＨ）、４
．９（ｍ．２Ｈ）、３．４（ｍ，４Ｈ）、２．６（ａ．
２Ｈ）、２．１（ｓ，３Ｈ）、１．４９（ｓ，３Ｈ）、
１．２６（Ｓ，３Ｈ） ”Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ（４３）：２　０　５．２、１６０
．７、１５５．６、１３１．６、１２８．０，１２７．
４、１　２　６．２、１２３．５、１１８．０，＋１７
３、ｌｌ７．ｌ．１０２．４、７９．４、６ｌ．３、５
５．６、４０．５、２５，７、ｌ７　７４Ｉ　Ｒ（ＫＢ
ｒ）：　１　１　２　６、１２６７、！４８９、ｌ５７
５、ｌ６０８、２ｌ７２、２２２４、２８００、２９７
６、３４２１ｃｍ−’ 元素分析（　Ｃ　ｘ　ａ　Ｈ　ｔ　ａ　Ｎ　ｓ　Ｏ　ｘ
とシテ）計算値：Ｃ６６．６４、Ｈ６．５２、Ｎ１９．
４３実測値：Ｃ６　６．４　０ＳＨ６．５　２、ＮＩ９
．９９実施例！７ （トランス）−Ｎ”−シアノーＮ−（６−シアノ３．４
−ジヒドロー３−ヒドロキシ−２．２−ジメチル−２Ｈ
−１−ペンゾピラン−４−イル）一Ｎ゜（２−メトキシ
エチル）グアニジンの製造：イソプロパノール（３ｉ（
２）中の実施例７／Ａ化合物（０．５９、１．４ミリモ
ル）の懸濁液に、室温で２−メトキシエチルアミン（ｏ
．ｔ２ｇ、１．７ミリモル、０．１５ｆｆ＆）を加える
。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、減圧濃縮する。

残渣をシリカゲルにて、酢酸エチルで溶離するフラッシ
ュクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（０．３９
）を無色固体で得る。ｍ．ｐ．　９　４〜９６℃。

’！−１−ＮＭＲ（ＣＤＣ（２３）：δ７．５（ｓ，Ｉ
Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＩＨ）、６．８
（ｍ，３Ｈ）、４．８６（ｓ．ＩＨ）、４．０（ｍ，Ｉ
Ｈ）、３．５（ｍ，４Ｈ）、３．２（ｓ．３Ｈ）、１．
９（ｓ，ＩＨ）、１．４３（ｓ，３Ｈ）、１．１９（ｓ
，３Ｈ） Ｉ３Ｃ　　ＮＭＲ（Ｃ　Ｄ　ＣＱｓ）：　ｌ　６　２　
．　６、ｌ５６．８、！３３．２、１　３　２．４、Ｉ
　２　２．５、１１９０、ｔ　ｔ　８．５、１１８．１
，１０３，９、８ｏ．２、７４．７、６０．３、５８．
９、５２．２、２６．４、２ｌ．０、ｌ８．７、１４．
１ ［　Ｒ（ＫＢｒ）＋　１　６　３　５、ｌ６９３、３４
０４ｃｍ”’ 元素分析（Ｃ，７Ｈｔ，Ｎ５０３・０．２４Ｈ２０とし
て） 計算値：Ｃ５８．７　１，Ｈ６．２３、Ｎ２０．＋４実
測値：Ｃ５８．８１、Ｈ６．３８、Ｎ２０．０４実施例
ｌ８ （３Ｓ−トランス）−Ｎ”−シアノーＮ−（６−シアノ
ー３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２，２一ジメチ
ル−２Ｈ−１−ペンゾピラン−４−イル）Ｎ゜−フェニ
ルグアニジンの製造： Ａ．　　［３　　Ｒ−［３　　ａ．４　　βＣＳ”　　
）］］−Ｎ−（６　　−　　シアノー３．４〜ジヒドロ
ー３−ヒドロキシ−２．２一ジメチル−２Ｈ−１−ペン
ゾピラン−４−イル）α−ヒドロキシベンゼンアセトア
ミド および ［３Ｓ−［３α，６β（Ｒ”）］コーＮ−（６−シアノ
ー３．４−ジヒドロ−３−ヒドロキソ−２，２−ノメチ
ル−２Ｈ−１−ペンゾピラン−４−イル）α−ヒドロキ
シベンゼンアセトアミド ジメチルホルムアミド（６０ＩｌＩＣ）中の（トランス
）４−アミノー３．４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２
，２−ジメチル−２Ｈ−１−ペンゾピラン−６−カルボ
ニトリル［エバンスらのｒＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．　Ｊ
（２　６．　　１　５　８　２頁、！９８３年）および
ｒＪ　．　Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ．　Ｊ（２　９　．　２
　１　９　４頁、１９８６年）の記載に従って製造］（
１　０．０９、４５．９ミリモル）、Ｓ−（＋）一マン
デル酸（６．９８９、４５９ミリモル）、ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール水和物＜６．２９、４５．９ミリモル
）の溶肢に０℃で、ジシクロへキシル力ルポジイミド（
９．５ｇ、４５．９ミリモル）を加える。これを室温で
２０時間撹拌し、次いで水浴で冷却する。沈澱固体を濾
過し、濾液を減圧濃縮する。残渣を５％メタノール／ク
ロロホルムに溶解し、ＩＮ水酸化ナトリウム、ＩＮ塩酸
、塩水で洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。乾
燥剤を除去後、溶媒を減圧除去する。

残渣をエタノールより晶出させて、［３Ｒ−［３α．４
β（Ｓ”）］］−Ｎ−（６−シ７／）−３．４−ジヒド
ロー３−ヒドロキシ−２．２−ジメチル−２Ｈ一１−ペ
ンゾピラン−４−イル）一α−ヒドロキシベンゼンアセ
トアミド（６．０９）を白色固体で得る。ｍ．ｐ．　２
　３　８〜２４０℃。

［ｆｆ］甘＝千９　４　．６゜（ｃ＝１、ＭｅＯＨ）。

’Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣＱｓ＞：６７　．４　（ｍ，　
５　Ｈ）、７２６（ｔ．Ｊ＝１．０Ｈｚ，ＩＨ）、６．
９７（ｄ，Ｊ＝９０　Ｈｚ，　ｌ　Ｈ）、６．８３（ｄ
，Ｊ＝９．０Ｈｚ，ＩＨ）、５，　ｌ　６（ｓ，　Ｉ　
Ｈ）、４．９８（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，ＩＨ）、３．８
（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，ＩＨ）、３．５５（ｄｄ，Ｊ＝
４．０および５．０Ｈｚ，ＩＨ）、１　．４　５　（ｓ
，３　Ｈ）、１．２（ｓ．３Ｈ） 元素分析（Ｃｔ。Ｈ，。Ｎ　ｔ　Ｏ−として）計算値：
Ｃ６Ｂ．１７、Ｈ５．７２、Ｎ７．９５実測値：Ｃ６７
．９２、Ｈ５．４　９、Ｎ８．０　５一方、母液の残留
物をシリカゲルにて、ヘキサン／酢酸エチル（３：７）
混合物で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製
し、残渣をジクロロメタン／イソプロビルエーテル上り
晶出させて、［３　Ｓ−［３　ａ，４　β（Ｒ”　）］
］−Ｎ−（６−シ７／３．４−ジヒドロー３−ヒドロキ
シ−２．２−ジメチル−２Ｈ−１−ペンゾピラン−４−
イル）一α一ヒドロキシベンゼンアセトアミド（６．０
ｇ）を白色固体で得る。ｍ．ｐ．　１　０　０〜１　０
　２℃（発泡）、［α］ｐ＝−２６．１”　（ｃ−１、
ＭｅＯＨ）。

’　Ｈ　　Ｎ　Ｍ　Ｒ　（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ　　ｄｏ）　
：δ８．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，ＩＨ）、７．５（
ｍ，４Ｈ）、７．３（ｎ＋．２Ｈ）、７．０（ｓ，ＩＨ
）、６．８　８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，ｌ　Ｈ）、６．
２（ｓ，ＩＨ）、５．’５７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ．Ｉ
Ｈ）、５　．　Ｏ　（ｓ，　ｌ　｝−｛）、４．７６（
ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，ＩＨ）、３．７　５（ｄｄ，Ｊ＝
５．０および５．０Ｈｚ，ＩＨ）、ｌ４０（ｓ，３Ｈ）
、１．１５（ｓ，３Ｈ）元素分析（Ｃ２。Ｈ，。Ｎ，０
４・０．２５Ｈ．Ｏとして） 計算値：Ｃ　６　７．３　０、Ｈ５．７８、Ｎ７．８４
実測値：Ｃ６７．５４、Ｈ５．９５、Ｎ７．４４Ｂ．（
３Ｓ−１−ランス）−４−アミノー３．４ジヒドロ−３
−ヒドロキシ−２．２−ジメチル−２Ｈ一！−ペンゾピ
ラン−６−カルボニトリルジオキサン（３０ｉ＋２）中
の［３Ｓ−［３α．４β（Ｒ本）］］−Ｎ−（６−シア
ノー３．４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメ
チル−２Ｈ−１−ペンゾピラン−４−イル）一α−ヒド
ロキシベンゼンアセトアミド（上記Ａ化合物、２．８ｇ
、７．９ミリモル）の溶液に、室温で硫酸（２．５９）
／水（１２Ｍ（１）の溶液を加え、反応混合物を還流温
度で２４時間加熱する。これを減圧濃縮し、残渣を酢酸
エチル（２００収）に溶解する。有機層をＩＮ水酸化ナ
トリウム（５０ｍｌ２）で洗った後、水（５ｏｘＱ）で
洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮して
標記Ｂ化合物（　１　．　６　９）を油状物で得る。

’Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃｌ２ａ）：δ７．７　４　（
ｓ，　Ｉ　Ｈ）、７．４　２（ｄｄ，Ｊ．＝２．０およ
び６．０Ｈｚ．ｌＨ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ
．ＩＨ）、３．６５（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，ＩＨ）、
３．３６（ｄ，Ｊ＝１　０．０Ｈｚ　ＩＨ）、１．５３
（ｓ，３Ｈ）、１．２３（ｓ，３Ｈ）Ｃ．（３Ｓ−トラ
ンス）−Ｎ“−シアノーＮ一（６一シアノー３．４−ジ
ヒドロ−３−ヒドロキシ２．２−ジメチル−２Ｈ−１−
ペンゾピラン−４イル）一Ｎ゜−フエニルグアニジン ジメチルホルムアミド（７村）中のＮ−シアノーＮ゜−
フェニルチオ尿素（１．７ｇ、９．５ミリモル）および
上記Ｂ化合物（１．６９、７．３ミリモル）の溶液にア
ルゴン下、室温で１−（３−ジメチルアミノプロピル）
−２−エチルカルボジイミド塩酸塩（＋　．８９、９．
５ミリモル）を加える。反応混合物を室温で２時間撹拌
し、次いでＩＮ塩酸と酢酸エチル間に分配する。有機相
を分離し、水性相を酢酸エチルで再抽出する。コンバイ
ンした抽出物を水、重炭酸ナトリウム水溶液、塩水で洗
う。無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を蒸発し、
粗生成物をシリカゲルにて、酢酸エチル／ヘキサン（７
：３）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製
し、無色固体を得る（０．７ｇ）。固体をエーテルと共
にトリチュレートして、標記化合物を得る（０．３５９
）。ｍ．ｐ．２　１　４〜２　＋６℃、［α］Ｆ＝−３
４、８゜（Ｃ＝０．４　１　７、ＭｅＯＨ）。

’Ｈ　　ＮＭＲ（ＤＭＳ　Ｏ　　ｄａ）：ｄ９　．　２
　８　（ｓ，　Ｉ　Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ，３Ｈ）、７．３５（Ｉｌ１，４Ｈ）、７．１５（ｍ
，ＩＨ）、６．９　０（ｄ，．Ｊ＝８．２Ｈｚ１ＩＨ）
、５．９　２（ｂｒ　　ｓ，　ｆ　Ｈ）、４．９２（ｔ
，Ｊ＝９．０Ｈｚ，ＩＨ）、３．７２（ｂｒ　　ｄ．Ｊ
＝５．９Ｈｚｑ　　ＩＨ）、１．４Ｌ　　１．１　８（
それぞれｓ，３Ｈ）”Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ．＋）
：１　５　９．２、＋５６，３、１　３　７．５、ｌ　
３　２．６、ｌ　３　２．５、１２９．０、１２４．８
、１２４．７、１２３．６、ＩＩ９．０、１　１　７．
８、１１７．０、Ｉ　Ｏ　２．６、８０．４、７０．９
、５！．９、２６．６、１８．６Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：２
　２　２　６、２ｌ７９、！６ｏ９、１５８２、１４９
１，１２６７ｃｍ” 元素分析（ＣｙｏＨ＋ｓＮｉｏ１０．３７ＨｔＯとして
） 計算値：Ｃ６５．２６、Ｈ５．４　０，　Ｎ　Ｉ　９．
０　２実測値：Ｃ６５．６２、Ｈ５．３６、ＮＩ８．５
７実施例１９ （３Ｒ−トランス）−Ｎ”−シアノーＮ−（６−ンアノ
ー３．４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２．２ジメチル
−２Ｈ−１−ペンゾピラン−４−イル）−Ｎ’−フェニ
ルグアニジンの製造二一Ａ．（３Ｒ−｝ランス）−４−
アミノー３．４一ジヒドロー３−ヒドロキシ−２．２−
ジメチル−２Ｈ−１−ペンゾピラン−６−カルボニトリ
ルジオキサン（３０３！１２）中の［３　Ｒ　−　［３
α．４β（Ｓ”）コ）−Ｎ−（６−シアノー３．４−ジ
ヒドロ−３−ヒドロキシ−２．２−ジメチル−２Ｈ−１
−ペンゾピラン−４−イル）一α−ヒドロキシベンゼン
アセトアミド（実施例！８／Ａ化合物、２．８９、７．
９ミリモル）の溶液に、室温で濃硫酸（２．５９）およ
び水（１２ｍｌ２）を加え、反応混合物を還流温度で２
４時間加熱する。これを減圧濃縮し、残渣を他のバッチ
の同物質とコンバインし、酢酸エチル（４００ｆｆＣ）
に溶解する。得られる溶液をＩＮ水酸化ナトリウム（５
０ｊＩ１２）、次いで水（５０村）で洗い、無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、減圧濃縮して標記Ａ化合物（３
．７ｇ）を油状物で得る。

’Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃｆ２＋）：δ７，７　４（ｓ
，　Ｉ　Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ＝２．０および６．
０Ｈｚ１　１Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｉ
Ｈ）、３．６５（ｄ，Ｊ＝　１　０．０Ｈｚ，　　ｌ　
Ｆ｛）、３．３　６（ｄ，Ｊ　＝　１　０．０Ｈ？，　
ｌ　Ｈ）、１．５３（ｓ，３Ｈ）、１．２３（ｓ，３Ｈ
）Ｂ．（３Ｒ一トランス）一Ｎ１−シアノーＮ一（６シ
アノー３．４−ジヒドロー３−ヒドロキシ−２．２−ジ
メチル−２Ｈ−１−ペンゾビラン−４イル）一Ｎ゜−フ
ェニルグアニジン ジメチルホルムアミド（２Ｏｒ■中のＮ−シアノＮ゜−
フェニルチオ尿素（３．９９、２１．９ミリモル）およ
び上記Ａ化合物（３．６Ｂ９、１６．９ミリモル）の溶
液にアルゴン下、室温で１−（３−ノメチルアミノプロ
ビル）−２−エチルカルボジイミド塩酸塩（４．２ｇ、
２１．９ミリモル）を加える。

反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いでＩＮ塩酸と酢
酸エチル間に分配する。有機相を分離し、水性相を酢酸
エチルで再抽出する。コンバインした抽出物を水、重炭
酸ナトリウム水溶液、塩水で洗う。無水硫酸マグネシウ
ム上で乾燥後、溶媒を蒸発し、粗生戚物を酢酸エチル／
エーテルと兵にトリチュレートして、無色固体を得る（
３．５９）。

粗生戊物をシリカゲルにて、酢酸エチル／ヘキサン（７
：３）で溶離するフラッシュクロマトグラフィ一で精製
し、溶媒の蒸発後に得られる固体をエーテルと共にトリ
チュレートして、標記化合物（１．８９）を無色固体で
得る。ｍ．ｐ．２　１　５〜２　１　７℃、［　ａ　］
　”ｒ３　＝＋　３　４　．　８゜（Ｃ＝０．４１７、
Ｍ　ｅ　ＯＨ）。

’Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣＩ２３／ＤＭＳＯ　　ｄａ）：
δ８．８（ｓ，ＩＨ）、７．６（ｓ，ＩＨ）、７．４４
（ｄ，Ｊ＝８，ＯＨｚ，ＩＨ）、７．３５（ｄ．Ｊ＝５
．０Ｈｚ，４Ｈ）、７．２　２（ｍ，　Ｉ　Ｈ）、６．
８　５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，ＩＨ）、６，７（ｂｒ　
　ｓ．ＩＨ）、５．０（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１｝Ｄ、
３．７２（ｂｒ　　ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，ＩＨ）、１．
４８、１．１８（それぞれｓ，　３　Ｈ）’Ｃ−ＮＭＲ
（ＣＤＣ（３／ＤＭＳＯ−ｄａ）：ｌ　５９．６、＋　
５　６．５、Ｉ　３　６．６、Ｉ　３　２．５、ｌ２９
４２、１　２　５．７、１２４．１，１２３．７、１１
８．９、１１８．１、■７，２、１０３．４、８０．３
、７２．８、５２，４、２６．４、！８．６Ｉ　Ｒ（Ｋ
Ｂｒ）：２　２　２　６、２Ｉ７９、ｌ　６０９、ｌ５
８２、１４９１、１　２　６　７ｃｍ−’元素分析（Ｃ
＊ｏＨ＋ｓＮｓＯ１０．４５ＨｔＯとして） 計算値：Ｃ６５．０　１ＳＨ５．４２、Ｎ１８．９５実
測値：Ｃ６５．ｌ８、Ｈ５．４７、Ｎ１８．５１下記実
施例２０は実施例ｌ８に対しｙＪ＋ｒの方法を示し、こ
の実施例２０の操作が好ましい。加えて、実施例２０の
３Ｓ，４Ｒエナンチオマーは、本発明の好ましい化合物
である。

実施例２０ （３Ｓ−トランス）−Ｎ”−シアノーＮ一（６−シアノ
ー３．４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２．２−ジメチ
ル−２Ｈ−１−ペンゾビラン−４−イル）Ｎ゛−フェニ
ルグアニジンの製造 Ａ．［３Ｓ−［３α．４β（Ｓ”）］］−Ｎ−（６−シ
アノー３．４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２．２ジメ
チル−２８−１−ペンゾピラン−４−イル）α−ヒドロ
キシベンゼンアセトアミド および ［３Ｒ−［３α，４β（Ｒ”）ココーＮ−（６−シアノ
ー３．４−ジヒドロー３−ヒドロキン−２．２−ジメチ
ル−２０−１−ペンゾピラン−４−イル）一α−ヒドロ
キシベンゼンアセトアミド ジメチルホルムアミド（１５ｄ）中の（トランス）４−
アミノー３．４−ジヒドロー３−ヒドロキン−２．２−
ジメチル−２８−１−ペンゾビラン６−カルポニトリル
［エバンスらのｒＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｊ　（２　６
，　Ｉ　５　８　２頁、！９８３年）および「ＪＭｅｄ
．　Ｃｈｅｍ．Ｊ　（２　９　．　２　１　９　４頁、
ｌ９８６年）の記載に従って製造］（１．６４９、７．
５　ミ’リモル）、Ｒ（−）一マンドル酸（１．］４９
、７．５ミリモル）、ヒドロキシベンゾトリアゾール水
和物（１．０ｇ、７．５ミリモル）の０゜Ｃの溶演に、
室温のジシクロへキシルカルボジイミド（１．５５ｇ、
７．５ミリモル）を加える。反応混合物を室温で２０時
間撹拌し、次いで水浴で冷却する。固体を濾去し、濾液
を減圧濃縮する。残渣を５％メタノール／クロロホルム
に溶解し、ＩＮ水酸化ナトリウム、ＩＮ塩酸、塩水で洗
った後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。乾燥剤の
除去後、溶媒を減圧除去する。

残渣をエタノールより品出させて、［３　Ｓ　−　［３
α．４β（Ｓ”　）］］−Ｎ−（６−シアノー３．４−
ジヒドロー３−ヒドロキシ−２．２−ジメチル−２Ｈｌ
−ペンゾピラン−４−イル）一α−ヒドロキシベンゼン
アセトアミド（０．８５９）を白色固体で得る。ｍ．ｐ
．　２　３　５〜２３７℃、［α］ドー−９４．９″（
Ｃ　＝　ｌ　，　ＭｅＯ　Ｈ）。

｝１−ＮＭＲ（ＤＭＳｏ−ｄｓ）：δ８．４５（ｄ，Ｊ
８．ＯＨｚ，　　　ＩＨ）、　　７．５（ｍ，４Ｈ）、
　　７．３（ｍ．２Ｈ）、７．０（ｓ，ＩＨ）、６．８
　８（ｄ，Ｊ＝８．Ｏｆ｛ｚ．　　ＩＨ）、　　６．２
（ｓ，ＩＨ）、　　５．５７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ、Ｉ
Ｈ）、５．０（ｓ，ＩＨ）、４．７　６（ｔ，Ｊ＝９．
ＯＩ４ｚ，ＩＨ）、３．７５（ｄｄ．Ｊ＝５．０および
５．ＯＩ｛ｚ，１１｛）、ｌ　，４　０（ｓ，　ｌ　Ｈ
）、１．１５（ｓ，３Ｈ）元素分析（Ｃ＊ｏＨｔｏＮ＊
Ｏｎとして）計算値：Ｃ６８．ｌ７、Ｈ５．７２、Ｎ７
．９　５実測値：Ｃ６８．ＯＯ、Ｈ５．５　２、Ｎ７　
９５一方、母液より回収した残留物をシリカゲルにて、
ヘキサン／酢酸エチル（３：７）で溶離ずるフラッシュ
クロマトグラフィーで精製し、生成物をジクロ口メタン
／イソプロビルエーテル上り晶出させて、［３Ｒ−［３
α，４β（凡”）］］−Ｎ−（６シアノー３．４−ジヒ
ドロー３−・ヒドロキシ−２．２−ジメチル−２Ｈ−１
−ペンゾピラン−４−イル）一α−ヒドロキシベンゼン
アセトアミドを白色固体で得る。ｍ．ｐ．　　１　０　
０〜Ｉ　Ｏ　２℃（発泡）、［αコ”一＋２５．６゜　
（Ｃ　＝　　１　，　　ＭｅＯ　ｔ｛）Ｄ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＱｓ）：δ７．４（ｍ，５Ｈ）、
７．２６（ｔ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，ＩＨ）、６．９７（ｄ
．Ｊ＝９０　Ｈｚ，　　ｌ　Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝
９．０Ｈｚ，ＩＨ）、５．１６（ｓ，ＩＨ）、４．９８
（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，ＩＨ）、３．８（ｄ，Ｊ＝５．
０Ｈｚ．ＩＨ）、３．５５（ｄｄ．Ｊ＝４．０および５
．０Ｈｚ，ＩＨ）、！．４５（ｓ，３Ｈ）、１．２（ｓ
，３Ｈ） 元素分析（ＣｚｏＨ＊ｏＮｚＯ−・０．２５ＨｔＯとし
て） 計算値：Ｃ６７．３０、Ｈ５．７８、Ｎ７．８４実測値
：Ｃ６７．１７、ｆ｛５．８？、Ｎ７．４４Ｂ．（３Ｓ
−トランス）−４−アミノー３．４−ジヒドロー３−ヒ
ドロキシ−２．２−ジメチル−２Ｈ−１−ペンゾピラン
−６−カルボニトリルジ才キサン（６０村）中の［３Ｓ
−［３α，４β（Ｓ￥）’ｌ］−Ｎ−（６−シアノー３
．４−ジヒドロ−３＝ヒドロキシ−２．２−ジメチル−
２Ｈ−１−ペンゾピラン−４−イル）一α−ヒドロキシ
ベンゼンアセトアミド（上記Ａ化合物、６．０　９９、
１７，０ミリモル）の溶液に、室温で硫酸（６．０９）
／水（３０紅）の溶液を加え、反応混合物を還流温度で
２４時間加熱する。次いでこれを減圧濃縮し、残渣を酢
酸エチルに溶解する。有機層をＩＮ水酸化ナトリウム、
次いで水で洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。

溶媒を蒸発して、標ｇＥ！Ｂ化合物を油状物で得る。

’Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣＱｓ）：δ７　．７　４　（ｓ
．　Ｉ　Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ＝２．０および６．
０Ｈｚ，ＩＨ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，ＩＨ
）、３．６５（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，ＩＨ）、３．３
６（ｄ，Ｊ＝ＩＯ．ＯＩ｛ｚ，ＩＨ）、１．５３（ｓ，
３Ｈ）、１．２３（ｓ，３Ｈ）Ｃ．（３Ｓ一トランス）
一Ｎ゛−シアノーＮ−（６シアノー３．４−ジヒドロ−
３−ヒドロキシ−２．２−ジメチル−２Ｈ−１−ペンゾ
ビランー４イル）一Ｎ゜−フェニルグアニジン ジメチルホルムアミド（２０Ｒｌ２）中のＮ−シアノＮ
゛−フェニルチオ尿素（２．１１９、１１．９ミリモル
）および（３Ｓ−｝ランス）−４−アミノー３．４−ジ
ヒドロ−３−ヒドロキシ−２．２−ジメチル−２Ｈ−１
−ペンゾピラン−６−カルボニトリル（上記Ｂ化合物、
２．０９、９．０ミリモル）の溶肢にアルゴン下、室温
で１−（３−ジメチルアミノブロビル）−２−エチルカ
ルボジイミド塙酸塩（２．２３９、■１．９ミリモル）
を加える。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いでＩ
Ｎ塩酸と酢酸エチル間に分配する。有機相を分離し、水
性相を酢酸エチルで再抽出する。コンバインした有機抽
出物を水、重炭酸ナトリウム、塩水で洗う。

無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を蒸発し、粗生
成物をシリカゲルにて、酢酸エチル／ヘキサン（７：３
）で溶離する。フラッシュクロマトグラフィーで精製し
、無色固体を得、これをエーテルと共にトリチュレート
して、標記化合物（０．３５ｇ）を得る。ｍ．ｌ）．　
　２　１　５〜２　１　６℃、［α］ＩＳ＝一３３．５
゜　（Ｃ　＝　ｌ　，　ＭｅＯ　Ｈ）。

’　Ｈ　　Ｎ　Ｍ　Ｒ　（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ　　ｄａ）　
：δ９．２８（ｓ，ＩＨ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０
Ｈｚ，３Ｈ）、７．３５（ｍ，４Ｈ）、７．１５（ｍ，
ＩＨ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ＩＨ）、５．
９２（ｂｒ　　ｓ，ＩＨ）、４．９２（ｔ，Ｊ＝９．０
Ｈｚ，ＩＨ）、３．７　２（ｂｒ　　ｄ，Ｊ＝５．９Ｈ
ｚ、ＩＨ）、ｌ．４Ｌ　　１．１８（それぞれｓ，３Ｈ
）”Ｃ　　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ　　ｄｏ．）：１５９．２
、■５６．３、１　３　７．５、１　３　２．６、ｌ３
２　５、Ｉ２９，０、１２４．８、１２４．７、１２３
．６、１ｌ９，０、　１１７．８、１１７．０、１　０
　２．６、８０．４、７０．９、５Ｉ．９、２６．６、
１８．６Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：２　２　２　６、２ｌ７９
、　ｌ６０９、ｌ５８２、ｌ４９１、１　２　６　７ｃ
ｍ−’元素分析（Ｃ．。Ｈ＋ｓＮｓＯｚ”　０．２４Ｈ
＊Ｏとして） 計算値：Ｃ６５．２６、Ｈ５．４０、Ｎ　ｌ　９．０　
２実測値：Ｃ６５’．６２、Ｈ５．３６、Ｎ１Ｂ．５７
Ｈ　Ｐ　Ｌ　Ｃ　：キラセル（Ｃｈｉｒａｃａｌ）Ｏ　
Ｄカラム／ヘキサン（８０％）．イソブロパノール（２
０％）．ギ酸（０．１％）により９９．５％ 実施例２ｌ （トランス）−４−［２’−（イアノイミノ）テトラヒ
ドロ−１　（２　Ｈ）ピリミジニルコ−３，４−ジヒド
ロ−３−ヒドロキシ−２．２−ジメチル−２８−１−ペ
ンゾピラン−６−カルボニトリルの製造；Ａ．（トラン
ス）−４−［（３−アミノプロビル）アミノコ−３．４
−ジヒドロ−３−ヒドロキン−２．２−ジメチル−２Ｈ
−１−ペンゾビラン−６−カルボニトリル エタノール（５．０１１２）中の６−シアノー３．４エ
ボキシー３．４−ジヒドロ−２．２−ジメチル−２Ｈ−
ペンゾピラン［エバンスらのｒ．ｒ．　Ｍｅｄ．　Ｃｈ
ｅｍ．Ｊ　（２６．１５８２頁、１９８３年）および「
Ｊ．Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍｌ　（２　９　．　２　１　９
　４頁、１９８６年）の記載に従って製造］（１．０ｇ
、ｓ．ｏミリモル）の懸濁液に、室温で１．３−ジアミ
ノプロバン（２．４ｍ（１，　３　２．４　ミリモル）
を加え、反応混合物を室温で３６時間撹拌する。溶媒を
減圧除去し、残渣を真空ポンプを用いて５時間乾燥し、
標記Ａ化合物（１．３９）を無色泡状物で得る。この物
質を精製せずに次工程に用いる。

Ｂ．（トランス）−４−［２−（シアノイミノ）テトラ
ヒドロ−１　（２　Ｈ）一ブリミジニル］−３．４ジヒ
ドロ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルー２Ｈ−１−
ペンゾビラン−６−カルボニトリルエタノール（５ｚＱ
）中の上記Ａ化合物（１　．３９、４．７ミリモル）の
溶液に室温で、撹拌下トリエチルアミン（１．３ｚＱ，
９．４ミリモル）を加えた後、ジメチルＮ−シアノジチ
オイミノカーボネート（１．５ｇ、９．４ミリモル、９
０％）を加える。反応混合物を８０℃で３時間加熱し、
次いで周囲温度に冷却する。溶媒を蒸発して、淡黄色泡
状物を得る（１．５９）。この物質をメタノール（２Ｍ
）に溶かし、得られる懸旙液を酢酸水銀Ｃ２．０ｇ、６
．１　ミリモル）で処理する。反応混合物を室温で２時
間撹拌し、溶媒を減圧蒸発する。残渣を水で希釈し、２
．５Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ９．０以上のアルカリ性
とし、生成物をｌＯ％メタノール性クロロホルム（３回
）で抽出する。コンバインした抽出物を塩水で洗って、
粘稠エマルジョンを生成する。

２相混合物をセライトパッドで濾過し、有機層を分離し
、硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒を蒸発し、残渣
をシリカゲルにてフラッシュクロマトグラフィー（５％
メタノール／クロロホルム）で精製して無色残渣（０．
５９）を得、これをイソプロビルエーテル／酢酸エチル
より晶出させて、標記化合物を白色粉末で得る。ｍ．ｐ
．１５２〜１５３ＱＣ０ ’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ病ＳＯ−ｄｏ）：δ７．６０（ｄ，Ｊ
＝７．０Ｈｚ，ＩＨ）、７．４　０（ｓ，　Ｉ　Ｈ）、
７．０（ｄ，Ｊ＝９．０、ＩＨ）、５．８　５（ｄ，Ｊ
＝５．２Ｈｚ，Ｉ　Ｈ）、５．６（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈ
ｚ，ＩＨ）、３　．　８　（ｄｄ．　Ｊ５．ＯＨｚ，Ｉ
Ｈ）、３．２（＋ａ，４Ｈ）、２　．　９　（ｂｒｄ，
ＩＨ）１．５４、１．２６（それぞれ，ｓ，　３　Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ．）：１　６４．５、ｌ
５６．８、１３３．２、１３１．６、１　１　８．９、
１１８．２、ｔ　ｉ　ｓ．ｏ、１０３．１、８０．４、
６７．３、５ｌ，２、４０．３、２６．６、１８．６計
算値：Ｃ６１．３３、Ｈ６．０　１、Ｎ２１．０４実測
値：Ｃ６　ｔ．ａ　１，Ｈ６．０　２、Ｎ２＋．０６実
施例２２ （トランス）−Ｎ”−シアノーＮ−（６−シアノー３．
４−ジヒドロー３−ヒドロキシ−２．２−ジメチル−２
Ｈ−１−ペンゾビラン−４−イル）−Ｎ一（４−ピリジ
ニルメチル）グアニジンの製造二一イソプロパノール（
５　ｘＱ）中の（トランス）−４［［（シアノイミノ）
フェノキシメチル］アミノ］−３４−ジヒドロキシ−２
．２−ジメチル−２８−ｔ一ペンゾピラン−６−カルボ
ニトリル（実施例７／Ａ化合物、１．０ｇ、２，７６ミ
リモル）を、室温にて４−（アミノメチル）ピリジン（
１．Ｏｘ＆）で処理する。反応混合物を室温で４時間撹
拌し、次いで還流温度で１６時間加熱する。反応混合物
を周囲温度に冷却し、沈澱固体を濾去する。生成物を酢
酸エチルより再結晶して、標記化合物（０．７６９）を
無色固体で得る。Ｉｆｔ．Ｐ．１５６〜１５８℃。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｏ）：δ８．５３（ｄ．Ｊ
一６．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．９（ｍ，ＩＨ）、７．５９
（ｄｄ，Ｊ＝３．０および６，ＯＨｚ，ＩＨ）、７．４
４（ｓ，２Ｈ）、７．３　１（ｄ．Ｊ＝６．０Ｈｚ，２
Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝９．０ＨＺＳ　ＩＨ）、５．
９（ｓ，ＩＨ）、４．８７（ｍ，　Ｉ　Ｈ）、４．４　
８（ｔ，Ｊ＝２．０および６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．７
（ｍ．ＩＨ）、１．９９（ｓ，３Ｈ）、１．１８（ｓ，
３Ｈ） ｌ３Ｃ　　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｏ）：１６０．４、ｌ
５６．２、１４９．４、ｔ　３　２．６、ｔ３２．３、
ｌ２４．７、　＋　２　１．７、１１７．８、１１７．
４、ＩＯ２．６、８０．４、７１．０，５１．５、４３
．４、２６．５、　１　８．６ Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）＋　１　　１　２　５．２、　＋４９
０．２、ｌ５２４．１、　１　５　７　７．８、　１６
１１，３、２１７０．４、２２２４．９、３　４　２　
９．７ｃａ＋−’元素分析（ＣｅｏＨｇｏＮａ０１０．
２ＨｔＯとして）計算値：Ｃ６３．２２、Ｈ５．４　１
％Ｎ２２．１２実測値：Ｃ６３．４２、Ｈ５．１　？、
Ｎ２１。９２実施例２３ （トランス）−Ｎ”−シアノーＮ−（６−シアノ〜３，
４−ジヒドロー３−ヒドロキシ−２．２−ジメチルー２
８−１−ペンゾピラン−４−イル）一Ｎ゜一（３−ビリ
ジニルメチル）グアニジンの製造：イソブロパノール（
５　ｘＱ）中の（トランス）−４−［［（シアノイミノ
）フエノキシメチルコアミノ］−３，４−ジヒドロキシ
−２，２−ジメチル−２８−１ペンゾピラン−６−カル
ボニトリル（１．０９、２．７　６　ミリモル、実施例
７／Ａ化合物）の懸濁肢を、室温にて３−（アミノメチ
ル）ビリジン（１．０Ｍ．Ｑ）で処理する。反応混合物
を室温で４時間撹拌し、次いでｌ６時間還流加熱する。

反応混合物を減圧濃縮し、得られる固体を酢酸エチルよ
り晶出させて、標記化合物（０．７２９）を無色固体で
得る。

ｍ．ｐ．２２６〜２２８℃。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）：δ８．５　５（ｓ，
　Ｉ　Ｈ）、８．４９（ｄ，Ｊ＝２．０１｛ｚ、２Ｈ）
、７．８５（ｍ，ＩＨ）、７．７５（ｄ．Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ，ＩＨ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｉ　Ｈ）
、７．４０（ａ＋，３Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝８．０
Ｈｚ，ＩＨ）、５．８５（ｓ，ＩＨ）、４．８２（ａ，
ＩＨ）、４．４８（＋＋＋，２Ｈ）、３．７４（ｍ，Ｉ
Ｈ）、１．４０（ｓ，３Ｈ）、１．１７（ｓ，３１｛）
”Ｃ−ＮＭＲ：１　６　０．４　３、１５６．２、ｌ４
８．６、１　４　Ｂ．２、１３４．６、ｌ３４．２、ｌ
３２−．７、ｌ　３　２．２、１２４．８、１２３．４
、ｌ１８．９、１１７．９、１１７．５、１　０　２．
６、８０．４、７１，０、５１、５、４２，１、２６，
６、１８，７ Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）：　１　１　２　５．２、１４９０．
１，１５２４，１、１　５　７　７．８、１６１１．３
、２ｌ７０４、２２２４．９、３　４　２　９．７ｃｍ
−’元素分析（Ｃ＊ｏＨｔｏＮｓ０１０．１７ＨｔＯと
して） 計算値：Ｃ６３．２２、Ｈ５．４　１，Ｎ２２．１２実
測値：Ｃ６３．０８、Ｈ５．３２、Ｎ２２．３８実施例
２４ （トランス）−Ｎ”−シアノーＮ一（６−エチニル−３
，４−ジヒドロー３−ヒドロキシ−２．２−ジメチル−
２Ｈ−１−ペンゾピラン＝４−イル）一Ｎ゜−フェニル
グアニジンの製造二一 Ａ．１−（（１．１−ジメチル−２−プロビニル）オキ
シ）−４−ヨードベンゼン 塩化メチレン（５０籾）および水（５０３１１２）中の
３クロロー３−メチル−１−プチン（１　０．０９、９
７．９ミリモル）、４−ヨードフェノール（Ｉ５，Ｏｇ
、６８．４ミリモル）、水酸化ナトリウム（３，９０９
、９７．５ミリモル）および硫酸水素テトラブチルアン
モニウム（９．３３ｇ、２７．５ミリモル）の溶液を、
室温で１９日間撹拌する。２層を分離後、有機層をＩＮ
水酸化ナトリウムで洗い、次いで水洗し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、減圧濃縮する。残渣を酢酸エチルに溶
解し、１Ｎ塩酸、ＩＮ水酸化ナトリウム、水、塩水で連
続して洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。乾燥
剤を除去後、溶媒を減圧除去する。粗生戊物をシリカゲ
ルにてトルエン／ヘキサン（１　：ｌ　ｏ）で溶離する
フラッシュクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を
油状物で得る（５．７８９、２０．２ミリモル、収率３
０％）。

’Ｈ−ＮＭＲＣＣＤＣＱ３）：δ７．５６Ｃｄ，Ｊ＝８
．７Ｈｚ，２Ｈ）、　　６．９　　８（ｄ，Ｊ＝８．８
Ｈｚ，　　　２Ｈ）、２．５　６（ｓ，　Ｉ　Ｈ）、１
．６３（ｓ，６Ｈ）１３０　　ＮＭＲ（ＣＤＣＱｓ）：
δ１５５．４、■３７．８、１２３．５、８６．０、８
５．６、７４．３、７２．６、２９．５ Ｂ．２．２−ジメチル−６−ヨード−２｝１−１一ペン
ゾビラン 上記Ａ化合物（３．９１９、１３．７ミリモル）を１７
０℃の油浴で２時間加熱する。冷却後、粗生戊物をシリ
カゲルにてトルエン／ヘキサン（ｌ：２０）で溶離する
フラッシュクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を
油状物で得る（３．２６９、！１．４ミリモル、収率８
３％）。

’Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｄｓ）：δ７．３４（ｄｄ．Ｊ
．＝１．８、Ｊ　ｔ＝　２　．　４　Ｈｚ，　　ｌ　Ｈ
）、７．２４（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，ＩＨ）、６．５２
（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，ＬＨ）、６．２　１（ｄ，Ｊ＝
１　０．０Ｈｚ，ＩＨ）、５．５８（ｄ．Ｊ＝１０．０
Ｈｚ％　ＩＨ）、１　．４　０（ｓ，６Ｈ）”Ｃ−ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣ（２３）：δＩ　５　２．８、■３７．５、
１３４．７、ｌ　３　１．６、１２３．６、！２ｌ．１
，１１８．６、８２，４、７６．４、２７．９Ｃ．２．
２−ジメチル−６−（トリメチルシリル）エチニル）−
２８−１−ペンゾピラン ジオキサン（１６．５３Ｉ１２）中の上記Ｂ化合物（１
．３２１１、４．６１ミリモル）、トリメチル（（トリ
メチルスタニル）エチニル）シラン（１．６０ｇ、５．
６９ミリモル）、塩化リチウム（０．６２９、１４．６
ミリモル）およびテトラキス（トリフエニルホスフィン
）パラジウム（０．６９ｇ、０．６０ミリモル）の溶液
を、アルゴン下６５℃の油浴で５時間撹拌する。

反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮して残渣を得、こ
れを２．４　２　ミリモルスケールで同様に製造した物
質とコンバインする。このコンバイン物質をトルエン／
ヘキサン（１：１０）でリンスし、濾液を減圧濃縮する
。粗生成物をシリカゲルにてトルエン／ヘキサン（１　
：ｌ　ｏ）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで
精製し、標記Ｃ化合物を油状物で得る（１　．８　２ｇ
、７．００ミリモル、収率！００％）。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃｌ２３）：δ６．９８（ｄｄ，
Ｊ，＝２．３、Ｊ　ｔ−８　．　２　Ｈｚ−　　Ｉ　Ｈ
）、６．８　７Ｃｄ，Ｊ　＝　１　．８Ｈｚ，ＩＨ）、
６．４４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ＩＨ）、６．０２（ｄ
，Ｊ＝９．４Ｈｚ，ＩＨ）、５．３８（ｄ．Ｊ＝ｌＯ．
ＯＨｚ，ＩＨ）、１．２０（ｓ，６Ｈ）、０．００（ｓ
，９Ｈ） ”Ｃ　　ＮＭＲ（ＣＤＣ１２３）：δ１５３．４、ｌ３
３．０、１３１．２、１　３　０．０、１２１．６、１
２１．０、１１６．３、１１５．２、１　０　５．２、
９２．１，７６．７、２８．１，０．１ 元素分析（Ｃ＋ｅＨｔｏＯＳｉとして）計算値：Ｃ７４
．９４、Ｈ７．８６ 実測値：Ｇ７　５．１　９、Ｈ７．６１Ｄ．（シス）−
１ａ，７ｂ−ジヒドａ−２．２−ジメチル−６−（（｝
リメチルシリル）エチニル）−２８−オキシレノ（ｃ）
−（１）一ベンゾピラン塩化メチレン（２７ｘＣ）およ
び水（２７ｙｌ２）中の上記Ｃ化合物（１　．３　７ｇ
、５．３４ミリモル）および重炭酸ナトリウム（２．３
３９、２７．７ミリモル）の溶液に０℃で、３−クロロ
バーオキシ安息香酸（１．５１ｇ、純度８０〜８５％、
７．０１ミリモル）を加える。数分の撹拌後、水浴を除
去し、反応混合物を室温で９時間撹拌する。反応混合物
に塩化メチレンを加えた後、有機層を分離し、水、次い
で塩水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮
する。粗生成物をシリカゲルにてヘキサン／酢酸エチル
（１０：Ｉ）で溶離するフラッシュクロマトグラフィー
で精製し、回収出発物質（０．４７ｇ）および油状物の
標記化合物（０．５３ｇ、１９５ミリモル、収率３６％
）を得る。

’Ｈ　−　ＮＭＲ（Ｃ　Ｄ　ＣＩ２３）：δ７．２４（
ｄ．Ｊ＝１８Ｈｚ％　ＩＨ）、７．１　１（ｄｄ，Ｊ．
＝　１．７　８、Ｊ，一２．３Ｈｚ，ＩＨ）、６．４９
（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ１　１Ｈ）、　　３．６２（ｄ，
Ｊ＝４．ＩＨｚ，　　　ＩＨ）、　　３．２５（ｄ，Ｊ
＝４，ＩＨＺ，ＩＨ）、１．３４（ｓ，３Ｈ）、１．０
０（ｓ，３Ｈ）、０．００（ｓ，９Ｈ）Ｉ３Ｃ　　ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣ（！ｓ）：δＩ　５　２．９、■３４．１、
１３３．４、１２０．０、１１８．１，１０３．６、９
２．９、７３．６、６２．５、５０，５、２５６、２２
，７、０．００ Ｅ．（トランス）−４−アミノー６−エチニル３。４−
ノヒドロー２Ｈ−１−ペンゾピラン−３−オール エタノール（１５ｘｃ）および濃水酸化アンモニウム水
溶液（３０Ｊ！１２）中に上記Ｄ化合物（０．５３ｇ、
１．９５ミリモル）の溶液を、室温で４日間撹拌する。

溶媒を減圧除去し、残渣をシリカゲルにてヘキサン／酢
酸エチル／メタノール（５：５：１）で溶離するフラッ
シュクロマトグラフィーで精製し、部分精製生成物を得
る。この物質をジエチルエーテルと共にトリチュレート
して、標記化合物を白色固体で得る（０．４２９、■．
９３ミリモル、収率９９％）。ｎ＋．ｐ．　　１　３　
２〜１　３４℃。

’　Ｈ　　Ｎ　Ｍ　Ｒ　（Ｃ　Ｄ　Ｃ　Ｑ３）：δ７．
６　２（ｓ，　Ｉ　Ｈ）、７．３　８（ｄｄ，Ｊ．＝　
１．２、Ｊ，＝１．８ＨｚＳ　ＩＨ）、６．８２（ｄ，
Ｊ＝８．２Ｈｚ，ＩＨ）、３．７３（ｄ，Ｊ一Ｉ　Ｏ，
ＯＨｚ，ｌ　Ｈ）、３．４　５（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，
，ＩＨ）、３．　Ｉ　Ｏ（ｓ，　Ｉ　Ｈ）、２．５６（
ｂｒ　　ｓ，３Ｈ）、１．５９（ｓ，３Ｈ）、１．３０
（ｓ，３Ｈ）１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣム）：δ１５３．
０、ｌ３２．６、１３１．０、Ｉ　２　５．７、ｌ　ｌ
　７．２、ｌ！４．０，８３．６、７８．６、７５．９
、７５．８、５！，！、２６．９、１８．７ 元素分析（ＣＩ３Ｈｌ，ＮＯ，・０，０６１｛，Ｏとし
て）計算値：Ｃ７１．５２、Ｈ　６　，　９　８、Ｎ６
．４２実測値：Ｃ７１，４７、Ｈ６．９５、Ｎ６．４７
Ｆ．（トランス）−Ｎ″−シアノーＮ一（６−エチニル
−３．４−ジヒドロー３−ヒトロキシー２．２ノメチル
−２Ｈ−１−ペンゾピラン−４−イル）Ｎ゛−フエニル
グアニジン ジメチルホルムアミド（ＳａＣ）中の上記Ｅ化合物（０
．＋５０９、０．６９ミリモル）およびＮ−ンアノーＮ
′−フエニルチオ尿素（０．１８０９、１．０ミリモル
）の溶液に、室温でｌ−（３−ジメチルアミノプロピル
）−２−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．２００９、
１．０ミリモル）を加える。反応混合物を室温で一夜撹
拌し、溶媒を減圧除去する。

残渣を水と酢酸エチル間に分配する。有機層を分離し、
硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶媒を減圧除去し、残渣
をシリカゲルにてヘキサン／酢酸エチル／エタノール（
３０：１０：５）で溶離するフラッシュクロマトグラフ
ィーで精製し、部分精製生成物を得る。この物質をジエ
チルエーテルと共にト？チュレートして、標記化合物を
得る（０．１２ｇ、０．３４ミリモル、収率４９％）。

ｍ．ｐ．２２０〜２２２℃（分解）。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ２３）：δ７．２０〜７．４　
０（ｍ，７Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ１　１
Ｈ）、５．００（ｄ，Ｊ＝１０，ＯＨｚ，ＩＨ）、３．
６７（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，ＩＨ）、３．３　４（ｓ，
　Ｉ　Ｈ）、１．４４（ｓ，３Ｈ）、１　．２　４　（
ｓ，３　Ｈ） １３Ｃ　−　ＮＭＲ（Ｃ　Ｄ　Ｃ（１，）：δ１６１．
６、ｌ５４．６、１　３　Ｂ．２、１３３．７、１　３
　２．８、１３０５、１２７．２、１２５．７、１２３
．９、１１８．９、１　１　８．３、ｌ　１　６．０１
　８４．３、８０，５、７７．２、７４．６、５４．０
，２７．１，１８．６元素分析（Ｃ■Ｈ，。Ｎ．Ｏ．−
　０．３２Ｈ．Ｏとして） 計算値：Ｃ６８．８９、Ｈ５．６８、Ｎ１５．３１Ｉ　
Ｒ（ＫＢｒ）：１　２　６　８．７、＋　３　１　６．
８、ｌ４０２，２、ｌ　４　８　９．５、１５５８．１
，１５８０．４、２１７４．７、３　４　２　１　．３
ｃｍ−’元素分析（Ｃ１？ＨＩ！ＩＮ５０１０．４２Ｈ
ｔＯとして） 実測値：Ｃ６９．ＩＬ　Ｈ５．５　５、ＮＩ５．０９実
施例２５ （トランス）−Ｎ“−シアノーＮ−（３．４一ノヒドロ
ー６−（フェニルエチニル）−２８−１−ペンゾピラン
−４−イル）一Ｎ゜−フェニルグアニノンの製造：− Ａ．２．２−ジメチル−６−（フェニルエチニル）２Ｈ
−１−ペンゾピラン ノエチルアミン（３０＋０中の実施例２４／Ｂ化合物（
１．６９ｇ、５．９ｌミリモル）およびフェニルアセチ
レン（２．０ＪＩ＋２、１８．１ミリモル）の溶液に室
温で、アルゴン雰囲気下ビス（トリフエニルホスフィン
）一塩化パラジウム（ＩＩＸ０．４　０ｇ、０５７２ミ
リモル）およびヨウ化銅（Ｄ（０．２２９、１．４１ミ
リモル）を加える。室屋で１時間撹拌後、反応混合物を
減圧濃縮する。残渣を酢酸エチルに溶解し、不溶物を濾
過する。濾液を減圧ａＩＩＮする。

残渣を再度、トルエン／ヘキサン（１：１０）に溶解し
、不溶物を濾過する。′ａ肢を減圧濃縮し、粗？威物を
シリカゲルにて、トルエン／ヘキサン（１：１０）で溶
離するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標記Ａ
化合物を油状物で得る（１．４３９、５，４９ミリモル
、収率９２％）。

’Ｈ　−　ＮＭＲ（Ｃ　Ｄ　Ｃｌ２３）：δ７．４　７
　〜７．５　０（ｍ，２Ｈ）、７．２４〜７．３１（ｍ
，４．Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，ＩＨ）、
６．７２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ＩＨ）、６．２６（ｄ
．Ｊ＝Ｉ　Ｏ．ＯＩ｛ｚ１　１　Ｈ）、５．５　８（ｄ
，Ｊ＝９．４１−１ｚ，　　Ｉ　Ｈ）、１．４０（ｓ，
６Ｈ）ｌ３Ｃ　−　ＮＭＲ（Ｃ　Ｄ　ＣＱ，）：δ１　
５　３．２、１３２５、＋３１．３、１３１．２、１２
９．５、ｌ２８．２、＋２７．８、ｌ２３　６、１２１
．６、１２１．１，１１６．４、１　１　５．２、８９
．４、８７．８、７６　７、２８．０ Ｂ．２．２−ジメチル−６−（フェニルエチニル）２Ｈ
−オキシレノー（ｃ）−（１）一ベンゾピラン塩化メチ
レン（１５ｍ■および水（１５ｍ（Ｊ）中の上記Ａ化合
物（１．１４ｇ、４．３８ミリモル）および重炭酸ナト
リウム（１．８　６ｇ、２２．１ミリモル）の溶液に０
℃で、３−クロロパーオキシ安息香酸（＋．２１９、純
度８０〜８５％、５．６２ミリモル）を加える。５分後
、水浴を除去し、反応混合物を室温で８時間撹拌する。

これを塩化メチレンで希釈し、有機層を取る。これを水
、次いで塩水で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥する。

溶媒を減圧濃縮し、物質をシリカゲルにてヘキサン／酢
酸エチル（１　０：１）で溶離するフラッシュクロマト
グラフィーで精製し、回収出発物質（０．Ｉ７ｇ）およ
び油状物の標記Ｂ化合物（０．７４９、２．６８ミリモ
ル、収率６ｌ％）を得る。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ（！３）：　　δ　７．４　　２
　　〜　７．６　　４　　（ｍ．７Ｈ）、６．９０（ｄ
，Ｊ＝８．８Ｈｚ，ＩＨ）、３．９９（ｄ，Ｊ＝４．７
Ｈｚ，　　　ＩＨ）、　　３．６０（ｄ，Ｊ＝４７Ｈｚ
，ＩＨ）、　　１．６９（ｓ　．３Ｈ）、　　１．３８
（ｓ，３Ｈ） １３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣ（２ａ）：δ１５２．８、ｌ３
３．７、Ｉ　３　２．９、１３１．４、１　２　Ｂ．３
、１２８．０、１２３．４、＋２０．２、１１Ｂ．２、
１１５９、８８，９、８８．３、７３．６、６２．５、
５ｏ６、４８．２、２２．７ Ｃ，（トランス）−４−アミノー３，４−ジヒドロ−２
．２−ジメチル−６−（フェニルエチニル）２Ｈ−１−
ペンゾピラン−３−オール 無水エタノール（２０ｄ）および濃水酸化アンモニウム
水溶液（４０ｉ０中の上記Ｂ化合物（０．７＋９、２．
５　５　ミリモル）の溶液を７日間撹拌し、溶媒を減圧
除去する。粗生戊物をヘキサンおよびジイソプロビルエ
ーテルと共にトリチュレートして、標記Ｃ化合物を白色
固体で得る（０．６４９、２．１８ミリモル、収率８６
％）。ｍ．Ｉ）．１６２〜Ｉ６４℃。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２，）：６７．３６〜７．６７
（ｍ，７Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，ＩＨ）
、３．７８（ｄ．Ｊ＝ｌｏ．ＯＨｚ，ＬＨ）、３．４８
（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，ＩＨ）、２．５１（ｂｒ　　
ｓ，３Ｈ）、１．６２（ｓ，３Ｈ）、ｔ，３２（ｓ，３
Ｈ）”Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣ（，ｔ）：δｌ　５　２．７
、１３２３１３１．４、ｌ　３　０．４、１２８．３、
ｌ２８６０、ｌ　２　５．６、ｌ　２　２．８、１　１
　７．３、■１５．０、８８．６、８７．１，７８．５
、７６．０，５１．２、２６．９、　Ｉ８，７ 元素分析（Ｃ　ｒ−Ｈ　Ｉｓｏ　ｔＮ・０．２８Ｉ｛．
０として）計算値：Ｃ７　６．４　６、Ｈ６．６　１Ｓ
Ｎ４．６　９実測値：Ｃ７６．３９、Ｈ６．５２、Ｎ４
．７６Ｄ．（トランス）−Ｎ“−シアノー・Ｎ−（３．
４ジヒドロ−６−（フエニルエチニル）−２Ｈ−１ペン
ゾビラン−４−イル）一Ｎ゜−フェニルグアニジン ジメチルホルムアミド（１６ａ＋ｆｆ）中の上記Ｃ化合
物（０．６４ｇ、２．ｌ８ミリモル）およびＮ−ンアノ
ーＮ゜−フエニルチオ尿素（０．５６ｇ、３．１６ミリ
モル）の溶液に、室温で１−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）−２−エチルーカルボジイミド塩酸塩（０．６０
ｇ、３，４９ミリモル）を加える。反応混合物を室温で
２日間撹拌し、溶媒を減圧除去する。残渣を酢酸エチル
と水間に分配する。有機層を取り、これを水、次いで塩
水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧乾燥する。

残渣をシリカゲルにてヘキサン／酢酸エチル／エタノー
ル（ｌＯｗｌ　Ｏ：Ｉ）で溶離するフラッシュクロマト
グラフィーで精製し、部分精製物を得る。この物質をジ
イソブロビルエーテルと共にトリチュレートして、標記
化合物を白色固体で得る（０．４６９、１．０５ミリモ
ル、収率４８％）。ｍ．ｐ．　　１　７　５　〜１　７
７℃ ’　Ｈ　　Ｎ　Ｍ　Ｒ　（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ　　ｄ６）：
δ９．４２（ｓ，ＩＨ）、　　７．８２（ｄ，Ｊ＝８．
８ＨｚＳ　　ＩＨ）、　　７．２０　　〜　７７５（ｍ
，１４Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，ＩＨ）、
５．５９（ｂｒ　　ｓ，ＩＨ）、５．０２（ｄｄ，Ｊ，
＝８．８、Ｊ　ｔ＝　９　．　４　Ｈｚ，　　Ｉ　Ｈ）
、３．８０（ｂｒ　　ｄ，Ｊ＝９．４ＨｚＳ　ＩＨ）、
１．５０（ｓ，３Ｈ）、１．２７（ｓ，３Ｈ）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ａ、ｂおよびｃは全て炭素、またはａ、ｂおよ
   びｃの１つは窒素もしくは−ＮＯ−で他の２つが炭素； Ｒ＿１は ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼： Ｒ＿２は水素、ヒドロキシまたは−ＯＣＣＨ＿３；Ｒ＿
   ３およびＲ＿４はそれぞれ独立して水素、アルキルもし
   くはアリールアルキル、またはＲ＿３とＲ＿４はそれら
   が結合する炭素原子と合して５員〜７員炭素環式基； Ｒ＿５はＨ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ア
   ルキニル、シクロアルキル、アリールアルキル、シクロ
   アルキルアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ＿２、−ＣＯＲ、−
   ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＨＲ、−ＣＯＮＲ＿２−ＣＦ＿３、
   −Ｓ−アルキル、−ＳＯ・アルキル、−ＳＯ＿２・アル
   キル、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ハロゲン、アミノ、置換アミノ、−Ｏ・アルキル、−Ｏ
   ＣＦ＿３、−ＯＣＨ＿２ＣＦ＿３、−ＯＣＯ・アルキル
   、−ＯＣＯＮＲアルキル、−ＮＲＣＯ・アルキル、−Ｎ
   ＲＣＯＯ・アルキルまたは−ＮＲＣＯＮＲ＿２（これら
   の中で、Ｒは水素、アルキル、アリール、アリールアル
   キル、シクロアルキル、または（シクロアルキル）アル
   キルである）： Ｒ＿６はＨ、アルキル、ＯＨ、−Ｏ・アルキル、アミノ
   、置換アミノ、ＣＮまたはＮＯ＿２：Ｒ＿７およびＲ＿
   ８はそれぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、ア
   リール、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ア
   リールアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）
   アルキルもしくは置換アルキル（置換基としてアルコキ
   シ、アルキルチオおよび置換アミノが包含される）、ま
   たはＲ＿７とＲ＿８はそれらが結合する窒素原子と合し
   て１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−アゼピニ
   ル、４−モルホリニル、４−チアモルフィリニル、１−
   ピペラジニル、４−アルキル−１−ピペラジニルもしく
   は４−アリールアルキル−１−ピペラジニル（これらの
   基はアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロゲンま
   たはトリフルオロメチルで置換されていてもよい）； Ｒ＿８およびＲ＿１＿０は水素、アルキル、アルケニル
   、アリール、アリールアルキル、シクロアルキルまたは
   シクロアルキルアルキル；および ｎは１、２または３である〕 で示される化合物。 ２、ａが窒素または−ＣＲ＿５； をおよびｃがそれぞれ−ＣＨ−； Ｒ＿１が ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼； Ｒ＿２がヒドロキシまたは−ＯＣＯ・アルキル；Ｒ＿３
   およびＲ＿４がそれぞれアルキル； Ｒ＿５が電子離脱基； ６＿６が水素、アルキル、−Ｏ・アルキルまたはアミノ
   ； Ｒ＿７が水素、アルキル、アリールまたはアリールアル
   キル； Ｒ＿８が水素； Ｒ＿９が水素またはアルキル： Ｒ＿１＿０が水素：および ｎが１または２である請求項第１項記載の化合物。 ３、ａが窒素または−ＣＲ＿５； ｂおよびｃがそれぞれ−ＣＨ−； Ｒ＿２がトランスヒドロキシ； Ｒ＿３およびＲ＿４がそれぞれメチル； Ｒ＿５が−ＣＮまたは−ＮＯ＿２； Ｒ＿６が水素； Ｒ＿７が水素、メチル、エチル、フェニルまたはフェニ
   ルメチル； Ｒ＿８が水素； Ｒ＿９が水素； Ｒ＿１＿０が水素；および ｎが１である請求項第１項記載の化合物。 ４、（トランス）−Ｎ”−シアノ−Ｎ−（６−シアノ）
   −３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチ
   ル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−Ｎ’−（１
   ，１−ジメチルプロピル）グアニジンである請求項第１
   項記載の化合物。 ５、（トランス）−Ｎ”−シアノ−Ｎ−（６−シアノ−
   ３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル
   −２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−Ｎ’−エチル
   グアニジンである請求項第１項記載の化合物。 ６、（トランス）−Ｎ”−シアノ−Ｎ−（６−シアノ−
   ３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル
   −２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−Ｎ’−フェニ
   ルグアニジンである請求項第１項記載の化合物。 ７、（トランス）−Ｎ”−シアノ−Ｎ−（３，４−ジヒ
   ドロ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−６−ニトロ
   −２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−Ｎ’−エチル
   グアニジンである請求項第１項記載の化合物。 ８、（トランス）−３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ
   −２，２−ジメチル−４−［２−（シア）イミノ）−１
   −ピロリジニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−カル
   ボニトリルである請求項第１項記載の化合物。 ９、トランス−Ｎ”−シアノ−Ｎ−（３，４−ジヒドロ
   −３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ピラノ［
   ３，２−Ｃ］ピリジン−４−イル）フェニルグアニジン
   である請求項第１項記載の化合物。 １０、（トランス）−Ｎ’−シアノ−Ｎ−（６−シアノ
   −３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチ
   ル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−１−ピロリ
   ジン−カルボキシイミダミドである請求項第１項記載の
   化合物。 １１、（トランス）−Ｎ”−シアノ−Ｎ−（６−シアノ
   −３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチ
   ル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−Ｎ”−エチ
   ル−Ｎ−メチルグアニジンである請求項第１項記載の化
   合物。 １２、（トランス）−Ｎ”−シアノ−Ｎ−（６−シアノ
   −３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチ
   ル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−Ｎ’−［２
   −（ジメチルアミノ）エチル］グアニジンである請求項
   第１項記載の化合物。 １３、（トランス）−４−［［（シアノイミノ）（１−
   ピロリジニル）メチル］アミノ］−３，４−ジヒドロキ
   シ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−
   カルボニトリルである請求項第１項記載の化合物。 １４、（トランス）−Ｎ”−シアノ−Ｎ−（６−シアノ
   −３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチ
   ル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−Ｎ’−メチ
   ルグアニジンである請求項第１項記載の化合物。 １５、（トランス）−４−［（シアノイミノ）［［４−
   （フェニルメチル）−１−ピペラジニル］メチル］アミ
   ノ］−３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２，２−ジ
   メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−カルボニトリル
   である請求項第１項記載の化合物。 １６、（トランス）−Ｎ”−シアノ−Ｎ−（６−シアノ
   −３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチ
   ル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）グアニジンで
   ある請求項第１項記載の化合物。 １７、（トランス）−Ｎ”−シアノ−Ｎ−（６−シアノ
   −３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチ
   ル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−Ｎ’−（メ
   チルエチル）グアニジンである請求項第１項記載の化合
   物。 １８、（トランス）−Ｎ”−シアノ−Ｎ−（６−シアノ
   −３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチ
   ル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−Ｎ’−ジメ
   チルグアニジンである請求項第１項記載の化合物。 １９、（トランス）−Ｎ”−シアノ−Ｎ−（６−シアノ
   −３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチ
   ル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−Ｎ’−フェ
   ニルメチルグアニジンである請求項第１項記載の化合物
   。 ２０、（トランス）−Ｎ”−シアノ−Ｎ−（６−シアノ
   −３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチ
   ル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−Ｎ’−［２
   −［（フェニルメチル）メチルアミノ］エチル］グアニ
   ジンである請求項第１項記載の化合物。 ２１、（トランス）−Ｎ’−シアノ−Ｎ−（６−シアノ
   −３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチ
   ル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−Ｎ’−（２
   −メトキシエチル）グアニジンである請求項第１項記載
   の化合物。 ２２、（３Ｓ−トランス）−Ｎ”−シアノ−Ｎ−（６−
   シアノ−３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２，２−
   ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−Ｎ’
   −フェニルグアニジンである請求項第１項記載の化合物
   。 ２３、（３Ｒ−トランス）−Ｎ”−シアノ−Ｎ−（６−
   シアノ−３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２，２−
   ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−Ｎ’
   −フェニルグアニジンである請求項第１項記載の化合物
   。 ２４、（トランス）−４−［２−（シアノイミノ）テト
   ラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル］−３，４−ジヒ
   ドロ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−
   ベンゾピラン−６−カルボニトリルである請求項第１項
   記載の化合物。 ２５、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の請求項第１項記載の化合物。 ２６、請求項第１項記載の化合物を有効成分とすること
   を特徴とする心筋虚血治療剤。 ２７、請求項第１項記載の化合物において、Ｒ＿７がア
   リールまたはアリールアルキルで、Ｒ＿８およびＲ＿９
   がそれぞれ水素である請求項第２６項記載の治療剤。 ２８、請求項第１項記載の化合物が式； ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される請求項第２６項記載の治療剤。 ２９、請求項第１項記載の化合物を有効成分とすること
   を特徴とする高血圧治療剤。 ３０、請求項第１項記載の化合物において、Ｒ＿７が水
   素もしくは炭素数１〜３のアルキル、またはＲ＿７とＲ
   ＿８が合してピロリジンもしくはピペリジニンで、Ｒ＿
   ９およびＲ＿１＿０およびそれぞれ水素、およびｎが１
   または２である請求項第２９項記載の治療剤。 ３１、（トランス）−Ｎ”−シアノ−Ｎ−（６−シアノ
   −３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチ
   ル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−Ｎ’−（２
   −メトキシエチル）グアニジンである請求項第１項記載
   の化合物。 ３２、（トランス）−Ｎ”−シアノ−Ｎ−（６−シアノ
   −３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチ
   ル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−Ｎ’−（４
   −ピリジニルメチル）グアニジンである請求項第１項記
   載の化合物。 ３３、（トランス）−Ｎ”−シアノ−Ｎ−（６−シアノ
   −３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチ
   ル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−Ｎ’−（３
   −ピリジニルメチル）グアニジンである請求項第１項記
   載の化合物。 ３４、（トランス）−Ｎ”−シアノ−Ｎ−（６−エチニ
   ル−３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメ
   チル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−イル）−Ｎ’−フ
   ェニルグアニジンである請求項第１項記載の化合物。 ３５、（トランス）−Ｎ”−シアノ−Ｎ−（３，４−ジ
   ヒドロ−６−（フェニルエチニル）−２Ｈ−１−ベンゾ
   ピラン−４−イル）−Ｎ”−フェニルグアニジンである
   請求項第１項記載の化合物。 ３６、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ａ，ｂおよびｃは全て炭素、またはａ，ｂおよ
   びｃの１つは窒素もしくは−ＮＯ−で他の２つが炭素； Ｒ＿１は ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼； Ｒ＿２は水素、ヒドロキシまたは−ＯＣＣＨ＿３；Ｒ＿
   ３およびＲ＿４はそれぞれ独立して水素、アルキルもし
   くはアリールアルキル、またはＲ＿３とＲ＿４はそれら
   が結合する炭素原子と合して５員〜７員炭素環式基； Ｒ＿５はＨ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ア
   ルキニル、シクロアルキル、アリールアルキル、シクロ
   アルキルアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ＿２、−ＣＯＲ、−
   ＣＯＯＲ、−ＣＯＮＨＲ、−ＣＯＮＲ＿２、−ＣＦ＿３
   、−Ｓ−アルキル、−ＳＯ・アルキル、−ＳＯ＿２・ア
   ルキル、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、−Ｏ・アルキ
   ル、−ＯＣＯ・アルキル、−ＯＣＯＮＲアルキル、−Ｎ
   ＲＣＯ・アルキル、−ＮＲＣＯＯ・アルキルまたは−Ｎ
   ＲＣＯＮＲ＿２（これらの中で、Ｒは水素、アルキル、
   アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、または
   （シクロアルキル）アルキルである）； Ｒ＿６はＨ、アルキル、ＯＨ、−Ｏ・アルキル、アミノ
   、置換アミノ、ＣＮまたはＮＯ＿２；Ｒ＿７およびＲ＿
   ８はそれぞれ独立して水素、アルキル、アルケニル、ア
   リール、アリールアルキル、シクロアルキルもしくは（
   シクロアルキル）アルキル、またはＲ＿７とＲ＿８はそ
   れらが結合する窒素原子と合して１−ピロリジニル、１
   −ピペリジニル、１−アゼピニル、４−モルホリニル、
   ４−チアモルフィリニル、１−ピペラジニル、４−アル
   キル−１−ピペラジニルもしくは４−アリールアルキル
   −１−ピペラジニル（これらの基はアルキル、アルコキ
   シ、アルキルチオ、ハロゲンまたはトリフルオロメチル
   で置換されていてもよい）；Ｒ＿９およびＲ＿１＿０は
   水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアル
   キル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル；
   および ｎは１、２または３である〕 で示される化合物。